JP3436760B2 - 超常磁性粒子 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 記述 本発明は、表面に有機物質（該有機物質は更に組織特
異的結合物質、診断用物質あるいは薬理活性物質に結合
する結合部位を有していてもよい）が結合した酸化鉄、
酸化鉄混合体または鉄の超常磁性１ドメイン粒子および
超常磁性１ドメイン粒子の凝集体からなる超常磁性粒子
に関する。

ヨーロッパ特許EP−Ｂ−0284549は、表面にリン酸、
ジリン酸、ポリリン酸、チオリン酸、ホスホン酸、また
はチオホスホン酸基を有するポリアルキレングリコー
ル、リン酸基を有するヌクレオチド、それらのオリゴマ
ーあるいはそれらの重合体、およびリン酸基を有する炭
水化物の群からなる有機物質（これらは更に結合部位を
有していてもよい）を化学的に結合した粒子サイズ３−
20ナノメーターの酸化鉄、酸化鉄混合物あるいは鉄の超
常磁性１ドメイン粒子を記載している。

ドイツ特許DE−Ａ−4309333は、磁界中で特定の行動
を示す10ないし1000ナノメーターの粒子サイズを有する
安定で分解性の凝集物を記載している。ここにおいて、
凝集物は３ないし20ナノメーターの粒子サイズを有する
酸化鉄、酸化鉄混合物あるいは鉄からなるいくつかの超
常磁性１ドメイン粒子からなりたっており、その表面に
は、リン酸、ジリン酸、ポリリン酸、チオリン酸、ホス
ホン酸、またはチオホスホン酸の各基を有するポリアル
キレングリコール、炭水化物、あるいはリン酸基を有す
るヌクレオチド、それらのオリゴマーまたはそれらの重
合体からなる群、の物質が化学的に結合している。

本発明の目的は、１ドメイン粒子の表面に結合するこ
とができる物質の範囲を拡大して、生成された磁性粒子
の物理化学的ならびに生理学的性質を適用する夫々の分
野に最適に応用するにある。そのためには、それらの物
質は安定で、製造が容易でなければならない。

驚くべき発見は、モノおよびポリヒドロキシル基を有
する芳香族物質、オルト硅酸およびそれらと二価または
多価無機イオンおよび／または有機酸または有機塩基と
の縮合物、およびオルトまたはメタリン酸ならびにそれ
らの縮合物は超常磁性粒子の表面と安定な結合成分とな
り、安定な磁性液体および凝集しても安定な超常磁性凝
集体となることであった。

本発明によれば、磁性粒子の安定化は、磁性粒子の表
面に、例えばベンゼノイド、クマリン、リグナン、ター
フェル、フラボノイド、タンニン、キサンチン、ベンゾ
フェノン、ナフタレン、ナフトキノン、アントラキノ
ン、アンスラサイクリン、多環式縮合芳香族化合物およ
びそれらのリン酸、ジリン酸、ポリリン酸、チオリン
酸、ホスホン酸、チオホスホン酸、カルボン酸、硫酸、
メルカプトまたはシラントリオールの各基を有する誘導
体のようなモノ−およびポリヒドロキシル基を有する芳
香族物質と、オルト硅酸およびそれらの二価および多価
無機イオンおよび／または有機酸および塩基との縮合物
の硅酸基を有する物質と、さらにオルトまたはメタリン
酸のリン酸基を有する物質およびそれらの縮合物が結合
することによって起こる。

これらの安定化物質とは別に、磁性粒子を望ましい条
件によりよく調節するために磁性粒子の表面に更に有機
物質を結合することが可能である。これらには、リン
酸、ジリン酸、カルボン酸、ポリリン酸、チオリン酸、
ホスホン酸、チオホスホン酸、硫酸、スルホン酸、メル
カプト、シラントリオールの各基を有するポリアルキレ
ングリコール、および炭水化物からなる群、リン酸基を
有するヌクレオチド、それらのオリゴマーまたはそれら
の重合体からなる群、アルキル、アリールおよび／また
はアルキル−アリール−ポリエチレングリコールリン酸
またはホスホン酸からなる群、ムコ多糖類、糖タンパク
質（グリコプロテイド、glycoproteids）、キチン、そ
れらの誘導体および変性物の中から選ばれた、含窒素多
糖類からなる群、が含まれる。

以下は、モノおよび／またはポリヒドロキシル基を有
する芳香族物質のための安定化物質の例である：カフェ
−酸、没食子酸、ヘキサヒドロキシジフェニル酸、エラ
グ酸、ケブリック酸（chebulic acid）、およびそれら
の炭水化物およびフェノールカルボン酸との誘導体、な
らびに分解産物、エスクリン、ルチン、エスシン、トロ
キセルチン、ヘスペリジン、アロイン（aloin）、ケン
ペロール、クエルセチン、ガロタンニン、エラグタンニ
ン、ルベリトリン酸（ruberythrinic acid）、カルミン
酸、天然または合成染料例えばアントラキノンまたはフ
タロシアニン染料、ダウノルビシン、アンサマイシン、
それらのリン酸、ジリン酸、ポリリン酸、チオリン酸、
ホスホン酸、チオホスホン酸、カルボン酸、硫酸、メル
カプトまたはシラントリオールの各基を有する誘導体。

例示として、オルト硅酸と二価または多価無機イオン
との硅酸基を有する縮合産物である安定化剤は、Al,Au,
Bi,Cr,I,Mo,P,Pt,Se,Tc,Ti,Y,Zrの元素および希貴金属
との縮合物である。

例示として、オルト硅酸と有機酸または有機塩基との
硅酸基を有する縮合物である安定化物質はそれらとフィ
チン酸、アルギン酸、没食子酸、との縮合物である。

例示として、オルトまたはメタホスホン酸のリン酸基
を有する縮合物である安定化物質は、ピロリン酸、ポリ
ホスホン酸、シクロリン酸およびヘテロ縮合物とか、例
えばAg,Au,Bi,Mo,Pt,Tc,Y,Zr等の無機イオンとの水不溶
性塩化合物とか塩基性基を有する有機化合物、例えばス
ペルミン、スペルミジン、ポリエチレンイミン、オキシ
ゼラチンである。

安定化物質は通常の技術で製造可能であり、購入する
こともできる。

本発明によれば、安定化分子（その表面にヒドロキシ
ル基を有する芳香族物質、硅酸基を有する物質およびリ
ン酸基を有する物質が超常磁性粒子の表面で結合してい
る）に対して以下のものが結合し得る： 組織特異的結合物質、例えば抗原、抗体、リボ核酸、
デオキシリボ核酸、リボ核酸配列、デオキシリボ核酸配
列、ハプテン、アビジン、ストレプトアビジン、プロテ
インＡ、プロテインＧ、エンドトキシン結合タンパク、
レクチン、セクレチン、 薬理活性物質、例えば抗腫瘍タンパク、酵素、抗腫瘍
酵素、抗生物質、植物アルカロイド、アルキル化剤、代
謝拮抗物質、ホルモンおよびホルモン拮抗物質、インタ
ーロイキン、インターフェロン、成長因子、腫瘍壊死因
子、エンドトキシン、リンホトキシン、ウロキナーゼ、
ストレプトキナーゼ、プラスミノーゲン−ストレプトキ
ナーゼ活性化複合体、組織プラスミノーゲン活性化因
子、チスイコウモリ（desmodus）プラスミノーゲン活性
化因子、マクロファージ活性化体、抗血清、プロテアー
ゼ阻害剤、放射線同位元素含有物質、界面活性剤、循環
系薬剤、化学療法剤、消化管系薬剤、神経薬物、薬理活
性細胞、例えば細胞小器官、ウイルス、微生物、藻類、
真菌、特に赤血球、血小板、顆粒球、単核球、リンパ
球、ランゲルハンス島、薬理活性複合剤、例えばポリカ
ルボン酸、ポリアミノカルボン酸、ポルフィリン、カテ
コールアミン、細胞融合物質、例えばポリエチレングリ
コール、アルキルポリエチレングリコール、アルキルア
リールポリエチレングリコール、水混和性ポリプロピレ
ングリコール（PPG）ｍまたはポリエチレングリコール
（PEG）の水混和性物質共重合体およびポリプロピレン
グリコール（PPG）、これらは共重合体（PEG）ｎ−（PP
G）m,（PEG）ｎ−（PPG）ｍ−（PEG）n,（PPG）ｍ−（P
EG）ｎ−（PPG）ｍから選択され、ここでｎおよびｍは
正の整数であり、PEGについては４ないし1000の範囲、P
PGについては３ないし12の範囲、そしてPEG−PPG重合体
物質については３ないし140の範囲から選択される、お
よび／または遺伝子導入媒体として作用する物質、例え
ばポリエチレングリコールおよびそれらの誘導体、およ
びポリアルキレンイミン、例えばペンタエチレンヘキサ
ミン、ポリエチレンイミン、スペルミン、スペルミジ
ン。

本発明によるヒドロキシル基を有する芳香族安定化物
質で安定化されている超常磁性粒子はアミノ酸および芳
香族化合物を比較的高く含有する化合物を吸収するの
で、いくつかの応用例において、組織特異的結合物質、
薬理活性物質および薬理活性細胞を純粋に吸収縮合して
充分に磁性薬物標的（magnetic drug targeting）また
は造影剤として、それらを応用することができる。

本発明による硅酸基を有するオルト硅酸物質およびそ
れらの有機酸および塩基との縮合物で安定化されている
超常磁性粒子は吸着結合および多くのカップリング反応
に使用することができる。その反応において、硅酸基と
安定な縮合物を生成する有機酸および塩基の官能基の反
応性は組織特異的結合物質、薬理活性物質、薬理活性細
胞、薬理活性複合剤、細胞融合物質および／または遺伝
子導入媒体として作用する物質の化学結合に応用でき
る。

組織特異的結合物質、薬理活性物質、薬理活性細胞、
薬理活性複合剤、細胞融合物質または遺伝子導入媒体と
して作用する物質の超常磁性粒子への結合は更に体内に
おいて共鳴し得る水素原子の緩和時間変化として、治療
の進展を核スピン診断により観察することができる利点
を有する。

超常磁性粒子の製造は、第二鉄塩溶液からアルカリ灰
汁（alkaline lye）またはアンモニア水溶液で沈澱さ
せ、次いで生成した超常磁性１ドメイン粒子を目標とす
るアグロメレーションすることにより行われる。そのた
めに超常磁性１ドメイン粒子を水中で撹拌し、そしてpH
1ないし７で、80゜ないし120℃（100℃以上になる場合
はオートクレーブ中）に加熱することにより凝集させ
る。

分散物を冷却した後、粒子をろ過液の電気伝導度が10
μS/cmより小になるまで洗滌する。このようにして製造
された超常磁性粒子は急速に沈澱する沈澱物を直ちに形
成するが、激しい撹拌あるいは超音波処理によっても安
定な分散物に移行させることはできない。超常磁性粒子
の表面に安定化物質を結合させることによってのみ分散
性をもたらすことができる。

いくつかの安定化物質の場合においては、安定な分散
物を得るためにはガラス棒で撹拌するだけで充分であ
り、別の安定化物質では高エネルギーの導入、例えば加
熱または超音波の効果、を必要とする。

応用分野によって、過剰な安定化物質を除去するため
に磁気性分散体を透析することができる。

安定化した超常磁性粒子分散物は、未だ凝集していな
い、あるいはほんの弱く凝集した超常磁性１ドメイン粒
子を含んでいる。これらは、適度の強度で不均質な磁場
において沈澱させることにより、より大きな超常磁性粒
子から容易に分離した安定な磁性液体を形成する。安定
化した超磁性１ドメイン粒子は核スピン診断に用いる造
影剤として、細胞融合物質として、あるいは遺伝子導入
媒体として容易に使用され、それによって、細胞融合お
よび遺伝子導入の効率を核スピン診断により検査するこ
ともできる。

磁気分離の簡単な例を示すと、磁気分散物を入れたガ
ラスビーカーを磁束密度0.1Tの永久磁石上におき、沈澱
時間約30分の後に沈澱物上の磁性液体を除くと超常磁性
凝集物が残る。粒子サイズに応じて、分散体中に自然に
分散するか、ガラスビーカー中に沈澱として残る。粒子
サイズ約500nmまでの超常磁性粒子は再び自然に分散す
るか、液体分散媒体中で静かに撹拌すると分散する。

本発明による超常磁性凝集物の沈降安定性は、これま
で知られている磁性粒子よりも比較し得る磁気性能が著
しく高い。これは多分、超常磁性粒子の周囲の水分子の
著しい構築性およびその結果により増加したストークス
の粒子径に帰することができる。

超常磁性凝集物中の超常磁性１ドメイン粒子の比率
は、これまで知られている磁性粒子中におけるよりも著
しく高いので、不均質磁界における超常磁性凝集物の沈
降速度もまた高い。直径約100nm、磁鉄鉱（magnetite）
含量95％の超常磁性粒子の10重量％液状分散において、
磁束密度0.1Tの永久磁石上での磁性粒子の沈澱時間は１
分以下である。

凝集体として、本発明による超常磁性粒子は90ないし
98重量％の酸化鉄含量を有している。磁性粒子が酸化鉄
を60重量％まで含有可能な従来技術と比較するとき、こ
のことは磁性々質における著しい改善を示している。従
って同じ磁性作用を達成するために、新規超常磁性粒子
は今までに知られていた磁性粒子よりも小さくすること
ができることになる。特異的表面が拡大したので、より
活性な薬理活性物質あるいは組織特異的結合物質を表面
に結合することができる。また粒子サイズが減少するの
で、体内での分解率が増加して生物学的適合性が改善さ
れる。また、磁性薬物標的とする間に磁性粒子の遊離し
ている時間（free available time）、即ち粒子が細網
内皮系により結合されるまでの時間、が粒子サイズの減
少と共に増加する。

安定化物質の粒子サイズおよび組成に応じて、体内に
おける超常磁性粒子の生物学的利用能はほんの数分から
数時間に延びる。即ち超常磁性粒子は比較的急速に細網
内皮系により結合される。

例示として、本発明の超常磁性粒子の製造法を記載す
る。

実施例１ 塩化鉄（III）（270g）および硫酸鉄（II）（153g）
を蒸留水1lに溶解する。撹拌しつつ苛性ソーダを加えpH
9.5にする。沈澱が完了してから、撹拌しつつ塩酸を加
えpH5.0にし、100℃に加熱する。分散物を冷却して後、
沈澱物をろ液の誘電率が10μS/cmより小になるまで洗滌
する。超常磁性粒子の安定化は、安定化水溶液または低
沸点極性溶媒を含有する安定化溶液を磁性粒子と室温で
結合することにより起こる。ここで安定化溶液は所望の
性質に応じて、純粋な安定化物質、あるいは安定化物質
の混合物から構成することが可能である。分散および安
定化を加速するために分散物を撹拌するか、または超音
波処理を行うことができる。もし低沸点有機溶媒を使用
するときは、それらは安定化した後に減圧蒸留または透
析により除去される。

実施例２ 塩化鉄（III）（270g）および塩化鉄（II）（119g）
を1l蒸留水に溶解する。撹拌しつつ、アンモニア性ガス
の液体を加えpH9.6に調節する。沈澱が完了した後、塩
酸でpH6.0に調節し、過酸化水素（30％）20mlを加え、1
00℃に加熱する。冷却後、ろ液の電気伝導度が10μS/cm
より小になるまで沈澱を蒸留水で洗滌する。生成したｇ
−Fe₂O₃を安定化することができる。

実施例３ 塩化鉄（III）（270g）および硫酸鉄（II）（153g）
を1l蒸留水に溶解する。撹拌しつつ苛性ソーダを加えpH
9.5に調節する。沈澱が完了した後、撹拌しつつ100℃に
加熱しながら分散物にポリホスホン酸20gを加え分散物
が冷却した後、ろ液の電気伝導度が10μS/cmより小にな
るまで沈澱を洗滌する。固形物を水300ml中に入れ撹拌
し、超音波（100w、20分）で分散される。生成した分散
物を磁束密度0.1Tの永久磁石上で30分間沈澱させ、そし
て沈澱上の磁性液体を汲出す。沈澱上の液体は安定化超
常磁性１ドメイン粒子を多く含んでいる。永久磁石上の
沈澱は超常磁性分解性凝集物を含んでいる。蒸留水で繰
り返し洗滌し、磁界中で再び沈澱させることによって、
超常磁性凝集物を純粋かつ近似した粒子サイズ分布で得
ることができる。超常磁性粒子の平均粒子径は約80nmで
ある。

実施例４ 実施例３で得られたポリホスホン酸で安定化した超常
磁性１ドメイン粒子の沈澱上の液体全量をオキシポリゼ
ラチン20gの生理食塩水400ml溶液に入れ撹拌する。得ら
れた磁性液体は核スピン診断用の静脈内造影剤として使
用することができる。

実施例５ 実施例３で得られたポリホスホン酸で安定化した磁性
沈澱物の全量を水300ml中に入れ撹拌する。塩酸（10
％）でpH1.0に調節し、塩化ビスマス28.4gの濃塩酸20ml
中混合液を加え、次いで苛性ソーダでpH2.5に調節す
る。この分散物に、硅酸ナトリウム30gの蒸留水200ml中
溶液を入れ撹拌し、超音波100wで10分間分散させる。安
定化磁性液体を形成している非凝集性または弱凝集性超
常磁性１ドメイン粒子の分離は実施例３に記載した磁力
沈澱法により行われる。得られた超常磁性１ドメイン粒
子および超常磁性凝集物は核スピン診断用およびＸ線診
断用の経口造影剤として非常に適している。

実施例６ 実施例１で得られた磁性沈澱物の全量を、安定化する
ために、没食子酸30gを蒸留水400mlに加えた溶液に入れ
撹拌し、超音波で10分、100wで分散させる。安定化磁性
液体を形成している非凝集性または弱凝集性超常磁性１
ドメイン粒子の分離は実施例３に記載した磁力沈澱法に
より行われる。超常磁性凝集物は、腫瘍中の磁性を多く
するのに非常に適している。ここで、磁気力学的免疫促
進によって、あるいは、加えるに、温熱療法によって、
即ち腫瘍を電磁力線の照射および加温により、腫瘍を破
壊することができる。得られた超常磁性１ドメイン粒子
は核スピン診断用の経口または静脈内造影剤として使用
することができる。

実施例７ 実施例１で得られた磁性沈澱物の全量をメトキシポリ
エチレングリコールリン酸（MG2000）40gおよびルチノ
シド20gのメタノール300ml中溶液に入れ、超音波100w、
５分で分散させる。次いで、分散物に蒸留水500mlを加
え、メタノール溜去する。この水溶液を再び超音波100
w、20分間分散させる。安定化磁性液体を形成している
非凝集性または弱凝集性超常磁性１ドメイン粒子の分離
は実施例３に記載した磁力沈澱法により行われる。得ら
れた超常磁性凝集物は、腸管外の腫瘍に使用することが
できる。なぜなら、実験用マウスおよびラットでの試験
において示されたように、免疫系の強度活性化により腫
瘍の全寛解を導くことができる。加えるに、得られた超
常磁性凝集物は組織特異的結合物質、薬理活性物質およ
び薬理活性細胞に結合するのに適している。得られた超
常磁性１ドメイン粒子は血管系および消化管の造影のた
めの核スピン診断用非経口造影剤として、あるいは遺伝
子導入のベクターとして使用することができる。

実施例８ 磁気飽和誘導10mTを有する実施例７で得られた超常磁
性凝集体の分散物20mlをドキソルビシン10mgの生理食塩
水10ml溶液に混合する。これらの超常磁性粒子は腫瘍中
に磁性を豊富にするのに非常に適している。得られた超
常磁性粒子により免疫系が強力に活性化され、さらに細
胞増殖抑制性物質の効果により増強されて腫瘍の破壊に
至る。

実施例９ 実施例２で得たｇ−Fe₂O₃沈澱物の全量をタンニン酸3
0gの水500ml中溶液に加え、５分間撹拌し、そして超音
波分散器（100wにて）で10分間分散させる。過剰の安定
化物質を除去するために、生成した分散物を蒸留水中で
50kDフィルターで透析する。安定化磁性液体を形成して
いる非凝集性または弱凝集性超常磁性１ドメイン粒子の
分離は実施例３に記載した磁力沈殿法により行われる。
得られた超常磁性凝集体はその平均粒径が約80nmであっ
て、アミノ酸を有する組織特異的結合物質、薬理活性物
質および薬理活性細胞に結合するのに適している。得ら
れた超常磁性１ドメイン粒子は核スピン診断用の経口ま
たは静脈内造影剤として使用することができる。

実施例10 磁気飽和誘導10mTを有する、実施例９で得られた超常
磁性凝集体20mlを、ミトキサントロン10mgの酢酸緩衝生
理食塩水20ml中溶液に混じる。

これらの超常磁性粒子は腫瘍中に磁性を多くするのに
非常に適している。ここに、それらは腫瘍中の磁性を多
くすることによて腫瘍の破壊を導くことができ、そして
非均質磁界効果により細胞増殖抑制物質の脱着を増強す
ることができる。

実施例11 実施例１により得られた磁性沈澱物の全量をオキシポ
リゼラチン20gの蒸留水400ml中溶液に入れ、５分間撹拌
し、ろ液の電気伝導度が100μS/cmより小になるまで洗
滌する。超音波100wで10分間懸濁液を分散させる。安定
化磁性液体を形成している非凝集性または弱凝集性超常
磁性１ドメイン粒子の分離は実施例３に記載した磁力沈
澱法により行われる。得られた超常磁性１ドメイン粒子
は、血管系造影のための核スピン診断用経口造影剤とし
て使用することができる。

実施例12 実施例２により得られた磁性沈澱物の全量を、40％フ
ィチン酸溶液40mlの蒸留水500ml中溶液に加え、５分間
撹拌し、そして超音波分散器（100w）で10分間分散させ
る。得られた分散物を30％硅酸ナトリウム溶液でpH7.0
に滴定し、超音波分散器（100w）で10分間分散させ、次
に磁束密度0.1Tの永久磁石上で30分間沈澱させ、そして
沈澱上の磁性液体を吸引する。磁界上の沈澱物には超常
磁性粒子が含まれている。蒸留水で繰り返し洗滌し、磁
界中で再び沈澱させることによって、超常磁性粒子を純
粋に且つ近似した粒子サイズ分布で得ることができる。
平均粒径約160nmを有する超常磁性粒子は、アミノ酸を
有する組織特異的結合物質、薬理活性物質および薬理活
性細胞との結合に適している。

本発明の超常磁性粒子の主な応用範囲は、磁性薬物標
的、造影剤、細胞融合および遺伝子導入の分野である。

磁性物質が非常に高い比率（90ないし98重量％）であ
るがゆえに、小磁性粒子であるにも拘わらず、電磁界ま
たは永久磁界によって、体内のある場所に非常によくそ
して非常に速やかに濃縮することができる。本発明によ
る超常磁性凝集物は腸管外腫瘍の破壊に用いることがで
きる、なぜならこれらの凝集体の血液流中への注射によ
り、免疫系の強い活性化がおこり、腫瘍の全寛解に導く
ことができるからである。薬理活性物質の超常磁性凝集
物へに結合により、作用部位におけるそれらの濃度が、
特に腫瘍特異抗体を使用したとき、増加する。この情況
は腫瘍治療に対して顕著である、なぜなら腫瘍の化学療
法に使用される物質は全臓器に非常に重篤な副作用を有
しているからであり、そして作用部位に集中させること
により他の部位の身体は、細胞増殖抑制物質またはラジ
オアイソトープによる負担がかからないからである。

超常磁性凝集物に、核酸塩（nucleides）、核酸、代
謝拮抗物質または抗腫瘍性または抗ウイルス性誘導体を
結合したとき、それらの作用部位における濃度を、特に
遺伝子治療で使用したとき、激烈に増加させることがで
きる。それらをウイルス、細菌、細胞およびそれらの表
面分子に結合することによって、超常磁性粒子は身体に
おける免疫活性化に使用することができ、それによって
磁界は免疫活性化を補充する。

磁性薬物標的においては、使用される超常磁性粒子の
量は粒子サイズ、安定化物質の組成、結合特異抗体の存
在および作用部位における磁界の強さによる。本発明の
超常磁性粒子は核スピン診断用の経口および非経口造影
剤として使用することができる。非経口造影剤として使
用したときに、MRI用の超常磁性粒子の量は、およそ20m
M−Fe/kg体重付近であり、MRI用の経口造影剤として使
用したときは、約10mM−Fe/kg体重である。

動物実験において、肝、脾、骨髄および血液循環用の
非経口造影剤として、リンパ管造影用として、腫瘍なら
びに血栓症診断用の抗体特異的造影剤として、そして消
化管描写用の経口造影剤として、良好な造影効果が達成
された。

超常磁性粒子は、in vitro診断、細胞融合および遺伝
子導入に、必要により磁界の効果と一緒に、もし診断、
細胞融合および遺伝子導入物質夫々が粒子表面に結合さ
れているならば、使用することができる。超常磁性粒子
と磁界の強力な磁力相互作用があるために、非常に小さ
な超常磁性粒子でも、診断反応、細胞融合または遺伝子
導入が完了した後に、反応混合物から容易に分離するこ
とができる。

超常磁性粒子は、バイオテクノロジー、排水処理ある
いは他の多量運搬工程における、イオン、有機分子、高
分子（macro molecules）、細胞、ウイルス、等々、の
分離用の磁性イオン交換体および磁性吸着体として、も
し夫々のイオン交換体基および吸着体が粒子の表面に結
合していれば、使用することができる。

Claims (4)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】超常磁性粒子であって、下記（ａ）、
   （ｂ）及びそれらの混合物の群から選ばれた粒子を含有
   し、それら粒子、凝集物あるいはそれらの混合物の表面
   には下記物質（ｃ）が結合し、更に必要あれば下記有機
   物（ｄ）が結合部位に化学的に結合している粒子： （ａ）３ないし50ナノメーターの範囲の粒子サイズを有
   する水酸化鉄、酸化鉄水和物、酸化鉄、酸化鉄混合物ま
   たは鉄の小超常磁性１ドメイン粒子、 （ｂ）粒子サイズ10ないし1000ナノメーターの範囲の分
   散安定性、生理分解性凝集物で、該凝集物は３ないし50
   ナノメーターの範囲の粒子サイズを有する水酸化鉄、酸
   化鉄水和物、酸化鉄、酸化鉄混合物あるいは鉄の数種の
   小超常磁性１ドメイン粒子より成るもの、 （ｃ）下記（ｉ）乃至（iii）の群からなる物質 （ｉ）モノまたはポリヒドロキシル基またはその双方の
   基を有する芳香族物質、即ちベンゼノイド、クマリン、
   リグナン、テルフェノール、フラボノイド、タンニン、
   キサンチン、ベンゾフェノン、ナフタレン、ナフトキノ
   ン、アントラキノン、アンスラサイクリン、多環式縮合
   芳香族化合物およびそれらのリン酸、ジリン酸、ポリリ
   ン酸、チオリン酸、ホスホン酸、チオホスホン酸、カル
   ボン酸、硫酸、メルカプトまたはシラントリオール基含
   有誘導体、 （ii）硅酸基を含有する物質、即ちオルト硅酸またはそ
   れらと、二価あるいは多価の無機イオン、あるいは有機
   酸あるいは有機塩基、またはそれらの混合物との縮合
   物、 （iii）リン酸基を有する物質、即ちオルトまたはメタ
   リン酸またはそれらの縮合物、ヘテロ縮合物、ならびに
   無機イオンまたは塩基性基を有する有機化合物の水不溶
   性塩化合物、あるいは（ｉ）−（iii）の群の物質の混
   合物、 （ｄ）下記（iv）乃至（vii）の物質、 （iv）リン酸、ジリン酸、カルボン酸、ポリリン酸、チ
   オリン酸、ホスホン酸、チオホスホン酸、硫酸、スルホ
   ン酸、メルカプト、シラントリオール、トリアルコキシ
   シランの各基を有するポリアルキレングリコール、また
   は炭水化物、 （ｖ）リン酸基を有するヌクレオチド、それらのオリゴ
   マーまたはそれらの重合体、 （vi）アルキル、アリール、アルキル−アリール−ポリ
   エチレングリコールリン酸または同ホスホン酸と（PE
   G）ｎ−（PPG）m,（PEG）ｎ−（PPG）ｍ−（PEG）n,（P
   PG）ｍ−（PEG）ｎ−（PPG）ｍから選択されたポリエチ
   レングリコール（PEG）およびポリプロピレングリコー
   ル（PPG）との共重合体物質のリン酸またはホスホン酸
   塩、 （vii）ムコ多糖類、糖タンパク質、キチン、それらの
   誘導体および分解産物の中から選ばれた含窒素多糖類、
   または（iv）−（vii）の群の物質の混合物。
2. 【請求項２】（ｃ）の物質が、オルト硅酸の硅酸基を有
   する物質およびそれらの、Al,Au,Bi,Cr,I,Mo,P,Pt,Se,T
   c,Ti,Y,Zr,希土金属類および／または有機酸および塩基
   から選択された二価または多価無機イオンとの縮合物の
   中から選択されたものである特許請求の範囲１記載の超
   常磁性粒子。
3. 【請求項３】（ｃ）の物質に加えて、粒子の表面が以下
   の群から選択された有機物質（ｄ）と結合していること
   を特徴とする特許請求の範囲１記載の超常磁性粒子： （ｉ）一般式 Ｘ−Ｒ−Ａ−Ｂ の化合物、 ここにおいて、Ｘはアルコキシ、モノアルキルアミノ、
   ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノおよびアルキル
   チオ基の中から選ばれた官能基を表わし、ここでこの基
   のアルキル部分における炭素原子数は１ないし４の範囲
   であり、またＸはヒドロキシル、アミン、アルデヒド、
   ジメチルアセタール、ジエチルアセタール、エポキシ、
   チオール、カルボキシ、4,6−ジクロルトリアジン、ヒ
   ドロキサム酸、イソシアネート、アシルアジド、酸無水
   物、ジアゾニウム塩、イミノカルボン酸およびトルオー
   ルスルホン酸； Ｒは、共重合体物質（PEG）ｎ−（PPG）m,（PEG）ｎ−
   （PEG）ｍ−（PEG）n,（PPG）ｍ−（PEG）ｎ−（PPG）
   ｍ、ここでｎおよびｍは正の整数であり、PEGについて
   は４ないし1000の範囲、PPGについては３ないし12の範
   囲、そしてPEG−PPG重合体物質については３ないし140
   の範囲である、の中から選択された、ポリエチレングリ
   コール残基（PEG）n,水混和性ポリプロピレングリコー
   ル残基（PPG）ｍまたはポリエチレングリコール（PEG）
   およびポリプロピレングリコール（PPG）の水混和性物
   質共重合体残基、 Ｒはポリグリセリン残基、または Ｒは、単糖類、グルコース、フラクトース、リボース、
   デオキシリボース、イノシトールから選択された残基、
   またはオリゴ糖類、ショ糖、ラフィノース、ゲンチアノ
   ース、マレシトース、スタキオース、ベルバスコース
   （verbascose）から選択された残基、または多糖類、澱
   粉、リケニン、グリコーゲン、デキストリン、シクロデ
   キストリン、デキストラン、イヌリン、フルクトサン、
   レバン、マンナン、ガラクタン、キシラン、アラバン、
   ペクチン、マクロポリサッカライド、グリココプロテイ
   ドから選択された残基、またはポリウリデニル酸、ポリ
   グルクロン酸、ポリガラクツロン酸、ポリマンヌロン酸
   および／またはアルギン酸およびこれらの誘導体から選
   択された炭水化物残基； Ａは無いか、または Ａはアルキル、アルコキシ、アシル、アシルアミン、ア
   ルキルアミン基であって、アルコキシ、アシル、アシル
   アミン、アルキル基の炭素原子数は１ないし４の範囲で
   ある； Ｂは、モノリン酸、ジリン酸、ポリリン酸、ホスホン
   酸、チオリン酸、チオホスホン酸の中から選択されたリ
   ンを含む残基、またはカルボン酸、硫酸、スルホン酸、
   メルカプト、シラントリオールまたはトリアルコキシシ
   ランを含む残基； （ii）アデノシン、グアノシン、シチジン、ウリジン、
   チミジン、デオキシアデノシン、デオキシグアノシン、
   デオキシシチジン、デオキシチミジン、イノシン、ピリ
   ミジン、シトシン、ウラシル、チミン、プリン、アデニ
   ン、グアニン、メチルシトシン、５−ヒドロキシ−メチ
   ルシトシン、２−メチルアデニン、１−メチルグアニ
   ン、チアミン、フラビン、リボフラビン、ならびにピリ
   ドキサルリン酸、ピリドキサミンリン酸、リボ核酸、リ
   ボ核酸配列、デオキシリボ核酸、デオキシリボ核酸配列
   のヌクレオチド−モノ、ジ、トリリン酸エステルまたは
   モノ、ジ、トリリン酸エステルクロリドを含むリン酸
   基、 （iii）アルキル、アリールおよび／またはアルキル−
   アルール−ポリエチレングリコールリン酸または同ホス
   ホン酸（ここでアルキル基の炭素数は５ないし22の範囲
   であり、ポリエチレングリコール中のエチレングリコー
   ル基の数は４ないし1000の範囲）、 （iv）ムコ多糖類、グリコプロテイド、キチン、および
   これらの変性物の中から選択された含窒素多糖類、およ
   び（ｉ）−（iv）の基を有する物質の混合物。
4. 【請求項４】必要により、組織特異的結合物質、薬理活
   性物質、薬理活性細胞、薬理活性複合剤、細胞融合物質
   または遺伝子導入媒体あるいはこれらの混合物と結合し
   た薬理学的に許容される担体および粒子サイズ10ないし
   1000nmの範囲を有する特許請求の範囲１に記載した超常
   磁性粒子からなる薬理活性調製物。