JP3396953B2

JP3396953B2 - 網膜疾患予防・治療剤

Info

Publication number: JP3396953B2
Application number: JP09593994A
Authority: JP
Inventors: 裕栗山; 裕亮中; 充典和気
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1994-05-10
Publication date: 2003-04-14
Anticipated expiration: 2018-04-14
Also published as: US6069139A; CA2147587A1; EP0681840A1; DE69501359D1; ATE161725T1; DE69501359T2; ES2111352T3; TW397685B; JPH07304676A; EP0681840B1; KR950031087A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、有用な網膜疾患予防・
治療剤に関する。さらに詳しくは、本発明はアスコルビ
ン酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物また
はその薬理学的に許容できる塩を含有してなる有用な網
膜疾患予防・治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】網膜疾患には、たとえば、糖尿病、高血
圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エリテマト
ーデスや強皮症などの結合組織疾患、およびテイーザッ
クス（Ｔａｙ−Ｓａｃｋｓ）病およびフォークトーシュ
ピールマイヤー（Ｖｏｇｔ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ）病
などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網膜
の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎
などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の
炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う
網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの網
膜局所の疾患などがある。

【０００３】以上に挙げた網膜の諸疾患に対する治療法
としては、たとえば、全身疾患に起因する網膜疾患にお
いては、高血圧症に対しては降圧剤、糖尿病に対しては
血糖降下剤の投与など全身における原因療法が考えられ
るが、これだけでは網膜における病変が軽快するとは限
らない。ましてや自己免疫疾患や先天性の代謝異常疾患
においては原因療法が非常に困難または不可能なことも
ある。したがって、網膜局所の病変を直接対象とする治
療が必要となってくるが、たとえば糖尿病や高血圧症あ
るいは網膜静脈閉塞症・網膜動脈閉塞症における網膜血
管病変に対しては、血管拡張剤や血管壁強化剤あるいは
血栓溶解剤などの薬物療法が適用される。しかしなが
ら、これらの薬物療法もその治療効果の点で決定的とは
言いがたく、しばしば手術に頼っているのが現状であ
る。

【０００４】これらの各種網膜疾患は、いずれもその発
症や症状進行において、（１）虚血および低酸素状態、
ならびにそれに起因する過酸化反応が関与しているので
はないかということ（２）および視覚が光の受容によっ
て発揮されるという網膜機能の特殊性に鑑み、過剰の光
がこれら各種疾患の危険因子の一つではないかと考えら
れる。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、これまで有用な網膜疾患治療剤を求めて鋭
意研究を進めてきた。本発明者らは、今回アスコルビン
酸とトコフェロールとのリン酸ジエステル化合物の薬効
を鋭意検討するうちに、これら化合物が上記のような各
種の網膜疾患予防・治療剤として有用であることを見出
した。本発明は、この新知見に基づき完成されたもので
ある。

【０００６】本発明は、優れた網膜疾患予防・治療剤を
提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式

【０００８】

【化２】

【０００９】［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、同一または異
なって水素原子またはメチル基を示す。］で表されるリ
ン酸ジエステル化合物またはその薬理学的に許容できる
塩（以下「本化合物」という。）を含有してなる網膜疾
患予防・治療剤、（２）網膜疾患が全身疾患に起因する
疾患である上記（１）記載の予防・治療剤、（３）全身
疾患が、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血
病、全身性エリテマトーデス、強皮症、テイーザックス
病およびフォークトーシュピールマイヤー病から選ばれ
る１つの疾患である上記（２）記載の予防・治療剤、
（４）網膜疾患が網膜局所の疾患である上記（１）記載
の予防・治療剤、（５）網膜局所の疾患が未熟児網膜
症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎、網膜剥離および老人性円盤状黄斑変性症から選ばれ
る１つの疾患である上記（４）記載の予防・治療剤、お
よび（６）剤型が経口投与剤、注射剤および点眼剤から
選ばれる１つである上記（１）記載の予防・治療剤に関
する。

【００１０】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、たとえば特公平２−４４４７８号や特開
昭６２−２０５０９１号公報記載の方法またはこれらに
準じて適宜合成することができる。

【００１１】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、抗白内障剤、更年期障害予防・治療剤、
美肌作用を有する化粧品（特公平２−４４４７８号）、
抗炎症剤（特公平１−２７０４４号）、抗潰瘍剤（特開
昭６３−２７０６２６号）、虚血性臓器障害予防・治療
剤（特開平２−１１１７２２号）さらにメイラード反応
阻害剤（特開平３−１６１４４４号）などの種々の用途
が既に知られている。

【００１２】本発明の網膜疾患予防・治療剤に用いられ
る本化合物は、遊離のものであっても、その薬理学的に
許容できる塩であっても、本発明の目的のため適宜に使
用することができる。その薬理学的に許容できる塩とし
ては、たとえばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカ
リ金属塩やカルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカ
リ土類金属塩などが例示されるが、これら以外の塩であ
っても薬理学的に許容できる塩であればいずれのもので
あっても適宜に使用することができる。

【００１３】本発明の網膜疾患予防・治療剤には、目的
と必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を
適宜組み合せて含有させることもできる。

【００１４】本発明の網膜疾患予防・治療剤に活性成分
として用いられる本化合物は、毒性がきわめて低く安全
性に優れているので、本発明の目的のため有利に用いる
ことができる［たとえば、Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−
α−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（以下Ｅ
ＰＣ−Ｋと略称する。）のＬＤ₅₀：経口投与５ｇ／ｋｇ
（ラット）、静脈注射１００ｍｇ／ｋｇ（ラット）以
上］。

【００１５】本発明の網膜疾患予防・治療剤によって治
療される網膜疾患としては、糖尿病、高血圧症、動脈硬
化症、貧血症、白血病、全身性エリテマトーデス、強皮
症などの結合組織疾患、およびテイーザックス病および
フォークトーシュピールマイヤー病などの先天性代謝異
常などの、全身疾患に起因する網膜の血管障害や炎症性
および変性病変、並びに未熟児網膜症、網膜静脈閉塞
症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎などの網膜血管障
害、網膜剥離や外傷に由来する網膜の炎症や変性、老人
性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴う網膜の変性疾患、
および先天的な網膜変性疾患などの網膜局所の疾患が例
示される。

【００１６】本発明の網膜疾患予防・治療剤は、上記の
ような各種の網膜疾患治療のため、経口的（たとえば錠
剤など）にあるいは非経口的（たとえば点眼剤、眼軟膏
剤、注射剤など）に適宜に使用される。製剤の形態とし
ては、たとえば点眼剤、眼軟膏剤、錠剤、顆粒、散剤、
カプセル剤または注射剤などが挙げられ、いずれも公知
の方法により適宜調製することができる。これら製剤に
は通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再
吸収促進剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存
剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調整剤などの各
種添加剤を適宜使用してもよい。

【００１７】本化合物を網膜疾患予防・治療剤として使
用する場合の用量は、使用する化合物の種類、対象とす
る網膜疾患の種類、患者の年齢、体重、適応症状および
その剤型などによって異なるが、たとえば注射剤の場
合、成人１日１回約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、内服剤の場
合は、成人１日数回、１回量約１０ｍｇ〜１０００ｍｇ
程度投与するのがよい。また、点眼剤の場合、成人１日
数回、１回数滴、濃度が約０．０１〜５（ｗ／ｖ）％程
度の点眼剤を投与するのがよく、眼軟膏剤としては濃度
が約０．０１〜５（ｗ／ｗ）％程度のものを成人１日数
回投与するのがよい。

【００１８】本発明の網膜疾患予防・治療剤には、本発
明の目的に反しないかぎり、その他の網膜疾患予防・治
療成分および／または別種の薬効を奏する成分を含有さ
せてもよい。

【００１９】

【実施例】以下、実施例および製剤実施例を挙げて、本
発明をさらに詳細に説明する。

【００２０】［実施例１］ラット網膜虚血におけるＥＲ
Ｇ変化に対する本化合物の効果ラット眼圧を一時的に上昇させて眼組織を虚血状態にし
た後、再灌流することによって作製されるラット虚血性
網膜疾患モデルを用いて、網膜電位図（Electroretinog
ram ）（略称：ＥＲＧ）変化に対する本化合物の効果に
ついて試験した。

【００２１】試験物質: Ｌ−アスコルビン酸、ＤＬ−α
−トコフェロールリン酸ジエステルカリウム（略称：Ｅ
ＰＣ−Ｋ）。

【００２２】方法：試験動物として、ＳＤラット（雄
性、７〜９週齢、体重２５０ｇ〜３４０ｇ）を用いた。

【００２３】片眼眼圧を一時的に上昇させて、網膜機能
の低下をＥＲＧの測定により評価した。

【００２４】眼圧測定：ウレタン（０．７ｇ／ｋｇ，
ｉ．ｖ．）とキシラジン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｍ．）と
で全身麻酔した後、ポリエチレンチューブで圧トランス
デューサーに接続した２７Ｇ針を経角膜実質的に前房内
に刺入し、眼圧をモニターした。

【００２５】眼圧負荷：ポリエチレンチューブでヘパリ
ン加生理食塩液の入った容器に接続した２７Ｇ針を経角
膜実質的に前房内に刺入し、このヘパリン加生理食塩液
を４５分間前房内に流入させ、眼圧を１１０ｍｍＨｇに
上昇させることによって、眼虚血状態を起こした。

【００２６】ＥＲＧ測定：虚血前と虚血後に経時的にラ
ットのＥＲＧを測定した。〔測定条件〕Ｈｉｇｈｃｕｔ１ｋＨｚ，ｌｏｗｃ
ｕｔ１Ｈｚ，角膜前方約１２．５ｃｍより０．６ジュ
ールのキセノン光を１０秒間隔で６回照射し、加算平均
値を測定。

【００２７】投与方法：虚血終了１０分前に０．２５％
ＥＰＣ−Ｋ生理食塩液、１０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与し
た。対照群には同様に虚血終了１０分前に生理食塩液を
４ｍｌ／ｋｇ静脈内投与した。

【００２８】結果：ＥＰＣ−Ｋ投与群および対照群にお
ける虚血前、虚血解除後１、２、３、４、５、６、２４
時間および１週間再灌流させた時のＥＲＧのａ波の振幅
と潜時の回復率並びにｂ波の振幅の回復率（虚血前に対
する虚血後の振幅または潜時の割合）の時間経過を図１
〜図３に示す。

【００２９】ａ波およびｂ波は両群とも虚血解除直後に
は消失したが、虚血解除１時間後には検出され、その後
時間とともに次第に振幅の増大がみられた。ｂ波潜時に
おいては、ＥＰＣ−Ｋ投与群と対照群との差は認められ
なかったものの、図１より明らかなように、ａ波振幅に
おいてはＥＰＣ−Ｋ投与群は対照群に比べて回復率が高
い傾向が認められ、また図２より明らかなように、ｂ波
振幅においては、ＥＰＣ−Ｋ投与群は虚血解除１時間後
から７日後まで対照群に比べ良好な回復傾向が認められ
た。さらに、図３より明らかなように、ａ波潜時におい
ては、ＥＰＣ−Ｋ投与群は対照群と比べて回復が良好
で、虚血解除３時間後に最も良好な回復率を示した。

【００３０】以上のことから、本発明の製剤は、虚血性
網膜疾患の治療に有用であることが判った。

【００３１】［実施例２］ラット網膜血管閉塞モデルに
対する本化合物の予防効果ラット網膜血管閉塞モデルに対する本化合物の予防効果
について試験した。

【００３２】方法：１２週齢雄性ＳＤラットをネンブタ
ール（登録商標）で全身麻酔後、０．２５％ＥＰＣ−Ｋ
溶液２ｍｌ／ｋｇ（５ｍｇ／ｋｇ）あるいは生理食塩液
を静脈内投与（各群ｎ＝８）し、その１０分後に２％ロ
ーズベンガル溶液（ＲＢ）２ｍｌ／ｋｇ（４０ｍｇ／ｋ
ｇ）を静脈内投与した。次にミドリンＰ（登録商標）で
散瞳させて、角膜表面にスコピゾル１５（登録商標）を
滴下しスライドガラスを軽く押し当てて、手術用顕微鏡
にて眼底を観察しながら２分間観察光（１７５，０００
ＬＵＸ）を照射した。照射中は網膜眼底血管の変化を
ビデオに録画しながら、血管内の凝血および血管閉塞の
程度を観察した。さらに、処置２０時間後に屠殺し、眼
球の光顕標本を作製して、病理組織学的に評価を行っ
た。

【００３３】眼底観察は下記の判定基準によって行っ
た。判定基準０：正常状態０．５：血管の彎曲１：斑点状の凝血２：部分的な血流の遮断３：照射部位の血管の完全閉塞

【００３４】結果：１）眼底観察の結果を表１に示
す。

【表１】群／Ｎｏ．１２３４５６７８平均±標準偏差生理食塩液３３２２３３３３２．７５±０．４６ＥＰＣ−Ｋ１ 0.5 １１１１２１１．０６±０．４２＊＊：対照群に対する有意差あり（ｐ＜０．０１）。

【００３５】表１から明らかなように、ＥＰＣ−Ｋ投与
群は、生理食塩液群（対照群）に比べて、光照射後の網
膜血管内凝血・閉塞の程度が有意に軽度であった。

【００３６】２）病理所見照射部位付近では、両群とも、網膜内層（神経節細胞層
・内網状層・内顆粒層）浮腫、内・外顆粒層の核濃縮、
網膜剥離、網膜下の滲出液、視細胞内外節の空胞化・変
性、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の変性障害、網脈絡膜血管
内のうっ血・閉塞、血管内皮細胞の障害および血管内の
炎症性細胞の増員が認められたが、ＥＰＣ−Ｋ投与群は
対照群に比べてこれら網膜の障害領域は小さかった。ま
た、視神経では、対照群でのみ乳頭浮腫、視神経萎縮、
オリゴデンドログリアの萎縮・細胞周囲の空胞化などの
異常所見が認められたが、ＥＰＣ−Ｋ投与群においては
異常は認められなかった。

【００３７】以上の眼底観察および病理所見から、本発
明の製剤は、血管閉塞などの虚血による網膜疾患の予防
に有用であることが判った。

【００３８】［製剤実施例１］内服錠ＥＰＣ−Ｋ１００ｍｇ乳糖７５ｍｇデンプン２０ｍｇポリエチレングリコール６０００５ｍｇ以上の成分を常法により混和し、１錠分の錠剤とする。
必要に応じて糖衣を付してもよい。

【００３９】［製剤実施例２］注射剤ＥＰＣ−Ｋ２００ｍｇマンニトール５．０ｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム適量蒸留水全量１００ｍｌｐＨ＝６．５以上の成分を常法により混和し、無菌濾過する。濾液を
無菌的に５ｍｌずつガラスビンに充填熔閉し、注射剤と
する。

【００４０】［製剤実施例３］点眼剤ＥＰＣ−Ｋ０．５ｇホウ酸１．８ｇ塩化ベンザルコニウム０．００５ｇ１Ｎ−水酸化ナトリウム適量滅菌精製水全量１００ｍｌｐＨ＝７．３以上の成分を常法により混合し、点眼剤とする。

【００４１】

【発明の効果】本発明の網膜疾患予防・治療剤は、糖尿
病、高血圧症、動脈硬化症、貧血症、白血病、全身性エ
リテマトーデス、強皮症などの結合組織疾患、およびテ
イーザックス病およびフォークトーシュピールマイヤー
病などの先天性代謝異常などの、全身疾患に起因する網
膜の血管障害や炎症性および変性病変、並びに未熟児網
膜症、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲
炎などの網膜血管障害、網膜剥離や外傷に由来する網膜
の炎症や変性、老人性円盤状黄斑変性症などの加齢に伴
う網膜の変性疾患、および先天的な網膜変性疾患などの
網膜局所の疾患の予防・治療に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】実施例１における、４５分間網膜虚血後のラッ
トＥＲＧのａ波振幅回復に対するＥＰＣ−Ｋの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間（ｈ：時
間，ｄ：日）を示し、縦軸はａ波振幅の回復率（％）を
示す。

【図２】実施例１における、４５分間網膜虚血後のラッ
トＥＲＧのｂ波振幅回復に対するＥＰＣ−Ｋの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間（ｈ：時
間，ｄ：日）を示し、縦軸はｂ波振幅の回復率（％）を
示す。

【図３】実施例１における、４５分間網膜虚血後のラッ
トＥＲＧのａ波潜時回復に対するＥＰＣ−Ｋの効果を示
すグラフである。横軸は再灌流後の経過時間（ｈ：時
間，ｄ：日）を示し、縦軸はａ波潜時の回復率（％）を
示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開平３−161444（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/665 A61K 9/08 A61K 9/20 A61P 27/02 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次の式【化１】［式中、Ｒ_１およびＲ₂は、同一または異なって水素原
子またはメチル基を示す。］で表されるリン酸ジエステ
ル化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含有して
なる網膜疾患（糖尿病性合併症を除く。）予防・治療
剤。
【請求項２】網膜疾患が全身疾患に起因する疾患である
請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項３】全身疾患が、高血圧症、動脈硬化症、貧血
症、白血病、全身性エリテマトーデス、強皮症、テイー
ザックス病およびフォークト−シュピールマイヤー病か
ら選ばれる１つの疾患である請求項２記載の予防・治療
剤。
【請求項４】網膜疾患が網膜局所の疾患である請求項１
記載の予防・治療剤。
【請求項５】網膜局所の疾患が未熟児網膜症、網膜静脈
閉塞症、網膜動脈閉塞症、網膜静脈周囲炎、網膜剥離お
よび老人性円盤状黄斑変性症から選ばれる１つの疾患で
ある請求項４記載の予防・治療剤。
【請求項６】剤型が経口投与剤、注射剤および点眼剤か
ら選ばれる１つである請求項１記載の予防・治療剤。