JP3393645B2 - 造血改善のためのオキシプリンヌクレオシド、およびそれらの同族体、ならびにそのアシル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は1990年２月５日に提出された同時出願中の米
国特許願連続第487,984号明細書と一部継続する特許願
であり、そして前記米国特許願明細書は1990年６月５日
に提出された米国特許願連続第533,933号明細書と一部
継続した特許願である。これら特許願は両方とも参考文
献としてここに取り入れてある。

発明の技術分野 本発明はグアノシン、デオキシグアノシン、イノシ
ン、キサントシン、デオキシキサントシンおよびデオキ
シイノシンを含めて一般にオキシプリンヌクレオシド、
これらヌクレオシドの同族体、およびこれらヌクレオシ
ドおよび同族体のアシル誘導体に関するものであり、ま
たこれら化合物の予防的および治療的使用法に関するも
のである。また本発明はこれら化合物を単独であるいは
コンビネーションとして、非イオン界面活性剤あるいは
他の薬剤と共に、あるいは無しに動物へ投与する方法に
関する。これら化合物は健康な健常動物における造血、
ならびに照射、化学両方、中毒、病気などにより起きた
造血器官の損傷あるいは不全をもつ動物における造血機
能を修飾することができる。本発明化合物はまた感染に
対する寄生の白血球媒介防御を向上させる。

従来の技術および解決するための課題 癌化学療法、抗ウィルス化学療法、あるいはイオン化
放射線に対する曝露の主な合併症は骨髄細胞の損傷ある
いはその機能抑制である。更に詳しく言えば、化学療法
ならびにイオン化放射線への曝露は骨髄および脾臓に主
として見出される造血始原細胞に損傷を与えあるいは破
壊し、新しい血球（顆粒球、リンパ球、赤血球、単球、
血小板など）の生産を損なう。例えば癌患者をシクロホ
スファミドあるいは５−フルオロウラシルで治療する
と、白血球（リンパ球および（または）顆粒球）が破壊
され、感染症に対するその患者の罹患率が高くなる結果
となりうる。多くの癌患者は化学療法あるいは放射線療
法の後の造血不全による感染症あるいは他の結果がもと
で死亡する。化学療法剤はまた血小板の準正常形成を起
こすことがあり、出血しやすい傾向を生む。同様にマス
タードガス中毒は造血系に対する損傷を起こし、感染症
に罹りやすくする。赤血球生産の抑制は貧血を起こす結
果となりうる。生存する骨髄幹細胞が白血球数を補充す
るのに十分早く増殖し分化することができなくなると、
身体は病原性感染性生物に抵抗できなくなる。特発形を
含めて好中球減少症のような種々な病的状態も造血系の
特定要素の損傷と関係づけられている。

化学薬品、放射線、病気、あるいは他の造血機能低下
を伴なう他の病的状態に原因する骨髄損傷または抑制の
後の造血機能回復を改善または助長する化合物は療法剤
あるいは予防剤として有用である。

幾つかのポリペプチド型造血性成長因子（主として組
換えDNA技術によりつくられる）は公知である。これら
の造血性成長因子はエリトロポイエチン（EPO）、イン
ターロイキン群（とりわけ、インターロイキン−１、イ
ンターロイキン−３、およびインターロイキン−６）お
よびコロニー刺激因子（例えば、顆粒球コロニー刺激因
子、顆粒球／大食球コロニー刺激因子、あるいは幹細胞
コロニー刺激因子）は造血向上にある利用性を有するこ
とが報告されている。「生物学的反応修飾剤」（BRM）
として広く特徴づけられた幾つかの薬物も何らかの造血
指標を増進しうる。造血を修飾するBRMには細菌性エン
ドトキシン、二本鎖RNA、アジメキソン、グルカンなら
びに他の酵母および細菌多糖類、デキストランサルフェ
ート、マレイン酸ジビニルエーテルポリアニオン（MVE
2）、および腫瘍壊死因子が包含される。

D.W.BennettおよびA.N.Drury,J.Physiol.72:288（193
1）はグアノシン100mgを腹腔内注射によって家兎へ投与
すると白血球数の強い減退を起こすことを開示した。白
血球数の初期レベルは7700個/mm³であったが、グアノシ
ン投与後の白血球数は僅か500から1000個/mm³に減少し
た。10時間後、そしてその後24時間の間、白血球増加症
（11,000個/mm³）があった。

D.G.Wright,Blood 69:334−337（1987）は特別なヒト
骨髄性白血病細胞系（HL−60）の培養に及ぼすグアノシ
ンおよびグアニンの効果を報告した。未熟芽球から成熟
顆粒球への容器内変換は、種々な化学薬剤（レチン酸、
ジメチルホルムアミドおよびチアゾフリンを含む）によ
り誘発されることが報告された。HL−60細胞をグアニン
またはグアノシンと共にインキュベーションすると機能
をもった好中球への熟成誘発が妨げられ、イノシンとの
インキュベーションは成熟化の誘発に効果を及ぼさなか
った。

A.K.Oshita等,Blood 49:585−591（1977）は、環状ヌ
クレオチド（例えば、３′,5′−環状アデノシン−リン
酸（cAMP）あるいは３′,5′−の環状グアノシン−リン
酸（cGMP）が細胞増殖の調節に関与することを示唆し
た。マウス骨髄細胞の培養において、cGMPはエンドトキ
シン処理マウスから採取した血清の刺激影響下で形成さ
れるコロニーの数を増加させた。cGMPはポスト−エンド
トキシン血清の欠如下で効果を有しなかった。５′−グ
アノシン−リン酸およびcAMPは不活性であった。

Beljanski等,Cancer Treat.Rep.67:611−619（1983）
は、E.coliリボソームRNAを部分的に加水分解すると、
シクロホスファミドで処置した家兎に何らかの明白な白
血球生成活性を有する短い（塩基約40個）オリゴヌクレ
オチドを生ずることを開示した。著者等はこのオリゴヌ
クレオチドが骨髄細胞におけるDNA合成の複製プライマ
ーとして作用することを提唱した。彼等はまたポリリボ
ヌクレオチドポリグアノシン−リン酸、ポリアデノシン
−リン酸、およびアデニンヌクレオチドとグアニンヌク
レオチドとの共重合体が白血球生成を刺激しないことも
開示した。

T.Sugahara等,Brookhaven Symposia in Biology:284
−302（1968）は、酵母RNA加水分解物、アデノシン、シ
チジン、グアノシン、ウリジン、およびそれらの対応す
る３′−リボヌクレオシド−リン酸からなる混合物が、
イオン化放射線の急性致死量に曝露後の延命を改善しな
かったことを報告した。これら化合物は準致死量のガン
マー線照射に繰り返し曝露中に定期的にマウスに投与し
たときその延命を改善した。著者等はこの治療剤が生存
する幹細胞の増殖あるいは分化を改善していたのではな
く、損傷を受けた成熟細胞の延命を見掛け上長引かせて
いたと論述した。これら加水分解物、リボヌクレオシ
ド、およびリボヌクレオシド−リン酸はすべて、未処置
照射対照マウスと比較して、脾臓および骨髄（主要造血
部位）における核形成した細胞および造血細胞コロニー
（コロニー形成単位）の数を減少させた。

Goodman等（米国特許第4539205号、第4849411号およ
び第4643992号明細書）は、グアニン部位の８位に水素
より大きい電子求引効果をもつ置換基を有するアルドシ
ルグアニン誘導体を免疫反応の調節に使用する方法を開
示した。

オキシプリンヌクレオシドの幾つかのアシル誘導体が
オリゴヌクレオチドあるいはヌクレオシドまたはヌクレ
オチドの類縁体の合成における保護中間体として使用す
るために合成された。Sigma Chemical Company1991年版
カタログ、1702−1704頁参照。

W.A.FlemingおよびT.A.McNeill,J.Cell.Physiol.88:3
23−330（1976）は、非イオン界面活性化合物であるPol
ysorbate 80およびSaponinが準至適量のコロニー刺激因
子の影響に対する培養中の骨髄細胞の応答を増加させる
ことを報告した。これら界面活性剤は非常にせまい濃度
範囲で活性があり（10ng/mで最大活性を有する）、10
倍大きいあるいは10倍低い濃度で最小の活性を示した。
造血に及ぼす界面活性剤の生体内効果は調べなかった。

課題を解決するための手段 本発明の主たる目的は造血を効果的に増進する、ある
いは他の仕方で修飾する一群の化合物を提供することに
ある。造血系の損傷の前後、あるいは損傷中の動物へこ
れら化合物を投与すると、造血障害が防止あるいは治療
される。

本発明の更に一つの目的は、種々な造血障害および低
血球数を含めて他の病的状態の治療に向けられる一群の
化合物を提供することにある。

本発明の更に一つの目的は、感染に対する寄生の白血
球媒介防御を改善する一群の化合物を提供することにあ
る。

本発明の更に一つの目的は、造血を修飾することがで
きそして経口的にあるいは非経口的に投与することので
きる化合物を提供することにある。

発明の要約 本発明のこれらの目的および他の目的は、哺乳動物、
例えばヒト、を含めて動物へ投与できるオキシプリンヌ
クレオシド、例えばグアノシン、イノシン、キサントシ
ン、デオキシキサントシン、デオキシイノシン、および
デオキシグアノシン、このようなオキシプリンヌクレオ
シドの同族体、およびこのようなオキシプリンヌクレオ
シドおよび同族体のアシル誘導体によって達成される。
これら化合物の単独投与あるいはコンビネーションとし
ての投与は動物における造血の修飾に有用である。

従って、本発明化合物は単独あるいはコンビネーショ
ンとして照射または化学薬剤により誘発された造血の諸
障害の治療に有用であり；癌および抗ウィルス化学療法
に対する補助剤として有用であり；感染に対する寄主の
白血球媒介防御の改善に有用であり；そして他の病的状
態の治療に有用である。

本発明の一つの重要な面はオキシプリンヌクレオシ
ド、例えばグアノシン、デオキシグアノシン、イノシ
ン、キサントシン、デオキシキサントシン、およびデオ
キシイノシン、このようなヌクレオシドの同族体、およ
びこのようなヌクレオシドおよび同族体のアシル誘導体
が予想外の治療性を有するという発見である。

本発明はまた生体内投与された界面活性剤化合物が、
本発明化合物に限らずエリトロポイエチン、コロニー刺
激因子、あるいはインターロイキンを含めて造血刺激物
質の効果を高めうるという発見も包含する。

本発明に係る化合物 すべての場合特に断らない限り、本発明化合物の化学
構造中の種々な置換基を記号化している文字および下つ
き文字の付いた文字はその記号の説明にすぐ先行する構
造にのみ適用される。

造血を修飾する上で有用な化合物は下記の構造を有す
る： R_A＝Ｈまたは２から30炭素原子を有するカルボン酸の
アシル基、 R_B＝Ｈまたは２から30炭素原子を有するカルボン酸の
アシル基、 Ｚ＝Ｈ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C（式中、R_C＝Ｈまたは
２から30炭素原子を有するカルボン酸のアシル基）、 Ｌ＝ＨまたはOR_D、（式中、R_D＝Ｈまたは２から30炭
素原子を有するカルボン酸のアシル基）、 Ｍ＝ＨまたはOR_E（式中、R_E＝Ｈまたは２から30炭素
原子を有するカルボン酸のアシル基）、ただしＬおよび
Ｍの少なくとも一つはＨであることを条件とする、 Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、
炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素
二重結合は単結合となり、そして該窒素にＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ル基またはアルキル基である）、炭素に２価結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にＨが付く）、あるいはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル基またはア
ルキル基である）、 そしてアルドース部分の２′位と３′位との間のＣ−
Ｃ結合は任意に存在する。

本発明に係る新規組成物は上記化合物（任意に製薬上
容認しうる塩として）［ただし、R_A、R_B、R_C、R_Dまたは
R_Eの少なくとも一つはＨでなく、またＺがNH₂かNHR_Cで
ある化合物においては、ＱはＨまたはNHR_F（式中、R_Fは
Ｈまたは１から10炭素原子を含むアシル基またはアルキ
ル基である）である］を製薬上容認しうる担体と共に含
有してなる。

概括的に言えば、グアノシン、その同族体、およびそ
のアシル誘導体は式（Ｉ）： 式中、R_A、R_B、R_CおよびR_Dは同じかまたは異なり、そし
て各々は水素（Ｈ）またはアシル基であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
基またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式
中、R_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたは
アルキル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、イノシン、その同族体、およびその
アシル誘導体は式（II）： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
各々はＨまたはアシル基であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、キサントシン、その同族体、および
そのアシル誘導体は式（III）： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
各々はＨまたはアシル基であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、デオキシイノシン、その同族体、お
よびそのアシル誘導体は式（IV）： 式中、R_A、R_Bは同一かまたは異なり、そして各々はＨま
たはアシル基であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、デオキシグアノシン、その同族体、
およびそのアシル誘導体は式（Ｖ）： 式中、R_A、R_B、およびR_Cは同一かまたは異なり、そして
各々は水素（Ｈ）またはアシル基であり、 Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である） により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、デオキシキサントシン、その同族
体、およびそのアシル誘導体は式（VI）： 式中、R_A、R_Bは同一かまたは異なり、そして各々はＨま
たはアシル基であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

概括的に言えば、イノシン２′、３′−非環式ジアル
コール、その同族体、およびそのアシル誘導体は式（VI
I）： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
各々はＨまたはアシル基であり、ＺはＨ、OH、＝Ｏ、ま
たはNHR_C（式中、R_C＝Ｈまたは２から30炭素原子を有す
るカルボン酸のアシル基）であり、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、SR
_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル
またはアルキル基である）、＝Ｏ、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、 により表わされ、あるいはその製薬上容認しうる塩を包
含する。

本発明に従い使用したとき効用および安全性の両方か
ら望ましい新規誘導体の部類は次の通りである： （１）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素あるいは次の酸、 a.6から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロ
キシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス
チジンおよびオルニチンのＬ形からなる群から選ばれる
アミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.4から22炭素原子を有するシクロアルキルカルボン
酸、 から誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_B、およ
びR_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件と
し、 R_Cは水素あるいは次の酸、 i.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ii.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 iii.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 iv.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、 v.ニコチン酸、または vi.7から22炭素原子を有する置換または非置換芳香族カ
ルボン酸 から誘導されるアシル基であり、 Ｊ＝ＨまたはNHR_I（式中、R_IはＨまたは１から10炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である、 を有するグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体； （２）式： 式中、R_Aは水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 c.ニコチン酸または d.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基、 式中、R_Bおよび（または）R_Dは水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、
システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からな
る群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただし、R_A、R_B、およ
びR_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件と
し、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素には水素が付
く）、SR_G（R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、あるいはOR_H（式
中、R_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたは
アルキル基である）、を有するイノシンまたはその同族
体のアシル誘導体； （３）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素あるいは次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_B、および
R_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件とし、
そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまた
はアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この
場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そし
て該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R_HはＨま
たは１から10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基で
ある）、を有するキサントシンまたはその同族体のアシ
ル誘導体； （４）式： 式中、R_AおよびR_Bは同一かまたは異なり、そして水素ま
たは次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただしR_AおよびR_Bの少
なくとも一つが水素でないことを条件とし、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、を有するデオキシイノシンまたはその
同族体のアシル誘導体； （５）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Cは同一かまたは異なり、そして
各々には水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンフェニルアラニン、および
オルニチンのＬ形からなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、 e.ニコチン酸 から誘導されるアシル基であるが、ただし、R_A、R_Bおよ
びR_Cのすべてが水素であるとは限らず、またR_CがＨでな
い場合にはR_Aおよび（または）R_Bもアセチルとなりうる
ことを条件とし、そして Ｊ＝ＨまたはNHR_F（式中、R_FはＨまたは１から10炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有する
デオキシグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体； （６）式： 式中、R_AおよびR_Bは同一かまたは異なり、そして水素ま
たは次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸あるいは e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただし、R_AおよびR_Bの
少なくとも一つは水素でないことを条件とし、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまた
はアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この
場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そし
て該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R_HはＨま
たは１から10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基で
ある）を有するデオキシキサントシンまたはその同族体
のアシル誘導体； （７）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸、あるいは e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただし、R_A、R_B、およ
びR_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件と
し、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまた
はアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ（この
場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合となり、そし
て該窒素にはＨが付く）またはOR_H（式中、R_HはＨまた
は１から10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
る）、そして ＺはＨ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C（式中、R_C＝Ｈまたは
２から30炭素原子を有するカルボン酸のアシル基であ
る）である、を有するイノシン非環式２′,3′−ジアル
コールまたはその同族体のアシル誘導体。

上記構造のすべてに対して、プリン塩基の２位におけ
る置換基（Ｚ）あるいはプリン塩基の８位における置換
基（ＱまたはＬ）が二重結合でプリン塩基に付く場合
（例えば、＝Ｏまたは＝Ｓ）、プリン塩基における隣接
炭素−窒素二重結合は炭素−窒素単結合となり、そして
この炭素−窒素単結合の窒素上には更に一つの水素が付
く。

上記化合物の製薬上容認しうる塩も本発明に包含され
る。

図面の簡単な説明 図１は、例31に記載のように、食塩水、グアニンおよ
びグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグ
ラフである。（この図中またはその後の各図中の星印
（★）は統計学的有意差を示す）。

図２は、例31に記載のように、食塩水、グアニンおよ
びグアノシンで処置後のマウスの白血球数を比較するグ
ラフである。

図３は、例31に記載のように、食塩水、グアニンおよ
びグアノシンで処置後のマウスの好中球数を比較するグ
ラフである。

図４は、例32に記載のように、食塩水、Tween−80、
グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミトイルグア
ノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフで
ある。

図５は、例32に記載のように、食塩水、Tween−80、
グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミトイルグア
ノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグ
ラフである。

図６は、例32に記載のように、食塩水、Tween−80、
グアノシン、トリアセチルグアノシン、オクタノイルグ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびパルミトイルグア
ノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグ
ラフである。

図７は、例34に記載のように、シクロホスファミド処
置後のコロニー数／大腿を示すグラフである。

図８は、例35に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびパルミトイルグアノシンで種々な時間処置した後の
マウスの脾臓重量を比較するグラフである。

図９は、例35に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

図10は、例35に記載のように、食塩水、Tween−80、
およびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおけ
る好中球数を比較するグラフである。

図11は、例35に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびパルミトイルグアノシンで処置後のマウスにおける
リンパ球数を比較するグラフである。

図12は、例36に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較する
グラフである。「5FU」は５−フルオロウラシルであ
る。

図13は、例36に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおけるリンパ球数を
比較するグラフである。

図14は、例36に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比
較するグラフである。

図15は、例36に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比
較するグラフである。

図16は、例37に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおける血小板数を示
すグラフである。

図17は、例37に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較する
グラフである。

図18は、例37に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおける好中球数を示
すグラフである。

図19は、例37に記載のように、食塩水およびパルミト
イルグアノシンで処置後のマウスにおける白血球数を示
すグラフである。

図20は、例38に記載のように、Tween−80、およびパ
ルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノ
シンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフであ
る。

図21は、例38に記載のように、Tween−80、およびパ
ルミトイルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノ
シンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラ
フである。

図22は、例38に記載のように、Tween−80、パルミト
イルグアノシンおよびパルミトイルデオキシイノシンで
処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

図23は、例39に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重
量を比較するグラフである。

図24は、例39に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

図25は、例39に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を比較するグラフである。

図26は、例40に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスの脾臓重
量を比較するグラフである。

図27は、例40に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンのシクロホスファミド処置
マウスにおける造血成績に及ぼす効果を示すグラフであ
る。

図28は、例40に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

図29は、例40に記載のように、食塩水、Tween−80お
よびオクタノイルグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を比較するグラフである。

図30は、例41に記載のように、食塩水、ベンゾイルグ
アノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウ
スにおける白血球数を比較するグラフである。

図31は、例41に記載のように、食塩水、ベンゾイルグ
アノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウ
スにおける好中球数を比較するグラフである。

図32は、例41に記載のように、食塩水、ベンゾイルグ
アノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウ
スの脾臓重量を比較するグラフである。

図33は、例41に記載のように、食塩水、ベンゾイルグ
アノシンおよびパルミトイルグアノシンで処置後のマウ
スにおける血小板数を比較するグラフである。

図34は、例42に記載のように、食塩水、パルミトイル
イノシンおよびパルミトイルキサントシンで処置後のマ
ウスの脾臓重量を比較するグラフである。

図35は、例42に記載のように、食塩水、パルミトイル
デオキシイノシンおよびパルミトイルキサントシンで処
置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフであ
る。

図36は、例42に記載のように、食塩水、パルミトイル
デオキシイノシンおよびパルミトイルキサントシンで処
置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

図37は、例43に記載のように、食塩水、パルミトイル
キサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルグ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグア
ノシンで処置後のマウスの脾臓重量を比較するグラフで
ある。

図38は、例43に記載のように、食塩水、パルミトイル
キサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルグ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグア
ノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較するグ
ラフである。

図39は、例43に記載のように、食塩水、パルミトイル
キサントシン、パルミトイルイノシン、パルミトイルギ
アノシン、ラウリルグアノシンおよびオクタノイルグア
ノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較するグ
ラフである。

図40は、例44に記載のように、Tween−80、パルミト
イルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサ
ンチン、パルミトイル−８−チオグアノシン、パルミト
イルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグ
アニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパ
ルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコールで
処置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

図41は、例44に記載のように、Tween−80、パルミト
イルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサ
ンチン、パルミトイル−８−チオグアノシン、パルミト
イルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグ
アニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパ
ルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコールで
処置後のマウスにおける白血球数を比較するグラフであ
る。

図42は、例44に記載のように、Tween−80、パルミト
イルアシクロビル、パルミトイルアラビノシルヒポキサ
ンチン、パルミトイル−８−チオグアノシン、パルミト
イルデオキシグアノシン、パルミトイルアラビノシルグ
アニン、パルミトイルデオキシイノシン、およびモノパ
ルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコールで
処置後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフであ
る。

図43は、例45に記載のように、Tween−80、３′−Ｏ
−パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシ
グアノシン、パルミトイル−Ｎ−イソブチリルデオキシ
グアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイ
ルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける脾臓重量を比較する
グラフである。

図44は、例45に記載のように、Tween−80、３′−Ｏ
−パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシ
グアノシン、パルミトイル−Ｎ−イソブチリルデオキシ
グアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイ
ルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける好中球数を比較する
グラフである。

図45は、例45に記載のように、Tween−80、３′−Ｏ
−パルミトイルデオキシグアノシン、ブチリルデオキシ
グアノシン、パルミトイル−Ｎ−イソブチリルデオキシ
グアノシン、ラウリルデオキシグアノシン、オクタノイ
ルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシグ
アノシンで処置後のマウスにおける白血球数を比較する
グラフである。

図46は、例46に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2,0.4,1.0および2.0μモル／マウス、で生理食塩
水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置し
た後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフであ
る。

図47は、例46に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウス、で生理食
塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置
後のマウスにおける白血球数を比較するグラフである。

図48は、例46に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウス、で生理食
塩水およびパルミトイルデオキシグアノシンにより処置
後のマウスにおける好中球数を比較するグラフである。

図49は、例47に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウス、で生理食
塩水、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミ
トイルグアノシンにより処置後のマウスにおける脾臓重
量を比較するグラフである。

図50は、例47に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウス、で生理食
塩水、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパルミ
トイルグアノシンにより処置後のマウスにおける白血球
数を比較するグラフである。

図51は、例47に記載のように、４通りの異なる用量、
即ち0.2、0.4、1.0および2.0μモル／マウス、で生理食
塩水およびパルミトイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルグアノシンにより処置後のマウスにおける好
中球数を比較するグラフである。

図52は、例48に記載のように、６通りの異なる用量、
即ち0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8μモル／マウ
ス、で生理食塩水、およびパルミトイルデオキシグアノ
シンにより処置後のマウスにおける脾臓重量を比較する
グラフである。

図53は、例48に記載のように、６通りの異なる用量、
即ち0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8μモル／マウ
ス、で生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシ
ンにより処置後のマウスにおける白血球数を比較するグ
ラフである。

図54は、例48に記載のように、６通りの異なる用量、
即ち0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8μモル／マウ
ス、で生理食塩水およびパルミトイルデオキシグアノシ
ンにより処置後のマウスにおける好中球数を比較するグ
ラフである。

図55は、例49に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

図56は、例49に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を比較するグラフである。

図57は、例49に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
血小板数を比較するグラフである。

図58は、例49に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
リンパ球数を比較するグラフである。

図59は、例50に記載のように、生理食塩水、パルミト
イル−８−ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノ
シン２′,3′−非環式ジアルコール、パルミトイルグア
ノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置
後のマウスにおける脾臓重量を比較するグラフである。

図60は、例50に記載のように、生理食塩水、パルミト
イル−８−ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノ
シン２′,3′−非環式ジアルコール、パルミトイルグア
ノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置
後のマウスにおける血小板数を比較するグラフである。

図61は、例50に記載のように、生理食塩水、パルミト
イル−８−ブロモグアノシン、モノパルミトイルグアノ
シン２′,3′−非環式ジアルコール、パルミトイルグア
ノシン、およびパルミトイルデオキシグアノシンで処置
後のマウスにおける骨髄細胞数／大腿を比較するグラフ
である。

図62は、例51に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
血小板数を比較するグラフである。

図63は、例51に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
脾臓重量を比較するグラフである。

図64は、例51に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
好中球数を比較するグラフである。

図65は、例51に記載のように、生理食塩水およびパル
ミトイルデオキシグアノシンで処置後のマウスにおける
白血球数を比較するグラフである。

図66は、例52に記載のように、パルミトイルグアノシ
ンと共にあるいは無しに、種々な濃度のTween−80で処
置後のマウスにおける好中球数を比較するグラフであ
る。

図67は、例53に記載のように、食塩水およびパルミト
イル８−アミノグアニシンで処置したマウスにおける好
中球数を比較するグラフである。

図68は、例53に記載のように、食塩水およびパルミト
イル８−アミノグアノシンで処置したマウスにおける脾
臓重量を比較するグラフである。

以下の詳細な説明は、下記の例に並べられた実験結果
を例示する図面を参照しながら読めば、この説明から本
発明ならびに他の目的、特徴および利点を一層明快にか
つ完全に理解できるであろう。

発明の詳細な説明 本発明はオキシプリンヌクレオシド、これらヌクレオ
シドの同族体、およびこれらヌクレオシドとそれらの同
族体のアシル誘導体、ならびにヒトを含めて動物の造血
の修飾に対しこれら化合物を使用する方法に関する。

A.定義 本明細書中で用いた「オキシプリン塩基」という用語
は、６位に環外酸素基またはヒドロキシル基を、また２
位に水素、酸素、ヒドロキシル基またはアミノ基を有す
るプリン塩基を意味する。

本明細書中で用いた「オキシプリンヌクレオシド」と
いう用語は、９位の窒素から５−炭素アルドースの１′
位に結合したオキシプリン塩基を意味する。オキシプリ
ンヌクレオシドという用語は、化合物グアノシン、イノ
シン、デオキシイノシン、キサントシン、デオキシキサ
ントシン、およびデオキシグアノシンを包含するが、こ
れらに限定はしない。

本明細書中で使用されている「同族体」という用語
は、プリン環部分の７位または８位に付いた置換基を有
するオキシプリンヌクレオシド、および（または）環開
裂したアルドースを有するオキシプリンヌクレオシド
（例えば、グアノシン２′,3′ジアコール）を意味す
る。

本明細書中で用いた「アシル誘導体」という用語は、
カルボン酸から誘導された実質的に無毒性の有機アシル
置換基が、オキシプリンヌクレオシドのリボース部分の
遊離ヒドロキシル基の一つ以上にエステル結合によって
付いたオキシプリンヌクレオシドまたは同族体の誘導
体、および（または）このような置換基がグアノシンの
プリン環上のアミン置換基へアミド結合により付いたオ
キシプリンヌクレオシドまたは同族体の誘導体を意味す
る。このようなアシル置換基は乳酸、アミノ酸、脂肪
酸、ニコチン酸、ジカルボン酸、ρ−アミノ安息香酸お
よびオロチン酸からなる群から選ばれる化合物を包含す
る（これら化合物に限定しない）カルボン酸から導かれ
る。有利なアシル置換基は食物構成成分とし、または中
間代謝物として身体の中に普通に存在する化合物であ
る。

本明細書中で用いた「製薬上容認しうる塩」という用
語は、誘導体の製薬上容認しうる酸との付加塩を意味
し、前記酸には硫酸、塩酸、またはリン酸が包含される
が、これらに限定はしない。

「共同投与」という用語は本発明化合物の少なくとも
二つを、それぞれの薬理活性期が重なる時間わくの間に
投与することを意味する。

本明細書の中で用いた「アミノ酸」という用語にはグ
リシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリン、ロイ
シン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、プ
ロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、シ
ステイン、シスチン、メチオニン、トリプトファン、ア
スパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒ
スチジン、オルニチン、ヒドロキシリジン、カルニチ
ン、および他の天然に生ずるアミノ酸、のＬ形が包含さ
れるが、これらに限定はしない。

本明細書中で用いた「脂肪酸」という用語は２〜22炭
素原子を有する脂肪酸カルボン酸を意味する。このよう
な脂肪酸は飽和、部分飽和または多不飽和のいずれでも
よい。

本明細書中で用いた「ジカルボン酸」という用語は第
二のカルボン酸置換基をもつ脂肪酸を意味する。

本明細書中で用いた「治療上有効な量」という用語は
与えられた症状および投与計画に対し治療効果を生ずる
量を指す。

B.本発明に係る化合物 造血を修飾する上で有用な化合物は下記の構造を有す
る： R_A＝Ｈまたは２から30炭素原子を有するカルボン酸の
アシル基、 R_B＝Ｈまたは２から30炭素原子を有するカルボン酸の
アシル基、 Ｚ＝Ｈ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C（式中、R_C＝Ｈまたは
２から30炭素原子を有するカルボン酸のアシル基）、 Ｌ＝ＨまたはOR_D（式中、R_D＝Ｈまたは２から30炭素
原子を有するカルボン酸のアシル基）、 Ｍ＝ＨまたはOR_E（式中、R_E＝Ｈまたは２から30炭素
原子を有するカルボン酸のアシル基）、ただしＬおよび
Ｍの少なくとも一つはＨであることを条件とする。

Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシル基またはアルキル基である）、
炭素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素
二重結合は単結合となり、そして該窒素にＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ル基またはアルキル基である）、炭素に２価で結合した
Ｏ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にＨが付く）、あるいはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシル基またはア
ルキル基である）、 そしてアルドース部分の２′位と３′位との間のＣ−
Ｃ結合は任意に存在する。

本発明にかかる新規組成物は上記化合物［ただし、
R_A、R_B、R_C、R_DまたはR_Eの少なくとも一つはＨでなく、
またＺがNH₂かNHR_Cである化合物においては、ＱはＨま
たはNHR_F（式中、R_FはＨまたは１から10炭素原子を含む
アシル基またはアルキル基である）である］を製薬上容
認しうる担体と共に含有してなる。

特定的に言えば、本発明に係る新規化合物には下記の
ものが包含されるが、これらに限定はしない： （１）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素あるいは次の酸、 a.bから22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、アラニン、バリン、
ロイシン、イソロイシン、チロシン、プロリン、ヒドロ
キシプロリン、セリン、トレオニン、システイン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、ヒス
チジンおよびオルニチンのＬ形からなる群から選ばれる
アミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.4から22炭素原子を有するシクロアルキルカルボン
酸、 から誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_B、およ
びR_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件と
し、 R_Cは水素あるいは次の酸、 i.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 ii.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 iii.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 iv.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、 v.ニコチン酸、または vi.7から22炭素原子を有する置換または非置換芳香族カ
ルボン酸 から誘導されるアシル基であり、 Ｊ＝ＨまたはNHR_I（式中、R_IはＨまたは１から10炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、 を有するグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体； （２）式： 式中、R_Aは水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 c.ニコチン酸または d.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基、 式中、R_Bおよび（または）R_Dは水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、
システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からな
る群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただし、R_A、R_B、およ
びR_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件と
し、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素には水素が付
く）、SR_G（R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、あるいはOR_H（式
中、R_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたは
アルキル基である）、を有するイノシンまたはその同族
体のアシル誘導体； （３）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_B、および
R_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件とし、
そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素には水素が付
く）、SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含
むアシルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合
したＯ（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合
となり、そして該窒素にはＨが付く）、または OR_H（式中、R_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、を有するキサントシンま
たはその同族体のアシル誘導体； （４）式： 式中、R_AおよびR_Bは同一かまたは異なり、そして水素ま
たは次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、
システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からな
る群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸または e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただしR_AおよびR_Bの少
なくとも一つが水素でないことを条件とし、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、を有するデオキシイノシンまたはその
同族体のアシル誘導体； （５）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Cは同一かまたは異なり、そして
各々には水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、
システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジンフェニルアラニン、およびオル
ニチンのＬ形からなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸、 e.ニコチン酸 から誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_Bおよび
R_Cのすべてが水素であるとは限らず、またR_CがＨでない
場合にはR_Aおよび（または）R_Bもアセチルとなりうるこ
とを条件とし、そして Ｊ＝ＨまたはNHR_F（式中、R_FはＨまたは１から10炭素
原子を含むアシルまたはアルキル基である）、を有する
デオキシグアノシンまたはその同族体のアシル誘導体； （６）式： 式中、R_AおよびR_Bは同一かまたは異なり、そして水素ま
たは次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシンおよび次のアミノ酸、フェニルアラニン、ア
ラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシン、
プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニン、
システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニ
ン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形からな
る群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸あるいは e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただし、R_AおよびR_Bの
少なくとも一つは水素でないことを条件とし、そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）を有するデオキシキサントシンまたはそ
の同族体のアシル誘導体； （７）式： 式中、R_A、R_B、およびR_Dは同一かまたは異なり、そして
水素または次の酸、 a.3から22炭素原子を有する非分枝脂肪酸、 b.グリシン、および次のアミノ酸、フェニルアラニン、
アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、チロシ
ン、プロリン、ヒドロキシプロリン、セリン、トレオニ
ン、システイン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アル
ギニン、リジン、ヒスチジンおよびオルニチンのＬ形か
らなる群から選ばれるアミノ酸、 c.3から22炭素原子を有するジカルボン酸、 d.ニコチン酸、あるいは e.4から22炭素原子を含むシクロアルキルカルボン酸か
ら誘導されるアシル基であるが、ただしR_A、R_B、および
R_Dのすべてが水素であるとは限らないことを条件とし、
そして Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（式中、R_FはＨまたは１から
10炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭
素に２価で結合したＳ（この場合隣接する炭素−窒素二
重結合は単結合となり、そして該窒素にはＨが付く）、
SR_G（式中、R_GはＨまたは１から10炭素原子を含むアシ
ルまたはアルキル基である）、炭素に２価で結合したＯ
（この場合隣接する炭素−窒素二重結合は単結合とな
り、そして該窒素にはＨが付く）、またはOR_H（式中、R
_HはＨまたは１から10炭素原子を含むアシルまたはアル
キル基である）、そして ＺはＨ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C（式中、R_C＝Ｈまたは
２から30炭素原子を有するカルボン酸のアシル基であ
る）である、を有するイノシン非環式２′,3′−ジアル
コールまたはその同族体のアシル誘導体。

また上記化合物の製薬上容認しうる塩も本発明に包含
される。

本発明に係る有利な化合物はデオキシグアノシン、デ
オキシイノシン、グアノシン、イノシン、デオキシキサ
ントシンおよびキサントシンの脂肪酸エステル、とりわ
けアシル置換基に８個以上の炭素原子を有するもの、で
ある。特に有利な化合物はアシル置換基に12から18炭素
原子をもつデオキシグアノシンまたはデオキシイノシン
の脂肪酸エステルである。極性のアミノ酸置換基、例え
ば、リジンまたはアルギニンがアルドース部分のヒドロ
キシル基に、またはグアノシンあるいはデオキシグアノ
シンの環外アミノ基に結合し、そして任意にアルドース
部分のヒドロキシル基にエステル化された脂肪酸を有す
る化合物は水性製薬担体中での処方に特に適している。

本発明の一具体例において、高い水溶性をもつ本発明
化合物のプロドラッグは、プリンヌクレオシドのアルド
ース部分の遊離ヒドロキシ基にリン酸を付けることによ
り調整される。

もう一つの具体例をあげると、短鎖アルキルまたは置
換アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピル、
といった置換基を上記化合物のオキシプリン部分の１、
３および（または）７位に付ける。

本発明のもう一つの具体例においては、グアノシン、
デオキシグアノシンまたはそれらの同族体の環外アミノ
基は二つのアシル置換基をもつことがあり、そしてこれ
らは同一でも異なってもよい。このような場合、アシル
置換基はグアノシン、デオキシグアノシンおよびそれら
の同族体の説明の中でR_Cと呼ばれるアシル基の群から選
ばれる。

非イオン界面活性剤 種々な非イオン界面活性剤、例えばポリオキシエチレ
ンソルビタンアシレート、例えばTween 80［ポリオキ
シエチレンソルビタンモノ−オレエート］、Tween 60
［ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート］な
ど；ポリオキシエチレンエーテル、例えば Brij 96
［ポリオキシエチレン−10−オレイルエーテル］および
Triton Ｘ−100;またはエチレンオキシド縮合物、例え
ばNonidet 40−Ｐ［オクチルフェノール−エチレンオ
キシド縮合物］（これらに限定はしない）は造血に対す
る本発明化合物の効果を生体内で増進させることが分か
った。更にまた、これら界面活性剤は、シクロホスファ
ミドのような血球を減少させる物質により起こる骨髄損
傷後の造血の回復を単独で早める（例52参照）。本発明
に係る新規組成物は、１種以上の上記非イオン界面活性
剤とエリスロポイエチン、インターロイキン、コロニー
刺激因子、または造血を促すことのできる他の化合物と
を含有する。

本発明に係る組成物 本発明の一具体例において、新規医薬品組成物は活性
薬剤としてのグアノシン、イノシン、キサントシン、デ
オキシキサントシン、デオキシイノシン、デオイシグア
ノシンから選ばれる１種以上のオキシプリンヌクレオシ
ド、これらオキシプリンヌクレオシドの同族体、ならび
にこれらオキシプリンヌクレオシドおよび同族体のアシ
ル誘導体を製薬上容認しうる担体と共に含有してなる。

もう一つの具体例においては、本発明組成物は１種以
上の本発明化合物に加えて、造血に影響する少なくとも
１種の次の化合物、即ち非イオン界面活性剤、インター
ロイキン、例えばIL−１、−２、−３、−４、−５、−
６、−７、−８（IL−１、３および６が有利）、コロニ
ー刺激因子、例えば顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−CS
F）、顆粒球／大食球コロニー刺激因子（GM−CSF）、エ
リスロポイエチン（EPO）、グルカン、ポリイノシン−
ポリシチジン、あるいは造血に有利な効果をもつ他の薬
剤を含有する。本発明組成物はその企図された使用法に
より液体、懸濁系、錠剤、カプセル、糖衣錠、注射溶
液、局所用溶液、または坐薬の形で製造される（下記の
処方の説明参照）。

本発明のもう一つの具体例においては、組成物は少な
くとも１種の本発明化合物と放射線保護化合物とからな
る。

本発明のもう一つの具体例においては、組成物は少な
くとも１種の本発明化合物と抗ウィルス剤または抗腫瘍
剤、または血球数を減少させる他の医療剤とからなる。

本発明に係る化合物および組成物の治療への使用法 本発明化合物は動物における造血過程および免疫系の
機能を修飾し、改善し、あるいは助長するのに有用であ
る。本化合物は化学薬品、放射線、または病気により起
きた骨髄損傷または抑制後の造血または血球数を回復さ
せ、化学薬品、放射線、または病気による損傷から保護
し、そして動物における血球（例えば、白血球および血
小板）の数または活動を修飾する。本発明化合物はヒト
を治療するのに有用であるが、本発明をそのように制限
する意図はなく、本発明に係る活性化合物の投与から有
益な効果を経験するあらゆる動物を治療することが本発
明の企図の中にある。

本発明化合物を放射線保護化合物と共に使用する場合
には、イオン化放射線の効果を実質的に緩和する。

本発明は血球数の減少した患者、骨髄機能の損傷した
患者、あるいは他の原因で造血活動を増加させる必要の
ある患者の造血を改善する目的に対し、グアノシン、デ
オキシグアノシン、イノシン、キサントシン、デオキシ
キサントシン、デオキシイノシン、このようなヌクレオ
シドの同族体、あるいはこのようなヌクレオシドまたは
同族体のアシル誘導体を含む医療品配合物また組成物の
全身的投与によって更に具体化される。

本発明化合物、組成物、および方法を用いて利益が得
られる特別な状態には造血改善が望まれる状況が包含さ
れる。このような状況は、血球を減少させる癌化学療
法、抗ウィルス化学療法、イオン化放射線に対する療法
上のあるいは偶発的な曝露を蒙った動物、例えばヒト、
感染に対する寄主の白血球媒介防御の改善を必要とする
動物、および病気または偶発的中毒により起きた貧血ま
たは骨髄発育不全をもつ動物の処置を包含する。本発明
に係る化合物、組成物、および方法を用いることによ
り、次の仕方で、即ち、例えば感染に対する寄主の抵抗
を向上させるために、正常な血球数をもつ動物の白血球
数を増加させる、例えば凝血能力を向上させるために
（例えば、外科手術前）、正常な血球数をもつ動物の血
小板数を増加させる、抗癌または抗ウィルス化学療法
（または治療上の照射）を受けるように計画された動物
の前処置、骨髄移植の提供者の前処置、骨髄移植後の回
復の促進または改善、移植前の培養中の骨髄細胞の処
理、培養中の骨髄細胞の処理に（研究目的で、または移
植前のいずれかのために）利益が得られる。特定的には
血球数の調節を必要とする獣医用の応用面が含まれる。

血球減少症 本発明化合物および組成物は次に列挙し説明された血
球減少症の治療に役立つ。

A.好中球減少症 癌または癌化学療法による好中球減少症；抗ウィルス化
学療法による好中球減少症；イオン化放射線への曝露
（偶発的または治療上の曝露）による好中球減少症；免
疫抑制化学療法（例えば、リウマチ様関節炎のような自
己免疫障害の細胞毒薬物による処置）による好中球減少
症；火傷患者における好中球減少症（ひどい火傷を負っ
た患者に好中球減少が一般に見られる）；ウィルス感染
による好中球減少症（例えば、AZTのような骨髄抑制薬
での処置により病的に拡大されたエイズ患者にしばしば
見られる汎血球減少）；無形成性貧血または脊髄形成異
常症候群に二次的に派生する好中球減少症；中毒（例え
ば、ベンゼン、または副作用として顆粒球減少をあげた
医師の処方を必要とする幾つかの医薬品）による好中球
減少症；特発性好中球減少症；慢性好中球減少症；毛状
細胞白血球病あるいは他のリンパ球性白血球；他の原因
から起きる好中球減少症；ヒト以外の動物における好中
球減少症（獣医関係）。

B.血小板減少症 癌化学療法による低血小板数；抗ウィルス化学療法によ
る血小板減少症；イオン化放射線に対する曝露（偶発的
かまたは治療上の曝露）による血小板減少症；免疫抑制
化学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎
のような自己免疫障害の治療）による低血小板数；ウィ
ルス感染による血小板減少症（例えば、AZTのような骨
髄抑制薬での処置によって病的に拡大されたエイズ患者
にしばしば見られる汎血球減少症）；無形成性貧血、脊
髄形成異常症候群または発育不全骨髄症候群に二次的に
派生する血小板減少症；他の原因から来る血小板減少
症。

C.リンパ球減少症 癌化学療法よる低リンパ球数；抗ウィルス化学療法によ
るリンパ球減少症；イオン化放射線への曝露（偶発的か
または治療上の曝露）による低リンパ球数；免疫抑制化
学療法（例えば、細胞毒薬物によるリウマチ様関節炎の
ような自己免疫障害の治療）による低リンパ球数；他の
原因から来るリンパ球減少症。

D.貧血 腎臓透析による低赤血球数；腎臓障害による低赤血球
数；ウィルス感染または骨髄抑制化学療法剤による貧
血；感染または病気（例えば、マラリア）による貧血；
出血による貧血；他の原因から来る貧血。

放射線曝露に関連する合併症の治療 本発明活性化合物が放射線障害の治療に臨床的に役立
ちうる三つの状況は １）核事故の場合のようなイオン
化放射線に対する偶発的曝露;2）ラジオグラフィー中の
放射線に対する診断目的の曝露；および ３）癌の放射
線療法のような治療目的の放射線曝露である。

最初の場合、一具体例においては、活性化合物を非経
口注射およびそれに続く経口または非経口投与に適した
製剤として、造血を高めるのに十分な用量、例えば0.01
から３グラム／日、を１日１回から数回投与する。

第二の場合、即ち診断用ラジオグラフィー中のＸ−線
曝露の場合、一具体例においては、活性化合物を曝露の
前後に経口的に与える。

癌放射線療法中の第三の場合には、照射中の望ましく
ないが避けることのできない機能抑制を起こした後で、
活性化合物は骨髄機能の回復にある程度有用である。

本発明化合物は放射線曝露の前、曝露中、および（ま
たは）曝露後に投与される。

本発明化合物は他の放射線保護化合物、例えばWR−27
21、NAC、DDC、システアミン、２−メルカプトエタノー
ル、メルカプトエチルアミン、ジチオトレイトール、グ
ルタチオン、２−メルカプトエタンスルホン酸、WR−10
65、ニコチンアミド、５−ヒドロキシトリプタミン、２
−β−アミノエチルイソチオウロニウム−Br−Hbr、グ
ルカンス、GLP/BO4、GLP/BO5、OK−432、Biostim,PSK、
Lentinan,Schizophyllan,Rhodexman,Levan,Mannozym、M
VE−３、MNR、MMZ、IL−１、IL−２、TNF、胸腺因子TF
−５、グルタチオンペルオキシダーゼ、スーパーオキシ
ド、ジスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオンレダクタ
ーゼ、グルタチオントランスファラーゼ、セレン、CdCl
₂、MnCl₂、Zn酢酸塩、ビタミンＡ、ベーターカロチン、
プロスタグランジン、トコフェロールおよびメチレン青
およびPABA、と共同投与したとき、イオン化放射線の影
響の防止または改善に役立つ。これら保護化合物を本発
明化合物と共に投与すると、これら化合物あるいは他の
放射線保護剤を単独で投与したときよりも保護効果が大
となる。

癌化学療法に関連する合併症の治療 標準的抗腫瘍化学療法剤（例えば、５−フルオロウラ
シル、フルオロデオキシウリジン、ビンカ、アルカロイ
ド、シクロホスファミドおよび他のアルキル化剤、例え
ばブスルフアン、ヘキサレンまたはメルフアラン、ダウ
ノルビシン、ドキソルビシン、メトトレキセート、シト
シンアラビノシド、６−メルカプトプリン、６−メチル
メルカプトプリンリボシド、チオグアノシン、ポドフィ
ロトキシン、シスプラチン、このような血球減少物質の
コンビネーション、あるいは血球減少剤＋モジュレータ
ー、例えばロイコボリン、PALA、またはWR−2721）で治
療された患者の白血球数、とりわけ好中球数はしばしば
著しく減少する。本発明化合物、例えばパルミトイルデ
オキシグアノシン（あるいはデオキシグアノシンの他の
アシル誘導体）の有効量（例えば、0.01から3.0グラ
ム）を幾日間か毎日経口投与（あるいは非経口注射）す
ると、化学療法開始後数日経って起こるはずの好中球数
降下が減少あるいは完全になくなる。化学療法剤受薬者
をアシル化デオキシグアノシンで処置した場合も、化学
療法計画だけを受けている患者と比較して、好中球およ
びリンパ球を含め全白血球数が後日増加する。この処置
は治療の進行中ずっと感染の可能性を小さくし、患者に
もっと多量の化学療法剤を投与できるようにし、そして
（または）デオキシグアノシン誘導体（複数のことがあ
る）で処置しなかった同程度の患者よりも速く繰り返し
投与できるようにする。

本発明化合物は抗腫瘍剤の投与の前、投与中および
（または）投与後に投与される。

抗ウィルス化学療法と関連する合併症の治療 エイズまたはエイズ関連症候群をもつ患者をアジドチ
ミジン（AZT）および他の抗ウィルス剤で治療すると貧
血、好中球減少、および血小板減少によって複雑化す
る。本発明化合物、例えばパルミトイルグアノシン（あ
るいはグアノシンの他のアシル化形）の適量を幾日間か
（あるいは抗ウィルス治療計画により治療の過程中ずっ
と）投与すると、AZTおよび（または）ddCで誘発された
好中球減少、貧血、血小板減少、および他の副作用が著
しく減少する。これにより敗血性合併症の確率が下が
り、本発明化合物で処置しなかった患者より大量の抗ウ
ィルス化合物を短い期間に患者へ与えることができるよ
うになる。

本発明化合物は抗ウィルス剤投与の前、投与中、およ
び（または）投与後に投与される。

種々な薬物による中毒および副作用と関連する合併症の
治療 ベンゼン中毒あるいは多くの処方薬、例えば抗甲状腺
薬、スルホンアミド、フェニルチアジン、フェニルブタ
ゾン、およびアミノピリンを含めて種々な物質の副作用
は顆粒球減少および好中球減少を起こす。血球減少はベ
ンゼン中毒により、またマスタードガスや関連するアル
キル化剤によっても起こる。このような中毒の被害者あ
るいはこのような薬物の受容者へ本発明化合物を投与す
ると、好中球のような血球の生産が刺激されることによ
り回復が改善される。

種々な病気と関連する血球減少症の治療 数多くの病気が種々な形の血球減少と関連する。例え
ば、毛様細胞白血病は好中球減少と関連する。血小板減
少性紫斑病および無形成性貧血は血小板数減少と関連が
ある。本発明化合物を投与すると、このような病気で悩
まされている患者の好中球および血小板の濃度が増加す
る。

HIV感染と関連する合併症の治療 HIV感染患者、とりわけエイズに悩まされている患者
はその結果生ずる種々な症状および疾患に罹り、ある場
合によって非常に危険にさらされた免疫系を更に増悪さ
せる。これら患者の多くは抗ウィルス化学療法剤、例え
ばAZTの投与を受けているが、この薬剤も身体の免疫機
能に有害な影響をもち、あらゆる種類の感染症に対する
抵抗力を更に低下させる。本発明化合物を経口、静脈
内、または非経口注射により投与すると、ウィルス感染
による低い血球数を上昇させエイズ患者に見られる汎血
球減少に対抗する。このような処置は好中球、リンパ
球、および血小板数を高め、それにより免疫能力の回復
を助ける。感染に対して感受性が大きいことはエイズ患
者の化学療法処置において用量および投与回数を制限す
る因子となるので、本発明化合物による患者の治療は化
学療法の副作用を少なくし（従って、生活の質を良くす
る）、より強力な化学療法計画を使用できるようにす
る。

癌と関連する合併症の治療 癌の幾つかの変形は、血球を減少させる化学療法によ
って起こる障害とは無関係に血液学的血球減少と関連が
ある。毛様細胞白血病はしばしば好中球減少と関連す
る。新生物による骨髄の浸潤はしばしば造血を損なう。
本発明化合物の投与はかかる病気で苦しむ患者の好中球
およびその他の細胞型のレベルを増加させる。ある型の
顆粒球性白血病は未熟、未分化の顆粒球前駆体の過剰生
産により特徴づけられる。下記の例35から例51に示され
るように、本発明化合物は好中球前駆体の最終的分化の
増進を誘い、顆粒球性白血病のような白血病の治療にお
ける利用性を示している。

骨髄移植における本発明化合物の使用法 骨髄移植は偶発的か治療上の放射線曝露および血球減
少を起こす化学療法（抗ウィルスおよび抗腫瘍またはそ
のいずれか）の影響を蒙むる患者を治療するために用い
られる。本発明化合物は種々な仕方で骨髄移植を支える
ために用いられる。骨髄移植片提供者に本発明化合物を
投与すると、末梢欠陥血液中の種々な型の血球、例えば
好中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血小板、とり
わけ骨髄自身の中のこれらの始原細胞のレベルを高め
る。移植前後、あるいは移植中の骨髄受容者に本発明化
合物を投与すると、造血の回復を早める。更にまた、骨
髄細胞を移植に先立ち本発明化合物と培地でインキュベ
ーションすると移植能が向上する。

自家輸血に対する本発明化合物の使用法 自家輸血、あるいは後の輸血のためにある量の患者自
身の血液の計画的な貯蔵、例えば選択的外科手術の前
の、あるいは輸血を必要とする不測の事態に備えて用心
としての血液保存、は他の提供者からの血液がHIVまた
は肝炎ウィルスといったウィルスで汚染される可能性か
ら考えて重要である。本発明化合物は、患者の血液を保
存のために取り除いた後に投与すると、血球数の回復に
役立つ。別法として、これら化合物は血球数を高めるた
めに血液を取り出す前に投与してもよい。

本発明化合物の予防的使用法 種々な攻撃を予測して造血系の状態を高める、あるい
は他の仕方で修飾することが望ましい多くの臨床的およ
び動物治療上の状況がある。

例えば、外科手術の手順あるいはウイルスまたは細菌
感染への曝露を予測して、感染に対する抵抗力を向上さ
せることが有益となる多くの状況がある。正常な血球数
を持つ動物へ本発明化合物を投与すると、白血球数が増
加し、感染に対する寄主の抵抗力が向上する。例えば、
外科手術の前に、動物の凝血能を向上させることが有用
となる状況がある。外科手術の前に本発明化合物を投与
すると、血小板数が増加し、それにより凝血能が向上す
る。

例えば、抗癌または抗ウイルス化学療法または治療上
の照射におけるように、骨髄および（または）造血系の
損傷が予想される状況にあっては、造血機能を向上させ
る、あるいは高めることが有利である。このような療法
を受けるように計画された動物を本発明化合物で前処置
すると、白血球および血小板の生産が促進され、そして
（または）血球前駆体への損傷が軽減される。本発明化
合物は造血系を予防的に積極的に修飾する。

骨髄移植片の提供者へ提供に先立ち本発明化合物を投
与すると、末梢血管の血液中の種々な型の血球、例えば
好中球、リンパ球、骨髄巨核細胞、および血小板のレベ
ルが上昇し、また骨髄自身の中の造血始原細胞が上昇す
る。

D.本発明化合物および組成物の投与と処方 本発明に係る化合物および組成物は経口的に、非経口
注射により、静脈内に、局所的に、または他の手段によ
り投与されるが、これは治療される症状により決まる。

本発明化合物および組成物は長期にわたり、あるいは
間欠的に投与される。これら化合物および組成物は、造
血系への損傷を起こす処置（例えば、照射あるいは細胞
減少を起す化学療法剤への曝露）の直後にまたは処置中
に投与される。処置後の場合、本発明化合物および組成
物は、血球数または骨髄細胞数が最低に達する前および
（または）後に投与される。

本発明化合物は経口投与あるいは皮下移植後に化合物
を持続的に放出させるため、生物分解性、生物侵食性、
あるいは他の徐放性マトリックス中に処方される。静脈
内または筋肉内注射の場合には、本化合物を任意にリポ
ソームに処方する。

薬理学的に活性な化合物を任意に製薬上容認しうる適
当な担体と合わせる。該担体は活性化合物の処理を容易
にする付形剤および補助剤からなっている。これらを錠
剤、糖衣錠、カプセルおよび坐薬として投与する。本組
成物は、例えば経口的、直腸内、膣内に投与され、ある
いは口内の頬のくぼみを経て解放され、溶液の形で注射
により、経口的に、あるいは局所投与により適用され
る。本組成物は約0.1から99％、なるべくは約50から90
％の活性化合物（複数のことがある）を付形剤（複数の
ことがある）と共に含有しうる。

注射または静脈内点滴による非経口投与に対しては、
活性化合物を無菌水または食塩溶液のような水性媒質に
懸濁させるかまたは溶かす。注射できる溶液または懸濁
液は、任意に界面活性剤、例えばポリオキシエチレンソ
ルビタンエステル、ソルビタンエステル、ポリオキシエ
チレンエーテル、あるいはプロピレングリコールまたは
エタノールのような可溶化剤を含む。本発明化合物は非
経口投与のため任意に注射用脂肪乳濁系に懸濁あるいは
溶解させることができる。この溶液または懸濁系は一般
に0.01から５％の活性化合物を含む。活性化合物は任意
に筋肉内注射のため医薬品等の植物油に溶かす。このよ
うな製剤は油中に約１％から50％の活性化合物（複数の
ことがある）を含む。

適当な付形剤には充填剤、例えば糖類、例えば乳糖、
ショ糖、マンニトール、またはソルビトール、セルロー
ス調製物および（または）リン酸カルシウム類、例えば
リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム、なら
びに結合剤、例えばデンプンのり、例えばとうもろこし
デンプン、小麦デンプン、米デンプン、またはばれいし
ょデンプンを用いたデンプンのり、ゼラチン、トラガカ
ント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよ
び（または）ポリビニルピロリドンが含まれる。

補助剤には流動性調整剤および滑沢剤、例えばシリ
カ、タルク、ステアリン酸またはその塩、例えばステア
リン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムおよ
び（または）ポリエチレングリコールが包含される。糖
衣錠の芯には適当な被覆物を付けるが、これは必要に応
じ、耐胃液性とすることができる。この目的のために濃
い糖溶液が用いられ、そして該溶液は任意にアラビアガ
ム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリ
コールおよび（または）二酸化チタン、ラッカー溶液お
よび適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有する。耐胃
液性の被覆物をつくるには、適当なセルロース調製物、
例えばアセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレートの溶液を用いる。
例えば、識別のため、あるいは異なる化合物用量を特徴
づけるため、錠剤または糖衣錠被覆に染料あるいは顔料
が添加されるがこれは任意である。

本発明に係る医薬品製剤は公知の方法で、例えば通常
の混合、顆粒化、糖衣錠製造、溶解、または凍結乾燥の
諸法を用いて製造される。このようにして、経口用の医
薬製剤は活性化合物（複数のことがある）を固体付形剤
と合わせ、得られた混合物を任意に粉砕し、望むなら
ば、あるいは必要であれば、適当な補助剤を添加した後
に、顆粒混合物を処理加工することにより錠剤または糖
衣錠の芯を得る。

経口投薬に役立つ他の医薬製剤にはゼラチンからつく
られるプッシュ−フィットカプセルならびにゼラチンと
可塑剤、例えばグリセリンまたはソルビトール、からつ
くられるソフト−シールカプセルが含まれる。プッシュ
−フィットカプセルは活性化合物（複数のことがある）
を顆粒の形で含み、このものは充填剤、例えば乳糖、結
合剤、例えばデンプンおよび（または）滑沢剤、例えば
タルクまたはステアリン酸マグネシウム、および任意に
安定剤と任意に混合される。軟質カプセルの場合には、
活性化合物を適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィ
ン、またはポリエチレングリコールに溶かすか懸濁させ
るのがよい。また任意に安定剤が添加される。

直腸に使用される医薬製剤には、例えば活性化合物と
坐薬基剤とのコンビネーションからなる坐薬が含まれ
る。適当な坐薬基剤は、例えば天然または合成トリグリ
セリド、パラフィン炭化水素、ポリエチレングリコール
あるいは高級アルカノールである。更にまた、活性化合
物と塩基とのコンビネーションからなる直腸用ゼラチン
カプセルも有用である。基剤材料には、例えば液体トリ
グリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィ
ン炭化水素が含まれる。

非経口投与に適した製剤には水溶性の形、例えば水溶
性塩、とした活性化合物の水溶液が含まれる。更にま
た、適当な活性化合物の油性注射ビヒクル、プロピレン
グリコールのような溶媒、あるいは脂質−水性乳濁液中
の懸濁系または溶液も投与される。適当な親油性溶媒ま
たはビヒクルには脂肪油、例えば胡麻油、あるいは合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグ
リセリドが含まれる。水性注射用懸濁系は任意に懸濁系
の粘度を増加させる物質を含有し、そしてこのものに
は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソ
ルビトールおよび（または）デキストランが含まれる。
懸濁系は任意に安定剤を含む。

もう一つの具体例においては、活性化合物を局所投与
のためのスキンローションの一部として処方する。適当
な親油性溶媒またはビヒクルには脂肪油、例えば胡麻油
またはヤシ油、あるいは合成脂肪酸エステル、例えばオ
レイン酸エチルまたはトリグリセリドが含まれる。

E.本発明化合物の合成 オキシプリンヌクレオシドのアシル化誘導体はオキシ
プリンヌクレオシドまたは同族体を活性化されたカルボ
ン酸と反応させることにより合成される。活性化された
カルボン酸は、適当な試薬で処理することにより元のカ
ルボン酸の場合よりもそのカルボキシレート炭素を一層
求核攻撃に対して受け易くしたものである。本発明化合
物の合成に有用な活性化カルボン酸の例は酸塩化物、酸
無水物、ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ある
いはBOP−DCで活性化されたカルボン酸である。カルボ
ン酸はまたジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）の
ようなカップリング試薬を用いてオキシプリンヌクレオ
シドまたは同族体に結合させることもできる。

望むアシル誘導体の酸源がアシル化反応を妨害する
基、例えばヒドロキシルまたはアミノ基、を有する場合
には、本発明に係るアシル化合物の製造に際し、これら
の基を無水物の調製の前に保護基、例えばｔ−ブチルジ
メチルシリルエーテルまたはｔ−BOC基でそれぞれ封鎖
する。例えば、乳酸はｔ−ブチルジメチルクロロシラン
で２−ｔ−ブチルジメチルシロキシプロピオン酸に変換
し、その後、得られたシリルエステルを塩基水溶液で加
水分解する。この保護された酸をDCCと反応させると無
水物が形成される。アミノ酸の場合には標準技術を用い
ることによりＮ−ｔ−BOC誘導体をつくり、次にこれをD
CCで無水物に変換する。１個以上のカルボキシレート基
を含む酸（例えば、コハク酸、フマル酸、またはアジピ
ン酸）の場合には、望むジカルボン酸の酸無水物をピリ
ジン、またはピリジンとジメチルホルムアミドまたはピ
リジンとジメチルアセトアミドの中でオキシプリンヌク
レオシドまたは同族体と反応させる。

アミノ酸は、適当な溶媒、とりわけ（ｉ）塩化メチレ
ンと（ii）ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルム
アミドとの混合物、中DCCを使用する標準法により、グ
アノシンおよびデオキシグアノシンの環外アミノ基へ、
またオキシプリンヌクレオシドまたはそれらの同族体の
アルドース部分のヒドロキシル基へ結合される。

下記の例は例示であって、本発明に係る方法および組
成物を制限しない。当業者にとって明白な臨床療法で普
通に遭遇する種々な条件や可変因子の適当な他の変法お
よび適用は本発明の主旨と範囲の中にある。

実施例 下記の例は本発明化合物の製造法に関する。

例１ オクタノイルグアノシンの製造 100mフラスコにグアノシン（2.0g、7.06ミリモル）
およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（0.017g、
0.14ミリモル）を加えた。かきまぜながらN,N−ジメチ
ルホルムアミド（25m）をカニューレから加え、フラ
スコをアルゴンガスで掃気し、カニューレからピリジン
（14m）を加えた。スラリーを氷/NaCl浴で10分冷却
し、塩化オクタノイル（1.6m、9.2ミリモル）を滴加
した。混合物をかきまぜながら25℃まで徐々に加温し
た。18時間後、混合物を氷冷した0.1M重炭酸ナトリウム
溶液300m中に注入し、白色沈殿を得、これを吸引濾過
により単離し、熱水（３×100m）で洗浄し、風乾し、
熱メタノールから再結晶した。

例２ ラウロイルグアノシンの製造 100mフラスコにグアノシン（2.0g、7.06ミリモル）
とN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（0.017g、0.14
ミリモル）を加えた。かきまぜながらN,N−ジメチルホ
ルムアミド（25m）をカニューレから加えた。フラス
コをアルゴンガスで掃気し、ピリジン（14m）をカニ
ューレから加えた。スラリーを氷/NaCl浴で10分間冷却
し、塩化ラウロイル（2.12m、9.2ミリモル）を滴加し
た。混合物をかきまぜながら徐々に25℃まで加温した。
18時間後混合物を氷冷した。0.1M重炭酸ナトリウム溶液
300m中に注入して白色固体を得、これを吸引濾過によ
り単離し、熱水（３×100m）で洗浄し、風乾し、熱メ
タノールから再結晶した。

例3:パルミトイルグアノシンの製造 100mのフラスコにグアノシン（2.0g、7.06ミリモ
ル）およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（0.017
g、0.14ミリモル）を加えた。N,N−ジメチルホルムアミ
ド（25m）をカニューレを経由して撹拌しながら加
え、フラスコをアルゴンガスでパージしてからピリジン
（14m）をカニェーレを経由して加えた。そのスラリ
ーを氷/NaCl浴中で10分間冷してからパリミトイルクロ
リド（2.8m、9.2ミリモル）を滴下して加えた。その
混合物を撹拌して徐々に25℃まで温めた。18時間後、混
合物を300mの氷冷した0.1M重炭酸ナトリウム溶液の中
に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過により分離
し、３回100mの熱水で洗い、空気乾燥させ、そして熱
い２−メトキシエタノールから再結晶させた。

例4:ベンゾイルグアノシンの製造 100mのフラスコにグアノシン（2.0g、7.06ミリモ
ル）およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（0.017
g、0.14ミリモル）を加えた。N,N−ジメチルホルムアミ
ド（30m）をカニューレを経由して撹拌しながら加
え、フラスコをアルゴンガスでパージしてからピリジン
（16m）をカニェーレを経由して加えた。そのスラリ
ーを氷/NaCl浴中で10分間冷してからベンゾイルクロリ
ド（1.2m、8.5ミリモル）を滴下して加えた。その混
合物を撹拌して徐々に25℃まで温めた。72時間後、混合
物を300mの0.1M重炭酸ナトリウム溶液（60℃に温めら
れた）の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過
（中位のグラスフリットを使用して）により分離し、３
回100mの冷水で洗い、そして空気乾燥させた。

例5:パルミトイルキサントシンの製造 50mのフラスコにキサントシン二水化物（1.0g、3.5
2ミリモル）およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン
（0.0086g、0.07ミリモル）を加えた。N,N−ジメチルホ
ルムアミド（16m）をカニューレを経由して撹拌しな
がら加え、フラスコをアルゴンガスでパージしてからピ
リジン（8m）をカニェーレを経由して加えた。そのス
ラリーを氷/NaCl浴中で10分間冷してからパルミトイル
クロリド（1.6m、9.2ミリモル）を滴下して加えた。
その混合物を撹拌して徐々に25℃まで温めた。18時間
後、混合物を300mの氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液の
中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過により分
離し、３回100mの熱水で洗い、空気乾燥させ、そして
熱いメタノールから再結晶させた。

例6:パルミトイルイノシンの製造 50mのフラスコにイノシン（1.0g、3.73ミリモル）
およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン（0.017g、
0.074ミリモル）を加えた。N,N−ジメチルホルムアミド
（16m）をカニューレを経由して撹拌しながら加え、
フラスコをアルゴンガスでパージしてからピリジン（8m
）をカニェーレを経由して加えた。そのスラリーを氷
/NaCl浴中で10分間冷してからパルミトイルクロリド
（1.3m、4.1ミリモル）を滴下して加えた。その混合
物を撹拌して徐々に25℃まで温めた。18時間後、混合物
を氷の小塊で急冷させてから溶媒を蒸発させると白いガ
ムを残した。そのガムからトルエン（20m）を蒸発さ
せてから、次にガムを1:1エチルアセタート−ジエチル
エーテルと共に完全に摩砕した。上澄み液を吸引濾過に
より分離してから、溶媒を蒸発させるとシロップが残
り、それは真空デシケーター中に24時間置いた後に軟ら
かい無定形の固体に変った。

例7:パルミトイルデオキシイノシンの製造 100mのフラスコにデオキシイノシン（1.5g、5.95ミ
リモル）およびN,N−ジメチル−４−アミノピリジン
（0.036g、0.297ミリモル）を加えた。N,N−ジメチルホ
ルムアミド（35m）をカニューレを経由して撹拌しな
がら加え、フラスコをアルゴンガスでパージしてから、
ピリジン（15m）をカニューレを経由して加えた。そ
のスラリーを氷/NaCl浴中で10分間冷してからパルミト
イルクロリド（2.0m、6.54ミリモル）を滴下して加え
た。その混合物を撹拌して徐々に25℃まで温めた。18時
間後、混合物を300mの氷冷0.1M重炭酸ナトリウム溶液
の中に注ぐと、白い固体を生じ、それを吸引濾過により
分離し、100mの水で洗ってから、真空デシケーターの
中で一晩中乾燥させて2.72g（93％）のパルミトイルデ
オキシイノシンを得た。

例8:（５−カルボキシペンタノイル）グアノシンの製造 無水ピリジン500mgのグアノシンにアジピン酸（５モ
ル当量）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル）−ホスフィン酸クロリド（BOPDC）（1.0モル当量）
を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌してから、次
に溶媒を真空中で除去した。残渣を100mの氷冷水に加
え、そしてその水性相をpH3.0に調整してから、次に60m
の酢酸エチルで３回抽出した。それらの抽出液を一緒
にして無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させてから、真
空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でクロマトグ
ラフィーにより分離し、クロロホルム−エタノール混合
液で溶出させ、そして溶出液を真空乾燥させた。

例９−11:（５−カルボキシヘキサノイル）グアノシ
ン、（５−カルボキシヘプタノイル）グアノシン、およ
び（５−カルボキシノナノイル）グアノシンの製造 （５−カルボキシヘキサノイル）グアノシン、（５−
カルボキシヘプタノイル）グアノシン、および（５−カ
ルボキシノナノイル）グアノシンはグアノシンとそれぞ
れピメリン酸、スベリン酸、およびセバシン酸とから、
（５−カルボキシペンタノイル）グアノシンのために使
用された方法と同様な方法で製造された。

例12:3′,5′−O,O−ビス−（５−カルボキシペンタノ
イル）グアノシンの製造 無水ピリジン中の500mgのグアノシンにアジピン酸（1
0モル当量）およびビス（２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル）−ホスフィン酸クロリド（BOPDC）（2.0モル当
量）を加えた。その混合物を室温で18時間撹拌してか
ら、次に溶媒を真空中で除去した。その残渣を100mの
氷冷水に加えてから水性層をpH3.0に調節し、それから6
0mのエチルアセタートで３回抽出した。それらの抽出
液を一緒にして無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させて
から、真空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラム上でク
ロマトグラフィーにより分離し、クロロホルム−エタノ
ール混合液で溶出させ、そして溶出液を真空蒸発させ
た。

例13−15:3′,5′−O,O−ビス−（５−カルボキシヘキ
サノイル）グアノシン、３′,5′−O,O−ビス−（５−
カルボキシヘプタノイル）グアノシン、および３′,5′
−O,O−ビス−（５−カルボキシノナノイル）グアノシ
ンの製造 ３′,5′−O,O−ビス−（５−カルボキシヘキサノイ
ル）グアノシン、３′,5′−O,O−ビス−（５−カルボ
キシヘプタノイル）グアノシン、および３′,5′−O,O
−ビス−（５−カルボキシノナノイル）グアノシンはグ
アノシンとそれぞれピメリン酸、スベリン酸、およびセ
バシン酸とから、（５−カルボキシペンタノイル）グア
ノシンのために使用された方法と同様な方法で製造され
た。

例16:（Na−FMOC−Ne−CBZ−リシル）グアノシンの製造 無水ピリジン中の500mgのグアノシンにNa−FMOC−Ne
−CBZ−リシン（２モル当量、発売元Sigma）およびジシ
クロヘキシルカルボジイミド（DCC）（1.0モル当量）を
加えた。その混合物を室温で18時間撹拌してから、次に
溶媒を真空中で除去した。その残渣を100mの氷冷水に
加えてから水性層をpH3.0に調節し、それから60mのエ
チルアセタートで３回抽出した。それらの抽出液を一緒
にして無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させてから、真
空蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムの上でクロマト
グラフィーにより分離し、クロロホルム−エタノール混
合液で溶出させ、そして溶出液を真空蒸発させた。

例17:（Na−FMOC−Ne−CBZ−リシル）−２′,3′−Ｏ−
イソプロピリデングアノシンの製造 無水ピリジン中の2.0gの２′,3′−Ｏ−イソプロピリ
デングアノシン（発売元Sigma）にNa−FMOC−Ne−CBZ−
リシン（２モル当量、発売元Sigma）およびジシクロヘ
キシルカルボジイミド（DCC）（1.0モル当量）を加え
た。その混合物を室温で18時間撹拌してから、次に溶媒
を真空中で除去した。その残渣を100mの氷冷水に加え
てから水性層をpH3.0に調節し、それから60mのエチル
アセタートで３回抽出した。それらの抽出液を一緒にし
て無水硫酸マグネシウムの上で乾燥させてから、真空蒸
発させた。残渣をシリカゲルカラムの上でクロマトグラ
フィーにより分離し、クロロホルム−エタノール混合液
で溶出させ、そして溶出液を真空蒸発させた。

例18:（Na−FMOC−Ne−CBZ−リシル）グアノシン 1.5gの（Na−FMOC−Ne−CBZ−リシル）−２′,3′−
Ｏ−イソプロピリデングアノシンを18mのHCO2H50％水
溶液中に溶解して20時間室温に放置した。その溶液を蒸
発乾固させて残渣を得て、それをMeOH−EtOACから再結
晶させた。

例19:（Na−FMOC−リシル）グアノシンの製造 1.0gの（Na−FMOC−Ne−CBZ−リシル）グアノシンのD
MF150m中溶液を、0.7gの10％Pd/Cの存在で48psiにお
いて3.5時間水素化した。その混合物を濾過し、濾液を
蒸発させ、それから30mのEtOHで、次いで20mのH2O
で処理した。その結果生成した固体をMeOH−EtOHから再
結晶した。

例20:シリルグアノシンの製造 800mgの（Na−FMOC−リシル）グアノシンの無水ピリ
ジン中溶液を撹拌しながら無水ピペリジン（４モル当
量）を加えた。その混合物を０℃で５時間撹拌してか
ら、次に蒸発乾固させた。残渣をDMF中に溶解させてか
ら、そのDMF溶液を、急激に撹拌されているEtOH−Et2O
溶液に徐々に加えて、沈殿を生成させることにより精製
した。

例21:パルミトイル−２′−デオキシグアノシンの製造 250mのフラスコに２′−デオキシグアノシン−水化
物（5.0g、17.5ミリモル）、トリエチルアミン（3.13m
、22.4ミリモル）およびN,N−ジメチル−４−アミノ
ピリジン（0.046g、0.37ミリモル）を加えた。N,N−ジ
メチルホルムアミド（130m）を、撹拌しながらカニュ
ーレを経由して加え、そしてフラスコをアルゴンガスで
パージした。そのスラリーを氷/NaCl浴中で10分間冷し
てからパルミトイルクロリド（6.3m、20.6ミリモル）
を滴下して加えた。その混合物を撹拌しながら徐々に25
℃まで温めた。72時間後、混合物を撹拌しながら400m
の水と飽和重炭酸ナトリウム水溶液1:1混合液の中に注
いだが、その混合物は既に約60℃に温めてあった。その
結果生成した固体を吸引濾過により分離し、水で洗い、
そして乾燥させた。

例22:3′−Ｏ−パルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンの製造 この化合物は、パルミトイル−２′−デオキシグアノ
シンのための方法を用いて製造されたが、ただし２′−
デオキシグアノシン−水化物を適当量の５′−Ｏ−ジメ
トキシトリチル−デオキシグアノシンに置き換え、そし
てその５′−ヒドロキシル基を次のようにして脱保護し
た。すなわち、80％酢酸水溶液中で25℃において１時間
撹拌することによりジメトキシトリチル基を除き、粗生
成物を濾過により分離し、その粗生成物を１時間メタノ
ール中で摩砕し、濾過および乾燥することにより生成物
を回収する。

例23:3,5′−O,O−ジパルミトイル−２′−デオキシグ
アノシンの製造 この化合物は、５′−Ｏ−パルミトイル−２′−デオ
キシグアノシンが前記のように製造されるときその副生
成物として得られ、そして次のようにして単離された。
すなわち、前記粗生成物をシリカゲルと共にトルエン中
に懸濁させ、トルエンを蒸発させ、その結果生成した固
形物を、アルミナの短い層をギャップされたシリカカラ
ムに適用し、そのカラムをクロロホルム−メタノールで
溶出し、そして適当な画分を蒸発させる。

例24:オクタノイル−２′−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量
のオクタノイルクロリドに置き換えることにより製造さ
れた。

例25:ラウロイル−２′−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量
のオクタノイルクロリドに置き換えることにより製造さ
れた。

例26:ベンゾイル−２′−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量
のベンゾイルクロリドに置き換え、かつ氷水と飽和重炭
酸ナトリウム水溶液の1:1混合物を後処理において代用
することにより製造された。

例27:ブチリル−２′−デオキシグアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、パルミトイルクロリドを適当量
のブチリルクロリドに置き換え、そして次のようにして
単離することにより製造された。すなわち、72時間後に
溶媒を蒸発させ、結果として生成する物質をジエチルエ
ーテル−エチルアセタートの1:1混合液中で摩砕し、そ
して濾過により生成物を回収する。

例28:パルミトイル−８−ブロモ−２′−デオキシグア
ノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、２′−デオキシグアノシン一水
化物を適当量の８−ブロモグアノシンに置き換えること
により製造された。

例29:パルミトイル−８−メルカプト−２′−デオキシ
グアノシンの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、２′−デオキシグアノシン一水
化物を適当量の８−メルカプトグアノシンに置き換える
ことにより製造された。

例30:パルミトイルグアノシン2,3′−非環式ジアルコー
ルの製造 この化合物はパルミトイル−２′−デオキシグアノシ
ンのための方法を用い、２′−デオキシグアノシン−水
化物を適当量のグアノシン２′,3′−非環式ジアルコー
ルに置き換えることにより製造された。

次の例は生体内における本発明の化合物の利益を証明
するものである。

例31:グアノシンおよびグアニンはシクロホスファミド
の後の造血の回復を向上させる シクロホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.（腹腔
内））を30匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌のマウス
に投与した。24時間後およびその後毎日、合計６日間、
マウスは、生理的食塩水（対照）、グアニン（５ミクロ
モル／マウス／日）、またはグアノシン（５ミクロモル
／マウス／日）のいずれかの0.4m i.p.注射を与えら
れた。７日目に３群のそれぞれですべて10匹のマウスが
血を流され、それから頸部の脱臼により殺された。脾臓
が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が行われ
た。

グアニンまたはグアノシンによる処置は食塩水処置を
受けた対照におけるよりも著しく重い脾臓を結果として
生ぜしめた（第１図）。同様に、グアニンまたはグアノ
シンによる処置はまた著しくより多く末梢の総白血球数
および好中球数をも結果として生じさせた（それぞれ第
２図および第３図）。従って、マウスのCP損傷の後に続
くグアニンまたはグアノシンによる処置は骨髄造血の再
生を明らかに加速する。

例32:グアノシンアシル置換基鎖長の、シクロホスファ
ミド後の造血回復への効果 シクロホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を70匹
のそれぞれ、重量約20gのBalb/C雌のマウスに投与し
た。24時間後およびその後毎日、合計６日間、マウスは
生理的食塩水（対照）、Tween80（0.2％）、グアノシン
（５ミクロモル／マウス／日、0.2％Tween80中）、また
は2.5ミクロモル／マウス／日の次のグアノシンのアシ
ル化誘導体（0.2％Tween中）、すなわちトリアセチルグ
アノシン、オクタノイルグアノシン、ラウロイルグアノ
シン、またはパルミトイルグアノシン、のいずれかの0.
4mのi.p.注射を与えられた。CP投与の後７日目に７群
のそれぞれからすべて10匹が血を流され、それから頸部
の脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そ
して完全血球算定が行われた。

食塩水、Tween80、または非アシル化グアノシンによ
り処置された群の中には脾臓重量に著しい差が見られな
かった。しかし、アセチルグアノシン、オクタノイルグ
アノシン、ラウロイルグアノシン、またはパルミトイル
グアノシンによるマスウの処置は結果として７日目に対
照と比較して著しく大きな脾臓を生じた（第４図）。こ
れらの化合物のいずれもすべて著しく高められた白血球
（WBC）数を結果として示した。しかし、この実験にお
いて試された化合物の選択の範囲内でアシル基の鎖長の
長いほど、WBC数に対する効果が大きかった。この実験
において、パルミトイルグアノシンは総WBCに対し最大
の結果を示した（第５図）。アシル基鎖長と造血反応の
大きさとの間の同様な関係はまた総好中球数についても
見られた（第６図）。

例33:パルミトイルグアノシンは被照射マウスの生存を
改良する それぞれ重量20gの30匹の雌のBalb/Cマウスにコバル
ト60のガンマ線を7.3ラッド／分の線量率で照射した。
総線量は700、725または750ラッドのいずかであった。2
4時間後およびその後毎日、合計６日間、これらのマウ
スは生理的食塩水（対照）または50mg/kgのパルミトイ
ルグアノシンのi.p.注射を受けた。各群内の生存動物数
を30日間に亘って観察した。

第１表に示されるように、食塩水で処置され被照射マ
ウスのすべては最低の照射線量においても30日の観察期
間中に死んだ。著しく対照的に、パルミトイルグアノシ
ンで処置されたマウスのすべては生き残った。（パルミ
トイルグアノシンで処置されたマウスは２つのより高い
放射線量においてのみ試験された。） それ故に、照射の後にパルミトイルグアノシンによる
マスウの処置は劇的に生存数を増加させる。

照射の前のパルミトイルグアノシンによるマウスの前
処理もまた生存数を向上させた。

例34:パルミトイルグアノシンはシクロホスファミド処
置から回復するマウスの骨髄内のコロニー形成単位を増
加させる 72匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（275mg/kg）を腹腔内（i.p.）注射により
与えた。24時間後およびその後毎日、マウスは生理的食
塩水（対照）またはパルミトイルグアノシン（2.5ミク
ロモル／マウス／日、0.2％Tween80中）のいずれかの0.
4m i.p.注射を受けた。CP投与の後３日、５日、７日
および10日目に各群から６匹を頸部脱臼により殺し、そ
して各動物の左大腿骨を無菌手段により得た。その骨髄
細胞を次に大腿骨からマッコイ（McCoy's）5a変性媒体
で23ゲージの針を使って洗い出した。同一の群の大腿骨
からの細胞は貯留され、短時間渦巻きを起させることに
より分散され、そして血球計を用いて数えられた。細胞
懸濁液を、15％子牛血清、１×カナマイシン、0.3％寒
天および３％エンドトキシン刺激血清を含むマッコイ変
性5a媒体（McCoy's Modified ５ amedium）に加え
た。その懸濁液を次に1.2×10⁵細胞/mの密度で平板培
養した（但し、３日目はその時点で細胞数計測値が比較
的低かったので平板密度は1.0×10⁵であった）。各群を
５重に平板培養した。７日間の培養（37℃、５％CO₂お
よび湿らせた空気中）の後50以上の細胞集合体（「コロ
ニー」）を解剖用顕微鏡を使って25倍で数えた。

各時点においてパルミトイルグアノシン処置のマウス
から取った大腿骨当りに観察されたコロニーの数は食塩
水処置の群からの数より著しく多かった（第７図および
第２表）。これらの群の間の最大の差は５日目に見られ
た。

例35:シクロホスファミド投与後の造血回復へのパルミ
トイルグアノシン投与時期の効果 81匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後に処置を始めた。マウスは生理的食塩水（対
照）、Tween80（0.2％）、またはパルミトイルグアノシ
ン（５ミクロモル／マウス／日、0.2％Tween80中）のい
ずれかの0.4m i.p.注射を受けた。処置の時期は群に
より変った。対照群は食塩水を１−６日に与えられた。
Tween80を受けるマウスは、１−４日、４−６日または
１−６日のいずれかに処置された。パルミトイルグアノ
シン処置を受けるマウスは１−２日、１−４日、３−５
日、４−６日または１−６日に処置された。もしある群
のマウスがTween80またはパルミトイルグアノシンをあ
る特定の日に受けない場合には、食塩水がi.p.注射によ
り投与された。従って、全体で９匹から成る９群があっ
た。CP投与の後７日目にすべての動物は血を流されてか
ら頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量さ
れ、そして完全血球算定が行われた。

脾臓の重量、Tween80を１−４日だけに受けたものを
除いて処置群のすべてにおいて食塩水対照に比較して高
められた（第８図）。１日目および２日目のみの処置を
含め、試験されたいずれの期間についてもパルミトイル
グアノシンの投与は体操に比較して著しく大きい脾臓重
量を結果として生じた（また第８図）。その上、パルミ
トイルグアノシンによる処置は（いずれの期間であって
も）Tween80のみにより処置されたマウスにおけるより
も大きな脾臓を結果として生じさせた。１−４日または
１−６日のパルミトイルグアノシン処置は脾臓重量に最
大の効果があった。

総白血球（WBC）数は、食塩水対照よりもパルミトイ
ルグアノシンを受けた各群において著しく大であった
（第９図）。さらに、すべてのパルミトイルグアノシン
処置マウス（但し、４−６日のみ処置のものを除く）WB
C数は、いずれの期間Tween80により処置されたマウスに
おけるよりも著しく大きかった。最大の効果はパルミト
イルグアノシンにより１−６日処置されたマウスにおい
て見られた。この群におけるWBC数はまたその他のパル
ミトイルグアノシン処置群のいずれよりも大きかった。
WBCに関する結果のパターンは好中球データに反映され
ており（第10図）、その場合にパルミトイルグアノシン
による１−６日処置は総好中球数に最大の増加を結果と
して生じた。１日目および２日目のみのパルミトイルグ
アノシン処置は食塩水対照またはTween80処置マウスに
比較して総高好中球数において著しい増加を生じさせ
た。

リンパ球数はいずれの期間についてもTween80（また
は食塩水）による処置により影響されなかった。１−２
日または１−６日（再び最大効果）のパルミトイルグア
ノシン処置のみが高いリンパ球算定値を結果として生じ
た（第11図）。

例36:パルミトイルグアノシンは５−フルオロウラシル
の後の造血回復を向上させる 40匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスに５−フ
ルオロウラシル（５−FU）（150mg/kg、i.p.）を投与し
た。24時間後およびその後毎日、合計８日間、マウスは
生理食塩水（対照）または５′−Ｏ−パルミトイルグア
ノシン（2.5ミクロモル／マウス／日、0.2％Tween80
中）のいずれかの0.4m i.p.注射を受けた。５−FU投
与の後７日目および14日目に各群から動物の半数が血を
流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出さ
れ、そして完全血球算定が行われた。

７日目に僅かだが統計的に有意の脾臓重量の増加がパ
ルミトイルグアノシンにより処置された群に認められた
（第12図）。その他の差は７日目に対照と処置動物の間
に見られなかった。しかし、14日目にはパルミトイルグ
アノシンを受けた動物は著しくより重い脾臓を有しその
上白血球、リンパ球、好中球および血小板の合計の著し
く高い数値を有していた（第13〜15図）。

例37:パルミトイルグアノシンは５−フルオロウラシル
の後の造血回復を向上させる 54匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスに５−フ
ルオロウラシル（５−FU）（150mg/kg、i.p.）を投与し
た。24時間後およびその後毎日、合計７日間、マウスは
生理的食塩水（対照）またはパルミトイルグアノシン
（2.5ミクロモル／マウス／日、0.2％Tween80中）のい
ずれかの0.4m i.p.注射を受けた。５−FU投与の後８
日、10日および12日目に各群から９匹の動物が血を流さ
れてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤
量され、そして完全血球算定が行われた。

８日目にパルミトイルグアノシンにより処置されたマ
ウスからの血液試料中の血小板数は対照群中の数より著
しく大きかった（第16図）。その他の各群間の著しい差
は８日目に見られなかった。10日目には、処置された群
における血小板の数がより多かったのに加えて、パルミ
トイルグアノシンを受けたマウスから取った脾臓もまた
食塩水のみを受けたものよりも著しく大きかった（第17
図）。12日目には、処置群の中の動物の脾臓重量対照マ
ウスのそれの２倍以上であり、そして処置群の血液中の
好中球数は対照試料におけるより３倍大きかった（第17
および第18図）。白血球数もまた示されている（第19
図）。

例38:パルミトイルデオキシイノシンおよびパルミトイ
ルグアノシンは正常のマウスにおける造血を増強させる 正常の、さもなければ非処置の、それぞれ重量約20g
の雌のBalb/Cマウスが、Tween80（0.2％）（対照）、パ
ルミトイルグアノシン（2.5ミクロモル／マウス／
日）、またはパルミトイルデオキシイノシン（2.5ミク
ロモル／マウス／日）のいずれかの合計４または９回0.
4m腹腔内注射（毎日１回）を受けた。第４回または第
９回の処置の後24時間、３群のそれぞれから５または６
匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺された。
脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が行わ
れた。

５日目の脾臓重量はパルミトイルグアノシンおよびパ
ルミトイルデオキシイノシンにより処置されたマウスに
おいては食塩水により処置されたマウスにおけるより著
しく大きかった（第20図）。10日目には、脾臓重量、総
白血球数、および好中球数はすべてパルミトイルデオキ
シイノシンにより処置されたマウスにおいてTween80対
照におけるよりも著しく大であった。（第20−22図）。
総白血球数はパルミトイルグアノシンにより処置された
マウスにおいてもまた対照と比較して著しく高められて
いた。

例39:シクロホスファミドの後に造血回復を向上させる
オクタノイルグアノシン投与量−反応 45匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日、合計６日間、マウスは生理的
食塩水（対照）、Tween80（0.5％）、またはオクタノイ
ルグアノシンの３種の異なる投与量（0.5、2.5、または
５ミクロモル／マウス／日、0.5％Tween80中）のうちの
１つのいずれかの0.4m i.p.注射を受けた。CP投与の
後７日目に５群のそれぞれからすべて９匹が血を流され
てから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量
され、そして完全血球算定が行われた。

これらのCPにより弱体化されたマウスをTween80で処
置すると平均脾臓重量にある程度の増加を結果として生
じるが、オクタノイルグアノシンによる処置は前記３種
の試験投与量のいずれにおいても対照におけるよりも著
しく大きい脾臓を、およびTween80処置のマウスにおけ
るより大きい脾臓を結果として生じさせた（第23図）。
最高投与量のオクタノグアノシン（10ミクロモル）で処
置したマウスは最大の脾臓を有していた（データは示さ
れていない）。さらに重要なことに、白血球の総数およ
び好中球の総数は投与量に依存する仕方で対照値以上に
著しく増加した（第24および25図）。オクタノイルグア
ノシンの中間投与量（2.5ミクロモル）は、しかし、造
血機能の回復を促進することにおいて最高投与量とほぼ
同じ位の効果を示した。

例40:シクロホスファミドの後にオクタノイルグアノシ
ンで処置されたマウスの脾臓の組織学的検査 30匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日、合計６日間、マウスは生理的
食塩水（対照）、Tween80（0.5％）、またはオクタノイ
ルグアノシン（5.0ミクロモル／マウス／日、0.5％Twee
n80中）のいずれかの0.4m i.p.注射を受けた。CP投与
後７日目に３群のそれぞれからすべて10匹の動物が血を
流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出され
て秤量され、そして後の組織学的検査のために10％ホル
マリン中に固定された。完全血球算定が採取された血液
について行われた。

Tween80単独での処置は食塩水処置対照と比較して脾
臓重量にある程度の増加を結果としてもたらした。しか
し、オクタノイルグアノシンによる処置は食塩水処置対
照またはTween80処置のマウスのいずれにおけるものよ
りも著しく大きい脾臓重量を結果として生じさせた（第
26図）。脾臓の組織学的検査はすべての処置群において
組織学上正常な組織を、そしてオクタノイルグアノシン
処置したマウスの脾臓において食塩水処置対照およびTw
een80で処置したものに比較して非常に大きなリンパ球
生成（増加した白色脾髄）および骨髄造血（増加した赤
色脾髄）を示した（第27図）。これらの観察は、CPによ
り弱体化されたマウスのオクタノイルグアノシン処置
は、少なくとも脾臓のレベルでは、骨髄造血およびリン
パ球発生の両者共に促進することを示す。

オクタノイルグアノシンによるマウスの処置はまた明
らかな結果として対照またはTween80処理したマウスに
おいて見られるよりも著しく多数の末梢の白血球（WB
C）および好中球を生じさせた（第28および第29図、各
参照）。

例41:ベンゾイルグアノシンはシクロホスファミドの後
の造血回復を向上させる 48匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日、合計６日間、マウスは生理的
食塩水（対照）、ベンゾイルグアノシン（2.5ミクロモ
ル／マウス／日、0.2％Tween80中）、またはパルミトイ
ルグアノシン（2.5ミクロモル／マウス／日、0.2％Twee
n80中）のいずれかの0.4m i.p.注射を受けた。CP投与
の後７日および10日目に３群のそれぞれから８匹の動物
が血を流されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘
出されて秤量され、そして完全血球算定が行われた。

７日目には総白血球数、好中球、および脾臓重量がベ
ンゾイルグアノシン処置およびパルミトイルグアノシン
処置両方のマウスにおいて対照に比較して著しく高めら
れていた（第30−32図各参照）。これら２つの処置群の
間に何らの統計的有意差はなかった。10日目に血小板数
は前記アシル化グアノシン群両者において対照群におけ
るよりも著しく大きかった（第33図）。

例42:パルミトイルキサントシンおよびパルミトイルデ
オキシイノシンはシクロホスファミドの後の造血回復を
向上させる 36匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日、合計４または６日間、マウス
は生理的食塩水（対照）、パルミトイルデオキシイノシ
ン（2.5ミクロモル／マウス）、またはパルミトイルキ
サントシン（2.5ミクロモル／マウス）のいずれかの0.4
m i.p.注射を受けた。CP投与後５日および７日目に３
群のそれぞれの中の12匹のうち６匹の動物が血を流され
てから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されてから
秤量され、そして完全血球算定が行われた。

脾臓重量、総白血球数、および好中球数は５日目にパ
ルミトイルデオキシイノシンで処置した群において対照
に比較して著しく高められた（第34、35および36図、各
参照）。総白血球数および好中球数はこの時点におい
て、パルミトイルキサントシンで処置したマウスにおい
てそれらに比較して同様に著しく高められていた。

CP投与後７日目に脾臓重量、総白血球数、および好中
球数はパルミトイルキサントシン処置のおよびパルミト
イルデオキシイノシン処置の両群において対照に比較し
て著しく増加していた（第34、35、および36図）。

例43:パルミトイルイノシンはシクロホスファミドの後
の造血回復を向上させる。

48匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（275mg/kg、i.p.）を投与した。24時間後
およびその後毎日、合計６日間、マウスは生理的食塩水
（対照）、オクタノイルグアノシン（2.5ミクロモル／
マウス）、ラウロイルグアノシン（2.5ミクロモル／マ
ウス）、パルミトイルグアノシン（2.5ミクロモル／マ
ウス）、パルミトイルイノシン（2.5ミクロモル／マウ
ス）、またはパルミトイルキサントシン（2.5ミクロモ
ル／マウス）のいずれかの0.4m i.p.注射を受けた。C
P投与後７日目に６群のそれぞれの８匹の動物が血を流
されてから頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて
秤量され、そして完全血球算定が行われた。

脾臓重量、総白血球数、および好中球数は処置された
５群のそれぞれにおいて対照と比較して著しく高められ
た（第37、38、および39図、各参照）。この時点で５つ
の処置群を比較して何ら統計的有意差が見られなかっ
た。

例44:オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル誘導体
はシクロホスファミドの後の造血回復を向上させる 96匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日マウスはTween80（0.2％）（対
照）、パルミトイルデオキシグアノシン（２ミクロモル
／マウス）、パルミトイルデオキシイノシン（２ミクロ
モル／マウス）、パルミトイルアシクロビア（２ミクロ
モル／マウス）、パルミトイルアラビノシルグアニン
（２ミクロモル／マウス）、パルミトイルアラビノシル
ヒポキサンチン（２ミクロモル／マウス）、モノパルミ
トイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコール（２ミ
クロモル／マウス）、およびパルミトイル−８−チオグ
アノシン（２ミクロモル／マウス）のいずれかの0.4m
i.p.注射を受けた。CP投与後５日および７日目に８群
のそれぞれの中の６匹が血を流されてから頸骨脱臼によ
り殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血
球算定が行われた。

好中球数は５日および７日目にすべての８群において
対照と比較して著しく高められていた（第40図★）。

白血球数は５日目に１つの処置群（１−Ｏ−パルミト
イルアシクロビア）を除くすべての群において、そして
７日目にはすべての８処置群において対照と比較して著
しく高められていた（第41図）。

脾臓重量は５日目に次の各群において対照に比較して
著しく高められた： モノパルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコ
ール、 パルミトイルデオキシイノシン、パルミトイルグアノシ
ン。

７日目には、パルミトイルアラビノシルグアニンおよ
びパルミトイルアラビノシルヒポキサンチンを除くすべ
ての処置群においてそれは著しく高められた（第42
図）。

☆ この例に付属するすべての３図において次の略号が
使用されている： TW＝Tween−80 ACV＝パルミトイルアシクロビア AHx＝パルミトイルアラビノシルヒポキサンチン 8TG＝パルミトイル−８−チオグアノシン PdG＝パルミトイルデオキシグアノシン AG＝パルミトイルアラビノシルグアニン dI＝パルミトイルデオキシイノシン ACG＝モノパルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジ
アルコール 例45:デオキシグアノシンのアシル誘導体はシクロホス
ファミドの後の造血回復を向上させる 88匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日マウスはTween−80（0.2％）
（対照）、３′−Ｏ−パルミトイルデオキシグアノシン
（２ミクロモル／マウス）、ブチリルデオキシグアノシ
ン（２ミクロモル／マウス）、パルミトイル−Ｎ−イソ
ブチリルデオキシグアノシン（２ミクロモル／マウ
ス）、ラウリルデオキシグアノシン（２ミクロモル／マ
ウス）、オクタノイルデオキシグアノシン（２ミクロモ
ル／マウス）、およびパルミトイルデオキシグアノシン
（２ミクロモル／マウス）のいずれかの4m i.p.注射
を受けた。CP投与後５日および７日目に７群のそれぞれ
の中の６匹または７匹の動物が血を流されてから次に頸
部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そ
して完全血球算定が行われた。

脾臓重量および総好中球数は５日目に次の各群におい
て対照に比較して著しく高められた:3′−Ｏ−パルミト
イルデオキシグアノシン、パルミトイル−Ｎ−イソブチ
リルデオキシグアノシン、およびパルミトイルデオキシ
グアノシン（第43および44図）。７日目には脾臓重量お
よび総好中球数はすべての処置群において対照と比較し
て著しく高められていた。

白血球数は５日目にパルミトイルデオキシグアノシン
群において著しく高くなっていた。７日目に白血球数は
すべての処置群において対照と比較して著しく高められ
ていた（第45図）。

例46:シクロホスファミドの後の造血回復の向上におけ
るパルミトイルデオキシグアノシンの投与量−反応の特
徴 85匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日マウスは生理的食塩水（対
照）、またはパルミトイルデオキシグアノシンのいずれ
かの0.4m、i.p.注射を後者の４種の異なる投与量（0.
2、0.4、1.0または2.0ミクロモル／マウス）の１つで受
けた。CP投与後５日および７日目に５群のそれぞれの中
の９匹および８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼に
より殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全
血球算定が行われた。

脾臓重量、白血球数、および総好中球数は、５日目の
パルミトイルデオキシグアノシンの最低投与量（0.2）
の処置群を除きすべて４つの処置群において５日および
７日目に著しく高められた（第46、47、および48図）。
投与量を増すに従ってより重い脾臓をおよびより多くの
血球数を生ずるという明らかな投与量−反応の傾向が見
られた。

例47:シクロホスファミドの後の造血回復の向上におけ
るパルミトイルデオキシグアノシンおよびパルミトイル
グアノシンの投与量−反応の特徴比較 96匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日マウスは生理的食塩水（対
照）、パルミトイルグアノシン（４種の異なる投与量:
0.2、0.4、1.0または2.0ミクロモル／マウスの１つ
で）、またはパルミトイルデオキシグアノシン（1.0ミ
クロモル／マウスの投与量で）のいずれかの0.4m i.
p.注射を受けた。CP投与後５日および７日目に６群のそ
れぞれから８匹の動物が血を流されてから頸部脱臼によ
り殺された。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血
球算定が行われた。

脾臓重量、白血球数、および総好中球数は５日目にパ
ルミトイルグアノシン最高試験投与量（2.0ミクロモル
／マウス）においておよびパルミトイルデオキシグアノ
シン群において対照に比較して著しく高められた（第4
9、50および51図）。1.0ミクロモル／マウスの投与量で
パルミトイルグアノシンもまた５日目に総好中球数を著
しく増加させた。７日目には脾臓重量、白血球数、およ
び総好中球数は、1.0および2.0ミクロモル／マウスのパ
ルミトイルグアノシンを受けた群およびパルミトイルグ
アノシン群において対照に比較して著しく高められた。
パルミトイルグアノシンの投与量を増すに従ってより重
い脾臓およびより多くの血球数を生ずるという明らかな
投与量−反応の傾向が見られた。パルミトイルデオキシ
グアノシンはこれらのパラメーターを高めることにおい
てパルミトイルグアノシンの同じまたは２倍も多い投与
量よりも強力であると見えた。

例48:シクロホスファミドの後の造血回復の向上におけ
るパルミトイルデオキシグアノシンの投与量−反応の特
徴 112匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後毎日マウスは生理的食塩水（対照）
またはパルミトイルデオキシグアノシンの６種の異なる
投与量:0.04、0.08、0.2、0.4、0.6または0.8ミクロモ
ル／マウスの１つのいずれかの0.4m i.p.注射を受け
た。CP投与後５日および７日目に７群のそれぞれから８
匹の動物が血を流されてから頸部脱臼により殺された。
脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定が行わ
れた。

脾臓重量、５日目に0.2ミクロモル／マウス以上の投
与量を受けたパルミトイルデオキシグアノシン群のすべ
てにおいて、そして７日目には僅かに0.04ミクロモル／
マウスの投与量を受けたものを除くすべての群において
対照に比較して著しく高められた（第52図）。

白血球数は５日目に0.4ミクロン／マウス以上の投与
量を受けたパルミトイルデオキシグアノシン群のすべて
において対照に比較して著しく高められた（第53図）。
７日目にはすべての投与量において統計学的有意差が見
られた。

総好中球数は５日目と７日目の両方とも試験された６
種の投与量すべてにおいて対照に比較して著しく高めら
れた（第54図）。

投与量を増すに従ってより重い脾臓およびより多くの
細胞数を生ずるという明らかな投与量−反応の関係が見
られた。

例49:パルミトイルデオキシグアノシンはシクロホスフ
ァミドの後のラットにおける好中球、血小板、およびリ
ンパ球の数の回復を向上させる。

16匹のそれぞれ重量約200gのF344雄ラットにシクロホ
スファミド（CP）（40mg/kg、i.p.）を投与した。24時
間後およびその後毎日ラットは生理的食塩水（対照）、
または10ミクロモル／ラットの投与量でパルミトイルデ
オキシグアノシンのいずれかの0.5m i.p.注射を受け
た。CP投与後５日、７日および10日目に両群からすべて
８匹の動物が血を流され、そして完全血球算定が行われ
た。10日目にはすべてのラットが殺され、そしてそれら
の脾臓が摘出されて秤量された。

白血球数および総好中球数はすべて３回の時点でパル
ミトイルデオキシグアノシン処置のラットにおいて食塩
水対照のそれらに比較して著しく高められていた（第55
および56図）。血小板およびリンパ球は10日目にパルミ
トイルデオキシグアノシン処置群において著しく高めら
れた（第57および58図）。処置されたラットの脾臓重量
は対照に比較して著しく高められていた。

これらのラットにおける結果は前記のマウスにおける
発見、すなわちプリンヌクレオシドのアシル化誘導体は
化学的損傷の後の造血回復を劇的に向上させることを確
認しかつ発展させるものである。この実験において特に
注目すべきことはパルミトイルデオキシグアノシンによ
る処置の停止の後に増加した白血球数が持続されること
である。

例50:オキシプリンヌクレオシド同族体のアシル化誘導
体は正常なマウスにおける造血を強化する それぞれ重量約20gの正常なBalb/C雌マウスに生理的
食塩水（対照）、パルミトイルグアノシン（2.6ミクロ
モル／マウス）、パルミトイルデオキシグアノシン（2.
6ミクロモル／マウス）、モノパルミトイルグアノシン
２′,3′−非環式ジアルコール（2.6ミクロモル／マウ
ス）、およびパルミトイル−８−ブロモグアノシン（2.
6ミクロモル／マウス）のいずれかの0.4m i.p.注射を毎
日４日間投与した。５日目に５群のそれぞれの中にすべ
ての３匹の動物は血を流してから、頸部脱臼により殺さ
れた。脾臓が摘出されて秤量され、そして完全血球算定
が行われた。各マウスから大腿骨の骨髄が採集され、そ
して分画血球算定が骨髄塗抹について行われた。

この例（59−61）に付属する各図において次の略号が
使用されている： P8BG＝パルミトイル−８−ブロモグアノシン PG−C1＝モノパルミトイルグアノシン２′,3′−非環式
ジアルコール PG＝パルミトイルグアノシン PdG＝パルミトイルデオキシグアノシン 脾臓重量は次の群において対照と比較して著しく高め
られた：パルミトイルグアノシン２′,3′−非環式ジア
ルコール、パルミトイルデオキシグアノシン、およびパ
ルミトイルグアノシン（第59図）。

血小板数は、パルミトイルグアノシン２′,3′−非環
式ジアルコールを除くすべての処置群において著しく高
められた（第60図）。

骨髄球（必須の好中球前駆体）の数もまたモノパルミ
トイルグアノシン２′,3′−非環式ジアルコール、パル
ミトイルデオキシグアノシン、およびパルミトイル−８
−ブロモグアノシンの各群において対照と比較して著し
く大きかった（第61図）。

これらの結果は正常な動物の造血を正方向に改良する
ことにおいて数種の特定の化合物の効力を示す。この証
拠は明らかにこれらの化合物が骨髄のレベルにおいて有
効であることを示している。

例51 パルミトイルデオキシグアノシンによるマウスの
プリトリートメントはフルオロウラシルからの造血回復
を改善する。

約20gの雌Balb/Cマウス28匹に生理食塩水（対照）、
パルミトイルデオキシグアノシン（１μmole/マウス）
を0.4ml i.p.で毎日３日間投与した。４日目に５−フ
ルオロウラシル（５−FU）（150mg/kg i.p.）を全28匹
のマウスに投与した。５−FU投与後５、８および11日目
に両群からの４（５日）または５（８および11日）匹の
マウスを出血せしめ、頸部転位で殺した。ひ臓をとり出
し、重量を計った。全赤血球を計算した。

５日目に血小板数は対照群に比べて処理群において有
為に高かった。８日目のひ臓重量、血小板数、全好中球
数はパルミトイルデオキシグアノシンでプリ処理した群
において有為に高かった。11日目でパルミトイルデオキ
シグアノシンでプリ処理したマウスは食塩対照群に比べ
有為に高いひ臓重量、全白血球数、血小板数、全好中球
数およびリンパ球数を有した。（図62、63、64および6
5）。

これらの結果はパルミトイルデオキシグアノシンによ
るマウスのプリ処理が５−FUの免疫系および血球数に対
する影響を劇的に改善したことを示す。

例52:Tween80はシクロホスファミドの後の造血回復を強
化し、またオクタノイルグアノシンの効果を強める 45匹のそれぞれの重量約20gのBalb/C雌マウスにシク
ロホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。
24時間後およびその後毎日、合計６日間マウスは７群に
分けられてから生理的食塩水（対照）、３種の濃度（0.
02％、0.2％および１％）のそれぞれのTween80または３
種の異なる濃度（0.02％、0.2％および１％）のTween80
中のオクタノイルグアノシン（50mg/kg/投与）のいずれ
かの0.4m i.p.注射を受けた。CP投与後７日目に前記
５群のそれぞれからすべて９匹の動物が血を流されてか
ら、次に頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤
量され、そして完全血球算定が行われた。

シクロホスファミドの投与後７日間に、好中球数はす
べての処置群において、シクロホスファミドの後に食塩
水のみを受けたマウスに比較して高められ、そして1.0
％Tweenのみにより、および0.02％と0.2％Tween80中の
オクタノイルグアノシンにより処置されたマウスらにお
いて対照とは著しく異なっていた（第66図）。0.2％Twe
en80中の50mg/kgのオクタノイルグアノシンを受けた動
物らにおける好中球数は0.02％Tween80中のオクタノイ
ルグアノシンの同投与量を受けた動物らにおけるよりも
著しく高かった。

いろいろなその他の非イオン性界面活性剤（例えば、
Tween20、Tween40、Nonidet Ｐ−40、Brij96、Triton
Ｘ−100を含む）もまたシクロホスファミドにより処
置されたマウスにおいて血球数の回復を強化した。

例53:パルミトイル−８−アミノグアノシンはシクロホ
スファミドの後の造血回復を強化する 28匹のそれぞれ重量約20gのBalb/C雌マウスにシクロ
ホスファミド（CP）（275mg/kg、i.p.）を投与した。24
時間後およびその後４日間毎日、マウスは生理的食塩水
（対照）またはパルミトイル−８−アミノグアノシン
（25mg/kg/日、0.2％Tween80中）のいずれかの0.4m
i.p.注射を受けた。CP投与後５日および７日目に前記２
群のそれぞれから７匹の動物が血を流されてから、次に
頸部脱臼により殺された。脾臓が摘出されて秤量され、
そして完全血球算定が行われた。

５日目および７日目に、好中球数、および脾臓重量は
パルミトイル−８−アミノグアノシンに処置されたマウ
スにおいて対照に比較して著しく高められていた（第67
−68図）。

上記は本発明の例証として意図されたものであって限
定するものではない。多数の変形および修正が本発明の
真の精神と範囲を逸脱することなしに行われることもあ
り得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バマット，マイクル ケビン アメリカ合衆国20874 メリーランド州 ダーネスタウン，ブリックホウェ コー ト 14309 (72)発明者 ヒルトブランド，ブラッドリー マーク アメリカ合衆国21044 メリーランド州 コロンビア，ナンバー 303，ヒッコリ ィ リッジ ロード 10244 (72)発明者 バットラー，ジェームス チャールズ アメリカ合衆国20874 メリーランド州 ゲイサーズバーグ，ナンバー 427，ベ ント ウィロー サークル 18818 (56)参考文献 特開 昭61−243021（ＪＰ，Ａ) 特開 昭64−63358（ＪＰ，Ａ) 特公 昭42−4470（ＪＰ，Ｂ１) 特表 平２−500373（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)

Claims (23)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】血球減少症を治療または予防するための医
   薬組成物であって、ここで、該血球減少症が好中球減少
   症、リンパ球減少症または血小板減少症である、医薬組
   成物であって、 式、 【化１】 R_A＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
   シル基、および R_B＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
   シル基、および Ｚ＝Ｈ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C、前式中R_C＝Ｈまたは２
   〜30の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、および Ｌ＝OR_D、前式中R_D＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有す
   るカルボン酸のアシル基、 ここで、R_A、R_BまたはR_Dの少なくとも１つがＨではな
   く、そして、 Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（前式中R_FはＨまたは１〜10の
   炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素
   に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結
   合は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
   る）、SR_G（前式中R_GはＨまたは１〜10の炭素原子を含
   むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合し
   たＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合で
   ありかつそのときＨがその窒素に付いている）、または
   OR_H（前式中R_HはＨまたは１〜10の炭素原子を含むアシ
   ルまたはアルキル基である）、 を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
   容されるその塩の医薬品として有効な量を含有してな
   る、血球減少症を治療または予防するための医薬組成
   物。
2. 【請求項２】該血球減少症がイオン化放射線によるもの
   である請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】該血球減少症が、血球数を減少させる医薬
   品によるものである請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】該血球減少症が抗腫瘍剤によるものである
   請求項１に記載の医薬組成物。
5. 【請求項５】該血球減少症が抗ウイルス剤によるもので
   ある請求項１に記載の医薬組成物。
6. 【請求項６】該血球減少症がエイズ（AIDS）によるもの
   である請求項１に記載の医薬組成物。
7. 【請求項７】該血球減少症が癌によるものである請求項
   １に記載の医薬組成物。
8. 【請求項８】該投与の段階の前に、その間に、またはそ
   の後に放射線照射または化学治療の段階がある請求項７
   に記載の医薬組成物。
9. 【請求項９】該血球減少症が好中球減少症、血小板減少
   症、またはリンパ球減少症である請求項１に記載の医薬
   組成物。
10. 【請求項１０】該血球減少症が骨髄の損傷によるもので
    ある請求項１に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】血球数（ここで該血球は、白血球、好中
    球、リンパ球、または血小板である）を増加させるため
    の医薬組成物において 式、 【化２】 R_A＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および R_B＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および Ｚ＝H,OH、＝Ｏ、またはNHR_C、前式中R_C＝Ｈまたは２〜
    30の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、および Ｌ＝OR_D、前式中R_D＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有す
    るカルボン酸のアシル基、 ここで、R_A、R_B、R_CおよびR_Dの少なくとも１つがＨでは
    なく、そして、 Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（前式中R_FはＨまたは１〜10の
    炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素
    に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結
    合は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
    る）、SR_G（前式中R_GはＨまたは１〜10の炭素原子を含
    むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合し
    たＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合で
    ありかつそのときＨがその窒素に付いている）、または
    OR_H（前式中R_HはＨまたは１〜10の炭素原子を含むアシ
    ルまたはアルキル基である）、 を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
    容されるその塩の医薬品として有効な量を含有してなる
    血球数を増加させるための、医薬組成物。
12. 【請求項１２】感染を治療または予防するための医薬組
    成物において、 式、 【化３】 R_A＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および R_B＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および Ｚ＝Ｈ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C、前式中R_C＝Ｈまたは２
    〜30の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、および Ｌ＝OR_D、前式中R_D＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有す
    るカルボン酸のアシル基、 ここで、R_A、R_B、R_CおよびR_Dの少なくとも１つがＨでは
    なく、そして、 ＺがNHR_Cでない場合、Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（前式中
    R_FはＨまたは１〜10の炭素原子を含むアシルまたはアル
    キル基である）、炭素に二価結合したＳ（その場合に隣
    りの炭素−窒素二重結合は単結合でありかつそのときＨ
    がその窒素に付いている）、SR_G（前式中R_GはＨまたは
    １〜10の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基であ
    る）、炭素に二価結合したＯ（その場合に隣りの炭素−
    窒素二重結合は単結合でありかつそのときＨがその窒素
    に付いている）、またはOR_H（前式中R_HはＨまたは１〜1
    0の炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、 そして、ＺがNHR_Cの場合、ＱがＨまたはNHR_Fである、
    式、 を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
    容されるその塩の医薬品として有効な量を含有してなる
    感染を治療または予防するための医薬組成物。
13. 【請求項１３】骨髄移植の後の造血回復を促進または向
    上させるための医薬組成物において、 式、 【化４】 R_A＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および R_B＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有するカルボン酸のア
    シル基、および Ｚ＝Ｈ、OH、＝Ｏ、またはNHR_C、前式中R_C＝Ｈまたは２
    〜30の炭素原子を有するカルボン酸のアシル基、および Ｌ＝OR_D、前式中R_D＝Ｈまたは２〜30の炭素原子を有す
    るカルボン酸のアシル基、 ここで、R_A、R_B、R_CおよびR_Dの少なくとも１つがＨでは
    なく、そして、 Ｑ＝Ｈ、ハロゲン、NHR_F（前式中R_FはＨまたは１〜10の
    炭素原子を含むアシルまたはアルキル基である）、炭素
    に二価結合したＳ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結
    合は単結合でありかつそのときＨがその窒素に付いてい
    る）、SR_G（前式中R_GはＨまたは１〜10の炭素原子を含
    むアシルまたはアルキル基である）、炭素に二価結合し
    たＯ（その場合に隣りの炭素−窒素二重結合は単結合で
    ありかつそのときＨがその窒素に付いている）、または
    OR_H（前式中R_HはＨまたは１〜10の炭素原子を有するア
    シルまたはアルキル基である）、 を有する１種または数種の化合物または医薬品として許
    容されるその塩の医薬品として有効な量を含有してなる
    骨髄移植の後の造血回復を促進または向上させるため
    の、医薬組成物。
14. 【請求項１４】請求項１、11、12、または13のいずれか
    に記載の医薬組成物において、 医薬品として許容されるキャリア、 をさらに含有してなる、医薬組成物。
15. 【請求項１５】さらに抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、または
    血球数（ここで該血球は、白血球、好中球、リンパ球、
    および血小板である）を減少させるその他の薬剤を含有
    してなる請求項14に記載の医薬組成物。
16. 【請求項１６】さらにエリトロポエチン、コロニー刺激
    因子、またはインターロイキンを含有してなる請求項14
    に記載の医薬組成物。
17. 【請求項１７】さらにWR−2721、NAC、DDC、システアミ
    ン、２−メルカプトエタノール、メルカプトエチルアミ
    ン、ジチオトレイトール、グルタチオン、２−メルカプ
    トエタンスルホン酸、WR−1065、ニコチンアミド、５−
    ヒドロキシトリプタミン、２−ベータ−アミノエチル−
    イソチオウロニウム−Br−Hbr、グルカン、GLP/BO4、GL
    P/BO5、OK−432、ビオスチム（Biostim）、PSK、レンチ
    ナン（Lentinan）、シゾフィラン（Schizophyllan）、
    ローデクスマン（Rhodexman）、レバン（Levan）、マン
    ノジム（Mannozym）、MVE−２、MNR、MMZ、IL−１、TN
    F、胸腺因子TF−５、グルタチオンペルオキシダーゼ、
    スーパーオキシドジスムターゼ、カタラーズ、グルタチ
    オンレダクターゼ、グルタチオントランスフェラーゼ、
    セレン、CdCl₂、MnCl₂、Znアセタート、ビタミンＡ、ベ
    ータカロチン、プロスタグランジン、トコフェロール、
    メチレンブルーおよびPABAから成る群より選択される少
    なくとも１種の放射線防護化合物を含有してなる請求項
    14に記載の医薬組成物。
18. 【請求項１８】液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、糖衣丸、注
    射液、注射乳剤、局所溶液または坐剤の形をした請求項
    14に記載の医薬組成物。
19. 【請求項１９】さらに非イオン性界面活性剤を含有して
    なる請求項14に記載の医薬組成物。
20. 【請求項２０】請求項14に記載の医薬組成物において該
    化合物が該組成物の0.1〜99重量％に存在する医薬組成
    物。
21. 【請求項２１】リポソームの形をした請求項14に記載の
    医薬組成物。
22. 【請求項２２】生物侵食可能なマトリックスの形をした
    請求項14に記載の医薬組成物。
23. 【請求項２３】請求項22に記載の医薬品組成物において
    該生物侵食可能なマトリックスは、ポリラクタートおよ
    びラクタート−グリコラート共重合体から成る群より選
    択されるポリマーを含有してなる医薬組成物。