JP3386452B2 - 場合により保護基をもつ３−ヒドロキシメチルカルバペネム及び合成 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】発明の背景 本発明はカルバペネム系抗生物質の合成に有用な中間化
合物に関する。本発明から誘導されるカルバペネムはグ
ラム陽性菌、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Stap
hylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性表
皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermidis）（ＭＲＳ
Ｅ）及びメチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌
（ＭＲＣＮＳ）に対して有用である。このような病原体
に対して有効なカルバペネムと、その生産を助長する中
間体は益々必要になっている。従って、本発明の中間体
はこれらの防除しにくい病原体に起因する感染の治療に
大いに役立つ。

【０００２】同類の中間化合物の従来の合成は時間のか
かる多段階反応プロトコールに依存しており、中間体を
不安定な油状物として生成していた。例えば、Ｓｈｉｏ
ｎｏｇｉ ＆ Ｃｏ．Ｌｔｄ．の米国特許第４，９６
０，８７９号参照。本発明はより安定した新規カルバペ
ネム中間体をより容易に合成するという要求に応えるも
のである。

【０００３】発明の要約 本発明は式Ｉ：

【０００４】

【化２４】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐは保護基を表
す）の化合物の製造方法であって、式ＩＶ：

【０００５】

【化２５】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義であり、Ｒ_４はトリフ
ラート又はＳＯ_２Ｆを表す）の化合物を触媒と（Ｒ_３）
_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、各Ｒ_３はＣ_１−４低級アル
キルを表し、Ｐ”はＨ又は保護基を表す）の存在下に反
応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする方法に関
する。

【０００６】この１容器法はカルバペネム中間体を製造
するための従来の多段階合成よりも効率的で容易な経路
である。

【０００７】本発明は式Ｉ：

【０００８】

【化２６】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐ及びＰ’は独立
してＨ又は保護基を表す）の化合物にも関する。この新
規化合物は安定した貯蔵可能な結晶質固体である。

【０００９】以下、図面に関して本発明を説明する。

【００１０】発明の詳細な説明 本発明の１態様では、式Ｉ：

【００１１】

【化２７】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３を表し、ＰはＴＥＳ、ＴＭＳ又は
ＴＢＳを表す）の化合物の合成方法であって、式ＩＶ：

【００１２】

【化２８】 （式中、Ｐ及びＲ_１は上記と同義である）の化合物をＺ
ｎＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、

【００１３】

【化２９】 及び（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、Ｒ_３はＣ
_１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ
又はＴＢＳを表す）の存在下に反応させて式Ｉの化合物
を得ることを特徴とする方法を記載する。

【００１４】本発明の別の態様では、式Ｉ：

【００１５】

【化３０】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐは保護基を表
す）の化合物の合成方法であって、式ＩＩ：

【００１６】

【化３１】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義である）の化合物を

【００１７】

【化３２】 （式中、Ｒ_２はＣ_１−１５アルキルである）の存在下に
加熱して式ＩＩＩ：

【００１８】

【化３３】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義である）の化合物を得
る段階（１）と、式ＩＩＩの化合物をアミン又はアミン
の組み合わせ及びトリフルオロメタンスルホニル化剤又
はフルオロスルホニル化剤と反応させて式ＩＶ：

【００１９】

【化３４】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義であり、Ｒ_４はＴｆ又
はＳＯ_２Ｆを表す）の化合物を得る段階（２）と、化合
物ＩＶを触媒と（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、Ｒ
_３はＣ_１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ又は保護基
を表す）と、場合によりホスフィンリガンドの存在下に
反応させて式Ｉの化合物を得る段階（３）を含む方法を
記載する。好ましい方法はホスフィンリガンドを使用す
る場合に実現される。

【００２０】ＰがＨであり且つＲ_１がメチル又はＨであ
る化合物ＩＩは市販されている。化合物ＩＩは例えばＮ
ａｇａｏら，ＪＯＣＥＡＨ；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，
ＥＮ；５７；１５；１９９２；４２４３−４２４９に開
示されている一般方法に従って合成することもできる。
Ｓｃｈｍｉｔｔら，Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ４１
（６）：７８０−７８７（１９８８）も参照されたい。

【００２１】この第１段階で反応混合物に任意反応体と
してルイス酸を加えてもよい。本発明の好ましい側面は
ルイス酸を使用する場合に実現される。利用可能なルイ
ス酸については後述する。

【００２２】この第３段階で反応混合物に任意反応体と
してルイス酸を加えてもよい。好ましい方法はルイス酸
を使用する場合に実現される。本方法の第１段階と第３
段階に利用可能なルイス酸としては、独立してＺｎＢｒ
_２、ＺｎＣｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＣａＣｌ_２
及びＣａＢｒ_２が挙げられる。両段階でＺｎＣｌ_２をル
イス酸として使用することが好ましい。

【００２３】本発明の中間体は幾何異性体として存在す
る場合もある。このような全異性体の合成方法も本発明
に含まれる。

【００２４】本発明の好ましい側面では、Ｒ_１はメチル
であり、Ｒ_２はＣ_１−１２アルキルである。

【００２５】本発明の別の好ましい側面では、式Ｉ：

【００２６】

【化３５】 （式中、ＰはＴＭＳ、ＴＥＳ又はＴＢＳを表す）の化合
物の製造方法であって、式ＩＩ：

【００２７】

【化３６】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物をＺｎＣｌ_２
と

【００２８】

【化３７】 の存在下に還流させて式ＩＩＩ：

【００２９】

【化３８】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物を得る段階
と、式ＩＩＩの化合物をＤＩＥＰＡ又は２，２，６，６
−テトラメチルピペリジン又はその組み合わせとＴｆ_２
Ｏの存在下に反応させて式ＩＶ：

【００３０】

【化３９】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物を得る段階
と、式ＩＶの化合物をＺｎＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、

【００３１】

【化４０】 及び（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、Ｒ_３はＣ
_１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ、ＴＭＳ、ＴＥＳ
又はＴＢＳを表す）の存在下に反応させて式Ｉの化合物
を得る段階を含む方法を記載する。

【００３２】本発明は一般に窒素又はアルゴン、好まし
くはアルゴンを使用する不活性雰囲気下で実施する。

【００３３】特に指定しない限り、本文中では以下に定
義する用語を使用して本発明を詳細に説明する。

【００３４】ｐＮＢは下式：

【００３５】

【化４１】 により表されるｐ−ニトロベンジルを意味する。

【００３６】Ｔｆはトリフラート（トリフルオロメタン
スルホニル）を意味する。

【００３７】官能基が「保護されている」という場合に
は、この基が保護部位で望ましくない副反応を生じない
ように修飾した形態であることを意味する。本発明の化
合物に利用可能な保護基は例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．
Ｗ．ら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｗｉｌｅｙ，Ｎ
ｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９１）等の標準教科書を参考に当
技術水準を考慮して本明細書から理解されよう。利用可
能な保護基の例はｔ−ブチルメチルフェニルシリル、ｔ
−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル（ＴＭ
Ｓ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル（ＴＢＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐＮ
Ｚ）、ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、ベンジルオキシ
カルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，２
−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキシ
カルボニルである。好ましい保護基はＴＭＳ、ＴＥＳ及
びＴＢＳである。

【００３８】利用可能な溶剤としては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）、トルエン、テトラヒドロフ
ラン及びジクロロメタン、ヘシサメチルホスホルアミド
（ＨＭＰＡ）、１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭ
Ｐ）、１−エチル−２−ピロリジノン（ＮＥＰ）、１，
３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１
Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，３−ジメチル−
２−イミダゾリジノンが挙げられる。好ましい溶剤はジ
クロロメタン、ＨＭＰＡ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＮＥＰ、Ｄ
ＭＰＵ又はその組み合わせである。

【００３９】利用可能な触媒としてはロジウム及びパラ
ジウム触媒が挙げられ、例えばＰｄ（０）及びＰｄ（Ｉ
Ｉ）錯体（例えばＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ
（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３）、Ｒ
ｈ（ＩＩ）錯体（例えばＲｈ（ＯＡｃ）_２、Ｒｈ（ＣＯ
_２Ｃ_１−８アルキル））であり、ここで「ｄｂａ」はジ
ベンジリデンアセトンを表す。触媒はＰｄ（ｄｂａ）_２
又はＰｄ（ＯＡｃ）_２が好ましい。

【００４０】利用可能なホスフィンリガンドとしては
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰ
ＰＰ）、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン
（ＤＰＰＥ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィ
ノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）、又はＰＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式
中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは独立して

【００４１】

【化４２】 を表す）が挙げられる。本発明の好ましい側面では、使
用するホスフィンリガンドは

【００４２】

【化４３】 である。

【００４３】利用可能なトリフルオロメタンスルホニル
化剤としては、無水トリフルオロメタンスルホン（トリ
フル）酸（Ｔｆ_２Ｏ）、トリフルオロメタンスルホニル
クロリド（ＴｆＣｌ）及びＮ−フェニルトリフルオロメ
タンスルホンイミドが挙げられる。利用可能なフルオロ
スルホニル化剤としてはＳ_２Ｏ_５Ｆ_２が挙げられる。Ｔ
ｆ_２Ｏを使用すると好ましい。

【００４４】利用可能なアミンとしてはトリエチルアミ
ン（ＴＥＡ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＰ
Ａ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、ジエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン及びｔ−ブチルアミ
ンが挙げられる。選択するアミンがＤＩＥＰＡ又は２，
２，６，６−テトラメチルピペリジン又はその組み合わ
せであると好ましい。

【００４５】本発明の別の好ましい側面では、種々のカ
ルバペネム系抗生物質の合成で有用な式Ｉ：

【００４６】

【化４４】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐ及びＰ’は独立
してＨ又は保護基を表す）の化合物を記載する。

【００４７】好ましい化合物は、ＰがＴＥＳを表し、
Ｐ’がＨを表し、Ｒ_１がＣＨ_３を表す場合に製造され
る。

【００４８】別の好ましい化合物は、ＰがＴＥＳを表
し、Ｐ’がＨを表し、Ｒ_１がＨを表す場合に製造され
る。

【００４９】本発明の別の好ましい側面では、結晶質化
合物は

【００５０】

【化４５】 である。

【００５１】本発明の化合物は図１及び２に示すような
種々の結晶形態で単離することができる。本発明は安定
した結晶構造の化合物を含み、実施例に記載する結晶形
態に限定されない。

【００５２】以下、非限定的な実施例により本発明を具
体的に説明する。

【００５３】実施例

【００５４】

【化４６】 化合物Ｉａの合成 機械的撹拌機、アルゴン入口、還流冷却器及び熱電対を
取り付けた７２Ｌ容丸底フラスコに化合物ＩＩ（２．７
Ｋｇ）と塩化メチレン（１３．５Ｌ）を加えた。オクタ
ン酸ロジウム（２１．４ｇ）と塩化亜鉛（１０．７ｇ）
を溶液に加えた。溶液をゆっくりと加熱還流させた（反
応中に窒素が発生する）。溶液を２時間還流させた後、
室温まで冷却した。ＨＰＬＣアッセイによると、出発材
料は消費しきっていることが判明した。溶液をアルゴン
下に一晩貯蔵した。

【００５５】反応混合物をドライアイスアセトン浴で−
５０℃まで冷却した。温度を−４０℃未満に維持しなが
らテトラメチルピペリジン（９１０ｍＬ）とジイソプロ
ピルエチルアミン（３２６ｍＬ）を１５分間かけて加え
た。次に、温度を−４０℃未満に維持しながら無水トリ
フル酸（９９０ｍＬ）を３０分間かけて加えた。得られ
た溶液を−５０℃で１時間エージングさせた。ＨＭＰＡ
（５．３５Ｌ）を加えた。次に溶液を減圧下に２０℃ま
で１時間昇温させ、塩化メチレンを除去した。この暗色
溶液にＢｕ_３ＳｎＣＨ_２ＯＨ（純度８８重量％、６Ｌ）
を加えた。

【００５６】機械的撹拌機、アルゴン入口及び熱電対を
取り付けた別の７２Ｌ容丸底フラスコにＨＭＰＡ（１６
Ｌ）を加えた。トリ−２−フリルホスフィン（４００
ｇ）、Ｐｄ（ｄｂａ）_２（４００ｇ）及び塩化亜鉛（７
３０ｇ）をＨＭＰＡに加えた後、７０℃まで加熱した。
上記からのエノールトリフラート溶液を７０℃で６０分
間かけて触媒溶液に移した。添加の完了後、反応混合物
を７０℃で１時間エージングさせた。全操作はアルゴン
下で実施した。

【００５７】反応混合物を室温まで冷却した。冷ＭＴＢ
Ｅ（２０Ｌ）を入れた抽出器に反応混合物をポンピング
し、反応フラスコを別途ＭＴＢＥ（１５Ｌ）で濯いだ。
冷水（３５Ｌ）を抽出器にポンピングし、２相溶液を１
０分間撹拌した。層を分離させ、有機層を冷水（３５
Ｌ）で洗浄した。有機層を分離し、減圧下に濃縮した。
濃縮液をヘプタンで希釈し、シリカゲルカラムにロード
し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離した。所望化合物を含
むフラクションを集めて濃縮すると、濃縮中に生成物が
結晶した。固体を集め、乾燥した（１．５３ｋｇ，７
９．５重量％、単離収率４６．５）。

【００５８】シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘプタン）後にヘプタンから結晶させると、
分析的に純粋な物質が得られた。ＤＳＣサーモグラフィ
ーを使用して融点を測定した。ＤＳＣ計器はＴＡ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＳＣ ９２１０を使用し、約３０
ｍＬ／分の窒素流下に室温から２５０℃まで１０℃／分
の加熱速度でＤＳＣ曲線を測定した。ピーク温度９８
℃、補外開始温度９５℃及び融解熱５８Ｊ／ｇで単一吸
熱（融解吸熱）が検出された（図２参照）。

【００５９】ＮＭＲスペクトロスコピーから以下の結果
が得られた。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，２５０ＭＨ
ｚ）δ８．２２（ｍ，２Ｈ）， ７．６４（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，２Ｈ）， ５．４７（ＡＢ ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２７（ＡＢ ｄ，Ｊ＝１
３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５４（ＡＢ ｄｄ，Ｊ＝１
４．９， ６．６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．３８（ＡＢ ｄ
ｄ，Ｊ＝１４．９， ５．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２５
（ｍ，１Ｈ）， ４．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０， ３．
０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，
３．０Ｈｚ，１Ｈ）， ３．２４（ｍ，１Ｈ），３．０
９（ｍ，１Ｈ）， １．２６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３
Ｈ）， １．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），
０．９４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，９Ｈ）， ０．５９
（ｍ，６Ｈ）。^１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，６３ＭＨ
ｚ）δ１７５．１， １６１．８， １５３．５， １
４７．６， １４２．４， １２８．０， １２７．
３， １２３．７， ６５．８， ６５．６， ６０．
３， ５７．６， ５５．９， ４１．６， ２２．
５， １５．３， ６．７， ４．９。

【００６０】ＣｕＫａ輻射を使用するＰｈｉｌｌｉｐｓ
ＡＰＤ３７２０を使用してＸ線結晶分析を行った。約
２から約４０ ２θまで０．０７５ ２θ／秒で粉末パ
ターンを測定した。Ｘ線結晶パターンから図１及び下表
１に要約する結果が得られた。

【００６１】

【表１】 ［図面の簡単な説明］

【図１】化合物ＩのＸ線結晶パターンである。

【図２】化合物Ｉａの示差走査熱量測定セル（ＤＳＣ）
サーモグラムである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リーザー，ジヨニー・エル，ジユニア アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 安田 修祥 アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 イエンセン，マーク・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ウエルズ，ケネス・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 ヤン，チユンホワ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平３−223285（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−321946（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−209381（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−279888（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−279587（ＪＰ，Ａ) Ｔ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ他著、「ＰＲＯ ＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ」 Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、ＪＯＨ Ｎ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮ Ｃ．，１ ＴＨＥ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＡＮ ＴＩＢＩＯＴＩＣＳ，（1984），37 （１），ｐ57−62 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 133 A61K 31/407 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (35)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐは保護基を表
   す）の化合物の製造方法であって、式ＩＶ： 【化２】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義であり、Ｒ_４はトリフ
   ラート又はＳＯ_２Ｆを表す）の化合物を触媒と（Ｒ_３）
   _３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、各Ｒ_３はＣ_１−４低級アル
   キルを表し、Ｐ”はＨ又は保護基を表す）の存在下に反
   応させて式Ｉの化合物を得ることを特徴とする前記方
   法。
2. 【請求項２】 場合により、更にＺｎＢｒ_２、ＺｎＣｌ
   _２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＣａＣｌ_２及びＣａＢｒ
   _２から構成される群から選択されるルイス酸を加える請
   求項１に記載の方法。
3. 【請求項３】 ルイス酸がＺｎＣｌ_２である請求項２に
   記載の方法。
4. 【請求項４】 更に１，３−ビス（ジフェニルホスフィ
   ノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，２−ビス（ジフェニル
   ホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，１’−ビス（ジ
   フェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）及びＰＲ
   ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは独立して 【化３】 を表す）から構成される群から選択されるホスフィンリ
   ガンドを加える請求項１に記載の方法。
5. 【請求項５】 ホスフィンリガンドが 【化４】 である請求項４に記載の方法。
6. 【請求項６】 触媒がＰｄ（ＩＩ）錯体、ＰｄＣｌ_２、
   Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂ
   ａ）_３−ＣＨＣｌ_３、Ｒｈ（ＩＩ）錯体、Ｒｈ（ＯＡ
   ｃ）_２、Ｒｈ（ＣＯ_２Ｃ_１−８アルキル）及びＲｈ（Ｏ
   ＣＯＣ_１−８アルキル）から構成される群から選択され
   る請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）_２又は
   Ｐｄ（ＯＡｃ）_２であり、ホスフィンリガンドが 【化５】 である請求項５に記載の方法。
8. 【請求項８】 保護基Ｐがｔ−ブチルメチルフェニルシ
   リル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリル
   （ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチル
   ジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキシ
   カルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル（ｐ
   ＮＺ）、ｐ−ニトロベンジル（ｐＮＢ）、ベンジルオキ
   シカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，２，
   ２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリルオキ
   シカルボニルから構成される群から選択される請求項１
   に記載の方法。
9. 【請求項９】 保護基がＴＭＳ、ＴＥＳ又はＴＢＳであ
   る請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 Ｒ_１がメチルである請求項１に記載の
    方法。
11. 【請求項１１】 不活性条件下で実施する請求項１に記
    載の方法。
12. 【請求項１２】 不活性条件が窒素又はアルゴンを使用
    する請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 式Ｉ： 【化６】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３を表し、ＰはＴＥＳ、ＴＭＳ又は
    ＴＢＳを表す）の化合物の製造方法であって、式ＩＶ： 【化７】 （式中、Ｐ及びＲ_１は上記と同義である）の化合物をＺ
    ｎＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、 【化８】 及び（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、Ｒ_３はＣ
    _１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ、ＴＥＳ、ＴＭＳ
    又はＴＢＳを表す）の存在下に反応させて式Ｉの化合物
    を得る段階を含み、窒素又はアルゴンを使用する不活性
    条件下で実施する前記方法。
14. 【請求項１４】 式Ｉ： 【化９】 （式中、Ｒ_１はＣＨ_３又はＨを表し、Ｐは保護基を表
    す）の化合物の製造方法であって、式ＩＩ： 【化１０】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義である）の化合物を 【化１１】 （式中、Ｒ_２はＣ_１−１５アルキルである）の存在下に
    加熱して式ＩＩＩ： 【化１２】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義である）の化合物を得
    る段階（１）と、式ＩＩＩの化合物をアミン又はアミン
    の組み合わせとトリフルオロメタンスルホニル化剤又は
    フルオロスルホニル化剤の存在下に反応させて式ＩＶ： 【化１３】 （式中、Ｒ_１及びＰは上記と同義であり、Ｒ_４はトリフ
    ラート又はＳＯ_２Ｆを表す）の化合物を得る段階（２）
    と、化合物ＩＶを触媒と（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”
    （式中、Ｒ_３はＣ_１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ
    又は保護基を表す） の存在下に反応させて式Ｉの化合物を得る段階（３）を
    含む前記方法。
15. 【請求項１５】 場合により、更にＺｎＢｒ_２、ＺｎＣ
    ｌ_２、ＭｇＣｌ_２、ＭｇＢｒ_２、ＣａＣｌ_２及びＣａＢ
    ｒ_２から構成される群から選択されるルイス酸を第１及
    び／又は第３段階に加える請求項１４に記載の方法。
16. 【請求項１６】 両段階に加えるルイス酸がＺｎＣｌ_２
    である請求項１５に記載の方法。
17. 【請求項１７】 更に１，３−ビス（ジフェニルホスフ
    ィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、１，２−エチル（ジフェ
    ニルホスフィノ）エタン（ＤＰＰＥ）、１，１’−ビス
    （ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）及び
    ＰＲ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは独立して 【化１４】 を表す）から構成される群から選択されるホスフィンリ
    ガンドを加える請求項１４に記載の方法。
18. 【請求項１８】 ホスフィンリガンドが 【化１５】 である請求項１７に記載の方法。
19. 【請求項１９】 触媒がＰｄ（ＩＩ）錯体、ＰｄＣ
    ｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ
    _２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３、Ｒｈ（ＩＩ）錯体、Ｒｈ
    （ＯＡｃ）_２及びＲｈ（ＣＯ_２Ｃ_１−８アルキル）から
    構成される群から選択される請求項１４に記載の方法。
20. 【請求項２０】 パラジウム触媒がＰｄ（ｄｂａ）_２で
    ある請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 保護基Ｐがｔ−ブチルメチルフェニル
    シリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリ
    ル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチ
    ルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｏ−ニトロベンジルオキ
    シカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
    （ＰＮＺ）、ｐ−ニトロベンジル（ＰＮＢ）、ベンジル
    オキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２，
    ２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル及びアリル
    オキシカルボニルから構成される群から選択される請求
    項１４に記載の方法。
22. 【請求項２２】 保護基がＴＭＳ、ＴＥＳ又はＴＢＳで
    ある請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 Ｒ_１がメチルであり、Ｒ_２がＣ
    _１−１２アルキルである請求項１４に記載の方法。
24. 【請求項２４】 トリフルオロメタンスルホニル化剤が
    Ｔｆ_２Ｏ、ＴｆＣｌ及びＮ−フェニルトリフルオロメタ
    ンスルホンイミドから構成される群から選択され、フル
    オロスルホニル化剤がＳ_２Ｏ_５Ｆ_２である請求項１４に
    記載の方法。
25. 【請求項２５】 トリフルオロメタンスルホニル化剤が
    Ｔｆ_２Ｏである請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 アミン剤がトリエチルアミン、ジイソ
    プロピルエチルアミン、２，２，６，６−テトラメチル
    ピペリジン、ジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルアミン
    及びエチルアミンから構成される群から選択される請求
    項１４に記載の方法。
27. 【請求項２７】 使用するアミンがＤＩＥＰＡ又は２，
    ２，６，６−テトラメチルピペリジン又はその組み合わ
    せである請求項２６に記載の方法。
28. 【請求項２８】 不活性条件下で実施する請求項１４に
    記載の方法。
29. 【請求項２９】 不活性条件が窒素又はアルゴンを使用
    する請求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 式Ｉ： 【化１６】 （式中、ＰはＴＥＳ、ＴＭＳ又はＴＢＳを表す）の化合
    物の製造方法であって、式ＩＩ： 【化１７】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物をＺｎＣｌ_２
    と 【化１８】 の存在下に還流させて式ＩＩＩ： 【化１９】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物を得る段階
    と、式ＩＩＩの化合物をＤＩＥＰＡ又は２，２，６，６
    −テトラメチルピペリジン又はその組み合わせとＴｆ_２
    Ｏの存在下に反応させて式ＩＶ： 【化２０】 （式中、Ｐは上記と同義である）の化合物を得る段階
    と、式ＩＶの化合物をＺｎＣｌ_２、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、 【化２１】 及び（Ｒ_３）_３ＳｎＣＨ_２ＯＰ”（式中、Ｒ_３はＣ
    _１−４低級アルキルを表し、Ｐ”はＨ、ＴＭＳ、ＴＥＳ
    又はＴＢＳを表す）の存在下に反応させて式Ｉの化合物
    を得る段階を含み、窒素又はアルゴンを使用する不活性
    条件下で実施する前記方法。
31. 【請求項３１】 下記式： 【化２２】 の化合物。
32. 【請求項３２】 下記式： 【化２３】 の化合物。
33. 【請求項３３】 式Ｉａ： 【化２４】 の結晶質化合物。
34. 【請求項３４】 図１に示すようなＸ線結晶パターンを
    もつ請求項３３に記載の式Ｉａの結晶質化合物。
35. 【請求項３５】 図２に示すようなＤＳＣサーモグラム
    をもつ請求項３３に記載の式Ｉａの結晶質化合物。