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JP3411280B2 - 血小板減少症治療剤 - Google Patents
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JP3411280B2 - 血小板減少症治療剤 - Google Patents

血小板減少症治療剤

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JP3411280B2 JP50797694A JP50797696A JP3411280B2 JP 3411280 B2 JP3411280 B2 JP 3411280B2 JP 50797694 A JP50797694 A JP 50797694A JP 50797696 A JP50797696 A JP 50797696A JP 3411280 B2 JP3411280 B2 JP 3411280B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は血小板減少症治療剤及び新規なインドロカル
バゾール誘導体に関する。血小板減少症治療剤は癌化学
療法や骨髄移植時の副作用である血小板減少の軽減ある
いは血小板減少症を伴う各種疾患の治療薬として期待さ
れる。
背景技術 種々の造血障害による血小板の減少は出血傾向を招く
などの重篤な症状をひきおこす。その対応として、現状
では血小板輸血が有力な手段である。しかし必ずしも十
分量の血小板が供給されている状況ではない。
血小板の産生を促進する造血因子としてはインターロ
イキン（IL6）やIL11が知られている。
インドロカルバゾール誘導体はプロテインキナーゼＣ
をはじめとする各種プロテインキナーゼに対する阻害活
性、抗菌活性あるいは抗腫瘍活性を有することが知られ
ている〔特開昭62−155284、特開昭62−220196（EP−Ａ
−238011）、特開昭63−295588、特開昭63−295589、特
開平１−168689（EP−Ａ−323171）、WO88−07045（USP
4923986）、WO89−07105（EP−Ａ−383919）〕。
発明の開示 本発明によれば、一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、
ベンジルまたはアミノを表し、R2は水素、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロゲンまたは式
（ｉ） を表し、R3は水素、低級アルカノイル、ハロゲン、ヒド
ロキシまたは低級アルコキシを表し、W1およびW2は一方
が水素で他方が水素、ヒドロキシ、低級アルキルチオで
あるかもしくは両者が一体となって酸素を表し、A1およ
びA2は同一で水素であるかもしくは両者が一体となって
式（ii） （式中、R6は水素、ベンジルオキシカルボニル、低級ア
ルキルまたは低級アルカノイルである。） または式（iii） （式中、R4は水素、低級アルキル、メトキシメチルまた
は低級アルカノイルであり、R5は水素または低級アルコ
キシカルボニルである。）を表す。〕で表されるインド
ロカルバゾール誘導体（以下、化合物Ｉと略記する。）
またはその薬理的に許容される塩を有効成分として含有
する血小板減少症治療剤を提供することができる。本願
発明の治療剤は減少した血小板を増加させるのに有効で
ある。
化合物Ｉの各基の定義において低級アルキルとして
は、炭素数１〜６の直鎖または分岐状の、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル、ヘキシルなどがあげられる。
低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低
級アルキルチオのアルキル部分は前記低級アルキルの定
義と同じである。
低級アルカノイルとしては、炭素数１〜７のホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチ
リル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノ
イルなどがあげられる。
化合物Ｉの薬理的に許容される塩としては塩酸塩、硫
酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、アスパラ
ギン酸塩、グルタミン酸塩等の有機酸塩があげられる。
化合物Ｉの具体例を第１表に示す。
表中、ｎ−Prは−（CH2）2CH3を表し、ｉ−Prは−CH
（CH3）２を表し、ｎ−Buは−（CH2）3CH3を表し、ｎ−
Hexは−（CH2）5CH3を表し、Bnはベンジルを表す。
＊化合物Ｉ−４はW1＝Ｈ、W2＝OHおよびW1＝OH、W2＝Ｈ
の立体異性体混合物であり、化合物Ｉ−14はW1＝Ｈ、W2
＝−SCH2CH3およびW1＝−SCH2CH3、W2＝Ｈの立体異性体
混合物である。
本願発明によれば、さらに下記式（II）及び（III）
で表されるインドロカルバゾール誘導体またはその薬理
的に許容される塩を提供することができる。
〔式中、 （ａ） R1Aがヘキシルであり、R2A、R3AおよびR6Aが水
素であるか、 （ｂ） R1Aがベンジルであり、R2A、R3AおよびR6Aが水
素であるか、 （ｃ） R1Aがメチルであり、R2AおよびR3Aが水素であ
り、R6Aが低級アルキルであるか （ｄ） R1Aが水素または低級アルキルであり、R3Aおよ
びR6Aが水素であり、R2Aがハロゲンまたは低級アルカノ
イルであるか、 （ｅ） R1Aが水素または低級アルキルであり、R6Aが水
素であり、R2AおよびR3Aが低級アルカノイルであるか、 （ｆ） R1A、R3AおよびR6Aが水素であり、R2Aが低級ア
ルコキシであるかまたは （ｇ） R1Aが低級アルキルであり、R6Aが水素であり、
R2Aがヒドロキシであり、R3Aがヒドロキシまたは水素で
ある。〕 一般式（II）で表わされる化合物の具体例としては、化
合物Ｉ−20、Ｉ−21、Ｉ−24、Ｉ−29,I−30、Ｉ−31、
Ｉ−32、Ｉ−33、Ｉ−39、Ｉ−47、Ｉ−48、Ｉ−49、Ｉ
−50およびＩ−51があげられる。
以下に上記新規化合物の製造法について説明する。
（１） R1がヘキシルまたはベンジルである化合物（I
a） （式中、R1aはヘキシルまたはベンジルを表し、Ｙはベ
ンジルまたはtert−ブチルを表し、ＸはI,BrまたはClを
表し、W1、W2、R2およびR3は前記と同義である） 化合物（Ａ）をジメチルホルムアミド（DMF）等の適
当な溶媒中水素化ナトリウム等の塩基の存在下R1aXと反
応させ化合物（EG）を得る。水素化ナトリウム、R1aXは
化合物（Ａ）に対し１〜５当量用いられ、反応は−23〜
30℃で１〜８時間で終了する。
ついで化合物（EG）において、Ｙがベンジルである化
合物の場合、DMF等の適当な溶媒中、10％Pd/Cまたは10
％Pd（OH）2/C等の触媒存在下、水素気流中で脱保護を
行なうことにより化合物（I a）を得ることができる。
触媒は化合物（EG）に対し重量比で0.1〜２倍用いら
れ、反応は０〜80℃で１〜８時間で終了する。
また、Ｙがtert−ブチルである化合物の場合、クロロ
ホルム等の適当な溶媒中、臭化水素酸／酢酸等の適当な
酸存在下で脱保護を行なうことにより、化合物（I a）
を得ることができる。反応は０〜50℃で１時間で終了す
る。
（２） R6が低級アルキルである化合物（I b） （式中、R6aは水素またはC1〜C5の低級アルキルを表
し、R1、R2、R3、W1およびW2は前記と同義である。） 化合物（Ｎ）をテトラヒドロフラン（THF）等の適当
な溶媒中シアノ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤の存
在下R6aCHOと反応させることにより化合物（I b）を得
ることができる。化合物（Ｎ）に対し還元剤は１〜２当
量、R6aCHOは１〜５当量用いられ、反応は０〜30℃で１
〜５時間で終了する。
（３） R2がハロゲンである化合物（I c） （式中、R2aはClまたはBrを表し、R1、R6、W1およびW2
は前記と同義である） 化合物（Ｏ）をクロロホルム等の適当な溶媒中、ハロ
ゲンまたは化合物（Ｐ）等と反応させることにより化合
物（I c）を得ることができる。ハロゲンまたは化合物
（Ｐ）は、化合物（Ｏ）に対し0.8〜1.5当量用いられ、
反応は１〜８時間で終了する。
（４） R2が炭素数２〜７のアルカノイルでR3が水素ま
たは炭素数２〜７のアルカノイルである化合物（I d） （式中、R2bは炭素数２〜７のアルカノイルを表し、R3a
は水素またはR2bを表し、R1、W1およびW2は前記と同義
である） 化合物（Ｑ）をジクロロメタン等の適当な溶媒中、塩
化アルミニウム等の適当なルイス酸存在下塩化アルカノ
イルと反応させることにより化合物（Ｒ）および化合物
（I d）を得ることができる。塩化アルカノイル、ルイ
ス酸は化合物（Ｑ）に対し１〜８当量用いられ、反応は
−10〜30℃で１〜８時間で終了する。
また化合物（Ｒ）を化合物（I a）の場合と同様に接
触還元することによっても化合物（I d）を得ることが
できる。
（５） R2がホルミルでR3が水素またはホルミルである
化合物（I e） （式中、R3cは水素またはホルミルであり、R1、W1およ
びW2は前記と同義である） 化合物（Ｑ）をジクロロメタン等の適当な溶媒中、四
塩化チタン等のルイス酸存在下ジクロロメチルメチルエ
ーテルと反応させることにより化合物（I e）を得るこ
とができる。ジクロロメチルメチルエーテル、ルイス酸
は化合物（Ｑ）に対し1.5〜３当量用いられる。反応は
−10〜30℃で１〜５時間で終了する。
（６） R2が低級アルコキシである化合物（I f） （式中、R2cは低級アルキルを表し、Ｘは前記と同義で
ある） 化合物（Ｒ−１）をTHF等の適当な溶媒中、４−ジメ
チルアミノピリジン等の塩基の存在下無水酢酸等と反応
させることにより化合物（Ｒ−２）を得ることができ
る。化合物（Ｒ−１）に対し４−ジメチルアミノピリジ
ンは、１〜８当量、無水酢酸は５〜20当量用いられ、反
応は20〜90℃で５〜15時間で終了する。
化合物（Ｒ−２）をクロロホルム等の適当な溶媒中炭
酸水素ナトリウム等の塩基存在下メタクロロ過安息香酸
等の酸化剤で処理することにより化合物（Ｓ）を得るこ
とができる。炭酸水素ナトリウム、メタクロロ過安息香
酸は化合物（Ｒ−２）に対し３〜８当量用いられ、反応
は０〜50℃で５時間〜１日で終了する。
化合物（Ｓ）をジクロロメタン等の適当な溶媒中、ナ
トリウムメチラート等で処理することにより化合物
（Ｔ）を得る。ナトリウムメチラートは１〜５当量用い
られ反応は５〜30分で終了する。
化合物（Ｔ）をDMF等の適当な溶媒中水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下R2cXと反応させ化合物（Ｕ）を得る。
化合物（Ｔ）に対し水素化ナトリウムは0.8〜1.2当量、
R2cXは１〜５当量用いられる。反応は−10〜20℃で１〜
５時間で終了する。
化合物（Ｕ）を化合物（I a）の場合と同様に接触還
元することにより化合物（I f）を得る。
（７） R4がメトキシメチルである化合物（I g） （式中、R2、R3およびR5は前記と同義である） 化合物（Ｖ）をTHF等の適当な溶媒中水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下メトキシメチルクロライドと反応させ
ることにより化合物（I g）を得ることができる。水素
化ナトリウム、メトキシメチルクロライドは化合物
（Ｖ）に対し１〜1.5当量用いられ、反応は０〜30℃で
１〜２日で終了する。
（８） R1が低級アルキル、R2がヒドロキシ、R3がヒド
ロキシまたは水素である化合物（I h） （R1bは低級アルキルを表し、R3bはヒドロキシまたは水
素を表し、R7はOR3aまたは水素を表し、W1、W2、R2bお
よびR3aは前記と同義である） 化合物（Ｒ−３）を化合物（Ｓ）を得る場合と同様の
操作に付すことにより化合物（Ｘ）を得ることができ
る。化合物（Ｘ）を化合物（Ｔ）を得る場合と同様の操
作に付すことにより化合物（Ｚ）を得ることができる。
また化合物（Ｚ）を化合物（I a）の場合と同様に接触
還元することにより化合物（I h）を得ることができ
る。
上記製造法における生成物の単離、精製は、通常の有
機合成で用いられる方法、例えば抽出、結晶化、各種ク
ロマトグラフィー等を適宜組み合わせ行うことができ
る。
つぎに、公知化合物Ｉ−１〜11、13〜18、28、35〜3
7、42〜46の各々の物性値を示す。
・化合物Ｉ−１ mp245−250℃（分解） ［α］D 23＋132.0゜（ｃ＝0.3,メタノール） ・化合物Ｉ−２ MS（m/z）;480（M+） ・化合物Ｉ−３ MS（m/z）;496（M+＋１） ・化合物Ｉ−４ MS（m/z）;484（M+＋１） ・化合物Ｉ−５ mp 145−147.5℃ ・化合物Ｉ−６ MS（m/z）;526（M+＋１） ・化合物Ｉ−７ MS（m/z）;495（M+） ・化合物Ｉ−８ MS（m/z）;551（M+） ・化合物Ｉ−９ MS（m/z）;494（M+） ・化合物Ｉ−10 MS（m/z）;581（M+） ・化合物Ｉ−11 MS（m/z）;630（M+＋１） ・化合物Ｉ−13 MS（m/z）;571（M+） ・化合物Ｉ−14 MS（m/z）;528（M+＋１） ・化合物Ｉ−15 MS（m/z）;509（M+） ・化合物Ｉ−16 MS（m/z）;311（M+） ・化合物Ｉ−17 MS（m/z）;466（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−18 MS（m/z）;615（Ｍ＋１）＋ ・化合物Ｉ−28 MS（m/z）;509（Ｍ＋１）＋ ・化合物Ｉ−35 MS（m/z）;468（Ｍ＋１）＋ ・化合物Ｉ−36 MS（m/z）;481（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−37 MS（m/z）;594（Ｍ＋１）＋ ・化合物Ｉ−42 MS（m/z）;495（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−43 MS（m/z）;523（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−44 MS（m/z）;523（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−45 MS（m/z）;495（Ｍ）＋ ・化合物Ｉ−46 MS（m/z）;409（Ｍ）＋ なお、上記化合物は特開昭62−220196（EP−Ａ−2380
11、USP4935415）（化合物Ｉ−１）、WO89−07105（EP
−Ａ−383919）（化合物Ｉ−2,3,9,18,28）、特開平１
−168689（EP−Ａ−323171,USP4877776）（化合物Ｉ−
4,14）、特開昭62−155284（化合物Ｉ−5,15,36,42,4
5）、特開昭63−295588（化合物Ｉ−6,7,10,11,37）、
ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.Antibiot
ics），38,1437（1985）（化合物Ｉ−８）、特開昭63−
295589（化合物Ｉ−13,43,44）、ジャーナル・オブ・ア
ンチバイオティクス，39,1066（1986）（化合物Ｉ−1
6）、特開昭56−73501（化合物Ｉ−17）、特開昭60−41
489（EP−Ａ−137632 USP4555402）（化合物Ｉ−35）
及びWO88−07045（化合物Ｉ−46）にそれぞれ記載され
ている。
化合物Ｉの薬理効果について試験例により説明する。
試験例1.巨核球コロニー形成促進作用 ８週令Balb/cマウスを屠殺後、大腿骨、頸骨を取り出
し両端を切断した。IMDM（ギブコ社製430−2200EA）溶
液を入れた注射器を用いて大腿骨、頸骨の切断片から骨
髄細胞を取得し、該骨髄細胞を試験管に吹き出した。５
分間静置後、ピペットを用いて上清を得た。骨髄細胞
（50000cells）、牛血清アルブミン（２％：シグマ社製
A4508）、トランスフェリン（600μg/ml:ベーリンガー
マンハイム社製652202）、IL−３（100U/ml）、コレス
テロール（16μg/ml:ワコー社製036−0641）、寒天（0.
6％：ディフコ社製0142−02）からなる反応組成物中に
各濃度の試験化合物を添加し、ラックス社製35mmディッ
シュに1mlずつ入れ、37℃、５％CO2、95％以上の湿度の
条件下、７日間培養した。なお、骨髄細胞にIL−３を単
独添加したものをコントロールとし、上記反応組成物中
にIL−６を200U/mlになるように添加したものをポジテ
ィブコントロールとした。培養終了後、濾紙（ワットマ
ン社製1001−055）を用いて寒天を乾燥させ、2.5％グル
タルアルデヒドにより固定した後、アセチルコリンエス
テラーゼ染色（ACHE染色）を行った。
なお、ACHE染色は以下の方法により行った。
ACHE染色法：ヨウ化アセチルチオコリン0.67mg/ml,ク
エン酸ナトリウム2.94mg/ml,硫酸銅（II）7.5mg/ml,フ
ェリシアン化カリウム1.65mg/mlの溶液をサンプルに加
え室温、暗所で４〜６時間放置した。
赤褐色に染まった巨核球細胞４個以上を１コロニーと
して、１ディッシュあたりのコロニー数を顕鏡により計
算し、結果をコントロールに対する相対値として第２表
に示す。
（表中、相対値はコントロールを100とした場合の値を
示す） 試験例2.マウスにおける血小板産生促進作用 Balb/cマウス（雄、７週令）を２群に分け、内一群は
対照群として溶媒（１％乳酸、４％グルコース水溶液）
のみを投与した。一方、試験群（化合物Ｉ−１投与群）
は化合物Ｉ−１を上記溶媒に溶解し、7.5mg/kgの用量で
一日一回５日間マウスの尾静脈より0.2mlを投与した（D
ay 1−Day 5）。薬剤投与前（Day 0）、７日目（Day
7）、９日目（Day 9）、14日目（Day 14）および21日目
（Day 21）に、各群のマウスの眼底静脈より20μｌの血
液を採取し、ミクロセルカウンター（東亜医用電子社
製,CC−180A型）により血小板数を計測した。結果を第
３表に示す。
試験例3.急性毒性試験 ６週令、雄のDDYマウス（１群３匹）に、試験化合物
の燐酸緩衝生理食塩水0.2ml溶液を腹腔内に投与した。2
4時間後の生存率から50％生存投与量（LD50）を算出し
た結果、化合物Ｉ−１、17、25、26、30〜33、35、40お
よび52におけるLD50は＞1mg/kgであり、それ以外の化合
物におけるLD50はいずれも＞30mg/kgであった。
化合物Ｉまたはその薬理的に許容される塩はその薬理
作用に応じて、投与目的に対し、そのままあるいは各種
の製薬形態で使用することができる。本発明の製薬組成
物は活性成分として、有効な量の化合物Ｉまたはその薬
理的に許容される塩を薬理的に許容される担体と均一に
混合して製造できる。この担体は投与に対して望ましい
製剤の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができ
る。これらの製薬組成物は、経口的または軟膏、注射な
どの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあるこ
とが望ましい。
錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖、グルコース、
ショ糖、マンニット、メチルセルロース等の賦形剤、例
えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースカルシウム、結晶セルロース等の崩壊剤、
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、
例えばゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセル
ロース等の結合剤、例えばショ糖脂肪酸エステル、ソル
ビット脂肪酸エステル等の界面活性剤などを常法に従っ
て用いればよい。錠剤１個あたり50〜200mgの活性成分
を含有する錠剤が好適である。
顆粒剤の調製にあたっては例えば乳糖、ショ糖等の賦
形剤、澱粉等の崩壊剤、ゼラチン等の結合剤などを常法
により用いればよい。粉剤の調製にあたっては、例えば
乳糖、マンニット等の賦形剤などを常法に従って用いれ
ばよい。カプセル剤の調製にあたっては、ゼラチン、
水、ショ糖、アラビアゴム、ソルビット、グリセリン、
結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等
を常法により用いればよい。カプセル１個あたり50〜20
0mgの活性成分を含有するカプセル剤が好適である。シ
ロップ剤の調製にあたっては、例えばショ糖などの糖、
水、エタノール等を常法により用いればよい。
軟膏の調製にあたっては例えばワセリン、液体パラフ
ィン、ラノリン、マクロゴール等の軟膏基剤、例えばラ
ウリル乳酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビ
タンモノ脂肪酸エステル、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、アラビアゴム等の乳化剤などを常法により
用いればよい。
注射剤の調製にあたっては例えば水、生理食塩水、植
物油（例えばオリーブ油、落花生油など）、オレイン酸
エチル、プロピレングリコール等の溶剤、例えば安息香
酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ウレタン等の可
溶化剤、例えば食塩、グルコースなどの等張化剤、例え
ばフェノール、クレゾール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エ
ステル、クロロブタノール等の保存剤、例えばアスコル
ビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤などを常法
により用いればよい。
化合物Ｉもしくはその薬理的に許容される塩は、経口
的または軟膏、注射剤として非経口的に投与可能であ
り、その有効用量および投与回数は投与形態、患者の年
齢、体重、症状等により異なるが、通常一日当たり、2
2.5〜100mg/m2を１〜４回に分けて投与するのが好まし
い。
発明を実施するための最良の形態 実施例１ 注射剤 化合物Ｉ−1,2.0gをエタノール20リットルに溶解した
後、ミリポアフィルター（孔径0.22μ）で加圧濾過して
無菌化を行った。得られた無菌濾液5.0mlを褐色バイア
ルに分注し、常法により凍結乾燥し、0.5mg/バイアルの
凍結乾燥剤を得た。
実施例２ 錠剤 化合物Ｉ−１、180mg、ラクトース90mg、コーンスタ
ーチ40mg、ポリビニルアルコール4mg、アビセル28mgお
よびステアリン酸マグネシウム1mgより常法により錠剤
を作成した。
実施例３ 注射剤 化合物Ｉ−22、2.0gをエタノール20リットルに溶解し
た後、ミリポアフィルター（孔径0.22μ）で加圧濾過し
て無菌化を行った。得られた無菌濾液5.0mlを褐色バイ
アルに分注し、常法により凍結乾燥し、0.5mg/バイアル
の凍結乾燥剤を得た。
実施例４ 錠剤 化合物Ｉ−22、180mg、ラクトース90mg、コーンスタ
ーチ40mg、ポリビニルアルコール4mg、アビセル28mgお
よびステアリン酸マグネシウム1mgより常法により錠剤
を作成した。
実施例５ 注射剤 化合物Ｉ−48、2.0gをエタノール20リットルに溶解し
た後、ミリポアフィルター（孔径0.22μ）で加圧濾過し
て無菌化を行った。得られた無菌濾液5.0mlを褐色バイ
アルに分注し、常法により凍結乾燥し、0.5mg/バイアル
の凍結乾燥剤を得た。
実施例６ 錠剤 化合物Ｉ−48、180mg、ラクトース90mg、コーンスタ
ーチ40mg、ポリビニルアルコール4mg、アビセル28mgお
よびステアリン酸マグネシウム1mgより常法により錠剤
を作成した。
実施例７ Ｉ−20の合成 参考例２記載のＩ−19の合成と同様の方法により化合
物（Ａ−１）100mg（0.16mmol）およびヨウ化ヘキシル7
0μｌ（0.48mmol）より化合物（Ｅ）60.6mg（55.4％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;0.880（t,3H,J＝7.1Hz）,1.302
−1.385（m,6H）,1.780（m,2H）,2.683（s,3H）,2.740
（s,3H）,3.696（m,1H）,5.059（d,1H,J＝17.9Hz）,5.1
00（d,1H,J＝17.9Hz）,7.007（br.s,1H）,7.274−8.112
（m,7H）,9.304（d,1H,J＝8.0Hz）． Fab−MS（m/z）;685（Ｍ＋１）＋ 参考例２記載のＩ−19の合成と同様の方法により化合
物（Ｅ）50mgおよび10％Pd/C 50mgよりＩ−20、15mg（3
6％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;0.883（t,3H,J＝7.2Hz）,1.306
−1.406（m,6H）,1.751−1.794（m,2H）,2.102（m,1
H）,2.299（s,3H）,3.693（m,2H）,4.034（m,1H）,4.53
7（s,1H）,5.088（s,2H）,6.945（dd,1H,J＝3.3,9.5H
z）,7.305−8.149（m,7H）,9.337（d,1H,J＝7.97Hz）． Fab−MS（m/z）;551（Ｍ＋１）＋ 実施例８ Ｉ−21の合成 参考例２記載のＩ−19の合成と同様の方法により化合
物（Ａ−２）113.2mg（0.2mmol）および臭化ベンジル4
7.5μｌ（0.4mmol）より化合物（Ｇ）40mg（31％）を得
た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;2.176（dt,1H,J＝6.6,13.0H
z）,2.343（s,3H）,2.644（s,3H）,2.777（s,3H）,4.27
1（s,1H）,4.904（d,1H,J＝15.6Hz）,4.954（d,1H,J＝1
5.6Hz）,5.028（s,2H）,7.030（dd,1H,J＝6.9,8.3Hz）,
7.277−8.049（m,12H）,9.327（d,1H,J＝7.8Hz）． Fab−MS（m/z）;657（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｇ）18mg（0.027mmol）をクロロホルム0.5ml
に溶解し25％臭化水素酸／酢酸26.2μｌを加え室温下１
時間攪拌し析出物をろ取し、Ｉ−21,14.4mg（83.7％）
を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;2.082（m,1H）,2.271（s,3H）,
2.708（t,3H,J＝5.1Hz）,4.049（m,1H）,4.425（d,1H,J
＝1.0Hz）,4.893（d,1H,J＝15.2Hz）,4.943（d,1H,J＝1
5.2Hz）,5.013（d,1H,J＝18.1Hz）,5.061（d,1H,J＝18.
1Hz）,6.957（dd,1H,J＝3.0,9.3Hz）,7.280−8.082（m,
12H）,8.642（br.s,1H）,8.813（br.s,1H）,9.355（d,1
H,J＝8.1Hz）． Fab−MS（m/z）;557（Ｍ＋１）＋ 実施例９ Ｉ−24の合成 Ｉ−2,135mg（0.28mmol）をテトラヒドロフラン（TH
F）5mlに溶解し、プロピオンアルデヒド81.7mg（1.41mm
ol），シアノ水素化ホウ素ナトリウム28.3mg（0.45mmo
l）を加え、3N塩酸によりpH5〜６に調整した後、3.5時
間攪拌した。3N塩酸でpH1〜２とした後、3N水酸化ナト
リウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出した。水洗、
硫酸ナトリウムで乾燥後、クロロホルムを減圧留去し、
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝1/50）で精製し、
Ｉ−24,73.8mg（収率50％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;9.324（d,1H,J＝8.0H
z）,8.038（m,2H）,7.576（d,1H,J＝8.3Hz）,7.469（m,
2H）,7.321（m,2H）,6.835（dd,1H,J＝3.1,11.7Hz）,5.
060（s,2H）,4.205（s,1H）,3.279（s,3H）,2.622（s,3
H）,2.399（s,3H）,1.973（s,3H）,1.088（m,2H）,0.57
8（t,3H,J＝7.3Hz）． Fab−MS（m/z）;523（Ｍ＋１）＋ 実施例10 Ｉ−29の合成 スタウロスポリン（Ｉ−17）,513mg（1.1mmol）をク
ロロホルム30mlに溶解し臭素66μｌを−23℃で加え４時
間攪拌した。反応溶液にエーテル20mlを加え析出物をろ
取し、ついでHPLC（28％水酸化アンモニウム/H2O/メタ
ノール＝1/15/85）により精製を行いＩ−29,273mg（43
％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;1.422（s,3H）,2.307（s,3H）,
4.066（d,1H,J＝3.5Hz）,4.959（s,2H）,6.710（dd,1H,
J＝2.2,4.8Hz）,7.271−7.998（m,6H）,8.561（s,1H）,
9.454（d,1H,J＝1.9Hz）． Fab−MS（m/z）;546（Ｍ＋１）＋ 実施例11 Ｉ−30の合成 塩化アルミニウム333mg（2.5mmol）を乾燥ジクロロメ
タン50mlに溶解し、０℃に冷却後、塩化アセチル88.9μ
ｌ（1.25mmol）を加え30分間攪拌した。ジクロロメタン
25mlに溶解させた化合物（Ａ−１）500mg（0.83mmol）
を加え０℃で５時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（２％メタノール／クロロホル
ム）で精製し、化合物（Ｒ−１）333.3mg（収率62％）
を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;10.015（s,1H）,8.630
（s,1H）,8.111−8.071（m,2H）,7.988（br.s,1H）,7.7
25（d,1H,J＝8.6Hz）,7.541−7.362（m,7H）,7.076（s,
1H）,5.201（s,2H）,5.028（s,2H）,4.683（br.s,1H）,
4.295（br.s,1H）,2.748（s,3H）,2.693（s,3H）． Fab−MS（m/z）;643（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｒ−１）39.6mg（0.062mmol）について、Ｉ
−31を得る場合と同様な反応を行い、Ｉ−30,16.3mg
（収率52％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;10.015（s,1H）,8.531
（s,1H）,8.087（dd,1H,J＝1.8,8.7Hz）,7.981（t,2H,J
＝7.1Hz）,7.700（d,1H,J＝8.8Hz）,7.451−7.408（m,1
H）,7.294（t,1H,J＝7.4Hz）,6.774（br.s,1H）,4.978
（s,2H）,4.648（d,1H,J＝7.1Hz）,4.090（d,1H,J＝3.4
Hz）,3.384（s,3H）,2.757（s,3H）,2.326（s,3H）,1.4
17（s,3H）． Fab−MS（m/z）;509（Ｍ＋１）＋ 実施例12 Ｉ−31の合成 塩化アルミニウム1.11g（8.33mmol）を乾燥ジクロロ
メタン30mlに溶解し、０℃に冷却後、塩化アセチル0.59
ml（8.33mmol）を加えて30分間攪拌した。さらにジクロ
ロメタン15mlに溶解させた化合物（Ａ−１）1.00g（1.6
7mmol）を加えて、０℃で１時間攪拌した。飽和炭酸水
素ナトリウムでクエンチし、クロロホルムで抽出後、
水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶
媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メタノール／クロロホルム＝1/50）で精製し、化合
物（Ｈ）546.8mg（収率48％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;10.016（s,1H）,8.715
（s,1H）,8.603（s,1H）,8.291（s,1H）,8.125−8.099
（m,3H）,7.742（d,1H,J＝8.8Hz）,7.408（br.s,5H）,
7.094（t,1H,J＝7.5Hz）,5.206（s,2H）,5.130（s,2
H）,4.666（br.s,1H）,4.332（br.s,1H）,2.693（s,3
H）． Fab−MS（m/z）;685（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｈ）50mg（0.073mmol）をDMF 3mlに溶解し1
0％Pd/C 25mgを加え、H2雰囲気下、室温で５時間攪拌し
た。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去すること
により粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィ（メタノール／クロロホルム＝1/9）で精製し、Ｉ
−31,13.6mg（収率34％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6,δ）;10.024（s,1H）,8.626
（s,1H）,8.520（s,1H）,8.289（s,1H）,8.111−8.015
（m,3H）,7.729（d,1H,J＝8.7Hz）,6.803（d,1H,J＝4.4
Hz）,5.084（s,2H）,4.116（d,1H,J＝3.4Hz）,3.420
（s,3H）,2.733（s,3H）,2.699（s,3H）,2.341（s,3
H）,1.350（br.s,3H）． Fab−MS（m/z）;551（Ｍ＋１）＋ 実施例13 Ｉ−32の合成 乾燥ジクロロメタン4mlに、化合物（Ａ−１）50mg
（0.081mmol）を溶解させ、０℃に冷却下、四塩化チタ
ン149μｌ（0.16mmol）、α，α−ジクロロメチルメチ
ルエーテル38μｌ（0.16mmol）を加え、０℃で2.5時間
攪拌した。反応終了後、クロロホルム50mlで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝
1/20）で精製し、Ｉ−32,22.2mg（収率51％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;10.099（s,1H）,9.821
（s,1H）,9.227（s,1H）,8.698（s,1H）,8.592（s,1
H）,7.994（m,3H）,7.800（d,1H,J＝8.6Hz）,6.811（b
r.s,1H）,4.986（s,2H）,4.100（br.s,1H）,3.382（s,3
H）,2.328（s,3H）,1.417（br.s,3H）． Fab−MS（m/z）;523（Ｍ＋１）＋ 実施例14 Ｉ−33の合成 化合物（Ｒ−１）219.3mg（0.34mmol）を、テトラヒ
ドロフラン10mlに溶解した後、無水酢酸0.32ml（3.42mm
ol）、４−ジメチルアミノピリジン208.7mg（1.71mmo
l）を加え、60℃で９時間反応させた。メタノール10ml
を加え、反応液を1/2量まで濃縮した後、食塩水を加え
クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒留去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（メタノール／クロロホルム＝1/100）で精製し、化合
物（Ｒ−２）226.8mg（収率97％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;9.808（s,1H）,8.088
（dd,1H,J＝1.7,8.8Hz）,8.060（d,1H,J＝7.6Hz）,7.71
6（d,1H,J＝8.5Hz）,7.562−7.395（m,8H）,7.049（s,1
H）,5.351（s,2H）,5.198（s,1H）,4.666（br.s,1H）,
4.280（br.s,1H）,3.264（s,3H）,2.733（s,3H）,2.650
（s,3H）． Fab−MS（m/z）;685（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｒ−２）170mg（0.25mmol）を、クロロホル
ム10mlに溶解した後、炭酸水素ナトリウム105mg（1.25m
mol）及びメタクロロ過安息香酸214mg（1.25mmol）を加
え、室温で８時間反応させた。反応終了液を飽和亜硫酸
ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、
残渣をジクロロメタン10mlに溶解した後、０℃に冷却
し、28％ナトリウムメチラートメタノール溶液246μｌ
（1.25mmol）を加え、10分間攪拌した。反応終了液に2N
希塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、水洗
後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール／ク
ロロホルム）で精製し、化合物（Ｔ）90.9mg（収率59
％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;9.032（br.s,1H）,8.71
2（s,1H）,8.495（s,1H）,8.032（d,1H,J＝7.4Hz）,7.5
79−7.304（m,8H）,6.959（dd,1H,J＝2.5,8.6Hz）,6.89
3（br.s,1H）,5.190（s,2H）,4.957（s,2H）,4.675（b
r.s,1H）,4.260（br.s,1H）,2.746（s,3H）,2.686（br.
s,3H）． Fab−MS（m/z）;616（Ｍ＋１）＋ 乾燥DMF 2mlに化合物（Ｔ）50mg（0.081mmol）を溶
解させ、０℃に冷却下、60％水素化ナトリウムin oil
3.2mg（0.081mmol）を加えて30分間攪拌した。さらに、
１−ヨードプロパン41μｌ（５当量）を加え、０℃で３
時間攪拌した。反応終了後、クロロホルム50mlで希釈
し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホ
ルム＝1/200）で精製し、化合物（Ｍ）20.5mg（収率38
％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;8.909（s,1H）,8.510
（s,1H）,8.050（d,1H,J＝8.1Hz）,7.527−7.331（m,8
H）,7.132（dd,1H,J＝2.7,8.8Hz）,6.942（br.s,1H）,
5.193（s,2H）,4.977（s,2H）,4.678（br.s,1H）,4.262
（br.s,1H）,4.042（t,2H,J＝6.6Hz）,2.741（s,3H）,
2.675（s,3H）,1.850−1.798（m,2H）,1.055（t,3H,J＝
7.4Hz）． Fab−MS（m/z）;658（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｍ）19.6mg（0.030mmol）をDMF 2mlに溶解
し、10％Pd/C 10mgを加え、H2雰囲気下、室温で２時間
攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去す
ることにより粗生成物を得た。分取TLC（10％メタノー
ル／クロロホルム）で精製し、Ｉ−33,11.3mg（収率72
％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;8.902（s,1H）,8.426
（br.s,1H）,7.986−7.944（m,2H）,7.490（d,2H,J＝8.
8Hz）,7.409（t,1H,J＝7.9Hz）,7.279（t,1H,J＝7.4H
z）,7.111（dd,1H,J＝2.6,8.8Hz）,6.672（br.s,1H）,
4.932（s,2H）,4.087（br.s,1H）,4.042（t,2H,J＝6.8H
z）,2.317（s,3H）,1.849−1.807（m,2H）,1.063（t,3
H,J＝7.4Hz）． Fab−MS（m/z）;525（Ｍ＋１）＋ 実施例15 Ｉ−39の合成 Ｋ−252a（Ｉ−35）,103mg（0.224mmol）をTHF11mlに
溶解し、室温下60％水素化ナトリウム14mgを加え10分間
攪拌後メトキシメチルクロライド20μｌを加え１晩攪拌
した。反応溶液をクロロホルムで希釈後水，食塩水で洗
浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精
製しＩ−39,34.8mg（30.9％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ;2.258（s,3H）,2.467（dd,1H,J＝
5.4,13.9Hz）,2.625（s,3H）,3.378（dd,1H,J＝7.3,13.
9Hz）,4.025（s,3H）,4.480（d,1H,J＝7.4Hz）,4.560
（d,1H,J＝7.4Hz）,5.075（s,2H）,6.537（br.s,1H）,
7.001（dd,1H,J＝5.3,7.2Hz）,7.346−7.953（m,7H）,
9.334（d,1H,J＝7.9Hz）． SIMS（m/z）;512（Ｍ＋１）＋ 実施例16 Ｉ−51の合成 塩化アルミニウム1.05g（7.89mmol）を乾燥ジクロロ
メタン100mlに溶解し０℃に冷却後、塩化アセチル0.56m
l（7.89mmol）を加えて、30分間攪拌した。さらに、ジ
クロロメタン25mlに溶解させた化合物Ｉ−18 0.97g
（1.58mmol）を加えて、０℃で３時間攪拌した。飽和炭
酸水素ナトリウムで塩基性とし、クロロホルムで抽出
後、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メタノール／クロロホルム＝1/50）にて精製
し、化合物（Ｒ−４）0.21g（収率21％）、化合物（Ｒ
−５）0.40g（収率35％）及びＩ−51,0.15g（収率17
％）を得た。
化合物（Ｒ−４）1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;10.041（s,1H）,8.085
（t,2H,J＝8.8Hz）,7.721（d,2H,J＝9.3Hz）,7.543−7.
312（m,8H）,5.197（s,2H）,5.116（s,2H）,4.693（br.
s,1H）,4.288（br.s,1H）,2.744（s,3H）,2.698（s,3
H）． Fab−MS（m/z）;657（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｒ−５）1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;10.032（s,1H）,8.587
（s,1H）,8.106−8.086（m,3H）,7.724（d,1H,J＝8.6H
z）,7.402（br.s,5H）,7.077（t,1H,J＝7.6Hz）,5.234
（s,4H）,2.755（s,3H）,2.738（s,3H）,2.690（s,6
H）． Fab−MS（m/z）;699（Ｍ＋１）＋ 化合物Ｉ−511 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;10.044（s,1H）,8.514
（s,1H）,8.103−8.030（m,3H）,7.729（d,1H,J＝8.8H
z）,6.795（d,1H,J＝5Hz）,5.161（s,2H）,4.113（s,1
H）,3.412（s,3H）,2.732（s,3H）,2.701（s,3H）,2.34
0（s,3H）． Fab−MS（m/z）;565（Ｍ＋１）＋ 実施例17 Ｉ−48の合成 化合物（Ｒ−５）222.9mg（0.32mmol）をクロロホル
ム20mlに溶解した後、炭酸水素ナトリウム108.9mg（1.3
0mmol）及びメタクロロ過安息香酸419.3mg（2.43mmol）
を加え、室温にて８時間反応させた。反応終了後、飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留
去後、残渣をジクロロメタン20mlに溶解した後、０℃に
冷却し、28％ナトリウムメチラートメタノール溶液237
μｌ（0.97mmol）を加え10分間攪拌した。反応終了後に
2N塩酸を加え中和した後、クロロホルムで抽出し、水洗
の後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％メタノール
／クロロホルム）にて精製し、化合物（Ｚ−１）112.6m
g（収率54％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;9.208（s,1H）,9.007
（s,1H）,8.716（s,1H）,7.718−7.646（m,2H）,7.571
−7.300（m,6H）,6.973−6.937（m,2H）,6.855（br.s,1
H）,5.181（s,2H）,4.977（s,2H）,4.635（br.s,1H）,
4.137（br.s,1H）,2.733（s,3H）,2.635（s,3H）． Fab−MS（m/z）;646（Ｍ）＋ 化合物（Ｚ−１）199.3mg（0.31mmol）をDMF 10mlに
溶解し、10％Pd−C 100mgを加え、水素雰囲気下、室温
で２時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、溶媒
を留去することにより粗生成物を得た。これを少量のメ
タノールに溶解し、0.61N塩酸／酢酸エチル10mlを加え
ろ過し、乾燥することによりＩ−48,165mg（収率97％）
を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;8.750（s,1H）,7.857
（d,1H,J＝9Hz）,7.369−7.323（m,2H）,7.023−6.969
（m,2H）,6.828（dd,1H,J＝3,9.3Hz）,4.991（s,2H）,
4.388（s,1H）,3.978（br.s,1H）,2.666（s,3H）,2.426
（s,3H）,2.291（s,3H）． Fab−MS（m/z）;513（Ｍ＋１）＋ 実施例18 Ｉ−47の合成 化合物（Ｒ−４）437mg（0.08mmol）について、化合
物（Ｚ−１）を得る場合と同様の反応を行い、化合物
（Ｚ−２）292mg（収率69％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;9.039（s,1H）,8.738
（s,1H）,8.034（d,1H,J＝7.2Hz）,7.588−7.306（m,8
H）,6.981（dd,1H,J＝2.5,8.7Hz）,6.889（br.s,1H）,
5.189（s,2H）,5.044（s,2H）,4.497（br.s,1H）,4.256
（br.s,1H）,2.742（s,3H）,2.665（s,3H）． Fab−MS（m/z）;630（Ｍ）＋ 化合物（Ｚ−２）200mg（0.32mmol）について、化合
物（Ｉ−48）を得る場合と同様の反応を行い、化合物
（Ｉ−47）162mg（収率95％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;8.773（s,1H）,8.076−
8.046（m,2H）,7.529（t,1H,J＝8.6Hz）,7.414−7.344
（m,2H）,7.018（dd,1H,J＝2.5,8.8Hz）,6.856（dd,1H,
J＝3.2,9.3Hz）,5.057（s,2H）,4.476（s,1H）,4.006
（br.s,1H）,2.680（s,3H）,2.292（s,3H）． Fab−MS（m/z）;497（Ｍ＋１）＋ 実施例19 Ｉ−50の合成 乾燥ジクロロメタン30mlに、化合物（Ｉ−18）300mg
（0.49mmol）を溶解させ、０℃に冷却下、四塩化チタン
107μｌ（0.98mmol）、α，α−ジクロロメチルメチル
エーテル133μｌ（1.47mmol）を加え、０℃で2.5時間攪
拌した。反応終了後、クロロホルム100mlで希釈し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝3/
100）にて精製し、Ｉ−50,102.3mg（収率33％）を得
た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;10.102（s,1H）,9.848
（s,1H）,8.014−7.980（m,3H）,7.793（d,1H,J＝8.5H
z）,7.454（t,1H,J＝7.5Hz）,7.317（t,1H,J＝7.4Hz）,
6.816（br,s,1H）,5.075（s,2H）,4.111（br.s,1H）,2.
362（s,3H）． Fab−MS（m/z）;509（Ｍ＋１）＋ 実施例20 Ｉ−49の合成 化合物（Ｉ−34）200mg（0.42mmol）をTHF 10mlに溶
解し35％ホルムアルデヒド溶液179μｌ（2.08mmol）、
シアノ水素化ホウ素ナトリウム26.2mg（0.42mmol）を加
え、2N塩酸によりpH5−６に調整した後、2.5時間攪拌し
た。反応終了後、クロロホルム100mlで希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝1/
20）にて調整した。遊離のＩ−49を少量のクロロホルム
に溶解後、0.61N塩酸／酢酸エチル10mlを加え、ろ過し
乾燥することにより、Ｉ−49,157.2mg（71％）を得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ;9.505（d,1H,J＝7.3Hz）,
7.943（d,1H,J＝7Hz）,7.847（d,1H,J＝9Hz）,7.516−
7.240（m,6H）,6.649−6.621（m,1H）,4.984（s,2H）,
3.973（br.s,1H）,3.004（br.s,1H）,2.734（s,3H）,2.
657−2.616（m,2H）,2.415（s,3H）,1.967（s,6H）． Fab−MS（m/z）;495（Ｍ＋１）＋ 参考例１ Ｉ−12の合成 化合物（Ｗ）（特開昭63−295588）99mg（0.2mmol）
をジメチルホルムアミド2mlに溶解し、氷冷下、60％水
素化ナトリウム16mg（0.4mmol）を加えた。10分攪拌
後、ヨウ化ｎ−プロピル0.04ml（0.4mmol）を加え、さ
らに氷冷下で１時間攪拌した。得られた反応溶液に飽和
塩化アンモニア水を加え、クロロホルム抽出を行なっ
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をテトラヒド
ロフラン−クロロホルムで結晶化し、Ｉ−12を98mg（収
率84％）得た。1 H−NMR（CDCl3/DMSO−d6 10/1）δ;2.09（t,6H,J＝8H
z）,2.12（s,3H,CH3）,4.96（s,2H）,6.17（s,1H,OH）,
8.24（s,1H）,8.82（s,1H） MS（m/z）;583（M+） 参考例２ Ｉ−19の合成 化合物（Ａ−１）90mg（0.15mmol）をDMF 4.5mlに溶
解し、−23℃で60％水素化ナトリウム9mg（0.22mmol）
を加え、ついで10分後にヨウ化ｎ−プロピル45μｌを加
え２時間攪拌した。５％クエン酸水溶液でクエンチし、
クロロホルムで希釈後、水、食塩水で洗浄し硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（アセトン／トルエン＝1/9）で精
製し、化合物（Ｂ）78.8mg（82％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;0.975（t,3H,J＝7.3Hz）,1.801
（m,2H）,2.732（s,3H）,2.736（s,3H）,3.669（m,2
H）,4.275（br.s,1H）,4.678（br.s,1H）,5.086（s,2
H）,5.197（s,2H）,7.005（br.s,1H）,7.271−8.110
（m,7H）,9.311（d,1H,J＝7.8Hz）． Fab−MS（m/z）;643（Ｍ＋１）＋ 化合物（Ｂ）25mgをDMF 1mlに溶解し、10％Pd/C 25m
gを加えH2雰囲気下50℃で1.5時間攪拌した。反応溶液を
セライトろ過後溶媒を留去し残渣を分取TLC（メタノー
ル／クロロホルム＝3/97）で精製した。ついでクロロホ
ルム1mlに溶解し0.6N塩酸／酢酸エチル1mlを加え析出物
をろ取し、Ｉ−19,10.7mg（51％）を得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;0.986（t,3H,J＝7.28Hz）,1.80
7（m,2H）,2.102（m,1H）,2.296（s,3H）,2.686（s,3
H）,3.668（t,2H,J＝7.2Hz）,4.033（m,1H）,4.516（s,
1H）,5.097（s,2H）,6.950（dd,1H,J＝3.1,9.5Hz）,7.3
05−8.147（m,7H）,8.978（br.s,1H）,9.185（br.s,1
H）,9.339（d,1H,J＝8.1Hz）． Fab−MS（m/z）;509（Ｍ＋１）＋ 参考例３ Ｉ−22の合成 Ｉ−2,1.6gをTHF 450mlおよびエタノール200mlに溶
解しアスパラギン酸444mgの水溶液70mlを加えた。有機
溶媒を留去後凍結乾燥を行いＩ−22,1.91gを得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;1.476（s,3H）,2.316（s,3H）,
2.422（dd,1H,J＝3.2,15.8Hz）,2.726（dd,1H,J＝11.3,
15.8Hz）,3.752（dd,1H,J＝3.2,11.3Hz）,4.081（d,1H,
J＝3.4Hz）,5.031（s,2H）,6.723（m,1H）,7.246−7.99
9（m,7H）,9.291（d,1H,J＝7.3Hz）． 参考例４ Ｉ−23aおよび23bの合成 化合物（Ｉ−18）61.4mgを酢酸1.0mlに溶解し、四酢
酸鉛（純度95.6％）46.3mgを加え、室温で３時間攪拌し
た。反応液に酢酸エチル約30mlを加え、水、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、酢酸エチル
層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮乾固した。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系：トル
エン−酢酸エチル（8:1）〕で精製し、先に溶出する酸
化生成物（Fa）24.0mg、後に溶出する酸化生成物（Fb）
25.4mgを得た。
酸化生成物（Fa）;1H−NMR（400MHz）（DMSO−d6.90
℃）δ:9.28（1H,ddd,J＝0.7,1.2,7.8Hz）,8.46（1H,dd
d,J＝0.7,1.2,7.8Hz）,7.87（1H,d,J＝8.5Hz）,7.58（1
H,d,J＝8.3Hz）,7.2〜7.5（9H,m）,6.95（1H,dd,J＝5.
9,8.8Hz）,6.44（1H,d,J＝9.8Hz）,6.27（1H,d,J＝9.5H
z）,5.21（2H）,4.68（1H,ddd,J＝2.5,4.8,12.4Hz）,4.
23（1H,br.s）,3.15（3H,s）,2.75（3H,s）,2.7〜2.8
（1H,m）,2.65（3H,s）,2.30（3H,s）,2.2〜2.4（1H,
m） FAB−MS（m/z）:630〔M+〕 酸化生成物（Fb）;1H−NMR（400MHz）（DMSO−d6.90
℃）δ:9.27（1H,ddd,J＝0.7,1.2,8.0Hz）,8.51（1H,d
t,J＝7.3,0.7Hz）,7.87（1H,d,J＝8.8Hz）,7.60（1H,d,
J＝8.3Hz）,7.2〜7.5（9H,m）,6.95（1H,dd,J＝6.4,8.5
Hz）,6.44（1H,d,J＝9.8Hz）,6.26（1H,d,J＝9.5Hz）,
5.21（2H）,4.67（1H,ddd,J＝2.9,4.0,13.5Hz）,4.24
（1H,br.s）,3.15（3H,s）,2.75（3H,s）,2.7〜2.8（1
H,m）,2.73（3H,s）,2.29（3H,s）,2.2〜2.4（1H,m） FAB−MS（m/z）:630〔M+〕 酸化生成物（Fa）15.7mgをジメチルホルムアミド1.0m
lに溶解し20％水酸化パラジウム付活性炭（パールマン
触媒）3mgを加えて水素中で３時間攪拌した。セライト
を用いて触媒を濾別後、反応液を減圧濃縮し、残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶媒系:0.05％
トリエチルアミン添加クロロホルム−メタノール（50:
1）〕にて精製し、Ｉ−23a 8.9mgを得た。1 H−NMR（400MHz）（DMSO−d6）δ:9.25（1H,d,J＝7.6H
z）,8.37（1H,d,J＝7.4Hz）,7.98（1H,d,J＝8.5Hz）,7.
60（1H,d,J＝8.3Hz）,7.47（1H,ddd,J＝1.2,7.1,8.3H
z）,7.41（1H,ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz）,7.27（2H,q,J＝
7.2Hz）,6.71（1H,t,J＝7.2Hz）,6.60（1H,d,J＝10.0H
z）,6.23（1H,d,J＝9.8Hz）,4.08（1H,d,J＝3.5Hz）,3.
34（3H,s）,3.14（3H,s）,2.30（3H,s）,1.46（3H,s） FAB−MS（m/z）:497〔Ｍ＋Ｈ〕＋ 同様にして酸化生成物（Fb）12.7mgからＩ−23b 8.9
mgを得た。1 H−NMR（400MHz）（DMSO−d6）δ:9.26（1H,d,J＝7.8H
z）,8.42（1H,dd,J＝1.0,7.8Hz）,7.97（1H,d,J＝8.5H
z）,7.60（1H,d,J＝8.3Hz）,7.47（1H,ddd,J＝1.2,7.1,
8.3Hz）,7.41（1H,ddd,J＝1.2,7.1,8.3Hz）,7.27（2H,
m）,6.69（1H,t,J＝3.7Hz）,6.65（1H,d,J＝9.5Hz）,6.
25（1H,d,J＝9.5Hz）,4.08（1H,d,J＝3.5Hz）,3.36（3
H,s）,3.13（3H,s）,2.30（3H,s）,1.52（3H,s） FAB−MS（m/z）:497〔Ｍ＋Ｈ〕＋ 参考例５ Ｉ−25の合成 スタウロスポリン（Ｉ−17）,400mg（0.86mmol）をTH
F 15mlに溶解し、ホルムアルデヒド0.12ml、シアノ水
素化ホウ素ナトリウム27.0mg（0.43mmol）を加え、3N塩
酸によりpH5〜６に調整した後、５時間攪拌した。3N塩
酸でpH1〜２とした後、3N水酸化ナトリウムで塩基性に
し、クロロホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール／クロロホルム＝1/20）で精製
し、Ｉ−25,142.9mg（収率35％）を得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ;9.445（d,1H,J＝8.0Hz）,
7.934（d,1H,J＝7.1Hz）,7.860（d,1H,J＝8.3Hz）,7.51
6−7.280（m,5H）,6.674（m,1H）,6.228（br.s,1H）,5.
020（s,1H）,3.992（br.s,1H）,2.761（s,3H）,2.423
（s,3H）,1.971（br.s,6H）． Fab−MS（m/z）;481（Ｍ＋１）＋ 参考例６ Ｉ−26の合成 スタウロスポリン（Ｉ−17）,50mg（0.11mmol）をTHF
2mlに溶解し、プロピオアルデヒド0.04ml、シアノ水
酸化ホウ素ナトリウム10.9mg（0.17mmol）を加え、3N塩
酸によりpH5〜６に調整した後、3.5時間攪拌した。3N塩
酸でクエンチ後、3N水酸化ナトリウムで塩基性にし、ク
ロロホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（メタノール／クロロホルム＝1/20）で精製し、
Ｉ−26,43.3mg（収率43％）を得た。1 H−NMR（500MHz,DMSO−d6）δ;9.458（d,1H,J＝7.9H
z）,7.953（d,1H,J＝7.1Hz）,7.823（d,1H,J＝8.5Hz）,
7.515−7.274（m,5H）,6.705（m,1H）,6.165（s,1H）,
5.038（s,2H）,3.963（s,1H）,3.221（t,1H,J＝7.5H
z）,2.657（m,2H）,2.562（s,3H）,2.429（s,3H）,2.10
2（s,3H）,1.256（m,2H）,0.7074（t,3H,J＝7.3Hz）． Fab−MS（m/z）;509（Ｍ＋１）＋ 参考例７ Ｉ−27の合成 スタウロスポリン（Ｉ−17）,50mg（0.11mmol）をTHF
2mlに溶解し、カプロンアルデヒド0.06ml、シアノ水
酸化ホウ素ナトリウム10.9mg（0.17mmol）を加え、3N塩
酸によりpH5〜６に調整した後、3.5時間攪拌した。3N塩
酸でpH1〜２とした後、3N水酸化ナトリウムで塩基性に
し、クロロホルムで抽出した。水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール／クロロホルム＝1/20）で精製
し、Ｉ−27,19.8mg（収率34％）を得た。1 H−NMR（400MHz,CDCl3）δ;9.461（d,1H,J＝7.6Hz）,
7.886（d,1H,J＝7.0Hz）,7.808（d,1H,J＝8.6Hz）,7.48
5−7.211（m,5H）,6.691（br.s,1H）,6.611（t,1H,J＝
5.9Hz）,4.964（s,2H）,3.934（br.s,1H）,3.185（m,1
H）,2.602（m,2H）,2.545（s,3H）,2.399（s,3H）,2.03
2（s,3H）,1.561−0.871（m,8H）,0.827（t,3H,J＝7.2H
z）． Fab−MS（m/z）;551（Ｍ＋１）＋ 参考例８ Ｉ−34の合成 Ｉ−2, 840mgをクロロホルム10mlに溶解し0.6N塩酸／
酢酸エチル5mlを加え析出物をろ取し、ついでメタノー
ルより再結晶を行いＩ−34、613mgを得た。1 H−NMR（DMSO−d6）δ;2.112（m,1H）,2.285（s,3H）,
2.678（s,3H）,4.033（br.s,1H）,4.508（s,1H）,5.087
（s,2H）,6.941（dd,1H,J＝3.2,9.5Hz）,7.310−8.099
（m,7H）,9.335（d,1H,J＝7.9Hz）． 参考例９ Ｉ−38の合成 化合物（Ｉ−６）,52.5mg（0.1mmol）をDMF 2mlに溶
解し氷冷下60％水素化ナトリウム12mg（0.3mmol）を加
え15分間攪拌後ヨウ化メチル19μｌ（0.3mmol）を加え
1.5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後食塩
水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣
を分取TLC（メタノール／クロロホルム＝2/98）で精製
しＩ−38, 23mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ;1.109（t,3H,J＝7.4Hz）,1.896
（m,2H）,2.219（s,3H）,3.130（s,3H）,3.409（s,3
H）,4.033（s,3H）,4.200（t,2H,J＝6.5Hz）,4.960（d,
1H,J＝17.1Hz）,4.967（d,1H,J＝17.1Hz）,6.924（dd,1
H,J＝5.3,7.1Hz）,7.136−7.938（m,6H）,8.996（d,1H,
J＝2.4Hz）． Fab−MS（m/z）;554（Ｍ＋１）＋ 参考例10 Ｉ−40の合成 化合物（Ｉ−36）,50mg（0.1mmol）をTHF 1.5mlに溶
解し室温下Ｎ−ブロモコハク酸イミド53.4mg（0.3mmo
l）を加え２時間攪拌した。クロロホルムで希釈し５％
チオ硫酸ナトリウム水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後残渣を分取TLC
（メタノール／クロロホルム＝2/98）で精製し、Ｉ−4
0, 28mgを得た。1 H−NMR（CDCl3）δ;2.182（s,3H）,2.213（dd,1H,J＝
5.2,13.5Hz）,3.152（s,3H）,3.400（dd,1H,J＝7.4,13.
4Hz）,4.041（s,3H）,5.030（d,1H,J＝16.7Hz）,5.072
（d,1H,J＝16.8Hz）,6.471（br.s,1H）,6.940（d,1H,J
＝5.3,7.3Hz）,7.394−8.015（m,4H）,8.017（d,1H,J＝
1.9Hz）,9.478（d,1H,J＝1.8Hz）． Fab−MS（m/z）;640（Ｍ＋１）＋ 参考例11 Ｉ−52の合成 化合物（Ｔ）20mg（0.032mmol）をDMF 2mlに溶解し、
10％Pd−C 20mgを加えて、水素雰囲気下、室温で２日間
攪拌した。反応終了後、セライトろ過し、溶媒を留去す
ることにより粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（メタノール／クロロホルム＝1/9）にて
精製し、Ｉ−52, 4.7mg（収率30％）を得た。1 H−NMR（400MHz,DMSO−d6）δ;8.962（s,1H）,8.704
（s,1H）,8.428（s,1H）,7.986−7.938（m,2H）,7.513
−7.258（m,3H）,6.963（dd,1H,J＝2.4,8.6Hz）,6.635
（br.s,1H）,4.917（s,2H）,4.647（d,1H,J＝6.8Hz）,
4.092（br.s,1H）,2.319（s,3H）． Fab−MS（m/z）;483（Ｍ＋１）＋ 産業上の利用可能性 本発明により、医薬品として有用な血小板減少症治療
剤が提供される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 498/22 Ｃ０７Ｄ 498/22 (72)発明者 渡邉 淳一 東京都町田市森野４―17―９ (72)発明者 白木 卓子 東京都町田市中町４―３―18―202 (56)参考文献 特開 平４−364186（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−72485（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−120388（ＪＰ，Ａ) 国際公開89／07105（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 487/14 A61K 31/395 - 31/80 A61P 7/00 C07D 498/22 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (5)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 〔式中、R1は水素、低級アルキル、低級アルカノイル、
    ベンジルまたはアミノを表し、R2は水素、ヒドロキシ、
    低級アルコキシ、低級アルカノイル、ハロゲンまたは式
    （ｉ） を表し、R3は、水素、低級アルカノイル、ハロゲン、ヒ
    ドロキシまたは低級アルコキシを表し、W1およびW2は一
    方が水素で他方が水素、ヒドロキシ、低級アルキルチオ
    であるかもしくは両者が一体となって酸素を表し、A1お
    よびA2は同一で水素であるかもしくは両者が一体となっ
    て式（ii） （式中、R6は水素、ベンジルオキシカルボニル、低級ア
    ルキルまたは低級アルカノイルである） または式（iii） （式中、R4は水素、低級アルキル、メトキシメチルまた
    は低級アルカノイルであり、R5は水素または低級アルコ
    キシカルボニルである）を表す〕で表されるインドロカ
    ルバソール誘導体またはその薬理的に許容される塩を有
    効成分として含有する血小板減少症治療剤。
  2. 【請求項２】一般式（II）で表されるインドロカルバゾ
    ール誘導体またはその薬理的に許容される塩。 〔式中、 （ａ）R1Aがヘキシルであり、R2A、R3AおよびR6Aが水素
    であるか、 （ｂ）R1Aがベンジルであり、R2A、R3AおよびR6Aが水素
    であるか、 （ｃ）R1Aがメチルであり、R2AおよびR3Aが水素であ
    り、R6Aが低級アルキルであるか、 （ｄ）R1Aが水素または低級アルキルであり、R3Aおよび
    R6Aが水素であり、R2Aがハロゲンまたは低級アルカノイ
    ルであるか、 （ｅ）R1Aが水素または低級アルキルであり、R6Aが水素
    であり、R2AおよびR3Aが低級アルカノイルであるか、 （ｆ）R1A、R3AおよびR6Aが水素であり、R2Aが低級アル
    コキシであるか、 （ｇ）R1Aが低級アルキルであり、R6Aが水素であり、R
    2Aがヒドロキシであり、R3Aがヒドロキシまたは水素で
    ある〕
  3. 【請求項３】下記式（III）で表されるインドロカルバ
    ゾール誘導体またはその薬理的に許容される塩。
  4. 【請求項４】請求の範囲２記載のインドロカルバゾール
    誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する血小板減少症治療剤。
  5. 【請求項５】請求の範囲３記載のインドロカルバゾール
    誘導体またはその薬理的に許容される塩を有効成分とし
    て含有する血小板減少症治療剤。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6346173B2 (en) * 1996-08-16 2002-02-12 Evgueni D. Petroukhine Method for the vacuum distillation of a liquid product, particularly oil stock, (variants) and system for realizing the same
EA000236B1 (ru) * 1997-01-22 1999-02-25 Тоо Научно-Техническая Фирма "Икт-Сервис" Способ вакуумной перегонки жидкого продукта, например, нефтяного сырья
RU2108365C1 (ru) * 1997-02-14 1998-04-10 Сергей Анатольевич Попов Установка для перегонки жидкого продукта (варианты)
RU2113633C1 (ru) * 1997-03-31 1998-06-20 Сергей Анатольевич Попов Насосно-эжекторная установка для создания вакуума при перегонке жидкого продукта
RU2113636C1 (ru) * 1997-06-16 1998-06-20 Сергей Анатольевич Попов Насосно-эжекторная установка (варианты)
RU2113637C1 (ru) * 1997-06-30 1998-06-20 Сергей Анатольевич Попов Насосно-эжекторная установка
DE19737717C2 (de) * 1997-08-29 1999-09-09 Knf Neuberger Gmbh Verfahren zum Steuern des Siededrucks in einem Rotationsverdampfer sowie Rotationsverdampfer zur Durchführung dieses Verfahrens
RU2114893C1 (ru) * 1997-09-04 1998-07-10 Сергей Анатольевич Попов Способ перегонки многокомпонентной смеси и установка для его осуществления
RU2142076C1 (ru) 1998-07-03 1999-11-27 Попов Сергей Анатольевич Способ работы насосно-эжекторной установки и многоступенчатая насосно-эжекторная установка для его реализации
RU2146778C1 (ru) * 1998-08-25 2000-03-20 Попов Сергей Анатольевич Способ работы насосно-эжекторной установки и насосно-эжекторная установка для реализации способа ее работы
US6294054B1 (en) * 1999-02-02 2001-09-25 Douglas E. Sutter Water purification system
RU2167344C1 (ru) * 1999-12-10 2001-05-20 Цегельский Валерий Григорьевич Способ получения жидкого пропана, или бутана, или изобутана, или их смесей
WO2003060041A2 (en) * 2001-12-29 2003-07-24 Energy Saving Technologies Financial Industrial Group Llc Method for processing multi-component liquid mixtures and device for carrying out said method
US20040007451A1 (en) * 2003-06-25 2004-01-15 Northrup Lynn L. Energy efficient evaporation system
US8366912B1 (en) 2005-03-08 2013-02-05 Ari Technologies, Llc Method for producing base lubricating oil from waste oil
US7588664B2 (en) * 2005-07-27 2009-09-15 Chicago Bridge & Iron Company Oil distillation vacuum column with thickened plate in the vapor horn section
RU2287355C1 (ru) * 2005-12-27 2006-11-20 Александр Владимирович Косс Способ подготовки нефти и/или нефтепродуктов к переработке и установка для его осуществления
RU2310678C1 (ru) * 2006-03-07 2007-11-20 Валерий Григорьевич Цегельский Способ вакуумной перегонки сырья, преимущественно нефтяного сырья, и установка для осуществления способа (варианты)
GB0712643D0 (en) * 2007-06-29 2007-08-08 Caltec Ltd Production boosting system
RU2354430C1 (ru) * 2007-12-20 2009-05-10 Валерий Григорьевич Цегельский Способ создания вакуума в вакуумной колонне перегонки нефтяного сырья и установка для осуществления способа
WO2010006934A2 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Two stage process for producing purified gas
AU2009286701B2 (en) * 2008-08-29 2012-09-13 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Process and apparatus for removing gaseous contaminants from gas stream comprising gaseous contaminants
RU2392028C1 (ru) * 2008-12-25 2010-06-20 Валерий Григорьевич Цегельский Способ создания вакуума в вакуумной колонне перегонки нефтяного сырья и установка для осуществления способа
US20120006055A1 (en) * 2009-01-08 2012-01-12 Helmar Van Santen Process and apparatus for separating a gaseous product from a feed stream comprising contaminants
US8820114B2 (en) 2009-03-25 2014-09-02 Pax Scientific, Inc. Cooling of heat intensive systems
US20110048048A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Personal Cooling System
KR20120093060A (ko) 2009-03-25 2012-08-22 카이틴, 아이엔씨. 초음파 냉각 시스템
US20110048062A1 (en) * 2009-03-25 2011-03-03 Thomas Gielda Portable Cooling Unit
US8505322B2 (en) * 2009-03-25 2013-08-13 Pax Scientific, Inc. Battery cooling
US20110051549A1 (en) * 2009-07-25 2011-03-03 Kristian Debus Nucleation Ring for a Central Insert
US8365540B2 (en) 2009-09-04 2013-02-05 Pax Scientific, Inc. System and method for heat transfer
NZ603273A (en) * 2010-04-09 2015-07-31 Abaridy Pty Ltd Vapour absorption system
WO2012097192A2 (en) * 2011-01-14 2012-07-19 Caitin, Inc. Vapor absorption system
EA017594B1 (ru) * 2012-04-16 2013-01-30 Гумер Гарифович Теляшев Способ создания вакуума в аппаратах для перегонки нефтепродуктов и вакуумсоздающая система
US20140257008A1 (en) 2013-03-07 2014-09-11 Verolube, Inc. Method and apparatus for recovering synthetic oils from composite oil streams
KR102327728B1 (ko) 2014-02-20 2021-11-18 알케마 인코포레이티드 아크릴산의 제조 공정 및 시스템
CN104891061A (zh) * 2015-05-04 2015-09-09 徐进 一种储油罐油气回收系统
US20170056785A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-02 Serguei A. Popov Energy efficient distilling heat pump and variants thereof
CA2947431C (en) * 2015-11-05 2021-03-30 Marathon Petroleum Company Lp Vacuum wash bed
RU2615373C1 (ru) * 2016-04-05 2017-04-04 Андрей Владиславович Курочкин Установка вакуумного фракционирования
US10350511B1 (en) * 2016-07-15 2019-07-16 Bioleap, Inc. Distillation reflux reduction
US10696906B2 (en) 2017-09-29 2020-06-30 Marathon Petroleum Company Lp Tower bottoms coke catching device
US12000720B2 (en) 2018-09-10 2024-06-04 Marathon Petroleum Company Lp Product inventory monitoring
US12031676B2 (en) 2019-03-25 2024-07-09 Marathon Petroleum Company Lp Insulation securement system and associated methods
US11975316B2 (en) 2019-05-09 2024-05-07 Marathon Petroleum Company Lp Methods and reforming systems for re-dispersing platinum on reforming catalyst
CA3212045A1 (en) 2019-05-30 2020-11-30 Marathon Petroleum Company Lp Methods and systems for minimizing nox and co emissions in natural draft heaters
CA3109606C (en) 2020-02-19 2022-12-06 Marathon Petroleum Company Lp Low sulfur fuel oil blends for paraffinic resid stability and associated methods
US20230293612A1 (en) * 2020-07-27 2023-09-21 Calcanna Extraction Inc. Methods and systems for the selective extraction of phytochemicals
US11702600B2 (en) 2021-02-25 2023-07-18 Marathon Petroleum Company Lp Assemblies and methods for enhancing fluid catalytic cracking (FCC) processes during the FCC process using spectroscopic analyzers
US11905468B2 (en) 2021-02-25 2024-02-20 Marathon Petroleum Company Lp Assemblies and methods for enhancing control of fluid catalytic cracking (FCC) processes using spectroscopic analyzers
US12461022B2 (en) 2021-02-25 2025-11-04 Marathon Petroleum Company Lp Methods and assemblies for determining and using standardized spectral responses for calibration of spectroscopic analyzers
US12473500B2 (en) 2021-02-25 2025-11-18 Marathon Petroleum Company Lp Assemblies and methods for enhancing control of fluid catalytic cracking (FCC) processes using spectroscopic analyzers
US11898109B2 (en) 2021-02-25 2024-02-13 Marathon Petroleum Company Lp Assemblies and methods for enhancing control of hydrotreating and fluid catalytic cracking (FCC) processes using spectroscopic analyzers
US20250012744A1 (en) 2021-02-25 2025-01-09 Marathon Petroleum Company Lp Methods and assemblies for enhancing control of refining processes using spectroscopic analyzers
US11692141B2 (en) 2021-10-10 2023-07-04 Marathon Petroleum Company Lp Methods and systems for enhancing processing of hydrocarbons in a fluid catalytic cracking unit using a renewable additive
US11802257B2 (en) 2022-01-31 2023-10-31 Marathon Petroleum Company Lp Systems and methods for reducing rendered fats pour point
US20240026227A1 (en) * 2022-07-18 2024-01-25 Engineers India Limited Improved configuration of vacuum distillation unit and process for separating components of reduced crude oil
US12311305B2 (en) 2022-12-08 2025-05-27 Marathon Petroleum Company Lp Removable flue gas strainer and associated methods
US12306076B2 (en) 2023-05-12 2025-05-20 Marathon Petroleum Company Lp Systems, apparatuses, and methods for sample cylinder inspection, pressurization, and sample disposal
US12533615B2 (en) 2023-06-02 2026-01-27 Marathon Petroleum Company Lp Methods and systems for reducing contaminants in a feed stream
US12415962B2 (en) 2023-11-10 2025-09-16 Marathon Petroleum Company Lp Systems and methods for producing aviation fuel
US12599848B2 (en) 2024-06-03 2026-04-14 Marathon Petroleum Company Lp Systems, analyzers, controllers, and associated methods to enhance fluid separation for distillation operations
DE102024122409A1 (de) * 2024-08-06 2026-02-12 Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. Verfahren und System zur Druckerhöhung von Dampf

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007105A1 (fr) 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de staurosporine

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2073446A (en) * 1933-06-01 1937-03-09 Tide Water Associated Oil Comp Method for refining hydrocarbon oils
US2140342A (en) * 1934-02-23 1938-12-13 American Locomotive Co Distillation process for hydrocarbon oils
US3579307A (en) * 1968-12-31 1971-05-18 Asahi Chemical Ind Apparatus for recovering acrylonitrile monomer in the production of a polymer
US3642384A (en) * 1969-11-19 1972-02-15 Henry Huse Multistage vacuum pumping system
US3796640A (en) * 1973-02-20 1974-03-12 Sybron Corp Vapor compression distillation
SU740808A1 (ru) * 1976-12-21 1980-06-15 Всесоюзный Заочный Политехнический Институт Способ получени нефт ных фракций
US4079093A (en) * 1977-05-31 1978-03-14 Uop Inc. Aromatic hydrocarbon alkylation process
DE2725534A1 (de) * 1977-06-06 1978-12-07 Reaktor Brennelement Union Verfahren zur erzeugung von uo tief 2 , bei dem eine methanolwaesche vorgesehen ist
SU724149A1 (ru) * 1977-09-26 1980-03-30 Всесоюзный Заочный Политехнический Институт Способ получени нефт ных фракций
US4175034A (en) * 1978-10-10 1979-11-20 Uop Inc. Closed-loop vacuum fractionation process
US4194924A (en) * 1978-12-13 1980-03-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Air Force Process for reclaiming aircraft fuel tank purging fluids
DE3149847A1 (de) * 1981-12-16 1983-07-21 Linde Ag, 6200 Wiesbaden "verfahren zur entfernung von kohlenwasserstoffen und anderen verunreinigungen aus einem gas"
US4381971A (en) * 1981-12-16 1983-05-03 Dietrick Gerald P Distillation system
US4554055A (en) * 1983-03-07 1985-11-19 Phillips Petroleum Company Solvent recovery
CA1228324A (en) * 1984-03-07 1987-10-20 Hans Becker Process and apparatus for distillation and/or stripping
US4690733A (en) * 1985-03-20 1987-09-01 Union Carbide Corporation Process for the separation of hydrocarbons from a mixed feedstock
US4717468A (en) * 1985-12-23 1988-01-05 Phillips Petroleum Company Distillation process control for maximum recovery using minimum energy
RU2048156C1 (ru) * 1992-04-29 1995-11-20 Цегельский Валерий Григорьевич Установка для вакуумной перегонки нефтяного сырья
GB2274464B (en) * 1993-01-25 1996-03-20 Chang Wei Min Petroleum gas recovery apparatus driven by refinery's normally wasted heat

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1989007105A1 (fr) 1988-02-04 1989-08-10 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de staurosporine

Also Published As

Publication number Publication date
DE69425283T2 (de) 2001-01-18
US5980698A (en) 1999-11-09
ES2149282T3 (es) 2000-11-01
JPH10507782A (ja) 1998-07-28
EP0783910A4 (en) 1998-04-29
DE69425283D1 (de) 2000-08-17
GR3034053T3 (en) 2000-11-30
WO1996005900A1 (en) 1996-02-29
EP0783910A1 (en) 1997-07-16
CA2194668C (en) 2000-09-12
EP0783910B1 (en) 2000-07-12

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