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JP3372039B2 - 結晶性ムピロシン多形体 - Google Patents
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JP3372039B2 - 結晶性ムピロシン多形体 - Google Patents

結晶性ムピロシン多形体

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JP3372039B2
JP3372039B2 JP50101292A JP50101292A JP3372039B2 JP 3372039 B2 JP3372039 B2 JP 3372039B2 JP 50101292 A JP50101292 A JP 50101292A JP 50101292 A JP50101292 A JP 50101292A JP 3372039 B2 JP3372039 B2 JP 3372039B2
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、結晶性ムピロシンの多形体、その調製法、
及びその治療における使用、および動物における成長促
進剤としての使用に関する。
ムピロシン（以前はPseudomonic acidと呼ばれてい
た）は式（Ｉ）： の化合物である。
これは、シュードモナス・フルオレッセンス（Pseudo
monas fluorescens）（GB第1395907号、ビーチャムグル
ープ参照）の好気培養により産生される抗生物質であ
る。この化合物は、グラム陽性菌、ヘモフィルス・イン
フルエンゼ（H.influenzae）およびレジオネラ（Legion
ella）などのある種のグラム陰性菌およびマイコプラズ
マに対して良好な活性を示す。しかし、これらはin viv
oで急速に代謝されて不活性なmonic acidになる。ムピ
ロシンはスミスクライン・ビーチャム（Smithkline Bee
cham）よりバクトロバン（BACTROBAN）の商品名で局所
的抗菌性物質製剤として市販されている。この製品は、
ムピロシンを溶解したポリエチレングリコール基剤を有
する軟膏である（EP0095897、ビーチャムグループ参
照）。更に、ムピロシンはある種の組成物（該組成物中
においてムピロシンは該組成物の担体の飽和溶解度を越
える量存在する）において局所的抗真菌性活性を示すこ
とも見いだされている（EP0251434、ビーチャムグルー
プ参照）。更に、ムピロシンは、家畜類において成長促
進効果を有することも知られている（EP2097670、ビー
チャムグループ参照）。
本発明の以前には、ムピロシンはムピロシンの酢酸エ
チルまたはメチルイソブチルケトン溶液から再結晶する
か又はこのような溶液からヘプタンを用いて沈殿させる
ことにより周囲温度で、本明細書中で以下形態Ｉと称す
る多形体の一種の結晶の形態で製造されていた。結晶性
ムピロシン（形態Ｉ）の融点は70〜76.5℃の範囲であ
る。
ムピロシンは、更に既に公知の形態（形態Ｉ）と異な
る結晶性多形体（形態IIおよびIII）で存在することが
見いだされ、この形態も、医薬的及び獣医学的分野にお
いて有用性を有する。
本明細書において以下添付の図面を参照する。図中、 第一図は形態ＩのＸ線粉末回折図である。
第二図は形態IIのＸ線粉末回折図である。
第三図は形態IIIのＸ線粉末回折図である。
第四図は形態Ｉの回折図と重ね合わせた形態IIおよびII
Iの回折図である。
第五図は形態Ｉの赤外（IR）スペクトルである。
第六図は形態IIの赤外（IR）スペクトルである。
第七図は形態IIIの赤外（IR）スペクトルである。
一態様において、本発明は、67〜77℃の範囲の融点を
有し、添付の第二図に実質的に示されるようなＸ線粉末
回折図を特徴とする結晶性ムピロシン多形体（形態II）
を提供する。
別の態様に於て、本発明は82.5〜86℃の範囲の融点を
有し、添付の第三図に実質的に示されるようなＸ線粉末
回折図により特徴付けられるような結晶性ムピロシン多
形体（形態III）を提供する。
前記の融点範囲はDSC（示差走査熱量測定法）により
測定した。記載した値は、電力補正原理に基づいて作動
するパーキン・エルマーシリーズ（Perkin Elmer serie
s）７および熱流束技術を用いたメトラー（Mettler）装
置を用いて得られた。ナフタレンおよび安息香酸の同様
のバッチからのサンプルに対して較正した後もこの装置
で同様の結果が得られた。
形態Ｉ、IIおよびIIIのＸ線回折図は著しく異なり、
このことは三種の異なる多形体が存在することを強く支
持するものである。添付の第一図は形態Ｉの回折図を示
し、第四図は形態Ｉの回折図と重ね合わせた形態IIおよ
びIIIの回折図（角度範囲を縮小）を示す。これらの回
折図は、40kVおよび30mAで操作するCu X線管を用いたフ
ィリップ分析装置を用いて得た。
特に形態ＩおよびIIIの場合において赤外分光法によ
り更に多形体間の識別が可能である。1725cm-1のカルボ
ニルの伸縮範囲に関して、形態Ｉにおいてはこれは１つ
のピークであるが、形態IIIはシャープな、よく分解さ
れたダブレット（1715および1735cm-1）をしめす。更
に、形態Ｉにおける1175cm-1のブロードなシングレット
は、形態IIIにおいてはかなりシャープな1150及び1170c
m-1でのダブレットにかわる。このダブレットは形態II
においては1145cm-1のシングレットに変わる。圧力によ
り、多形体間の転移が起こることがわかっているので、
試験用サンプルの調製中は圧力を避けなければならな
い。添付の第五、六及び七図は、それぞれ形態Ｉ、IIお
よびIIIのIRスペクトルを示す。
本発明はまた、前記多形体の調製法も提供する。
本発明にしたがって、結晶性ムピロシン（形態II）
は、水を含有する有機溶媒中のムピロシン溶液からムピ
ロシンを沈殿させ、これに、別の有機溶媒を添加し、得
られた油状物を凝固させることによりえられる。
本発明にしたがって、結晶性ムピロシン（形態III）
は、温度を40℃以上に保ちながらムピロシンの有機溶媒
（又は溶融混合物）中溶液からムピロシンを再結晶する
ことによりえられる。
形態IIのプロセスにおいて、代表的な溶媒は酢酸エチ
ルまたはメチルイソブチルケトンである。適切な沈殿剤
はヘプタンである。この方法は標準的には周囲条件下で
行われる。沈殿剤の添加の前には少量の水、例えば、１
〜1.5％w/vしか存在する必要がない。油状物は典型的に
は15〜25℃で８〜30時間撹拌して凝固させる。
形態IIIのプロセスにおいて、代表的な溶媒系は酢酸
エチルまたはメチルイソブチルケトンとヘプタンとの混
合物である。沈殿は、形態Ｉ又は形態II物質を播種する
ことにより促進される。形態II物質の形成を避けるため
には溶媒は実質的に無水である必要があり、好ましくは
沈殿の前に溶液を共沸真空蒸留して水分含量を0.1％w/v
未満に下げる。
前記方法の出発物質は他のいかなるムピロシン多形体
たとえば形態Ｉまたは形態II/IIIあるいはアモルファス
な物質であってもよい。
典型的には、まず沈殿させた結晶スラリーを40℃以上
に保ちながら長期間撹拌して、高収率の形態IIIを得
る。スラリーの含量を、時々少量のDSC試験用サンプル
を抜き取って評価する。
形態II産生のための前記方法は、場合によっては形態
Ｉ又は形態IIを含有するバッチを産生することもある。
形態IIIは前記多形体中で最も熱力学的に安定であるこ
とが判明している。
従って、更に別の態様において、本発明は、ムピロシ
ン多形体の混合物、即ち、 ａ） 少なくとも５％、好ましくは少なくとも50％の形
態IIIを含有する形態ＩおよびIIIの混合物； ｂ） 少なくとも５％、好ましくは少なくとも50％の形
態IIを含有する形態ＩおよびIIの混合物； ｃ） 少なくとも５％、好ましくは少なくとも50％の形
態IIIを含有する形態IIおよびIIIの混合物； を提供する。
医薬的目的のためには、各多形体は好ましくは混合物
中最低90％、好ましくは95％で、他の多形体が実質的に
含まれないのが最も好ましい。
ムピロシン出発物質は、GB1395907（ビーチャム・グ
ループ）に記載されているように、シュードモナス・フ
ルオレッセンス（NICB 10586）の好気培養の産物である
のが好ましい。好ましい精製法は、EP0005614（ビーチ
ャム・グループ）に記載されている。
本発明は、前記形態IIまたは形態IIIのムピロシン多
形体（以下、簡便のために単にムピロシンと記載する場
合もある）ならびに医薬上又は獣医学上許容される担体
又は賦形剤を含む医薬的又は獣医学的組成物も提供す
る。
本発明の組成物は、好ましくは局所的用途に用いら
れ、従ってそのように処方される。
適当な組成物としては、例えば、クリーム、ローショ
ン、軟膏、散布剤、及びスプレー（例えば粉末又は泡を
放出するエアゾールスプレー）、ならびに当業界におい
て周知の通常の局所用製剤が挙げられる。
これらは、Harry's Cosmeticology（ed.Wilkinson ＆
Moore,7th edn.,George Goodwin,London,1982）などの
製薬学及び美容の標準的テキスト及びイギリス薬局方に
記載されている。
もし、本明細書に記載の製剤において、溶液中にムピ
ロシンが存在する場合、特徴的な多形体はなくなると考
えられる。
好ましくは、ムピロシンは組成物中、平均寸法（直
径）が50マイクロメーター未満の微粒子の形態で含まれ
る。
本発明にしたがって用いられる組成物は、組成物の0.
01から99重量％、適当には0.01から50％、好ましくは0.
01から25％、より好ましくは0.5から10％、特に１から
３％のムピロシンを含有する。
本発明にしたがって用いられる適切な組成物の一例
は、ムピロシンと軟パラフィン及びラノリンまたはその
誘導体又は合成等価物をあわせて含む。
本明細書において用いる「軟パラフィン」なる語は、
クリームまたは軟膏成分の白色軟パラフィン及び黄色軟
パラフィンを含む。
本明細書において用いる「ラノリン」なる語は、天然
の羊毛脂及び精製羊毛脂を含む。ラノリンの誘導体とし
ては、特に、その物理的又は化学的性質を変更するため
に化学的に修飾されたラノリンが含まれる。ラノリンの
合成等価物としては、特に、医薬的又は化粧品業界にお
いてラノリンの代替物として知られ、用いられ、例えば
「ラノリン代替物」と称されることもある合成又は半合
成化合物及び混合物が挙げられる。
ラノリンの合成等価物の適当な一例は、「ソフチザン
649」として知られる「ソフチザン」の商品名で市販さ
れている。ソフチザン649は、ダイナミット・ノーベル
（Dynamit Nobel）株式会社から入手可能で、天然の植
物性脂肪酸、イソステアリン酸およびアジピン酸のグリ
セリンエステルであり、その性質は、H.Hermsdorf in F
ette,Seifen,Anstrichmittel,Issue No.84,No.3（198
2）,pp3−６に記載されている。
このような組成物は、25から99％、好ましくは50から
98％、より好ましくは75から96％の軟パラフィンを含有
するのが適切である。適当には、該組成物は、１から25
％、好ましくは１から15％、より好ましくは３から７％
の量のラノリン又はその誘導体またはその合成等価物を
含有する。更に、このような組成物は、０から20％の量
の流動パラフィンを含有してもよい。
本明細書において用いる「流動パラフィン」なる語
は、医薬的又は獣医学的局所的使用に適したいかなる形
態の流動パラフィンをも包含する。
本発明の用途に特に適した組成物の一例は１から３％
のムピロシン、65から96％（好ましくは75から96％）の
白色軟パラフィン、０から15％の流動パラフィン、及び
３から７％のラノリン又はその誘導体又は合成等価物を
含有する。このような組成物は皮膚に適用するために軟
膏とするのが適当である。
本発明の用途に特に適した第二の組成物は、１から３
％のムピロシン、25から60％の流動パラフィン、20から
50％の水、３から30％（好ましくは10から30％）の乳化
剤、及び所望により、１以上の通常の助剤（保存料な
ど）を含む。このような組成物は皮膚に適用するために
クリームまたはローションとするのが適当である。
このような組成物において用いるのに適した乳化剤と
しては、例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコ
ール、たとえば、ポリエチレングリコール（1000）モノ
セチルエーテル（即ち、セトマクロゴール1000）などの
界面活性を有するポリオキシエチレンエーテル、ポリエ
トキシル化ソルビトールモノエステル、例えばポリソル
ベート60およびポリソルベート80及び製剤、特にクリー
ムにおいて乳化剤として通常用いられる他の界面活性剤
などが挙げられる。
このような組成物において用いるのに適した保存料と
しては、例えば、フェノキシエタノール、及び製剤、特
にクリームにおいて通常用いられる他の保存料が挙げら
れる。
本発明にしたがって用いられる組成物は、別の治療
薬、例えば、抗微生物剤、抗生物質、抗菌物質、抗真菌
薬、抗ウイルス剤、及び抗炎症剤、例えば、１から３％
のクロルテトラサイクリン、イドクスウリジン、フェナ
ゾン、ヒドロコルチゾン又はポリミキシンを含有しても
よい（ただし、このような追加的成分はムピロシン及び
他の成分と相溶性であるとする）。ムピロシンは酸の存
在下に転位反応を受けやすく、従って、酸性試薬はムピ
ロシンと相溶性となりにくい。
組成物は適切な通常の添加剤、例えば、保存料、乳化
剤、薬物の浸透を助ける溶剤、及び軟化薬を含有しても
よい。
耳への局所的適用に関して、ムピロシンは、適当な液
体担体、例えば、水、グリセロール、希エタノール、プ
ロピレングリコール、ポリエチレングリコール又は固定
油中懸濁液としてもよい。
目への局所的適用に関して、ムピロシンは、適当な滅
菌水性又は非水性ビヒクル中懸濁液として処方される。
ムピロシンは、エアゾールにより皮膚に適用してもよ
い。
局所的に適用する組成物に関して用いる用量は、もち
ろん、治療する面積の大きさに依存する。耳及び目に関
しては、各用量は典型的にはムピロシン10から100mgの
範囲である。
本発明にしたがって用いる組成物は、通常の医薬的又
は獣医学的技術により産生される。従って、例えば、軟
膏及びクリームは、高温、好ましくは60から70℃にてビ
ヒクルを構成する成分を混合することにより好都合に調
製できる。この混合物を次に室温に冷却し、更に別の成
分を添加した後、撹拌して適度に分散させる。ムピロシ
ンは基剤の調製物が熱いうちに添加するか、又は基剤を
冷却した後、他の成分と共に添加してもよい。
必要ならば、適切な滅菌工程を前記工程に加えてもよ
い。あるいは、原料を滅菌状態で得、処方物を無菌状態
で製造してもよい。
必要ならば、組成物を多形体遷移を起こさない条件を
用いてプロセスのいかなる適当な段階で粉砕してもよ
い。
本発明の結晶性多形体は治療に用いられる。従って、
別の態様において、本発明は治療に用いるための既に記
載した多形体IIまたはIIIのうちのいずれか一つの結晶
性ムピロシンを提供する。本発明は、ヒトまたは動物に
投与することからなる治療方法を提供し、この方法は、
これを必要とするヒト又は動物に非毒性量の既に記載し
た結晶性ムピロシン形態IIまたはIIIを投与することか
らなる。
本発明にしたがって用いるムピロシンを含む組成物
は、ほとんどの皮膚感染症の原因である生物、例えば、
スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aur
eus）（メチシリン耐性株を含む）、他のスタフィロコ
ッカス（Staphylococci）属およびストレプトコッカス
（Streptococci）属に対して活性である。これらは、エ
シェリキア・コリ（Escherichia coli）及びヘモフィル
ス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）等のグ
ラム陰性菌に対しても活性である。本発明の組成物は、
インペチゴ、毛包炎およびフルンケル等の微生物性皮膚
感染症の治療に有効に用いられる。
本明細書において既に記載した、少なくとも周囲温度
での担体中のムピロシンの飽和溶解度に対応する量のム
ピロシンを含有する組成物は抗真菌活性でもあり、特
に、糸状菌に対して活性である。これらは人を含めた動
物における真菌性感染成症に対して有用である。これら
は、たとえば他の生物、白せん菌、トリコスポロン、ヘ
ンデルソニュラ、小胞子菌、表皮菌、およびピチロスポ
ルン種により起こる人における局所的真菌性感染症の治
療に用いられる。これらは、例えば、アスペルギルス
（Aspergillus）、コクシジオイデス（Coccidioide
s）、パラコクシジオイデス（Paracoccidioides）、ヒ
ストプラスマ（Histoplasma）およびブラストミセス（B
lastomyces）種などにより起こる種々の他の真菌性感染
症の治療にも用いられる。
形態Ｉの対応する組成物及びその抗真菌的使用は、EP
0251434（ビーチャム・グループ）に記載されている。
このような組成物において、ムピロシンは、組成物中
周囲温度での担体中のその飽和溶解度の最低100重量
％、有利には101重量％、好ましくは最低110重量％、特
に最低150重量％存在する。
本発明は家畜の重量増加及び飼料利用効率を向上する
方法も提供する。この方法は、家畜に成長を促進する非
毒性量の前記形態IIまたはIIIの結晶性ムピロシンを投
与することからなる。参考文献は、GB2097670（ビーチ
ャム・グループ）であり、これはムピロシン及びその塩
およびエステルの、家畜の成長促進剤としての使用を開
示する。
ムピロシン多形体はたとえば豚、家禽及び牛や羊など
の反芻動物などのあらゆる家畜に投与できる。これは特
に豚の体重増加及び飼料利用効率の向上に適している。
ムピロシン多形体は、好ましくは、家畜の餌または飲
料水中から、径口投与できる。飼料中、２から300ppm、
好適には100ppm未満、たとえば10から40ppm投与するの
が好都合である。
飼料中投与のためには、結晶性ムピロシン多形体を適
当な担体と組み合わせたプレミックスとして処方するの
が便利である。
更に別の態様によると、本発明は前記形態IIまたはII
Iのムピロシン及び獣医学上許容される担体をあわせて
含む獣医学上許容されるプレミックス処方物を提供す
る。
適当な担体は、澱粉粉末などの不活性な通常の試薬で
ある。他の通常のプレミックス担体も用いることができ
る。
本発明の多形体を前記用量とした場合、毒性は見られ
ない。
以下の実施例で本発明を説明する。
実施例１ ムピロシン形態IIの調製 ムピロシン（形態II）（50g）をメチルイソブチルケ
トン（MIBK）（500ml）中でスラリー化し、32℃に加熱
して溶解させる。溶液を約１時間24℃に冷却する。蒸留
水（5ml）を添加し、続いてｎ−ヘプタン（500ml）を約
２時間かけて添加する。物質は油状になり始め。薄い粘
着性油状物を形成する。25℃にて一夜撹拌すると、物質
は濾過可能な固体に変化する。生成物を濾過し、1:1MIB
K/ヘプタンで洗浄し、真空中40℃にて一夜乾燥する。
収率＝45.0g 実施例２ ムピロシン形態IIIの調製 ムピロシン（形態Ｉ）（50g）を酢酸エチル（500ml）
およびｎ−ヘプタン（400ml）中でスラリー化する。ス
ラリーを54℃に加熱して溶解させ、ゆっくり約１時間か
けて40℃に冷却し、出発物質を播種する。これ以降の工
程で、スラリーを40℃に維持する。生成物が沈殿した
後、少量のサンプルを取り、濾過し、乾燥し、次にDSC
分析をする。初めは沈殿はすべて形態Ｉであるが、徐々
に形態IIIに変化する。
生成物を濾過し、1:1酢酸エチル／ヘプタンで洗浄
し、真空中40℃にて一夜乾燥する。
収率＝38.6g 実施例３ ムピロシン形態IIIの調製 ムピロシン（形態Ｉ）（50g）を酢酸エチル（500ml）
およびｎ−ヘプタン（400ml）中でスラリーにする。ス
ラリーを52℃に加熱して溶解させ、ゆっくり約１時間か
けて40℃に冷却し、実施例２からの生成物を播種する。
これ以降の実験で、スラリーを40℃に維持する。生成物
が沈殿した後、少量のサンプルを取り、濾過し、乾燥
し、次にDSC分析をする。初めは沈殿は主に形態Ｉで約2
0％の形態IIIを含むが、徐々に形態IIIに変化する。物
質が100％形態IIIになるのに３日間撹拌する必要があ
る。
生成物を濾過し、1:1酢酸エチル／ヘプタンで洗浄
し、真空中で一夜乾燥する。
収率＝39.0g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ソルト，サラ・ダイアン イギリス国ウエスト・サセックス・ビー エヌ14・８キューエイチ、ワージング、 クラレンドン・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ内 (72)発明者 バルダー，クリストファー・エドモンド イギリス国ウエスト・サセックス・ビー エヌ14・８キューエイチ、ワージング、 クラレンドン・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ内 (72)発明者 カーゾンズ，アラン・デイビッド イギリス国ウエスト・サセックス・ビー エヌ14・８キューエイチ、ワージング、 クラレンドン・ロード （番地の表示な し） スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ内 (56)参考文献 特開 昭54−59281（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−8331（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 407/06 A61K 31/351 A61P 31/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】融点が82.5〜86℃の範囲であり、添付の第
    ３図に示すようなＸ線粉末回折図で特徴付けられる結晶
    性ムピロシン多形体（形態III）。
  2. 【請求項２】更に添付の第６図に示すようなIRスペクト
    ルにより特徴付けられる請求項１に記載の結晶性ムピロ
    シン多形体。
  3. 【請求項３】ムピロシンの有機溶媒（又は溶媒混合物）
    中溶液から温度を40℃以上に維持しながらムピロシンを
    再結晶することからなる請求項１で定義した結晶性ムピ
    ロシン多形体（形態III）の調製法。
  4. 【請求項４】有機溶媒の水分含量が0.1％w/v未満である
    請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】まず形成した結晶性沈殿物を温度を40℃以
    上に維持しながら結晶性沈殿物がすべて形態IIIになる
    まで撹拌する請求項３又は４に記載の方法。
  6. 【請求項６】請求項１に記載のムピロシン多形体及び医
    薬上又は獣医学上許容される担体を含む感染の治療用医
    薬又は獣医学的組成物。
  7. 【請求項７】１〜３％のムピロシン多形体、65〜96％の
    白色軟パラフィン、０〜15％の流動パラフィン及び３〜
    ７％のラノリンまたはラノリンの誘導体もしくは合成等
    価物を含む請求項６に記載の組成物。
  8. 【請求項８】１〜３％のムピロシン多形体、25〜60％の
    流動パラフィン、20〜50％の水及び３〜30％の乳化剤を
    含む請求項６に記載の組成物。
  9. 【請求項９】請求項１に定義したムピロシン多形体を動
    物に有効量投与することからなるヒト以外の動物におけ
    る成長を促進する方法。
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