JP3420766B2

JP3420766B2 - エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な新規なメルカプトアセチルアミド二環式ラクタム誘導体類

Info

Publication number: JP3420766B2
Application number: JP51105294A
Authority: JP
Inventors: ギャリー，エイ．フリン，
Original assignee: メレルダウファーマス−ティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 1992-10-30
Filing date: 1993-09-23
Publication date: 2003-06-30
Anticipated expiration: 2018-06-30
Also published as: AU5136293A; DE69329701D1; MX9306758A; HUT71243A; CA2146238C; NO951646D0; AU673857B2; ATE197714T1; DK0669936T3; DE69329701T2; US5635502A; FI952014L; CA2146238A1; TW327172B; NO951646L; ZA937912B; EP0669936A1; KR100311166B1; IL107413A0; EP0669936B1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、1992年10月30日に米国出願された米国出願
番号第07/968,770号の一部継続出願に対応する。

エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプ
チダーゼ−24.11は、ある循環性調節ペプチド類の代謝
的分解に関与している哺乳類のエクトエンザイム（細胞
表層にある活性部位を細胞外に向けている酵素）であ
る。Zn⁺²金属ペプチダーゼであるこの酵素は、疎水性残
基のアミノ基において細胞外ペプチド類を切断すること
によってその効果を発揮し、調節メッセンジャーとして
のペプチド類を不活性化する。

エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンやエンケ
ファリン類のようなエンドルフィン類、心房性ナトリウ
ム利尿ペプチド（atrial natriuretic peptide,ANP）、
及びその他の循環性調節ペプチド類を含めた種々の循環
性ペプチド類の代謝的分解に関与している。

エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳
のさまざなま領域でアヘン受容体に結合し、苦痛域値を
上げることで鎮痛効果を与える。エンドルフィン類はα
−エンドルフィン、β−エンドルフィン、γ−エンドル
フィン、並びにエンケファリン類を含めた種々の形で存
在する。エンケファリン類、すなわちMet−エンケファ
リンとLeu−エンケファリンは、脳組織の神経末端、脊
髄、及び胃腸管に存在するペンタペプチド類である。他
のエンドルフィン類のように、エンケファリン類は脳の
アヘン受容体に結合することにより、鎮痛効果を与え
る。エンケファリナーゼを阻害することで、天然のエン
ドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解が抑制さ
れ、それによってエンドルフィンやエンケファリンで媒
介される有力な鎮痛効果を提供する。従って、エンケフ
ァリナーゼの阻害は、急性又は慢性の痛みに悩む患者に
有用である。エンケファリナーゼの阻害はまた、抗うつ
効果の提供や、アヘン又はモルヒネ投与停止と関連する
禁断症状の程度を軽減する上でも有用である。更に、エ
ンケファリナーゼの阻害は、刺激性腸症候群の処置にも
有用である。

ANPは血圧と、ナトリウム及び水分の水準の恒常性調
節に関与する天然ペプチド類の一族である。ANPは約21
から約126アミノ酸まで、長さが変化することがわかっ
ており、共通する構造的特長は１個以上のジスルフィド
でループされた17アミノ酸の配列であり、シスチン部分
には種々のアミノ−及びカルボキシ−末端配列が結合さ
れている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋
を含めた種々の組織で特定的な結合位置に結合すること
がわかっており、親和性は約50ピコモル（pM）から約50
0ナノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン（Needlem
an）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。更に、ANP
は脳内の特定の受容体に結合すると考えられ、恐らくは
神経モジュレーター並びに慣用の末端ホルモンとしての
働きがある。

ANPの生物学的性質は、強力な利尿性／ナトリウム利
尿性効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとア
ルドステロン分泌への抑制効果を伴っている［デボルド
（deBold）、Science 230巻767頁（1985年）］。エンケ
ファリナーゼを阻害することにより、天然ANPの代謝的
分解が抑制され、そのため、強力なANP媒介性の利尿、
ナトリウム利尿、血圧低下、アルドステロン低下効果を
提供する。従って、エンケファリナーゼ阻害は、体液、
電解質、血圧、眼球内圧、レニン、又はアルドステロン
の恒常性異常を特長とする病状、例えば高血圧、腎臓
病、高アルドステロン症、心臓肥大、緑内障、及びうっ
血性心不全にかかった患者に有用である。

更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転化酵素
（angiotensin−converting enzyme,ACE）の阻害剤であ
る。ACEはアンギオテンシンＩのアンギオテンシンIIへ
の転化を触媒するペプチジルジペプチダーゼである。ア
ンギオテンシンIIは血管収縮剤であって、副腎皮質によ
るアルドステロン分泌をも刺激する。従って、ACEの阻
害は高血圧やうっ血性心不全のような病状にかかった患
者に有用である［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（William
W.Douglas）、「ポリペプチド類−アンギオテンシン、
プラスマキニン類、及びその他」、『グッドマン＝ギル
マンの治療の薬理的基盤（GOODMAN AND GILLMAN's THE
PARMACOLOGICAL BASIS OF THERAPEUTICS）』第27章、第
７版、1985年、652−３頁、マクミラン出版社、ニュー
ヨーク州ニューヨーク］。更に、ACE阻害剤が認識障害
の処置に有用であることも発見された［1989年８月３日
に公開されたドイツ特許出願第3901−291−Ａ］。

ブラジキニンは非常に強力な血管拡張剤である天然ペ
プチドを指しており、増大する毛管透過性をもたらす。
エンケファリナーゼとACEを阻害することにより、ブラ
ジキニンの代謝的分解が抑制され、それによって循環中
に増大されたブラジキニン水準を提供する。

更に、本発明化合物類は平滑細胞増殖の抑制剤として
有用である。筋動脈内膜での平滑筋細胞増殖は、動脈硬
化、血管手術後、及び冠状血管形成手術後の血管狭窄の
主原因である。幾つかの動物研究は、損傷へのこの血管
応答においてレニン−アンギオテンシン系が重要な役割
を演じることを示した。アンギオンテンシン転化酵素
（ACE）阻害剤での慢性処置は、ラットの頸動脈又は大
動脈におけるバルーン損傷に続く筋血管内膜の厚化を減
少させた［パウエル・ジェイ・エス（Powell,J.S.）、
ミュラー・アール・ケイ・エム（Muller,R.K.M.）、及
びバウムガートナー・エッチ・アール（Baumgartner,H.
R.）、「損傷への血管応答の抑制：アンギオテンシン転
化酵素阻害剤の役割」J.Am.Coll.Cardiol.17巻137B−42
B、1991年］。もっと最近では、心房性ナトリウム利尿
ペプチド（ANP）が筋血管内膜の増殖を低下させること
がわかった。ANPは、受容体で媒介されるクリアランス
により、またニューラルエンドペプチダーゼ（NEP）に
より、急速に代謝される。NEPの阻害は、バルーンで損
傷させた兎の脈管系での増殖を有意に減少させる［デー
ビス・エッチ・アール（Davis,H.R.）、マクグレガー・
ディー・シー（McGregor,D.C.）、フース・エル（Hoos,
L.）、ムリンス・ディー・イー（Mullins,D.E.）及びサ
イバーツ・イー・ジェイ（Sybertz,E.J.）「心房性ナト
リウム利尿因子及びニュートラルエンドペプチダーゼ阻
害剤SCH42495は血管損傷後、筋血管内膜の増殖を予防す
る」Circ.86巻Ｉ−220頁、1992年］。これらの研究は、
ACEとNEPの二重の阻害剤が、平滑細胞増殖の抑制を必要
とする症状の処置に治療上有用であることを暗示してい
る［デービス及びサイバーツ、欧州特許出願第533084−
Al、1993年３月24日］。

ヨーロッパ特許出願公開第0 481 522 A1（1992年４月
22日）は、エンケファリナーゼとACEの阻害剤として有
用な、新規なメルカプトアセチルアミド誘導体を記載し
ている;Biochemical and Biophysical Research Coummu
nications、Vol.117（１）巻、1983、108−113頁は、ベ
ンゾ縮合した１−カルボキシアルキル−３−（１−カル
ボキシ−３−フェニルプロピルアミノ）ラクタム類から
誘導されたACEの阻害剤を記載している；そしてヨーロ
ッパ特許出願公開第0 240 366（1987年10月７日）は、A
CEの阻害剤として有用なペルヒドロチアゼピン及びペル
ヒドロアゼピン誘導体類を記載している。

発明のまとめ本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物類、又は製薬上受け入れられるその塩類
を提供している。式中、Ｒは水素、C₁〜C₄アルキル又は
Ar−Ｙ−基、−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はジフェ
ニルメチルであり； R₁は水素、アセチル、−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（C
H₃）_３、又はベンゾイル、又は式の基であり； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又は
Ar−Ｙ−基であり；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である。

本発明は更に、必要な患者でエンケファリナーゼを阻
害する方法を提供しており、これは式（Ｉ）化合物のエ
ンケファリナーゼ阻害有効量を患者に投与することを含
めてなる。本発明はまた、必要な患者でACEを阻害する
方法を提供しており、これは式（Ｉ）化合物のACE阻害
有効量を患者に投与することを含めてなる。

更に、本発明は不活性担体と混合、又は他の形で組合
せた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてなる組成物を
提供している。本発明はまた、一つ以上の製薬上受け入
れられる担体又は付形剤と混合、又は他の形で組合せた
式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含めてなる製剤組成物を
提供している。

発明の詳細な記載本明細書で使用される「C₁〜C₄アルキル」という用語
は、１−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカ
ルビル基を指し、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。「C₁〜C₄アルコキシ」という用語は１−４個の炭素
原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボキシ基を指し、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキシ等を包含す
る。

本明細書で使用される「Ar−Ｙ−」という用語は、Ar
がアリール基で、ＹがC₀−C₄アルキル（本願明細書では
前記Ar置換基を有するC₀−C₄アルキルを意味するものと
する）である場合の基を指す。用語「Ar」はメチレンジ
オキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキシ、フルオロ、及
びクロロからなる群から選ばれる１−３個の置換基で置
換された、又は未置換のフェニル、２−ベンゾフラニ
ル、又はナフチル基を指す。「C₀−C₄アルキル」という
用語は、０−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒド
ロカルビル基を指し、結合、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチ
ルなどを包含する。「Ar−Ｙ−」という用語の範囲に特
定的に含まれるものは、フェニル、ナフチル、フェニル
メチル又はベンジル、フェニルエチル、ｐ−メトキシベ
ンジル、ｐ−フルオロベンジル、及びｐ−クロロベンジ
ルである。

本明細書で使用される指定のは、立体化学が指定されないキラル原子への結合を指
す。

式（Ｉ）化合物類は任意の無毒性の有機酸又は無機酸
と製薬上受け入れられる塩類を形成できる。適当な塩類
を形成する無機酸類の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、
及びリン酸、並びにオルトリン酸一水素ナトリウムと硫
酸水素カリウムのような酸金属塩類を包含する。適当な
塩類を形成する有機酸類の例は、モノ、ジ、及びトリ−
カルボン酸類を包含する。このような酸類の例は、例え
ば酢酸、トリフルオロ酢酸、グリコール類、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、２−
フェノキシ安息香酸、及びメタンスルホン酸、トリフロ
オロメタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸、及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸類
である。

式（Ｉ）化合物類は、当業者によく知られ認められた
手順及び手法を利用して調製できる。これらの化合物類
を調製するための一般的な合成経路は反応経路Ａに描か
れている。ここで他に指示がなければ、すべての置換基
はすでに定義されたとおりである。

段階ａで、構造式（１）の適当な二環式ラクタム化合
物を構造式（2a）の適当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応させ
ると、構造式（3a）の対応する（Ｓ）−ブロモアミド化
合物を生ずる。例えば、構造式（１）の適当な二環式ラ
クタム化合物を、塩化メチレンのような適当な非プロト
ン性溶媒中で、EEDQ（１−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド）、又はジエチルシアノホス
ホネートのようなカップリング試薬の存在下に、構造式
（2a）の適当な（Ｓ）−ブロモ酸と反応させると、構造
式（3a）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド化合物を生ず
る。

その代わりに、構造式（１）の適当な二環式ラクタム
化合物を適当な（Ｒ）−ブロモ酸と反応させて、対応す
る（Ｒ）−ブロモアミドを生ずるか、又は構造式（１）
の適当な二環式ラクタム化合物をブロモ酸の適当なエナ
ンチオマー混合物と反応させると、上記のブロモ酸の対
応するエナンチオマー混合物を生ずる。

段階ｂで、構造式（3a）の適当な（Ｓ）−ブロモアミ
ド化合物の（Ｓ）−ブロモ官能基は、構造式（5a）の対
応する（Ｒ）−チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾ
エートに転化される。

例えば、構造式（3a）の適当な（Ｓ）−ブロモアミド
化合物を、炭酸セシウムのような塩基の存在下に、構造
式（４）のチオール酢酸又はチオール安息香酸と反応さ
せる。典型的には、ジメチルホルムアミドとテトラヒド
ロフランとの混合物のような適当な有機溶媒中で反応体
類を接触させる。典型的には、反応体類を室温で１−８
時間一緒にかきまぜる。生ずる構造式（5a）の（Ｒ）−
チオアセテート又は（Ｒ）−チオベンゾエートは、この
技術で知られたとおりに、抽出法により反応帯域から回
収される。これをクロマトグラフィによって精製でき
る。

その代わりに、適当な（Ｒ）−ブロモアミドの（Ｒ）
−ブロモ官能基を対応する（Ｓ）−チオアセテート又は
（Ｓ）−チオベンゾエートに転化するか、又はブロモア
ミドの適当なエナンチオマー混合物のブロモ官能基をチ
オアセテート又はチオベンゾエート化合物類の対応する
エナンチオマー混合物に転化する。

表１にまとめられているように、構造式（５）化合物
類上のＲ及びR₁基は、当業者によく知られ認められた手
法及び手順を用いて操作されると、構造式（６）−（1
2）の対応する化合物類を生ずる。

適当な構造式（５）化合物の（Ｒ）−チオアセテート
又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基を、テトラヒドロ
フランとエタノールのような適当な溶媒混合物中で水酸
化リチウムによって除去すると、構造式（６）の適当な
（Ｒ）−チオ化合物を生ずる。

その代わりに、適当な構造式（５）化合物のカルボン
酸官能基を、この技術でよく知られ認められた手法及び
手順を用いて再エステル化できる。例えば、構造式
（７）化合物は、炭酸セシウムのような非親核性塩基を
伴ったジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン
性溶媒中で、構造式（５）のカルボン酸化合物を適当な
アルキルハライドで処理することによって調製できる。

適当な構造式（７）化合物類の（Ｒ）−チオアセテー
ト又は（Ｒ）−チオベンゾエート官能基は、メタノール
のような適当なプロトン性溶媒中でアンモニアにより、
構造式（８）の対応する（Ｒ）−チオール化合物類に加
水分解できる。

適当な構造式（６）化合物のチオール官能基は、この
技術で認められた周知の手法及び手順を用いてアルキル
化できる。例えば、構造式（９）化合物は、炭酸セシウ
ム又はピリジンのような非親核性塩基を伴ったジメチル
ホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、構
造式（６）のチオール化合物をクロロメチルピバレート
で処理することによって調製できる。

適当な構造式（８）化合物のチオール官能基は、この
技術で認められた周知の手法及び手順によってアルキル
化できる。例えば構造式（10）化合物は、（６）から
（９）への転化について上に述べたとおりに、構造式
（８）のチオール化合物をクロロメチルピバレートで処
理することによって調製できる。

適当な構造式（６）化合物のチオール官能基をアシル
化すると、構造式（11）の４−モルホリノアセチル化合
物を生ずる。例えば、構造式（11）化合物は、塩化メチ
レンのような適当な非プロトン性溶媒中で、DCCのよう
なカップリング試薬の存在下に、構造式（６）のチオー
ル化合物を４−モルホリンチオールアセテートで処理す
ることによって調製できる。

更に、構造式（11）の４−モルホリノアセチル化合物
は、ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性
溶媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下に、構
造式（３）の（Ｒ）−又は（Ｓ）−プロモアミド化合物
をトリフェニルメチル４−モルホリンチオールアセテー
トで処理することによって調製できる。

適当な構造式（８）化合物のチオール官能基をアシル
化すると、構造式（12）の４−モルホリノアセチル化合
物を生ずる。例えば構造式（12）化合物は、塩化メチレ
ンのような適当な非プロトン性溶媒中で、DCCのような
カップリング試薬の存在下に、構造式（８）のチオール
化合物を４−モルホリンチオールアセテートで処理する
ことによって調製できる。

反応経路Ａで述べた一般的合成手順に使用される出発
材料は、当業者に容易に入手できる。例えば、［3R−
（３α,6α,9aβ）−６−アミノオクタヒドロ−５−オ
キソ−チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸
は、米国特許第4,415,496号（1983年11月15日）に記載
されたとおりに調製できる。

その代わりに、構造式（１）の二環式ラクタム出発材
料は、反応経路Ｂに説明されるとおりに調製できる。反
応経路Ｂで、他に指示がなければ、全置換基はすでに述
べたとおりである。

段階ａで、構造式（13）のアルデヒド化合物をＬ−セ
リン又はＬ−システイン（14）のエステルと縮合させる
と、構造式（15）のオキサゾリジン類又はチアゾリジン
類のジアステレオマー混合物を生ずる。

段階ｂで、構造式（15）のオキサゾリジン類又はチア
ゾリジン類のジアステレオマー混合物をＮ−エトキシカ
ルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリンで環
化させると、保護された（S,R,R）及び（S,S,R）二環式
ラクタムを生ずる。次に、保護二環式ラクタムを分離す
ると、構造式（16）の保護二環式ラクタムを生ずる。

段階ｃで、構造式（16）の保護二環式ラクタムを脱保
護すると、構造式（１）の二環式ラクタムを生ずる。

反応経路Ｂで使用される出発材料は、当業者に容易に
入手できる。例えば、５−ホルミル−２（Ｓ）−フタル
イミドペンタン酸は米国特許第4,415,496号（1983年11
月15日）に記載されている。

以下の実施例は反応経路Ａに述べた典型的な合成を提
示している。これらの実施例は例示的なものとしてのみ
理解され、いかなる形でも本発明の範囲を限定する意図
のものではない。本明細書で使用される以下の用語は、
指定の意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。「mm
ol」はミリモルを指す。「mL」はミリリットルを指す。
「bp」は沸点を指す。「℃」は摂氏の度数を指す。「mm
Hg」は水銀のミリメートルを指す。「μＬ」はミクロリ
ットルを指す。「μｇ」はミクログラムを指す。また
「μＭ」はミクロモルを指す。

実施例１［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸反応経路Ｂ、段階a:エチル２−［［［2'−カルボキシ−
2'−ベンゾイロキシカルボニル］エチル］エチルスルフ
ィド］−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシレート窒素雰囲気下に、水素化ナトリウム（7.75g,パラフィ
ン中59％分散液、191mmol）を乾燥ヘキサン（2X）で洗
う。無水ジメチルホルムアミド（90mL）を加え、氷／メ
タノール浴で冷却する。Ｌ−システインエチルエステル
塩酸塩（96.7mmol）を滴加し、５分かきまぜ、ヨウ化カ
リウム（5.2g,32mmol）を加える。ブロモアセトアルデ
ヒドジエチルアセタール（14.5mL,96.7mmol）を滴加
し、氷浴を除き、室温で８時間かきまぜる。溶媒を真空
中で蒸発させると、Ｓ−（２−ジエトキシエチル）−Ｌ
−システインエチルエステルを生じ、これを精製せずに
次段階に使用する。

Ｓ−（２−ジエトキシエチル）−Ｌ−システインエチ
ルエステル（6.6mmol）とピリジン（60mL）を混合す
る。ベンジルクロロフォルメート（7.3mmol）を滴加
し、一夜かきまぜる。過剰なピリミジンを真空中で除去
し、残留物を酢酸エチル／水の２相混合物中に溶解す
る。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル（2X）で
抽出する。一緒にした有機相を水、次に塩水で洗い、乾
燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−
（ベンジロキシカルボニル）−Ｓ−（２−ジエトキシエ
チル）−Ｌ−システインエチルエステルを生ずる。

Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｓ−（２−ジエト
キシエチル）−Ｌ−システインエチルエステル（21.7mm
ol）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチ
ウム（50mL）を加え、室温で一夜かきまぜる。1N塩酸で
pH4に注意ぶかく調整し、１時間かきまぜる。酢酸エチ
ルで抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せると、Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｓ−（ホル
ミルメチル）−Ｌ−システインを生ずる。

Ｌ−システインエチルエステル（12.7mmol）をテトラ
ヒドロフラン（120mL）に溶解し、Ｎ−（ベンゾイロキ
シカルボニル）−Ｓ−（ホルミルメチル）−Ｌ−システ
イン（12.7mmol）を加える。窒素雰囲気下に置き、３時
間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をクロ
ロホルムに溶解し、水（2x30mL）で洗う。水性抽出液を
一緒にし、クロロホルム（2x30mL）で抽出する。全有機
抽出液を一緒にし、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で
蒸発させると表題化合物を生ずる。

反応経路Ｂ、段階b:エチル［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベンジロキシカルボニルア
ミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボキシレート及びエチル
［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aβ］］−６−［ベンジ
ロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソチ
アゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボキシ
レートエチル２−［［［2'−カルボキシ−2'−ベンジロキシ
カルボニル］エチル］エチルスルフィド］−４（Ｒ）−
チアゾリジンカルボキシレート（12.7mmol）をテトラヒ
ドロフラン（30mL）に溶解し、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）（469
mg）を加える。室温で窒素雰囲気下に一夜かきまぜる。
溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルと希塩酸との間で
分配する。有機相を分離し、５％重炭酸ナトリウム溶
液、水及び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィによって異
性体類を分離精製すると、別個の異性体の表題化合物を
生ずる。

反応経路Ｂ、段階c:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾ
ロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸エチル［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−
［ベンジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−
オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カ
ルボキシレート（21.7mmol）をエタノール（150mL）に
溶解する。1N水酸化リチウム（50mL）を加え、室温で一
夜かきまぜる。真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸
との間で分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベンジロキシ
カルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ
［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸を生ず
る。

［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベン
ジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン
酸（27.7mmol）、トリフルオロ酢酸（75mL）及びアニソ
ール（5mL）を混合する。室温で一夜かきまぜる。水中
に注ぎ、固体炭化水素ナトリウムで注意ぶかく中和す
る。酢酸エチル（2X）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（Mg
SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフ
ィで精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン
酸Ｄ−フェニルアラニン（186.4g,1.128mol）と49％臭
化水素酸（372.8g）を混合し、−５℃に冷却し、水（56
5mL）中の亜硝酸ナトリウム（77.9g）の溶液を１時間に
滴加する（激しいガス発生）。−５℃ないし０℃で４時
間かきまぜ、エチルエーテル（3x1L）中に抽出し、乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグ
ラフィ（５％酢酸/95％塩化メチレン）によって精製
し、蒸留すると、３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロ
ピオン酸（112g,43％）を生ずる。bp128−135℃（0.25t
orr）。

３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（1.0m
mol）と［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−ア
ミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）を塩化
メチレン（6mL）中で混合する。EEDQ（247mg,1.0mmol）
を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間かきま
ぜる。酢酸エチル（25mL）で希釈し、５％硫酸（15m
L）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15ml）で洗う。乾
燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

段階Ａ、段階b:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］
−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン
酸チオール酢酸（0.10mL,1.4mmol）をメタノール（5m
L）に溶解し、炭酸セシウム（228mg,0.70mmol）で処理
する。黄色の溶液を30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10
mL）で希釈し、テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル］アミノ］
オキタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］
チアゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理
する。室温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、酢酸エチル（75mL）と塩水（50mL）との間で分配す
る。有機相を乾燥（Na₂SO₄）とし、溶媒を真空中で蒸発
させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生
ずる。

実施例２［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸（0.145mmo
l）を脱気したメタノール（3mL）とテトラヒドロフラン
（2mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（1
M溶液0.6mL,0.6mmol）を加える。反応混合物を３時間か
きまぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレン（75mL）と水
（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表
題化合物を生ずる。

実施例３［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−
オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カ
ルボン酸水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg,4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。溶液が生ずるまで、硫化水素ガスを懸濁液に
吹き込む。トリフェニルメチル４−モルホリンチオール
アセテート（1.61g,4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素
ガスの除去を容易にするため、溶液中に窒素を吹き込み
ながら、1.5時間穏やかに加熱する。［3R−［３α,6
α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２
（Ｒ）ブロモ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタ
ヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼ
ピン−３−カルボン酸（2.0mmol）を加え、２時間かき
まぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗
い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、ク
ロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例４［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］オキサアゼピン−３−カルボン酸反応経路Ｃ、段階a:エチル２−［［［2'−カルボキシ−
2'−ベンゾイロキシカルボニル］エチル］エチルエーテ
ル］−４（Ｒ）−チアゾリジンカルボキシレートＬ−セリンメチルエステル（6.6mmol）とピリジン（6
0mL）を混合する。ベンジルクロロフォルメート（7.3mm
ol）を滴加し、一夜かきまぜる。過剰なピリジンを真空
中で除去し、残留物を酢酸エチル／水の２相混合物中に
溶解する。有機相を分離し、水相を追加の酢酸エチル
（2X）で抽出する。一緒にした有機相を水、次に塩水で
洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させる
と、Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−セリンメチ
ルエステルを生ずる。

Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−Ｌ−セリンメチル
エステル（63mmol）を塩化メチレン／シクロヘキサン
（1:1、600mL）に溶解する。アリルトリクロロアセトイ
ミデート（26g,128mmol）とトリフルオロメタンスルホ
ン酸（5mL,56.6mmol）を加える。室温で窒素雰囲気下に
５時間かきまぜ、塩化メチレンで希釈する。飽和炭酸水
素ナトリウム、水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
すると、Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−０−２−プ
ロペニル−Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。

Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−０−２−プロペニ
ル−Ｌ−セリンメチルエステル（21.7mmol）をエタノー
ル（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウム（50mL）を
加え、室温で一夜かきまぜる。１時間還流させ、−10℃
に冷却し、1N塩酸でpH4に注意ぶかく調整し、１時間か
きまぜる。酢酸エチルに抽出し、乾燥（MgSO₄）し、溶
媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−（ベンジロキシカルボ
ニル）−０−２−プロペニル−Ｌ−セリンを生ずる。

Ｎ−（ベンジロキシカルボニル）−０−２−プロペニ
ル−Ｌ−セリン（29.8mmol）を塩化メチレン／メタノー
ル（10:1、220mL）に溶解する。−78℃に冷却し、オゾ
ン／酸素混合物で青色が持続するまで約10分間散布す
る。過剰のオゾンを除くために、−78℃で10分間、窒素
を散布する。メチルスルフィド（12mL,0.164mol）で処
理し、室温に暖まるようにする。室温で24時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（20
0mL）に溶解する。水、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾
燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、Ｎ−
（ベンジロキシカルボニル）−０−２−オキソエチル−
Ｌ−セリンメチルエステルを生ずる。

Ｌ−システインエチルエステル（12.7mmol）をテトラ
ヒドロフラン（120mL）に溶解し、Ｎ−（ベンジロキシ
カルボニル）−０−２−オキソエチル−Ｌ−セリンメチ
ルエステル（12.7mmol）を加える。窒素雰囲気下に置
き、３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、残留
物をクロロホルムに溶解し、水（2x30mL）で洗う。水性
抽出液を一緒にし、クロロホルム（2x30mL）で抽出す
る。全有機抽出液を一緒にし、乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ｂ、段階b:エチル［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベンジロキシカルボニルア
ミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］オキサゼピン−３−カルボキシレート及びエチ
ル［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aβ］］−６−［ベン
ジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボ
キシレートエチル２−［［［2'−カルボキシ−2'−ベンゾイロキ
シカルボニル］エチル］エチルエーテル］−４（Ｒ）−
チアゾリジンカルボキシレート（12.7mmol）をテトラヒ
ドロフラン（30mL）に溶解し、Ｎ−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）（469
mg）を加える。室温で窒素雰囲気下に一夜かきまぜる。
溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エチルと希塩酸との間で
分配する。有機相を分離し、５％重炭酸ナトリウム溶
液、水、及び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させ、異性体類をシリカゲル・クロマトグラ
フィで分離精製すると、別個の異性体の表題化合物類を
生ずる。

反応経路Ｂ、段階c:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾ
ロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸エチル［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−
［ベンジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−
オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキセピン−３−カ
ルボキシレート（21.7mmol）をエタノール（150mL）に
溶解する。1N水酸化リチウム（50mL）を加え、室温で一
夜かきまぜる。真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸
との間で分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベンジロキシ
カルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ
［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸を生
ずる。

［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［ベン
ジロキシカルボニルアミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボ
ン酸（27.7mmol）、トリフルオロ酢酸（75mL）及びアニ
ソール（5mL）を混合する。室温で一夜攪拌する。水中
に注ぎ、固体炭酸水素ナトリウムで注意深く中和する。
酢酸エチル（2X）で抽出し、塩水で洗い、乾燥（MgS
O₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィ
で精製し、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボ
ン酸３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピレン酸（1.0m
mol）と［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−ア
ミノ−オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）を塩
化メチレン（6mL）中で混合する。EEDQ（247mg,1.0mmo
l）を加える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間か
きまぜる。酢酸エチル（25mL）で希釈し、５％硫酸（15
mL）、次に飽和炭酸水素ナトリウム（15ml）で洗う。乾
燥（Na₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマト
グラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

段階Ａ、段階b:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］
−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボ
ン酸チオール酢酸（0.10mL,1.4mmol）をメタノール（5m
L）に溶解し、炭酸セシウム（228mg,0.70mmol）で処理
する。黄色の溶液を30分攪拌し、溶媒を真空中で蒸発さ
せる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10m
L）で希釈し、テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロプル］アミノ］
オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］
オキサゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処
理する。室温で２時間攪拌し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、酢酸エチル（75mL）と塩水（50mL）との間で分配す
る。有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ず
る。

実施例５［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１
−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,
2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸（0.145m
mol）を脱気したメタノール（3mL）とテトラヒドロフラ
ン（2mL）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム
（1M溶液0.6mL,0.6mmol）を加える。反応混合物を３時
間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレン（75mL）と
水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、
表題化合物を生ずる。

実施例６［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサアゾロ
［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸反応経路Ｂ、段階a:エチル２−（4'−カルボキシ−４−
フタルイミドブチル）−４（Ｒ）−オキサゾリジンカル
ボキシレートＬ−セリンエチルエステル（12.7mmol）をテトラヒド
ロフラン（120mL）に溶解し、５−ホルミル−２（Ｓ）
−フタルイミドペンタン酸（12.7mmol）を加える。窒素
雰囲気下に置き、３時間かきまぜる。溶媒を真空中で蒸
発させ、残留物をクロロホルム中に溶解し、水（2x30m
L）で洗う。水性抽出液を一緒にし、クロロホルム（2x3
0mL）で抽出する。全有機抽出液を一緒にし、乾燥（Na₂
SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を
生ずる。

反応経路Ｂ、段階b:エチル［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−フタルイミドオクタヒドロ−
５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カ
ルボキシレート及びエチル［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aβ］］−６−フタルイミドオクタヒドロ−
５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カ
ルボキシレートエチル２−（4'−カルボキシ−４−フタルイミドブチ
ル）−４（Ｒ）−オキサゾリジンカルボキシレート（1
2.7mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解し、Ｎ
−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2−ジヒドロ
キノリン（EEDQ）（469mg）を加える。室温で窒素雰囲
気下に一夜かきまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸
エチルと希塩酸との間で分配する。有機相を分離し、５
％重炭酸ナトリウム溶液、水、及び塩水で洗う。乾燥
（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、異性体類をシ
リカゲル・クロマトグラフィで分離精製すると、別個の
異性体の表題化合物類を生ずる。

反応経路Ｂ、段階c:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−アミノ−オクタヒドロ−５−オキソ−オキ
サゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸エチル［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−
フタルイミドオクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］オキセピン−３−カルボキシレート
（0.517mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、ヒドラジ
ン一水塩（1Mメタノール溶液1.1mL,1.1mmol）で処理す
る。室温で44時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、
残留物を塩化メチレン（10mL）中でスラリー化する。濾
過し、溶媒を真空中で蒸発させると、［3R−［３α,6
α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−アミノ−オクタヒドロ−
５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキセピン
−３−カルボキシレートを生ずる。

エチル［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−
フタルイミド−オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボキシレート（21.7mmo
l）をエタノール（150mL）に溶解する。1N水酸化リチウ
ム（50mL）を加え、室温で一夜かきまぜる。１時間還流
させ、真空中で濃縮する。酢酸エチルと6N塩酸との間で
分配する。有機相を分離し、塩水で洗う。乾燥（MgS
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生
ずる。

反応経路Ａ、段階a:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（1.0m
mol）と［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−ア
ミノ−オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）を塩化メチ
レン（6mL）中で混合する。EEDQ（247mg,1.0mmol）を加
える。周囲温度でアルゴン雰囲気下に15時間かきまぜ
る。酢酸エチル（25mL）で希釈し、５％硫酸（15mL）、
次に飽和炭酸水素ナトリウム（15ml）で洗う。乾燥（Na
₂SO₄）し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフ
ィで精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−
オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボ
ン酸チオール酢酸（0.10mL,1.4mmol）をメタノール（5m
L）に溶解し、炭酸セシウム（228mg,0.70mmol）で処理
する。黄色の溶液を30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10
mL）で希釈し、テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル］アミノ］
オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理す
る。室温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、
酢酸エチル（75mL）と塩水（50mL）との間で分配する。
有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、
クロマトグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例７［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１
−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（0.145mmol）を
脱気したメタノール（3mL）とテトラヒドロフラン（2m
L）に溶解し、氷浴中で冷却し、水酸化リチウム（1M溶
液0.6mL,0.6mmol）を加える。反応混合物を３時間かき
まぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレン（75mL）と水（25
mL）との間で分配する。乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空
中で蒸発させ、クロマトグラフィで精製すると、表題化
合物を生ずる。

実施例８［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］アゼピン−３−カルボン酸反応経路Ａ、段階a:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ
チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸３−フェニル−２（Ｒ）−ブロモプロピオン酸（1.0m
mol）と［3R−（３α,6α,9aα）］−６−アミノオクタ
ヒドロ−５−オキソ−チアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−
３−カルボン酸（1.0mmol）を塩化メチレン（6mL）中で
混合する。EEDQ（247mg,1.0mmol）を加える。周囲温度
でアルゴン雰囲気下に15時間かきまぜる。酢酸エチル
（25mL）で希釈し、５％硫酸（15mL）、次に飽和炭酸水
素ナトリウム（15ml）で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、真空
中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィで精製する
と、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階b:［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9a
α］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−
オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸チオール酢酸（0.10mL,1.4mmol）をメタノール（5m
L）に溶解し、炭酸セシウム（228mg,0.70mmol）で処理
する。黄色の溶液を30分かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させる。生ずるセシウム塩をジメチルホルムアミド（10
mL）で希釈し、テトラヒドロフラン（6mL）中の［3R−
［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル］アミノ］
オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピ
ン−３−カルボン酸（1.0mmol）の溶液で処理する。室
温で２時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、酢酸エ
チル（75mL）と塩水（50mL）との間で分配する。有機相
を乾燥（Na₂SO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマ
トグラフィで精製すると、表題化合物を生ずる。

実施例９［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１
−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロ
ピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,
2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸（0.145mmol）を脱気
したメタノール（3mL）とテトラヒドロフラン（2mL）に
溶解し、氷浴中で冷却し、窒素雰囲気下に置き、水酸化
リチウム（1M溶液0.6mL,0.6mmol）を加える。反応混合
物を３時間かきまぜ、1N塩酸を加える。塩化メチレン
（75mL）と水（25mL）との間で分配する。乾燥（Na₂S
O₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ、クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物を生ずる。

以下の化合物類は、上に実施例１−９で述べたものと
同様な手順によって調製できる。

［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３
−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−
ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−
カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カ
ルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン
酸；及び［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸。

本明細書で使用される用語の「患者」は、ハツカネズ
ミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類を指
す。急性又は慢性の苦痛に悩み、エンドルフィン又はエ
ンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者
は、エンケファリナーゼを阻害する処置を必要としてい
る。更に、患者が体液、電解質、血圧、眼球内圧、レニ
ン、又はアルドステロンの恒常性異常を特長とする病
状、例えば限定はされないが、高血圧、腎臓病、高アル
ドステロン症、心臓肥大、緑内障、及びうっ血性心不全
にかかっている時は、エンケファリナーゼの阻害処置を
必要としている。これらの場合、患者はANPで媒介され
る利尿、ナトリウム利尿、血圧低下、アルドステロン低
下効果を必要としている。エンケファリナーゼの阻害
は、エンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解
を抑制することにより、エンドルフィン又はエンケファ
リンで媒介される鎮痛効果を提供しよう。エンケファリ
ナーゼの阻害は、ANPの代謝的分解を阻害することによ
り、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利尿、血圧低
下、アルドステロン低下効果を提供しよう。また、エン
ケファリナーゼの阻害は、ブラジキニンの内在水準を相
乗化しよう。また、エンケファリナーゼの阻害は、腸平
滑筋収縮性を調整し、刺激的な腸症候群の処置に有用で
あろう。

更に、抗うつ効果や、アヘン又はモルヒネ投与の終結
に関連する禁断症状委の軽減を必要とする患者は、エン
ケファリナーゼの阻害処置を必要としている。

エンケファリナーゼの阻害処置を必要とする患者の確
認は、当業者の能力と知識の範囲内にある。臨床当業者
は、臨床試験、身体検査、及び既往暦／家族暦を用い
て、エンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮
痛効果を必要とする患者や、ANPで媒介される利尿、ナ
トリウム利尿、血圧低下、又はアルドステトン低下効果
を必要とする患者を容易に確認できる。

式（Ｉ）化合物のエンケファリン抑制有効量は、エン
ケファリナーゼを阻害することで、エンケファリン類を
含めたエンドルフィン類とANPのような天然の循環性調
節ペプチド類の代謝的分解を抑制するのに有効な量であ
る。順調な処置は、患者が近い将来に急性慢性の痛みを
受ける場合や、術前手順においてなどの場合に、患者を
処置する予防を含めるものと理解される。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
必要な患者でエンケファリナーゼ阻害に有効な量であっ
て、例えばエンドルフィン又はエンケファリンで媒介さ
れる鎮痛効果や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム利
尿、血圧低下、又はアルドステロン低下効果をもたらす
量である。

エンケファリナーゼ阻害有効投与量は、慣用の手法を
用いて、また類似状況で得られる結果を観察することに
より、容易に決定できる。有効投与量を決定するには、
限定はされないが、患者の種；その体格、年齢及び全般
的健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病
気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；
投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ば
れる最適投与計画；及び併用投薬の使用を含めた幾つか
の要因が考慮される。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラムないし
約20mg/kg/日の範囲で変わる。約0.1mg/kgないし約10mg
/kgの１日量が好ましい。

更に、本発明は必要な患者でACEを阻害する方法を提
供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のACE阻害有効
量を患者に投与することを含めてなる。患者は、高血
圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン症、又は認
識障害にかかっているとき、ACEを阻害する処置を必要
としている。ACEの阻害はアンギオテンシンIIの水準を
低下させ、それによって起こる血管収縮、血圧上昇、及
びアルドステロン上昇効果を抑制する。式（Ｉ）化合物
のACE阻害有効量は、必要な患者でACE阻害に有効であっ
て、例えば血圧低下効果をもたらすような量である。AC
E阻害有効量とACE阻害有効投与量は、エンケファリナー
ゼ阻害有効量及び投与量について上に説明されたものと
同じである。

更に、本発明は平滑細胞増殖に悩む患者の処置法を提
供している。式（Ｉ）化合物の平滑細胞増殖抑制有効量
は、必要な患者で平滑細胞の増殖を抑制するのに有効
で、例えば血管損傷後、筋血管内膜の厚化減少をもたら
すような量である。平滑細胞増殖抑制有効量及び平滑細
胞増殖抑制有効投与量は、エンケファリナーゼ阻害有効
量及び投与量について上に説明されたものと同じであ
る。

患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物は、経口及
び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可能
にするような任意の形式または方式で投与できる。例え
ば、化合物類を経口、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻
内、直腸経由等で投与できる。経口投与が一般的に望ま
しい。処方剤調製の当業者は、処置すべき病状、病気の
段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式
及び方式を容易に選択できる。

式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物を製薬上受入れ
られる担体又は付形剤と組み合わせてつくられている製
剤組成物又は薬剤の形で投与でき、これらの担体や付形
剤の割合と性質は、選ばれる投与経路、及び標準的製薬
実施法によって決定される。

別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合な
いしそれ以外の方法で組み合わせた式（１）化合物を含
めてなる組成物類を提供している。これらの組成物は、
例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段と
して、又は製剤組成物として有用である。式（１）化合
物の検定可能量は、当業者に認められた周知の標準的な
検定手順及び手法によって容易に測定可能な量である。
式（１）化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.00
1〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式
（１）化合物を分解しないか、又はそうでない場合に、
共有結合的に反応しないような任意の材料でありうる。
適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラ
フィ（HPLC）分析に一般に有用な水性緩衝液；アセトニ
トリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及
び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式（１）化合物の有効量を含めてなる製剤組成
物類を提供している。

製剤組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法によ
って調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒク
ル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体
材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周
知である。製剤組成物は経口又は非経口用に適合され、
錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に
投与できる。

本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体
と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセル
に封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与の
ためには、式（Ｉ）化合物を付形剤と混合し、錠剤、ト
ローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロッ
プ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式
（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位重量の４％〜約70％であるのが好都合であ
る。組成物中に存在する化合物の量は、投与に適した単
位適量が得られる量である。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又は
それ以上の次の助剤を含有できる。すなわち結合剤、例
えば微結晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチ
ン；付形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアル
ギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉；潤滑剤、例
えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑
り剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例え
ば蔗糖又はサッカリン；また香料、例えばペパーミン
ト、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバーを添加
できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは
上の種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレン
グリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式
は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の
材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬
は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得
る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤としての蔗糖
及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有でき
る。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材
料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量において
無毒であるべきである。

非経口治療投与の目的には、式（Ｉ）化合物類を溶液
又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.
1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の
0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に
存在する活性成分の量は、適当な投与量が得られる量で
ある。

溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、食塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗細菌
剤、例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸
化防止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウ
ム；キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び毒
性調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非
経口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使
い捨て可能な注射器、又は反復投与量バイアル中に封入
できる。

特定の一般的有用性をもった構造的に関連する化合物
類の任意の群と同じく、式（Ｉ）化合物類でも、ある群
と形態が最終用途への応用に好ましい。

R₁がアセチル又は式の基であり、R₂がAr−Ｙ−基であって、ここでArがフェ
ニル、4,5−メチレンジオキシフェニル、又は２−ベン
ゾフラニルであり、またＹが−CH₂−、Ａが−Ｓ−又は
−CH₂−であり、Ｂが−Ｓ−、及びＲが水素、エチル、
又はベンジルである場合の式（Ｉ）化合物類が好まし
い。

当然ながら、式（Ｉ）化合物類が、構造的ならびに立
体的異性体類を含めた種々の異性体型で存在しうること
が理解される。更に、本発明が種々の構造的及び立体的
異性体型の各々について、個々の異性体として、また異
性体類混合物として、式（Ｉ）化合物類を包含すること
も理解されよう。

以下の特定的な式（Ｉ）化合物類は、本発明化合物の
最終用途への応用に特に好ましい。

［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カル
ボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−
ａ］アゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］アゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−
ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）（４−モルホリノ）アセチルチオ−３
−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキ
ソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カ
ルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］
［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３−カ
ルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］オキサゼピン−３
−カルボン酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン
酸；［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）アセチルチオ−
３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５−オ
キソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸；以下の研究は、エンケファリナーゼ阻害剤として、ま
たACE阻害剤としての本発明化合物類の有用性を例示し
ている。

エンケファリナーゼはラット腎臓から部分的に精製さ
れる。酵素はマルフロイ（Malfroy）及びシュワーツ（S
chwartz）の方法［J.Biol.Chem.259巻14365−14370頁
（1984年）］に従って、トリトンＸ−100を使用する
か、又はアルメノフ（Almenoff）及びオーロウスキ（Or
lowski）の方法［Biochem.22巻590−599頁（1983年）］
の方法に従って蛋白分解処理を用いて、微繊毛フラクシ
ョンから抽出される。酵素は、ファーマシアFPLC系を使
用する陰イオン交換クロマトグラフィ（Mono Q^TMカラ
ム、ファーマシア）によって更に精製される。酵素活性
は、フロレンティン（Florentin）ら［Anal.Biochem.14
1巻62−69頁（1984年）］又はアルメノフ及びオーロウ
スキ［J.Neurochemistry 42巻151−157頁（1984年）］
の蛍光分析法によって測定できる。酵素は25℃の50mM H
EPES緩衝液（pH7.4）中で、基質ダンシル−Ｄ−AlaGly
（ｐ−ニトロ）PheGly（Km＝40μＭ）12μＭを含有する
3.0ml反応容量中で検定される。基質（及び阻害剤）
は、DMSO中の濃厚原液から添加される（0.1mlのDMSO最
終容量まで）。反応を開始させるために、小容量の酵素
（FPLC精製蛋白約0.1μｇ）を加え、蛍光計（339nmで励
起、562nmで発光）を用いて、蛍光増加率を連続記録す
る。

ACEの酵素活性は、ホルムクイスト（Holmquist）ら
［Anal.Biochem.95巻540−548頁（1979頁）］に記載さ
れた分光光度基質と、ライアン（Ryan）［Methods of E
nzymatic Analysis第３版、H.U.バーグマイアー編、第
Ｖ巻、フェアラグ・ヘミー、ヴァインハイム社、1983
年、20−34頁］に記載された緩衝液系とを用いて監視さ
れる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩ // Ａ６１Ｋ 31/55 Ａ６１Ｋ 31/55 31/553 31/553 31/554 31/554 38/55 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 5/38 5/38 7/10 7/10 9/12 9/12 13/12 13/12 25/04 25/04 25/28 25/28 27/06 27/06 37/06 37/06 43/00 １０５ 43/00 １０５１１１１１１Ａ６１Ｋ 37/64 (56)参考文献特開平６−56790（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−192395（ＪＰ，Ａ) 特開平２−218612（ＪＰ，Ａ) 特開平４−282382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 498/04 C07D 513/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式［式中Ｒは水素、C₁〜C₄アルキル、Ar−Ｙ−基、−CH₂O
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はジフェニルメチルであり、ここで、ＹはC₀〜C₄アルキルであり、Arはフェニル、２
−ベンゾフラニル又はナルチル基の未置換のものである
か又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄アルコキ
シ、フルオロ及びクロロからなる群から選択される１〜
３個の置換基で置換されたものであり； R₁は水素、アセチル、−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３、
又はベンゾイル、又は式の基であり； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はＹ
とArが上に定義された通りのAr−Ｙ−基であり；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−であるが、但し、Ｂが−Ｓ−の
ときはＡは−CH₂−ではないことを条件とする］の化合
物、及び製薬上受入れられるその塩。
【請求項２】Ａが−Ｓ−である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項３】Ｂが−Ｓ−である、請求項２に記載の化合
物。
【請求項４】R₂がフェニルメチルである、請求項３に記
載の化合物。
【請求項５】R₁がアセチルである、請求項４に記載の化
合物。
【請求項６】R₁が式の基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】Ａが−CH₂−である、請求項１に記載の化
合物。
【請求項８】R₂がフェニルメチルである、請求項７に記
載の化合物。
【請求項９】R₁がアセチルである、請求項８に記載の化
合物。
【請求項１０】R₁が式の基である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタ
ヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］［1,4］チアゼ
ピン−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合
物。
【請求項１２】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
（４−モルホリノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2
−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸である、請
求項１に記載の化合物。
【請求項１３】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタ
ヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］アゼピン
−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタ
ヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ［3,2−ａ］［1,4］チ
アゼピン−３−カルボン酸である、請求項１に記載の化
合物。
【請求項１５】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
（４−モルホリノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］［1,4］チアゼピン−３−カルボン酸であ
る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】化合物が、［3R−［３α,6α，
（Ｓ^＊）,9aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−
（４−モルホリノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル］アミノ］オクタヒドロ−５−オキソ−オキサゾロ
［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン酸である、請求項
１に記載の化合物。
【請求項１７】式［式中Ｒは水素； R₁はアセチル、又はベンゾイル； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr
−Ｙ−基、ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；そしてＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である］の化合物の製法であっ
て、適当な塩基の存在下に、式［式中Ｒ、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおり］の化合物を、式R₁SH（式中R₁は上に定義されたとおり）
の化合物と反応させることからなる方法。
【請求項１８】式［式中Ｒは水素； R₁は水素； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はAr
−Ｙ−基、ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である］の化合物の製法であっ
て、適当な溶媒中で、式［式中Ｒ、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであ
り、またR₁はアセチル又はベンゾイルである］の化合物
を、水酸化リチウムと反応させることからなる方法。
【請求項１９】式［式中ＲはC₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基、−CH₂O−Ｃ（Ｏ）
Ｃ（CH₃）_３又はジフェニルメチル、ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの； R₁はアセチル、又はベンゾイル； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はＹ
とArが上に定義された通りのAr−Ｙ−基；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である］の化合物の製法であっ
て、適当な非プロトン性溶媒中で、非親核性塩基の存在
下に、式［式中R₁、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであ
り、またＲは水素である］の化合物を適当なハロゲン化
アルキルと反応させることからなる方法。
【請求項２０】式［式中Ｒは水素、C₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基、−CH
₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はジフェニルメチル、ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの； R₁は水素； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はＹ
とArが上に定義された通りのAr−Ｙ−基；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；またＢは−Ｓ−又は−Ｏ−である］の化合物の製法であっ
て、適当なプロトン性溶媒中で、式［式中Ｒ、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであ
り、またR₁はアセチル又はベンゾイルである］の化合物
をアンモニアと反応させることからなる方法。
【請求項２１】式［式中Ｒは水素、C₁〜C₄アルキル、Ar−Ｙ−基、−CH₂O
−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はジフェニルメチル；ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの； R₁は−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）₃; R₂は水素、C_1-8アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はＹと
Arが上に定義された通りのAr−Ｙ−基；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である］の化合物の製法であっ
て、適当な非プロトン性溶媒中で、非親核性塩基の存在
下に、式［式中Ｒ、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであ
り、またR₁は水素である］の化合物をピバリン酸クロロ
メチルと反応させることからなる方法。
【請求項２２】式［式中Ｒは水素、C₁〜C₄アルキル又はAr−Ｙ−基、−CH
₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３又はジフェニルメチル、ＹはC₀〜C₄アルキル、 Arはフェニル、２−ベンゾフラニル又はナルチル基の未
置換のもの又はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁〜C₄
アルコキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選択さ
れる１〜３個の置換基で置換されたもの； R₁は式の基； R₂は水素、C₁−C₈アルキル、−CH₂OCH₂CH₂OCH₃、又はＹ
とArが上に定義された通りのAr−Ｙ−基；Ａは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−；またＢは−Ｓ−、又は−Ｏ−である］の化合物又は製薬上受
入れられるその塩の製法であって、適当な非プロトン性
溶媒中で、適当なカップリング剤の存在下に、式［式中Ｒ、R₂、Ａ、及びＢは上に定義されたとおりであ
り、またR₁はＨである］の化合物を４−モルホリンチオ
ールアセテートと反応させることからなる方法。
【請求項２３】化合物、［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9
aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル］アミノ］オクタヒドロ−５
−オキソチアゾロ［3,2−ａ］アゼピン−３−カルボン
酸。
【請求項２４】化合物、［3R−［３α,6α，（Ｓ^＊）,9
aα］］−６−［［１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モル
ホリノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル］アミ
ノ］オクタヒドロ−５−オキソチアゾロ［3,2−ａ］ア
ゼピン−３−カルボン酸。