JP3460838B2 - エンケファリナーゼ及びａｃｅの阻害剤として有用な，アミノアセチルメルカプトアセチルアミド誘導体類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 エンケファリナーゼ、又はより特定的にはエンドペプ
チダーゼ−24.11は、ある循環性の調節ペプチド類の代
謝的分解に関与する哺乳類のエクトエンザイム（細胞表
層にあり活性部位を細胞外に向けている酵素＝ectoenzy
me）である。この酵素はZn⁺²−金属ペプチダーゼであっ
て、疎水性残基のアミノ基で細胞外ペプチド類を切断
し、調節メッセンジャーとしてのペプチド類を不活性化
する。

エンケファリナーゼは、β−エンドルフィンとエンケ
ファリン類のようなエンドルフィン類、心房ナトリウム
排泄増加性ペプチド（ANP）、ブラジキサン及び他の循
環性調節ペプチド類の代謝的分解に関与している。

エンドルフィン類は天然のポリペプチド類であり、脳
の種々の領域でアヘン剤受容体に結合し、それによって
痛みの域値を高めることで鎮痛効果を提供する。エンド
ルフィン類はα−エンドルフィン、β−エンドルフィ
ン、γ−エンドルフィン、並びにエンケファリンを含め
た種々の形で存在する。エンケファリン類、すなわちMe
t−エンケファリンとLeu−エンケファリンはペンタペプ
チド類であって、脳組織の神経末端や脊髄、胃腸管に存
在する。他のエンドルフィン類のように、エンケファリ
ン類は脳内のアヘン剤受容体に結合して鎮痛効果を提供
する。エンケファリナーゼを阻害することによって、天
然のエンドルフィン類とエンケファリン類の代謝的分解
が阻害され、それによって強力なエンドルフィン−又は
エンケファリン−媒介性の鎮痛効果を提供する。従っ
て、エンケファリナーゼの阻害は急性又は慢性の痛みに
悩んでいる患者に有用であろう。エンケファリナーゼの
阻害は、抗うつ効果を提供するにも、アヘンやモルヒネ
投与の停止に伴う禁断症状の辛さを低減化するにも有用
であろう。

ANPは血圧や、ナトリウムと水分の水準の恒常性調節
に関与する天然のペプチド類の一族をさす。ANPは、長
さが約21〜約126アミノ酸で変化し、一つ以上のジサル
ファイドでループされた17アミノ酸の配列を共通の構造
的特徴としており、そのシステイン部分に種々のアミノ
−及びカルボキシ−末端配列が結合していることがわか
っている。ANPは腎臓、副腎、大動脈、及び血管平滑筋
を含めた種々の組織で、特異的な結合位置に結合するこ
とがわかり、親和力は約50ピコモル（pM）から約500ナ
ノモル（nM）の範囲にある［ニードルマン（Needlema
n）、Hypertension 7巻469頁（1985年）］。更に、ANP
は脳内の特異的受容体に結合し、おそらくニューロモジ
ュレーター並びに慣用的末梢ホルモンとしての役目を果
たすものと考えられる。

ANPの生物学的性質は、強力な利尿／ナトリウム排泄
増加効果と血管拡張／血圧低下効果、並びにレニンとア
ルドステロン分泌に対する抑制効果に関与している［デ
ボールド（deBold）,Science 230巻767頁（1985
年）］。エンケファリナーゼを阻害することによって、
天然のANPの代謝的分解が抑制され、それによってANPで
媒介される強力な利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低
下、アルドステロン低下等の効果が提供される。従っ
て、エンケファリナーゼの阻害は、体液、電解質、血
圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常
を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、
高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑
内障、及びうっ血性心不全にかかっている患者に有用で
あろう。

更に、本発明化合物類はアンギオテンシン転換酵素
（ACE）の阻害剤である。ACEはアンギオテンシンＩから
アンギオテンシンIIへの転換とブラジキニンの分解を生
じることを触媒するペプチジルジペプチダーゼである。
アンギオテンシンIIは副腎皮質によるアルドステロン分
泌をも刺激する血管収縮剤である。従って、ACEの阻害
は高血圧とうっ血性心不全のような病状にかかっている
患者に有用であろう［ウィリアム・Ｗ・ダグラス（Will
iam W.Douglas）、「ポリペプチド類−アンギオテンシ
ン、血漿キニン類、及びその他」、『グッドマン＆ギル
マンの治療法の薬理学的基礎』第27章、652−３頁、第
７版、1985年、マクミラン出版社、ニューヨーク州ニュ
ーヨーク）を参照のこと］。更に、ACE阻害剤がうっ血
性心不全の処置に有用であることが発見された［ドイツ
出願番号第3901−291−Ａ、1989年８月３日発行］。

ブラジキニンは、非常に強力な血管拡張剤であって、
網細血管の透過性の増加を生じる天然のペプチドをさし
ている。エンケファリナーゼ及びACEを阻害することに
よって、ブラジキニンの代謝分解は増加し、それにより
循環系におけるブラジキニンの水準の増加を提供する。

1984年12月19日公開の、ヨーロッパ特許出願公開第0
128 728号は、アンギオテンシナーゼ又はエンケファリ
ナーゼ阻害剤として有用なある種の置換ラクタム誘導体
を開示している。更に、1987年12月16日公開の、ヨーロ
ッパ特許出願公開第0 249 223号は、ある種の縮合三環
式ラクタム誘導体を、そして1987年12月16日公開の、ヨ
ーロッパ特許出願公開第0 249 224号は、ある種の縮合
環式アゼピン−２−オンを開示しており、これらの両方
は、ACEを阻害するのに有用であり、抗高血圧症剤とし
ての末端用途を有している。

発明のまとめ 本発明は、式（Ｉ）の新規な化合物類及び製薬上受入
れられるその塩を提供している。

式中B₁とB₂は各々独立に水素；ヒドロキシ；−OR₁で
あり、ここでR₁はC₁−C₄アルキル又はAr−Ｙ−基であっ
て、ここでArはアリールであり、ＹはC₀−C₄アルキルで
あるか；又はB₁とB₂が隣接炭素原子に結合される場合
は、B₁とB₂が上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又
はメチレンジオキシを形成し； A₁、A₂及びA₃は各々独立に水素；ヒドロキシ；ニト
ロ；アミノ；フルオロ；クロロ；−OR₁又はAr−Ｙ−基
であるか、又はA₁とA₂が隣接炭素原子に結合される場合
は、A₁とA₂は上記の隣接炭素原子と一緒にベンゼン環又
はメチレンジオキシを形成し； R₂は水素、C₁−C₄アルキル、Ar−Ｙ−基、又は −CH₂OC（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３であり； Ｚは−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、 又は 又は結合であり、ここでR₃は水素、C₁−C₄アルキル、又
はAr−Ｙ−基、そしてR₄は−CF₃、C₁−C₁₀アルキル、又
はAr−Ｙ−基であり； ｍは１〜５の整数であり、 Ｘは 及び からなる群から選択され、ここでR₅及びR₆はそれぞれC₁
−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基であり、そしてｎは０〜
２の整数であり、n'は１〜２の整数である。

本発明は更に、式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ
阻害有効量を必要な患者に投与することを含めてなる、
上記の患者でエンケファリナーゼを阻害する方法を提供
している。また本発明は、式（Ｉ）化合物のACE阻害有
効量を必要な患者に投与することを含めてなる、上記の
患者でACEを阻害する方法を提供している。

更に、本発明は不活性担体と混合、又はその他の方法
で組み合わせた式（Ｉ）化合物の検定可能量を含めてな
る組成物を提供している。本発明はまた、一つ以上の製
薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合、又はその他
の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合物の阻害有効量を含
めてなる薬学組成物を提供している。

本明細書で使用される用語の「C₁−C₄アルキル」は１
〜４個の炭素原子の飽和、直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビ
ル基をさし、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。用語「C₁−C₁₀アルキル」は１−10個の炭素原子の
飽和、直鎖及び分枝鎖ヒドロカルビル基をさし、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキ
シル、2,3−ジメチル−２−ブチル、ヘプチル、2,2−ジ
メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ヘキシル、オ
クチル、４−メチル−３−ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシル等を包含する。用語「ハロゲン」、「ハ
ロ」、「ハライド」又は「Hal」は塩素、臭素、又はヨ
ウ素原子をさす。「BOC」という用語はｔ−ブチルオキ
シカルボニルをさす。C₁−C₄アルコキシという用語は、
１〜４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルボ
キシ基をさし、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第三ブトキ
シ等を包含する。

本明細書で使用される用語の「Ar−Ｙ−」は、Arがア
リール基で、ＹがC₀−C₄アルキルの場合の基をさす。用
語「Ar」はメチレンジオキシ、ヒドロキシ、C₁−C₄アル
コキシ、フルオロ及びクロロからなる群から選ばれる１
−３個の置換基で置換された、又は置換されないフェニ
ル又はナフチル基をさす。用語「C₀−C₄アルキル」は０
−４個の炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖ヒドロカルビル
基をさし、結合、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第三ブチル等を包含す
る。用語「Ar−Ｙ−」の範囲内に特に含まれるものは、
フェニル、ナフチル、フェニルメチル又はベンジル、フ
ェニルエチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベ
ンジル、及びｐ−クロロベンジルである。

本明細書で使用される記号の は、立体化学が指定されない場合のキラル原子への結合
をさす。

式Ｉの化合物は任意の無毒の有機又は無機酸と製薬上
受け入れられる酸付加塩を形成できる。適当な塩を形成
する無機酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐
酸及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及
び硫酸水素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸
の例には、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。
そのような酸の例は、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、
グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク
酸、グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、
桂皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸及び、ス
ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタ
ンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、及び
ｐ−トリエンスルホン酸等である。

式１化合物類は、当業者に周知の認められた手順及び
技法を利用して調製できる。これらの化合物を調製する
ための一般的な合成経路は反応経路Ａに記載されてい
る。ここで他に指示がなければ、すべての置換基はすで
に定義されている通りである。

Z"＝−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、又は結合 Z'＝−NR₃'−、又は−NC（Ｏ）R₄− R₂'＝C₁−C₄アルキル、Ar−Ｙ−基又は−CH₂O−Ｃ
（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３ X'＝ R₃"＝BOC、C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基。

段階ａで、構造（3a）の適当な（Ｒ）−ブロモ三環式
化合物は、構造（１）の適当なアミノ三環式化合物を構
造（２）の適当な（Ｒ）−ブロモ酸化合物と反応させる
ことによってつくられる。例えば、構造（１）の適当な
アミノ三環式化合物は、EEDQ（２−エトキシ−２−エト
キシカルボニル−1,2−ジヒドロ−キノリン）、DCC（1,
3−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、又はジエチル
シアノホスホネートのようなカップリング剤の存在下、
塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、構
造（２）の適当な（Ｒ）−ブロモ酸化合物と反応させ、
構造（3a）の適当な（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を生ず
ることが出来る。

行うこともある段階ｂで、ＺがNHである場合の構造
（3a）の（Ｒ）−ブロモ三環式化合物類のアミノ官能基
を、この技術で知られたとおりに、シアノホウ水素化ナ
トリウムを使用して、構造Ｒ_{3'（ｎ−１）}CHOの適当な
アルデヒドとの還元的アルキル化にかけて、ＺがNR₃'
で、R₃'がC₁−C₄アルキル又はAr−Ｙ基である場合の構
造（3b）の対応する（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を生ず
ることが出来る。

その代わりに、ＺがNHの場合の構造（3a）の（Ｒ）−
ブロモ三環式化合物類のアミノ官能基を、この技術で周
知のとおりに、構造式R₄CO−Clの適当なアシルクロライ
ド又は構造（R₄CO）_２−Ｏの適当な無水物を使用してア
シル化して、ＺがＮ−Ｃ（Ｏ）R₄の場合の構造（3b）の
対応する（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を生ずることが出
来る。

段階ｃで、構造式（５）の適当な（Ｓ）−アミノアセ
チルチオ三環式化合物は、水素化ナトリウム、硫化水素
のような塩基性条件下、ジメチルホルムアミドのような
適当な非プロトン性溶媒中で、構造式（3a又は3b）の適
当な（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を、構造（4a又は4b）
の適当なトリフェニルメチルアミノチオールアセテート
と反応させることによってつくることが出来る。

段階ｄで、構造（５）の適当な（Ｓ）−アミノアセチ
ルチオ三環式化合物のジフェニルメチルエステル官能基
を、トリフルオロ酢酸を使用して除去し、構造（６）の
対応する（Ｓ）−アミノアセチルチオ三環式化合物を生
ずることが出来る。

X'が であって、R₃"がBOCである場合の構造（５）の（Ｓ）−
アミノアセチルチオ三環式化合物類では、BOC保護基も
段階ｄのジフェニルメチルエステルの除去中に除かれ
る。

任意段階ｅで、構造（６）の適当な（Ｓ）−アミノア
セチルチオ三環式化合物のカルボン酸官能基を、この技
術で周知の手法によって再エステル化すると、構造
（７）の対応する（Ｓ）−アミノアセチルチオ三環式化
合物を生ずる。

更に、Ｘが である場合の構造（６）の（Ｓ）−アミノチオ三環式化
合物類のスルフィド官能基を、マグネシウムモノペルオ
キシフタル酸６水塩のような、この技術で周知の手法及
び手順によって酸化すると、Ｘが であって、n'が１又は２の場合の構造（６）の（Ｓ）−
アミノチオ三環式化合物類を生ずる。

更に、A₁、A₂、又はA₃がニトロ基である構造（６）の
（Ｓ）−アミノチオ三環式化合物類のニトロ官能基を、
亜鉛（Ｓ）−アミノチオ三環式化合物類のニトロ官能基
を、亜鉛／酢酸のような、この技術で周知の手法及び手
順により還元すると、A₁、A₂、又はA₃がアミノ基である
構造（６）の（Ｓ）−アミノチオ三環式化合物類を生ず
る。

反応経路Ａはチオアセテート官能基が（Ｓ）−立体配
置である場合の式（Ｉ）化合物類の調製を提供している
が、チオアセテート官能基が（Ｒ）−立体配置にある場
合の式Ｉ化合物類は、対応する（Ｓ）−ブロモ化合物を
構造（２）の適当な（Ｒ）−ブロモ化合物に代えること
によって調製できる。

反応経路Ｂは、構造（4a又は4b）のトリフェニルメチ
ルアミノチオールアセテート類を調製するための一般的
な合成経路を提供している。

n'＝１又は２ R₃"＝BOC、C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ基である。

段階ａで、トリフェニルメチルメルカプタン（８）と
ブロモアセチルブロマイド（９）とを、ピリジンのよう
な塩基性条件下に、塩化メチレンのような非プロトン性
溶媒中で反応させると、構造（10）のトリフェニルメチ
ルブロモチオールアセテートを生ずる。

段階ｂで、構造（10）のトリフェニルメチルブロモチ
オールアセテートを、ピリジンのような塩基性条件下
に、塩化メチレンのような非プロトン性溶媒中で、構造
（11）の適当なアミノ化合物を反応させると、構造（4
a）の適当なトリフェニルメチルアミノチオールアセテ
ート化合物を生ずる。

行う場合もある段階ｃで、Ｘが で表わされる場合の構造（4a）のトリフェニルメチルア
ミメタクロロ過安息香酸のような、この技術で周知の手
法及び手順によって酸化すると、Ｘが で表わされ、ここでn'が１又は２である場合の構造（4
b）のトリフェニルメチルアミノチオールアセテート化
合物類を生ずる。

その代わりに、式Ｉ化合物類は、反応経路Ｃに述べた
とおりに調製できる。反応経路Ｃで、他に注意がなけれ
ば、すべての置換基はすでに定義されている通りであ
る。

Z"＝−CH₂−、−Ｏ−、−Ｓ−、−NH−、又は結合 Z'＝−NR₃'−又は−NC（Ｏ）R₄− X'＝ R₃"＝BOC、C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基 任意段階ａで、ＺがNHである場合の構造（3a）の
（Ｒ）−ブロモ三環式化合物類のアミノ官能基を、反応
経路Ａの任意段階ｂですでに述べたとおりに、構造Ｒ
_{3'（ｎ−１）}CHOの適当なアルデヒドとの還元的アルキ
ル化にかけると、ＺがNR_3'であって、Ｒ_3'がC₁−C₄アル
キル又はAr−Ｙ基である場合の構造（3b）の対応する
（Ｒ）−ブロモ三環式化合物を生ずる。

段階ｂで、構造（13）の適当な（Ｓ）−アセチルチオ
三環式化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下
に、構造（3a又は3b）の適当な（Ｒ）−ブロモ三環式化
合物をチオール酢酸（12）と反応させることによって調
製できる。反応体は典型的には、ジメチルホルムアミド
のような適当な有機溶媒中で接触せしめる。典型的に
は、室温で１−８時間にわたって反応体類を一緒にかき
まぜる。生ずる構造（13）の（Ｓ）−チオアセテート
は、この技術で知られたように抽出法によって、反応帯
域から回収される。これをクロマトグラフィによって精
製できる。

段階ｃで、構造（13）の適当な（Ｓ）−アセチルチオ
三環式化合物の（Ｓ）−チオアセテート官能基は、エタ
ノールのような適当なプロトン性溶媒中で、アンモニア
によって対応する構造（14）の（Ｓ）−チオール化合物
に加水分解される。

段階ｄで、構造（14）の適当な（Ｓ）−チオール化合
物のチオール官能基を、適当なカップリング剤の存在下
に構造（15）の適当な酸と結合させると、構造（５）の
適当な（Ｓ）−アミノアセチルチオール三環式化合物を
生ずる。例えば、構造（14）の適当な（Ｓ）−チオール
化合物を塩化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒
中で、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムｐ−トル
エンスルフェート、EDCl（１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、カルボ
ニルジイミダゾール、EEDQ（１−エトキシカルボニル−
２−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン）、DCC（1,3−
ジシクロヘキシルカルボジイミド）又はジエチルシアノ
ホスホネートのようなカップリング試薬の存在下に、構
造（15）の適当な酸と反応させると、構造（５）の適当
な（Ｓ）−アミノアセチル−チオ三環式化合物を生じ、
これを反応経路Ａの段階ｄにすでに述べたとおりに使用
できる。

Ｚが−Ｏ−である場合の構造（１）のアミノ三環式化
合物類は、反応経路Ｄに述べるとおりに調製できる。反
応経路Ｄで、他に注意がなければ、すべての置換基はす
でに定義されたとおりである。

反応経路Ｄは、Ｚが−Ｏ−である構造（１）のアミノ
三環式化合物類を調製する一般的な合成手順を提供して
いる。

段階ａで、構造（15）の適当なフタルイミド封鎖され
た（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体は、対応する酸塩化
物に転化され、次にこれを構造（16）の適当なＬ−セリ
ンメチルエステルと反応させると、構造（17）の対応す
る１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリンメチ
ルエステルを生ずる。

例えば、塩化メチレンの様な適当な非プロトン性溶媒
中で、構造（15）の適当なフタルイミド封鎖された
（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を塩化オキサリルと反
応させることができる。次に、生ずる酸塩化物を、ジメ
チルホルムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中
で、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、構造（16）の適
当なＬ−セリンメチルエステルと結合させると、構造
（17）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ
−セリンメチルエステルを生ずる。

段階ｂで、構造（17）の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルのヒドロキシ
官能基を構造（18）のアリルイミデートでアリル化する
と、構造（19）の対応する１−オキソ−３−フェニルプ
ロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエステルを生ず
る。

例えば、構造（17）の適当な１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル−Ｌ−セリンメチルエステルを２モル当量の
構造（18）のアリルイミデート及び１モル当量のトリフ
ルオロメタンスルホン酸のような適当な酸と接触させ
る。反応体類は、典型的には、塩化メチレン／シクロヘ
キサンのような適当な有機溶媒混合物中で接触させる。
典型的には、反応体類を室温で、不活性雰囲気下に２−
24時間にわたって一緒にかきまぜる。構造（19）の１−
オキソ−３−フェニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリ
ルメチルエステルは、この技術で知られたとおりに、抽
出法によって反応帯域から回収される。これをシリカゲ
ル・クロマトグラフィ又は結晶化によって精製できる。

段階ｃで、構造（19）の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエステル
を環化すると、対応する構造（20）の（4S）−エナミン
を生ずる。

例えば、構造（19）の適当な１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル−Ｌ−セリン−Ｏ−アリルメチルエステル
を、始めにモル過剰量のオゾン／酸素混合物と接触させ
る。反応体類を典型的には、塩化メチレン／メタノール
のような適当な有機溶媒混合物中で接触させる。典型的
には、５分ないし30分にわたり、又は青色が持続するま
で、−78℃ないし−40℃の温度で、反応体類を一緒にか
きまぜる。過剰量の硫化メチルで反応を停止させ、中間
体アルデヒド化合物は、この技術で知られたとおりに、
抽出法によって反応帯域から回収される。

次に、中間体アルデヒド化合物を塩化メチレンのよう
な適当な非プロトン性溶媒中でトリフルオロ酢酸と接触
させると、対応する構造（20）の（4S）−エナミンを生
ずる。

段階ｄで、構造（20）の適当な（4S）−エナミンを酸
触媒されたフリーデル・クラフト反応により環化する
と、対応する構造（21）の（4S）−三環式化合物を生ず
る。例えば、構造（20）の適当な（4S）−エナミンは、
塩化メチレンの様な適当な中性溶媒中で、トリフルオロ
メタンスルホン酸と無水トリフルオロ酢酸との混合物で
の処理により、対応する構造（21）の（4S）−三環式化
合物に転化できる。

段階ｄでは、仕上げ条件のため、カルボキシ官能基を
再エステル化する必要があるかも知れない。例えば、炭
酸セシウムのような非親核性塩基を伴ったジメチルホル
ムアミドのような適当な非プロトン性溶媒中で、ブロモ
ジフェニルメタンでの粗生成物の処理を用いると、対応
する（4S）−ジフェニルメチルエステルを生ずる。

段階ｅで、構造（21）の適当な（4S）−三環式化合物
のフタルイミド保護基を除くと、Ｘが−Ｏ−である場合
の対応する構造（１）のアミノ三環式化合物を生ずる。
例えば、構造（21）の適当な（4S）−三環式化合物のフ
タルイミド保護基を、メタノールのような適当なプロト
ン性溶媒中で、ヒドラジン一水塩を使用して除去する
と、対応する構造（1a）のアミノ三環式化合物を生ず
る。

Ｚが−NH−である場合の構造（１）のアミノ三環式化
合物類は、反応経路Ｅに述べるとおりに調製できる。反
応経路Ｅで、他に注意がなければ、すべての置換基はす
でに定義されたとおりである。

反応経路Ｅは、Ｚが−NH−の場合の構造（１）のアミ
ノ三環式化合物類をつくるための一般的な合成手順を提
供している。

段階ａで、構造（15）の適当なフタルイミド封鎖され
た（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を対応する酸塩化物
に転化し、次に反応経路Ｄの段階ａですでに述べたとお
りに、構造（22）の適当な３−トリフルオロアセチルア
ミノ−３−アリル−Ｌ−２−アミノプロピオン酸メチル
エステルと反応させると、対応する構造（23）の１−オ
キソ−３−フェニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチ
ル−Ｎ−アリル−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを生ず
る。

構造（22）の３−トリフルオロアセチルアミノ−３−
アリル−Ｌ−２−アミノプロピオン酸メチルエステル
は、４段階方法でＮα−（ベンジロキシカルボニル）−
β−（アミノ）−Ｌ−アラニンから調製できる。

Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミノ）
−Ｌ−アラニンは、始めにメタノール／硫酸エステル化
など、当業者に周知の認められた手法及び手順によっ
て、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（アミ
ノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルに転化される。

次に、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（ア
ミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルのβ−アミノ官能
基を、反応経路Ｄの段階ｂにすでに述べた条件を用い
て、アリルトリクロロアセトイミデートによってアリル
化すると、対応するＮα−（ベンジロキシカルボニル）
−β−（アリルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステル
を生ずる。

次に、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）−β−（ア
リルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルのβ−アリ
ルアミノ官能基を、この技術で知られたとおりに、無水
トリフルオロ酢酸でアシル化すると、Ｎα−（ベンジロ
キシカルボニル）−β−（トリフルオロアセチル−アリ
ルアミノ）−Ｌ−アラニンメチルエステルを生ずる。

次に、Ｎα−（ベンジロキシカルボニル）保護基を、
この技術で知られたとおりに、ホウ素トリス（トリフル
オロアセテート）／トリフルオロ酢酸を用いて除去する
と、構造（22）の３−トリフルオロアセチルアミノ−３
−アリル−Ｌ−２−アミノプロピオン酸メチルエステル
を生ずる。

段階ｂで、構造（23）の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−Ｎ−トリフルオロアセチル−Ｎ−アリル
−Ｌ−アミノ酸メチルエステルを反応経路Ｄの段階ｃに
述べたとおりに環化させると、対応する構造（24）のエ
ナミンを生ずる。

段階ｃで、構造（24）の適当な（4S）−エナミンを反
応経路Ｄの段階ｄに述べたとおりに環化させると、対応
する構造（25）の（4S）−三環式化合物を生ずる。

段階ｄで、構造（25）の適当な（4S）−三環式化合物
のフタルイミド保護基を、反応経路Ｄの段階ｅに述べた
とおりに除去すると、対応する構造（1b）のアミノ三環
式化合物を生ずる。

Ｚが−CH₂−である場合の構造（１）のアミノ三環式
化合物類は、反応経路Ｆに述べるとおりに調製できる。
反応経路Ｆで、他に注意がなければ、すべての置換基は
すでに定義されたとおりである。

反応経路Ｆは、Ｚが−CH₂−である場合の構造（１）
のアミノ三環式化合物類をつくるための一般的な合成手
順を提供している。

段階ａで、構造（15）の適当なフタルイミド封鎖され
た（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を、対応する酸塩化
物に転化でき、次にカップリング反応において構造（2
6）の適当なアミノ酸メチルエステルと反応させること
ができる。例えば、構造（15）の適当なフタルイミド封
鎖された（Ｓ）−フェニルアラニン誘導体を塩化メチレ
ンのような適当な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリ
ルと反応させることができる。次に、生ずる酸塩化物
を、ジメチルホルムアミドのような適当な非プロトン性
溶媒中で、Ｎ−メチルモルホリンを使用して、構造（2
6）の適当なアミノ酸メチルエステルと結合させると、
構造（27）の適当な１−オキソ−３−フェニルプロピル
−アミノ酸メチルエステル誘導体を生ずる。

段階ｂで、構造（27）の適当な１−オキソ−３−フェ
ニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒドロ
キシメチレン官能基を、この技術で周知の認められた酸
化手法によって、構造（28）の適当なアルデヒドに酸化
できる。例えば、構造（27）の適当な１−オキソ−３−
フェニルプロピル−アミノ酸メチルエステル誘導体のヒ
ドロキシメチレン官能基を、塩化メチレンのような適当
な非プロトン性溶媒中で、塩化オキサリルとジメチルス
ルホキシドを使用するスウェルン酸化によって、構造
（28）の適当なアルデヒドに酸化できる。

段階ｃで、構造（28）の適当なアルデヒドは、酸加水
分解によって、構造（29）の適当なエナミンに環化でき
る。例えば、塩化メチレンのような適当な非プロトン性
溶媒中でのトリフルオロ酢酸処理によって、構造（28）
の適当なアルデヒドを構造（29）の適当なエナミンに環
化できる。

段階ｄで、構造（29）の適当なエナミンは、反応経路
Ｄの段階ｄに述べたとおりに、酸触媒されたフリーデル
＝クラフト反応によって、対応する構造（30）の三環式
化合物に転化できる。

段階ｅで、構造（30）の適当な三環式化合物のフタル
イミド保護基を、この技術で周知の手法及び手順を用い
て除去できる。例えば、構造（30）の適当な三環式化合
物のフタルイミド保護基を、メタノールのような適当な
プロトン性溶媒中でヒドラジン一水塩を使用して除去す
ると、対応する構造（1c）のアミノ三環式化合物を生ず
る。

Ｚが結合である場合の構造（１）のアミノ三環式化合
物類は、反応経路Ｇに述べたとおりに調製できる。反応
経路Ｇで、他に注意がなければ、すべての置換基はすで
に定義されたとおりである。

反応経路Ｇは、Ｚが結合である場合の構造（１）のア
ミノ三環式化合物類をつくるための一般的な合成手順を
提供している。

段階ａで、構造（31）のＮ−（フェニルメチレン）グ
リシンメチルエステルをテトラヒドロフランのような適
当な非プロトン性溶媒中で、１当量のリチウムジイソプ
ロピルアミドのような非親核性塩基で処理し、続いて構
造（32）の４−ハロブテンを加えると、構造（33）の２
−（３−ブテニル）−Ｎ−（フェニルメチレン）グリシ
ンメチルエステルを生ずる。

段階ｂで、構造（33）の２−（３−ブテニル）−Ｎ−
（フェニルメチレン）グリシンメチルエステルのＮ−
（フェニルメチレン）官能基を、エチルエーテルのよう
な適当な非プロトン性溶媒中で塩酸等の酸性条件下に加
水分解すると、構造（34）の２−（３−ブテニル）−グ
リシンメチルエステルを生ずる。

段階ｃで、構造（35）の適当なアミド化合物は、塩化
メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、EEDQの
ようなカップリング反応条件下に、構造（15）の適当な
フタルイミド保護された（Ｓ）−フェニルアラニン化合
物を構造（34）の２−（３−ブテニル）−グリシンメチ
ルエステルと反応させることによってつくられる。

段階ｄで、構造（35）の適当なアミド化合物のオレフ
ィン官能基は、塩化メチレンとメタノールのような適当
な溶媒混合物中で、オゾン処理のような酸化的開裂条件
下に、構造（36）の適当なアルデヒド化合物に転化でき
る。

Ｚが結合である場合の構造（１）のアミノ三環式化合
物類は、反応経路Ｆの段階ｃ−ｅにすでに略述した方法
で、構造（36）の適当なアルデヒドから調製できる。

反応経路Ａ−Ｇに使用される出発材料は、当業者に容
易に入手できる。例えば、構造（１）のある三環式化合
物類は、欧州特許第0 249 223号（1987年12月16日）に
記述されたとおりに調製できる。Ｎα−（ベンジロキシ
カルボニル）−β−（アミノ）−Ｌ−アラニンは、J.A
m.Chem.Soc.107巻（24号）7105頁（1985年）に記述され
ている。Ｎ−（フェニルメチレン）グリシンメチルエス
テルは、J.Org.Chem.41巻3491頁（1976年）に、またア
リルトリクロロアセトイミデートは、J.Chem.Soc.Perki
n Trans.1巻（11号）2247頁（1985年）に記述されてい
る。

以下の実施例は、反応経路Ａ−Ｇに記述された典型的
な合成を提示している。これらの実施例は例示的なもの
としてのみ理解されるべきであり、いかなる形でも本発
明の範囲を制限することを意図していない。本明細書で
使用される場合、以下の用語は指定の意味をもってい
る。「ｇ」はグラムを指す。「mmol」はミリモルを指
す。「mL」はミリリットルを指す。「bp」は沸点を指
す。「mp」は融点を指す。「℃」は摂氏の度数を指す。
「mmHg」は水銀のミリメートルを指す。「μＬ」はミク
ロリットルを指す。「μｇ」はミクログラムを指す。ま
た「μＭ」はミクロモル濃度を指す。

実施例１ ［4S−４α−７α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート−−MDL 101,264 方法Ａ 反応経路Ｆ、段階a:（Ｓ）−Ｎ−［２−（1,3−ジヒド
ロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）
−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−６−ヒドロキ
シ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル 無水フタル酸（1.82kg,12.3モル）、（Ｓ）−フェニ
ルアラニン（1.84kg,11.1モル）、及び無水ジメチルホ
ルムアミド（2.26L）を混合する。窒素雰囲気下に115−
120℃で２時間かきまぜる。急速にかきまぜた水（32.6
L）中に注ぎ、０℃で一夜冷却する。濾過し、冷水（2x2
L）で洗い、空気乾燥する。9Aエタノール（8.05L）と水
（8.05L）の混合物中に溶解し、還流温度で加熱する。
重力濾過し、周囲温度に冷却し、約０℃で一夜冷蔵す
る。結晶化された生成物を濾過し、冷たい50:50の9Aエ
タノール／水（2x2L）で洗い、空気乾燥すると、Ｎ−フ
タロイル（Ｓ）−フェニルアラニン2.96kg（90.3％）を
生ずる。mp177−179℃。

Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（50.2g,
0.17モル）、塩化メチレン（660mL）、及びジメチルホ
ルムアミド（0.5mL）を窒素雰囲気下に混合する。塩化
オキサリル（17.7mL,0.2モル）を５分間にかきまぜなが
ら添加する。周囲温度で３時間かきまぜ、溶媒を真空下
に蒸発させると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルア
ラニン酸塩化物が固体（54.3g,101.9％）として残る。

６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステ
ル塩酸塩（33.5g,0.1モル）とジメチルホルムアミド（2
01mL）を混合し、約０℃に冷却し、窒素雰囲気下に置
く。ポット温度が０−５℃にとどまるように冷却しなが
ら、Ｎ−メチルモルホリン（51mL,0.46モル）を加え
る。０−５℃で更に10分かきまぜ、次に塩化メチレン
（270ml）中のＮ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラ
ニン酸塩化物（53.5g,0.17モル）の溶液を、温度が０−
５℃にとどまるように冷却しながら、30分間に加える。
冷却浴を除き、室温で18時間かきまぜる。

塩化メチレンを真空中で蒸発させ、残った残留物を酢
酸エチル（800mL）で希釈する。生ずる混合物を水（800
mL）で抽出し、有機層を分離し、1N塩酸（270mL）に続
いて水（3x500mL）で抽出する。有機層を乾燥（MgSO₄）
し、濾過し、真空中で蒸発させると、粗生成物（76g、9
8％）を生ずる。粗生成物を熱いトルエン（223.5mL）中
に溶解し、室温に冷却し、次いで約０℃で一夜冷却す
る。結晶化した生成物を濾過し、冷たいトルエンで洗
い、空気乾燥すると、表題化合物56.6g（76％）を生ず
る。mp128−130℃。

反応経路Ｆ、階段b:2−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３
−フェニルプロピル−６−オキソ−（Ｓ）−ノルロイシ
ンメチルエステル 塩化オキサリル（80mL、0.92モル）と塩化メチレン
（2L）を混合し、窒素雰囲気下に置く。−50℃より低温
に冷却し、塩化メチレン（425mL）中のジメチルスルホ
キシド（65.4mL,0.92モル）の溶液を加える。15分かき
まぜ、塩化メチレン（800mL）中の（Ｓ）−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
６−ヒドロキシ−（Ｓ）−ノルロイシンメチルエステル
（200g、0.456モル）の溶液を約45分にわたって加え、
ポット温度を30分間−50℃より低温に保持する。トリエ
チルアミン（420mL,3.01モル）を30分に添加する。1.25
時間に０℃まで暖めながら、かきまぜる。反応混合物を
12リットルのフラスコに移す。ポット温度が15℃より低
温にとどまるような速度で水（6.74L）中のOXONE（カリ
ウムペルオキシモノスルフェート）（566g）の溶液を加
えながら、かきまぜ、冷却する。５分かきまぜ、有機層
を分離し、水層を塩化メチレン（1L）で抽出する。有機
相を一緒にし、乾燥（MgSO₄）し、濾過すると、表題化
合物を溶液として生ずる。

反応経路Ｆ、段階c:［Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
1,2,3,4−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチ
ルエステル 塩化メチレン中の２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキ
ソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３
−フェニルプロピル］−６−オキソ−（Ｓ）−ノルロイ
シンメチルエステルの溶液（容量約4.5L）を12リットル
のフラスコに移し、窒素雰囲気下に置く。かきまぜて、
トリフルオロ酢酸（440mL,5.71モル）を一度に加える。
生ずる混合物を室温で１時間かきまぜ、次に約０℃に急
速冷却する。水（3.4L）中の水酸化ナトリウム（240g,
6.0モル）の溶液を緩慢な流れで、ポット温度が約０℃
にとどまるような速度で、激しくかきまぜた混合物に加
える。有機相を分離し、水相を塩化メチレン（1L）で抽
出する。有機相を一緒にし、乾燥（MgSO₄）する。濾過
し、溶媒を真空中で除くと、残留物（262g,137％）が残
る。

上の残留物をジエチルエーテル（1L）に溶解し、水
（5x500mL）で洗う。有機相を真空中で蒸発させると、
残留物（229g）が残る。残留物を塩化メチレン（200m
L）で希釈し、シリカゲル・クロマトグラフィ（塩化メ
チレン）によって精製すると、粘性の残留物（225g）を
生ずる。

上の残留物をジエチルエーテル（250mL）で希釈し、
室温で24時間放置する。固体を濾過し、ジエチルエーテ
ルで洗い、空気乾燥すると、123.2gを生ずる。mp140−1
42.5℃。ポット温度が75℃に達するまで溶媒を留去する
ことによって、再結晶（塩化メチレン（125mL）／イソ
プロパノール（615mL））させ、生ずるサンプルを室温
で24時間放置する。濾過し、冷たいイソプロパノールで
洗い、空気乾燥すると、表題化合物（101.5g）を生ず
る。mp144−146℃。

濾液を真空中で101.5gから蒸発させると、24gを生ず
る。再結晶（イソプロパノール）させると、表題化合物
の追加3.5gを生ずる。

濾液を真空中で123.2gから蒸発させると、油62gが残
る。シリカゲル・クロマトグラフィ（25％酢酸エチル/7
5％ヘキサン）によって精製し、21本の500mLフラクショ
ンを集める。フラクション９−20を一緒にし、真空中で
蒸発させると、粘性の油35gを生ずる。３回再結晶（イ
ソプロパノール/5mL/g）させると、表題化合物の追加1
1.9gを生ずる。mp142.5−144.5℃。有用材料の全収量:1
16.9g（61.3％）。

反応経路Ｆ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−
オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベ
ンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステ
ル トリフルオロメタンスルホン酸（500g,3.33モル）と
無水トリフルオロ酢酸（74.8mL,0.53モル）を混合し、
窒素雰囲気下に置く。かきまぜ、塩化メチレン（1L）中
の［Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸メチルエステル（20
0g,0.48モル）の溶液を冷却しながら、ポット温度が35
℃より低温に保たれるような速度で添加する。周囲温度
で２日間かきまぜる。激しくかきまぜた氷水（5L）中に
注ぎ、30分かきまぜる。酢酸エチル（3x1L）で抽出し、
有機相を一緒にし、水（3x1L）で洗う。真空中で残留物
まで蒸発させる。残留物を酢酸エチル（4L）に溶解し、
1/4飽和の炭酸水素カリウム（1L）、次に1/3飽和の炭酸
水素カリウム（7x1L）で抽出する。水性抽出液を一緒に
し、酢酸エチル（2L）で希釈する。生ずる混合物をかき
まぜ、５−10℃に冷却する。濃塩酸（約750mL）を使用
して、pH2に調整する。

有機相を分離し、水相を酢酸エチル（3x1L）で抽出す
る。酢酸エチル抽出液を一緒にし、水（3x1L）、次に飽
和塩化ナトリウム（0.8L）で洗い、乾燥（MgSO₄）す
る。濾過し、酢酸エチル（3x200mL）で洗う。真空中で
蒸発させると、［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−
７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソイン
ドール−２−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸（188.3g,101.5％）が無色フォー
ムとして残る。

［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸（113.9g,0.28モル）を塩化メチレン（1.2
L）に溶解し、無水MgSO₄（60g）で乾燥する。濾過し、
塩化メチレン（3x200mL）で洗う。真空中で残留物まで
蒸発させる。残留物を無水ジメチルホルムアミド（860m
L）に溶解し、窒素雰囲気下に置く。炭酸セシウム（98.
9g,0.3モル）を一度に添加する。周囲温度で45分かきま
ぜる。ブロモジフェニルメタン（164.8g,0.67モル）を
加える。生ずる混合物を周囲温度で18時間かきまぜる。
反応を酢酸エチル（2.464L）と水（630mL）で停止させ
る。有機相を分離し、水（7x625mL）、1/4飽和の炭酸水
素カリウム（625mL）、水（625mL）、及び飽和塩化ナト
リウム（625mL）で洗う。乾燥（MgSO₄）し、濾過し、真
空中で蒸発させると、油214.4gを生ずる。一緒にした水
性洗浄液を酢酸エチル（3x500mL）で抽出し、水（4x300
mL）で洗い、乾燥（MgSO₄）する。濾過し、真空中で蒸
発させると、油の追加20.2gを生ずる。

粗生成物（234.6g）を塩化メチレン（200mL）に溶解
し、シリカゲルのプラグ（213g）に通して濾過し、塩化
メチレン（2L）で溶離する。溶媒を留去し、ヘキサン
（3L）でおき代え、ポット温度は最大65℃に達する。周
囲温度に冷却し、沈殿した油を傾斜させ、結晶化（9Aエ
タノール）させると、表題化合物96.6g（60％）を生ず
る。mp153−155℃。

反応経路Ｆ、段階e:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−（アミノ）−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−
オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−
カルボン酸ジフェニルメチルエステル（170.9g,0.3モ
ル）、ヒドラジン一水塩（34.4g,0.68モル）及びメタノ
ール（3.4L）を窒素雰囲気下に混合する。還流下に５時
間加熱する。周囲温度に冷却し、フタロイルヒドラジド
を除くために濾過する。濾液を真空中で残留物まで蒸発
させ、クロロホルム（600mL）中でスラリー化する。不
溶性のフタロイルヒドラジドを濾過によって除き、クロ
ロホルム（4x210mL）で洗う。濾液を水（4x429mL）で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、濾過する。濾液を表題化合物の
残留物（142g,107.7％）まで蒸発させる。

反応経路Ｂ、段階ａ及びb:トリフェニルメチル４−モル
ホリンチオールアセテート トリフェニルメチルメルカプタン（27.6g,100mmol）
とピリジン（10mL）を塩化メチレン（120mL）に溶解す
る。−50℃に冷却し、臭化ブロモアセチル（8.7mL,100m
mol）を加え、室温に暖めながら20分かきまぜる。モル
ホリン（27mL,300mmol）を加え、周囲温度を維持するた
めに、必要に応じて冷却する。３時間かきまぜ、濾過
し、塩化メチレン中に注ぐ。水と塩水で洗い、乾燥（Mg
SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロライドと結
晶化によって精製すると、表題化合物を結晶固体として
生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−アミノ−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（10mmol）、（Ｒ）−３−フェ
ニル−２−ブロモプロピオン酸（2.75g,12mmol）、２−
エトキシ−２−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロ−
キノリン（EEDQ）（3.0g,12mmol）及び塩化メチレン（2
5mL）を混合する。室温で４時間かきまぜ、塩化メチレ
ンで希釈し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム及び塩
水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。再結晶（25％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製
すると、表題化合物を白色固体（6.1g,94％）として生
ずる。mp167−168℃。

反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素を懸濁液に、溶液が生ずるまで吹き
込む。トリフェニルメチル４−モルホリンチオールアセ
テート（1.61g,4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガス
の除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みなが
ら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（1.3g,2.0mmol）を加え、２時間かきまぜ
る。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗い、乾
燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマト
グラフィ（30→60％酢酸エチル／ヘキサン）によって精
製すると、表題化合物を無色のフォーム（1.3g,89％）
として生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート−−MDL101,264 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.46g,2.0mmol）、アニソール（0.5mL）及び塩化
メチレン（6mL）を混合する。窒素雰囲気下に置き、−5
0℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3.0mL）を１分間に
加え、かきまぜながら２時間に室温まで暖める。溶媒を
真空中で蒸発させ、ヘキサンと塩化メチレンですり砕
き、高真空下に乾燥すると、表題化合物を明るい淡褐色
フォーム（1.47g）として生ずる。

方法Ｂ 反応経路Ｃ、段階b:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル チオール酢酸（1.1mL,15.4mmol）をメタノール（30m
L）中の炭酸セシウム（2.51g,7.7mmol）の溶液に加え
る。反応混合物を室温で30分かきまぜ、溶媒を真空中で
蒸発させ、真空中で２時間乾燥する。オレンジ色の固体
残留物をジメチルホルムアミド（40mL）に溶解し、ジメ
チルホルムアミド（60mL）中の［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（5.0g,7.7mmol）の溶液に徐々に加える。反
応混合物を室温で１時間かきまぜ、酢酸エチルで希釈
し、水と塩水で洗い、MgSO₄で乾燥し、溶媒を真空中で
蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン：酢酸エチル/6:4）によって精製すると、表題化合物
をフォーム（3.74g,75％）として生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.46（d,1,J＝9Hz）,7.18−7.37（m,
12）,6.89−7.13（m,6）、6.62（m,1）,6.26（s,1）,5.
56（m,1）,5.37（m,2）,4.39（t,1,J＝7.5Hz）,3.28−
3.43（m,2）,3.06（dd,1,J＝7.5,15Hz）,2.58−2.27
（m,3）,2.40（s,3）,2.02−1.86（m,1）,1.62−1.84
（m,3）． 反応経路Ｃ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（3.85g,5.95mm
ol）を無水エタノール（100mL）に懸濁し、飽和エタノ
ール性アンモニア（100mL）を加える。反応混合物を室
温で1.5時間かきまぜ、溶媒を蒸発させ、残留物を塩化
メチレンに溶解する。水と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物をガラス
状の固体（3.38g,94％）として生ずる。

IR（KBr）3429,3393,3061,3030,2943,1734,1649,1495,1
439,1283,1250,747,700cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.61
（d,1,J＝6.6Hz）,7.14−7.37（m,12）,6.88−7.12（m,
6）、6.63（m,1）,6.28（s,1）,5.58（m,1）,5.29−5.4
4（m,2）,3.65（q,1,J＝8.1Hz）,3.38（dd,1,J＝6,17.4
Hz）,3.05（dd,1,J＝5.4,15Hz）,2.54（dd,1,J＝12,17.
4Hz）,2.34−2.47（m,2）,2.07（d,1,J＝8.7Hz）,1.85
−2.01（m,1）,1.61−1.85（m,3）;¹³C NMR（CDCl₃）δ
171.74,170.94,169.61,139.89,138.97,137.47,136.350,
135.29,130.81,129.39,128.27,128.19,127.79,127.71,1
27.39,126.95,126.91,126.80,125.42,124.66,78.29,51.
14,51.03,48.51,44.57,41.34,36.45,24.92,17.10;MS（F
AB）m/z605［M⁺＋Ｈ］,393,167. 分析:C₃₇H₃₆N₂O₄S・0.5H₂Oの計算値:C,72.40;H,6.08;N,
4.56;測定値:C,72.49;H,6.11;N,4.40. 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−モルホリノ）
−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒド
ロフランに溶解し、モルホリン（2.2当量）を注射器か
ら加える。反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過
し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う。有機濾液を
一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム（2X）、水（2X）及び
塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、
氷中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む。室温で
一夜かきまぜ、冷却し、濾過すると、モルホリノ酢酸
（85％）を生ずる。mp169−170℃;¹H NMR（D₂O）δ3.75
−4.29（br m,6）,3.59（br s,2）,3.28（br s,2）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中にモルホリ
ノ酢酸（4.9mmol）を懸濁し、カルボニルジイミダゾー
ル（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混合物を室温で
1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロフラン中の
［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）の溶液を加
え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水
（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン：酢酸エチル/1:1〜3:7）によって精製すると、表題
化合物（86％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.44（d,1,J＝9Hz）,7.15−7.35（m,
12）,6.91−7.12（m,6）,6.63（m,1）,6.28（s,1）,5.5
7（m,1）,5.30−5.43（m,2）,4.30（t,1,J＝7.5Hz）,3.
74（t,4,J＝4.5Hz）,3.17−3.46（m,4）,2.33−2.68
（m,7）,1.52−2.04（m,4）． 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）を塩化
メチレン（20mL）に溶解し、−50℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸（3mL）を加える。反応混合物を−50℃で2.5時
間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（4X）
ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上
げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化合物（68
％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.66（d,1,J＝7.5Hz）,6.97−7.39
（m,9）,5.60−5.74（m,1）,5.39−5.48（m,1）,5.03−
5.12（m,1）,4.54（dd,1,J＝7.5,9Hz）,4.00（s,2）,3.
88（t,4,J＝3Hz）,2.99−3.51（m,7）,2.85（dd,1,J＝1
2,18Hz）,2.43−2.57（m,1）,2.26−2.39（m,1）,1.66
−2.06（m,4）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−74.0;MS（Cl,70e
V）m/s566［M⁺1＋Ｈ］． 実施例２ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
・トリフルオロアセテート 反応経路Ｄ、段階a:N−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−
ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オキ
ソ−３−フェニルプロピル］−Ｌ−セリンメチルエステ
ル Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン（90g,0.
3モル）を塩化メチレン（450mL）中でスラリー化し、塩
化オキサリル（54mL,0.62モル）を滴加する。乾燥雰囲
気（CaSO₄管）下に置き、ジメチルホルムアミド（10μ
Ｌ）で処理する。５時間かきまぜ、濾過し、真空中で濃
縮すると、Ｎ−フタロイル−（Ｓ）−フェニルアラニン
酸塩化物をオフホワイト色の非晶質固体として生ずる。

セリンメチルエステル塩酸塩（56g,0.36モル）をテト
ラヒドロフラン（300mL）に溶解し、次に０℃に冷却
し、４−メチルモルホリン（88mL,0.8モル）を加える。
テトラヒドロフラン（200mL）中のＮ−フタロイル−
（Ｓ）−フェニルアラニン酸塩化物の溶液を滴加する。
室温に暖め、３時間かきまぜる。濾過し、濾液を真空中
で濃縮する。残留物を酢酸エチルに溶解し、有機相を分
離する。水と次に飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（Mg
SO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させると、油を生ず
る。シリカゲル・クロマトグラフィ（勾配50％の酢酸エ
チル／ヘキサン〜酢酸エチル）によって精製すると、表
題化合物（80.8g,67％）を生ずる。mp129−132℃ 反応経路Ｄ、段階b:N−［（２−（1,3−ジヒドロ−1,3
−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−１−オ
キソ−３−フェニルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−
Ｌ−セリンメチルエステル Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イ
ソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニル
プロピル］−Ｌ−セリンメチルエステル（25g,63mmol）
を塩化メチレン／シクロヘキサン（1:1、600mL）に溶解
する。アリルトリクロロアセトイミデート（26g,128mmo
l）とトリフルオロメタンスルホン酸（5mL,56.6mmol）
を加える。室温で窒素雰囲気下に５時間かきまぜ、塩化
メチレンで希釈する。飽和炭酸水素ナトリウムと水で洗
い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シ
リカゲル・クロマトグラフィ（勾配20％酢酸エチル／ヘ
キサン〜35％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製する
と、表題化合物を生ずる。mp95−97℃。

反応経路Ｄ、段階c:［Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン−３−カルボン酸
メチルエステル Ｎ−［（２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−Ｏ−２−プロペニル−Ｌ−セリンメチル
エステル（13g,29.8mmol）を塩化メチレン／メタノール
（10:1、220mL）に溶解する。−78℃に冷却し、オゾン
／酸素混合物を、青色が持続するまで約10分間吹き込
む。過剰量のオゾンを除くために、窒素を−78℃で10分
間吹き込む。硫化メチル（60mL,0.82モル）で処理し、
室温に暖める。室温で2.5時間かきまぜ、溶媒を真空中
で蒸発させ、残留物を酢酸エチル（200mL）に溶解す
る。水と飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO₄）
し、溶媒を真空中で蒸発させると、中間体Ｎ−［（２−
（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール
−２−イル）−１−オキソ−３−フェニルプロピル］−
Ｏ−２−オキソエチル−Ｌ−セリンメチルエステルをフ
ォーム（13.6g）として生ずる。

Ｎ−［（２−（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）−１−オキソ−３−フェニ
ルプロピル］−Ｏ−２−オキソエチル−Ｌ−セリンメチ
ルエステル（13.6g）を塩化メチレン／トリフルオロ酢
酸（10:1/330mL）に溶解する。室温で2.5時間かきま
ぜ、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマト
グラフィ（35％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製
し、再結晶（酢酸エチル／ヘキサン）させると、表題化
合物（8.52g,68％）を生ずる。mp70−72℃。

反応経路Ｄ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−
イソインドール−２−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキ
サヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル ［Ｓ−（Ｒ^＊,R^＊）］−Ｎ−［２−（1,3−ジヒドロ
−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２−イル）−
１−オキソ−３−フェニルプロピル］−3,4−ジヒドロ
−2H−1,4−オキサジン−３−カルボン酸メチルエステ
ル（2.5g,5.9mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解し、
トリフルオロメタンスルホン酸（4.0mL,45mmol）と無水
トリフルオロ酢酸（1.0mL,7.1mmol）の予め調製された
溶液に滴加する。窒素雰囲気下に置き、室温で123時間
かきまぜる。氷（200g）と酢酸エチル（200mL）を含有
する分液ロートに注ぐ。有機相を分離し、水（3x200m
L）と飽和塩化ナトリウム水溶液（100mL）で洗う。有機
相を10wt.％炭酸水素カリウム（4x40mL）と水（40mL）
で抽出する。一緒にした塩基性水相を酢酸エチル（100m
L）で層分離し、氷浴中で冷却する。温度を５−10℃に
保持しながら、pH1に調整するために6N塩酸を滴加す
る。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（3x200mL）で
抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗い、乾燥（MgSO₄）す
る。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物を高真空下に56℃
で24時間乾燥すると、中間体［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（1,3−ジヒドロ−1,3−ジ
オキソ−2H−イソインドール−２−イル）］−3,4,6,7,
8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキ
サジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸（1.75g,73％）を生ずる。

［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸（500mg,1.23mmol）を塩化メ
チレン（12mL）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン（36
0mg,1.86mmol）で処理する。5.5時間かきまぜ、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
（勾配20％酢酸エチル／ヘキサン〜35％酢酸エチル／ヘ
キサン）によって精製すると、表題化合物（563mg,80
％）を生ずる。mp178−181℃（イソプロパノール）。

反応経路Ｄ、段階e:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−（アミノ）−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒド
ロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（1,3
−ジヒドロ−1,3−ジオキソ−2H−イソインドール−２
−イル）］−3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（296mg,0.517mmol）をメタノール（5mL）に溶解し、ヒ
ドラジン一水塩（1Mメタノール溶液1.1mL,1.1mmol）で
処理する。室温で44時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発
させ、残留物を塩化メチレン（10mL）中でスラリー化す
る。濾過し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物
（218mg,95％）を生ずる。

反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−アミノ−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−
［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（10mmo
l）、（Ｒ）−３−フェニル−２−ブロモプロピオン酸
（2.75g,12mmol）、２−エトキシ−２−エトキシカルボ
ニル−1,2−ジヒドロ−キノリン（EEDQ）（3.0g,12mmo
l）及び塩化メチレン（25mL）を混合する。室温で４時
間かきまぜ、塩化メチレンで希釈し、10％塩酸、飽和炭
酸水素ナトリウム及び塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグラフィによって
精製すると、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−モルホリンチオール
アセテート（1.61g,4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素
ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込み
ながら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オ
キサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、
２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発
させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合
物を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−）４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール
（0.5mL）、及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素
雰囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘ
キサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させ
ると、表題化合物を生ずる。

実施例３ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・
トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階a:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−アミノ−
1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−
［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（10mmol）、
（Ｒ）−３−フェニル−２−ブロモプロピオン酸（2.75
g,12mmol）、２−エトキシ−２−エトキシカルボニル−
1,2−ジヒドロ−キノリン（EEDQ）（3.0g,12mmol）及び
塩化メチレン（25mL）を混合する。室温で４時間かきま
ぜ、塩化メチレンで希釈し、10％塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム及び塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真
空中で蒸発させる。クロマトグラフィによって精製する
と、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−モルホリンチオール
アセテート（1.61g,4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素
ガスの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込み
ながら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チ
アジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２
時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホ
リノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール（0.5
mL）、及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰囲
気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3.
0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温ま
で暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサ
ンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させる
と、表題化合物を生ずる。

実施例４ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ
ピリド−［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒド
ロフランに溶解し、ピペリジン（2.2当量）を注射器か
ら加える。反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過
し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う。有機濾液を
一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム（2X）、水（2X）及び
塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を真空中
で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、
氷中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む。室温で
一夜かきまぜ、冷却し、濾過すると、１−ピペリジノ酢
酸塩酸塩（56％）を生ずる。mp215−217℃;¹H NMR（D
₂O）δ3.84（s,2）,3.41−3.51（m,2）,2.83−2.97（m,
2）,1.56−1.87（m,5）,1.25−1.45（m,1）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中に１−ピペ
リジノ酢酸塩酸塩（4.9mmol）を懸濁し、カルボニルジ
イミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混合
物を室温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロ
フラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）の
溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈
し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物（96％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.42（d,1,J＝9Hz）,7.17−7.38（m,
12）,6.90−7.15（m,6）,6.60（m,1）,6.28（s,1）,5.5
6（m,1）,5.31−5.44（m,2）,4.29（t,1,J＝6Hz）,3.14
−3.42（m,4）,2.85−3.08（m,3）,2.30−2.58（m,7）,
1.54−2.05（m,6）,1.37−1.52（m,2）． 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL、過剰量）を塩
化メチレン（20mL）中に溶解し、−50℃に冷却し、トリ
フルオロ酢酸（3mL）を加える。反応混合物を−50℃で
2.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン
（4X）ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に
取り上げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化合
物（40％）を生ずる。

IR（KBr）3389,3064,3029,2949,2872,1672,1496,144
2,1342,1277,1199,1136cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.83
（d,1,J＝7.5Hz）,6.89−7.41（m,9）,5.63−5.79（m,
1）,5.39−5.50（m,1）,5.03−5.16（m,1）,4.60（dd,
1,J＝6,7.5Hz）,3.98（s,2）,3.28−3.67（m,4）,2.66
−3.12（m,4）,2.25−2.67（m,2）,1.62−2.08（m,1
0）;¹⁹F NMR（DMSO−d6）δ−73.3;¹³C NMR（DMSO−d
6）δ171.8,171.3,168.5,137.4,136.8,136.6,130.1,12
9.3,128.2,126.8,126.7,125.4,124.9,119.3,53.0,50.6,
49.9,48.3,37.5,35.9,25.0,24.7,22.5,21.3,16.9;MS（C
l,70eV）m/z564［M⁺＋Ｈ］,144. 実施例５ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
・トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−ピペリジンチオール
アセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガスの
除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みながら
1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,
12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２時間
かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で
洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生
ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール
（0.5mL）、及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素
雰囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘ
キサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させ
ると、表題化合物を生ずる。

実施例６ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・
トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−ピペリジンチオール
アセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガスの
除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みながら
1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,
12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２時間か
きまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で洗
い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、ク
ロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ず
る。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（１−ピペリジノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール（0.5
mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰囲気
下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3.0m
L）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで
暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン
と塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させると、
表題化合物を生ずる。

実施例７ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド［2,1a］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｂ、段階ａ及びb:トリフェニルメチル４−チオ
モルホリンチオールアセテート トリフェニルメチルメルカプタン（9.2g,33.3mmol）
を塩化メチレン（50mL）に溶解し、ピリジン（4mL）を
加える。−50℃に冷却し、臭化ブロモアセチル（2.9m
L）を加え、20分間激しくかきまぜる。氷浴を除き、室
温に暖める。温度が25℃より上がらないような速度で、
チオモルホリン（10g,96.9mmol）を滴加する。2.5時間
かきまぜ、塩化メチレン中に注ぎ、水洗する。乾燥（Mg
SO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲ
ル・クロマトグラフィ（ヘキサン：酢酸エチル/4:1）に
よって精製すると、表題化合物を固体（5.38g,41％）と
して生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.28（m,5）,3.21（s,2）,2.62−2.8
8（m,4）． 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1a］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液0.32g、8.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（8mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。10分かきまぜ、トリフェニルメチル４−チオ
モルホリンチオールアセテート（3.35g,8.0mmol）を加
え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶
液に窒素を1.5時間吹き込む。ジメチルホルムアミド（8
mL）中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−
［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.6g,3.99m
mol）の溶液を加える。室温で３時間かきまぜ、水中に
注ぎ、酢酸エチル（3X）で抽出する。塩水で洗い、乾燥
（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させる。クロマトグ
ラフィ（ヘキサン：酢酸エチル/9:1〜4:1〜1:1）によっ
て精製すると、表題化合物を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.44（d,1,J＝7.5Hz）,7.16−7.37
（m,10）,6.89−7.14（m,8）,6.59−6.68（m,1）,6.30
（s,1）,5.51−5.63（m,1）,5.30−5.42（m,2）,4.28
（t,1,J＝6.0Hz）,3.17−3.45（m,4）,3.03（dd,1,J＝
7.5,12Hz）,2.63−2.88（m,8）,2.32−2.61（m,3）,1.6
1−2.03（m,4）;MS（Cl,70eV）m/z748［M⁺＋Ｈ］,572,1
78,167,116. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1a］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）
を塩化メチレン（20mL）に溶解し、−50℃に冷却し、ト
リフルオロ酢酸（3mL）を加える。反応混合物を−50℃
で2.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサ
ン（4X）ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中
に取り上げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化
合物（75％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.63（d,1,J＝7.5Hz）,6.93−7.42
（m,9）,5.58−6.74（m,1）,5.38−5.50（m,1）,5.00−
5.12（m,1）,4.51（dd,1,J＝6,9Hz）,3.90（s,2）,3.16
−3.51（m,6）,3.06（dd,1,J＝9,15Hz）,2.68−2.95
（m,6）,2.12−2.57（m,2）,1.60−2.05（m,4）;¹⁹F NM
R（CDCl₃）δ−76.3;MS（Cl,70eV）m/z582［M⁺＋Ｈ］,1
78,162,116. 実施例８ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサ
ジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸・トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオ
ールアセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガ
スの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みな
がら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α（Ｒ
^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロ
モ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサ
ジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２時
間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水
で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキ
サジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソー
ル（0.5mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素
雰囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘ
キサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させ
ると、表題化合物を生ずる。

実施例９ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
・トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオ
ールアセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガ
スの除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みな
がら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α（Ｒ
^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−ブロ
モ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２時間
かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩水で
洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させ、
クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生
ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソ−1H−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チア
ジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール
（0.5mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰
囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘ
キサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥させ
ると、表題化合物を生ずる。

実施例10 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシ
ド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソピロ
リド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸・トリフルオトアセテート 方法Ａ 反応経路Ｂ、任意段階c:トリフェニルメチル４−チオモ
ルホリン−１−オキシド−チオールアセテート トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオールアセ
テート（5.39mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解し、
窒素雰囲気下に置き、−20℃に冷却する。塩化メチレン
（25mL）中のメタ−クロロ過安息香酸（930mg,5.39mmo
l）の溶液を滴加する。室温で一夜かきまぜる。濾過
し、メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液で（澱粉ヨウ化物試
験陰性時まで）処理し、層を分離する。有機相を5N水酸
化ナトリウムで塩基性となるまで洗い、乾燥（MgSO₄）
する。溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物を生ず
る。

反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−１−オキシド）−アセチルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−チオモルホリン−１
−オキシド−チオールアセテート（4.0mmol）を加え、
過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶液に
窒素を吹き込みながら1.5時間穏やかに加熱する。［4S
−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ
−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（1.3g,2.0mmol）を加え、２
時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−１−オキシド）−アセチルチオ−３−フェニ
ルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒ
ドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼ
ピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシ
ド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mol）、アニソール（0.
5mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰囲気
下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3.0m
L）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで
暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、クロマト
グラフィによって精製すると、表題化合物を生ずる。

方法Ｂ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシ
ド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチル
チオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸（1.52g,2.19mm
ol）をエタノール／水（40mL/10mL）中に溶解し、マグ
ネシウムモノペルオキシフタル酸６水塩（0.603g,1.22m
mol）を加える。反応混合物を室温で30分かきまぜ、溶
媒を40℃の真空中で蒸発させ、残留物を塩化メチレン中
に取り上げる。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発
させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（塩化メチレン：
イソプロパノール/8:2〜6:4）によって精製すると、表
題化合物をガラス状の固体（0.53g,41％）として生ず
る。

IR（KBr）3384,3029,2936,2871,1651,1495,1440,1054,1
015,756cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.51（d,1,J＝4.8Hz）,
6.91−7.40（m,9）,5.58（m,1）,5.36−5.48（m,1）,5.
08−5.20（m,1）,4.30（t,1,J＝7.8Hz）,3.51（dd,1,J
＝6,16.5Hz）,3.25−3.44（m,3）,3.09−3.25（m,2）,
3.02（dd,1,J＝8.4,14.1Hz）,2.65−2.94（m,6）,2.28
−2.65（m,3）,1.52−2.04（m,3）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ
−75.8;¹³C NMR（CDCl₃）δ199.2,172.8,171.9,169.7,1
37.6,136.8,135.6,130.5,129.4,128.4,127.4,126.9,12
5.6,125.0,66.6,51.2,51.1,48.7,47.7,45.9,44.2,36.9,
36.7,25.1,17.2;MS（FAB）m/z598［M⁺＋Ｈ］,580,552,2
32. 分析:C₃₀H₃₅N₃O₆S₂・CF₃CO₂Hの計算値:C,53.95;H,5.09;
N,5.90;測定値:C,53.98;H,5.29;N,5.78 実施例11 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−1,1−ジオキ
シド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート 方法Ａ 反応経路Ｂ、任意段階c:トリフェニルメチル４−チオモ
ルホリン−1,1−ジオキシド−チオールアセテート トリフェニルメチル４−チオモルホリンチオールアセ
テート（4.43mmol）を塩化メチレン（25mL）に溶解し、
窒素雰囲気下に置く。塩化メチレン（25mL）中のメタ−
クロロ過安息香酸（1.53g,8.85mmol）の溶液を加える。
室温で一夜かきまぜる。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液
で（澱粉ヨウ化物試験陰性時まで）処理し、層を分離す
る。有機相を5N水酸化ナトリウムで塩基性となるまで洗
い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発させる
と、表題化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−1,1−ジオキシド）−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチル４−チオモルホリン−1,
1−ジオキシド−チオールアセテート（4.0mmol）を加
え、過剰の硫化水素ガスの除去を容易にするために、溶
液に窒素を吹き込みながら1.5時間穏やかに加熱する。
［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｒ）−ブロモ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（1.3g,2.0mmol）を加
え、２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で
蒸発させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題
化合物を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−1,1−ジオキシド）−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−1,1−ジオ
キシド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソー
ル（0.5mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素
雰囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ク
ロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を生ず
る。

方法Ｂ 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−1,1−ジオキシド）−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル グリシン（20g,0.266mmol）を水（50mL）に懸濁し、
ジビニルスルホン（26.7mL,0.2664モル）を加える。100
℃で1.5時間加熱し、室温に冷却する。沈殿物を吸引濾
過によって集め、水で完全に洗い、50℃の真空中で乾燥
すると、チオモルホリノ−1,1−ジオキシド酢酸（26.1
g,51％）を生ずる。mp177−180℃;IR（KBr）3587,3367,
3252,3026,2994,1725,1640,1451,1408,1366,1343,1312,
1277,1180,1160,1138,1123,1071,1061cm^-1;¹H NMR（DMS
O−d6）δ3.36（s,2）,3.05（s,4）;¹³C NMR（DMSO−d
6）δ171.7,56.8,50.7,49.6;MS（EI,70eV）m/z193
（M⁺）,175,148. 分析:C₆H₁₁NO₄S・H₂Oの計算値:C,34.12;H,6.20;N,6.63;
測定値:C,34.09;H,6.21;N,6.70. 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中にチオモル
ホリノ−1,1−ジオキシド酢酸（0.947g,4.9mmol）を懸
濁し、カルボニルジイミダゾール（0.477g,2.94mmol）
を加える。反応混合物を室温で1.5時間かきまぜる。脱
気したテトラヒドロフラン中の［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−
チオ−２−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（1.483g,2.45mmol）の溶液を加え、反応混
合物を室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水
（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中
で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ（ヘキサ
ン：酢酸エチル/1:1〜3:7）によって精製すると、表題
化合物をガラス状の固体（1.52g,80％）として生ずる。

IR（CHCl₃）3381,3032,3011,1736,1651,1497,1439,130
8,1128cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.48（d,1,J＝6.6Hz）,
7.17−7.38（m,12）,6.92−7.12（m,6）,6.68（d,1,J＝
6.9Hz）,6.33（s,1）,5.57（m,1）,5.39（m,1）,5.32
（m,1）,4.31（dd,1,J＝6.3,8.7Hz）,3.39（m,4）,2.96
−3.28（m,9）,2.59（dd,1,J＝15,18Hz）,2.36−2.51
（m,1）,1.88−2.03（m,1）,1.58−1.88（m,3）;¹³C NM
R（CDCl₃）δ198.5,171.7,169.5,169.4,139.9,139.1,13
7.4,136.4,135.4,130.7,129.3,128.4,128.3,128.2,127.
8,127.7,127.4,127.0,126.9,126.8,125.5,124.7,78.2,6
5.7,51.6,51.4,51.1,48.6,48.1,37.0,36.6,25.1,25.0,1
7.2;MS（FAB）m/z780［M⁺＋Ｈ］,752,614,572,406,167,
148;HRMS:C₄₃H₄₅N₃O₇S₂計算値［M⁺＋Ｈ］780.2777;測定
値:780.2764. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモ
ルホリノ−1,1−ジオキシド）−アセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−1,1−ジオ
キシド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（1.45g,1.86mmol）とア
ニソール（1.5mL）を塩化メチレン（20mL）に溶解す
る。トリフルオロ酢酸（3mL）を加え、室温で2.5時間か
きまぜる。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（4X）で
すり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上
げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化合物をベ
ージュ色の粉末（1.29g,95％）として生ずる。

IR（CHCl₃）3370,3065,3032,2953,1782,1759,1653,149
5,1443,1325,1308,1170,1128cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.
71（d,1,J＝6.6Hz）,6.91−7.39（m,9）,5.67（m,1）,
5.45（m,1）,5.13（m,1）,4.36（dd,1,J＝6.6Hz）,3.29
−3.60（m,4）,2.97−3.29（m,9）,2.82（dd,1,J＝12.
9,17.1Hz）,2.44−2.60（m,1）,2.27−2.44（m,1）,1.6
7−2.09（m,4）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.3;¹³C NMR（C
DCl₃）δ197.6,174.4,172.1,170.8,136.7,136.1,135.1,
130.6,129.2,128.6,127.7,127.2,125.8,125.0,64.9,51.
3,51.2,48.9,48.4,36.8,36.4,25.0,24.9,17.0;MS（FA
B）m/z614［M⁺＋Ｈ］,596,568. 分析:C₃₀H₃₅N₃O₇S₂・CF₃CO₂Hの計算値:C,52.81;H,4.99;
N,5.77;測定値:C,53.09;H,5.29;N,5.77. 実施例12 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒド
ロフランに溶解し、ジエチルアミン（2.2当量）を注射
器から加える。反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾
過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗う。有機濾液
を一緒にし、飽和重炭酸ナトリウム（2X）、水（2X）及
び塩水で洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を真空
中で蒸発させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上
げ、氷中で冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む。室
温で一夜かきまぜ、冷却し、濾過すると、ジエチルアミ
ノ酢酸塩酸塩を油（88％）として生ずる。¹H NMR（D
₂O）δ3.86（s,2）,3.17（q,4,J＝9Hz）,1.17（t,6,J＝
9Hz）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中にジエチル
アミノ酢酸塩酸塩（4.9mmol）を懸濁し、カルボニルジ
イミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混合
物を室温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロ
フラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）の
溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈
し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させると、表題化合物（77％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.43（d,1,J＝6Hz）,7.16−7.35（m,
12）,6.90−7.30（m,6）,6.59（m,1）,6.27（s,1）,6.1
9（m,1）,5.33−5.43（m,2）,4.28（t,1,J＝7.5Hz）,3.
25−3.42（m,3）,2.87−3.08（m,2）,2.31−2.70（m,
7）,1.54−2.02（m,4）,1.07（t,6,J＝9Hz）;MS（Cl,70
eV）m/z718［M⁺＋Ｈ］,622,605. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL、過剰量）を塩
化メチレン（20mL）に溶解し、−50℃に冷却し、トリフ
ルオロ酢酸（3mL）を加える。反応混合物を−50℃で2.5
時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（4
X）ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に取
り上げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化合物
（59％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.85（d,1,J＝9Hz）,6.90−7.35（m,
9）,5.64−5.80（m,1）,5.39−5.51（m,1）,5.08−5.18
（m,1）,4.61（dd,1,J＝6,10.5Hz）,3.87−4.06（m,
2）,3.32−3.48（m,2）、2.81−3.24（m,6）,2.28−2.5
6（m,2）,1.62−2.03（m,4）,1.18（t,6,J＝7.5Hz）;¹⁹
F NMR（CDCl₃）δ−76.3;MS（Cl,70eV）m/z552［M⁺＋
Ｈ］,439. 実施例13 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
・トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
−1H−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチルジエチルアミン−チオー
ルアセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガス
の除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みなが
ら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オ
キサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、
２時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発
させ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合
物を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−オキサジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール
（0.5mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰
囲気下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸
（3.0mL）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室
温まで暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘ
キサンと塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥する
と、表題化合物を生ずる。

実施例14 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・
トリフルオロアセテート 反応経路Ａ、段階c:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 水素化ナトリウム（60％懸濁液175mg、4.0mmol）を無
水ジメチルホルムアミド（4mL）に懸濁し、窒素雰囲気
下に置く。硫化水素ガスを懸濁液に、溶液が生ずるまで
吹き込む。トリフェニルメチルジエチルアミン−チオー
ルアセテート（4.0mmol）を加え、過剰の硫化水素ガス
の除去を容易にするために、溶液に窒素を吹き込みなが
ら1.5時間穏やかに加熱する。［4S−［４α,7α
（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｒ）−
ブロモ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,
7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チ
アジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（2.0mmol）を加え、２
時間かきまぜる。水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、塩
水で洗い、乾燥（MgSO₄）する。溶媒を真空中で蒸発さ
せ、クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物
を生ずる。

反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルア
ミノ）アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H
−［1,4］−チアジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル（2.0mmol）、アニソール（0.5
mL）及び塩化メチレン（6mL）を混合する。窒素雰囲気
下に置き、−50℃に冷却する。トリフルオロ酢酸（3.0m
L）を１分間に加え、かきまぜながら２時間で室温まで
暖まるようにする。溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン
と塩化メチレンですり砕き、高真空下に乾燥すると、表
題化合物を生ずる。

実施例15 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−メチル−1,4−ピペラジノ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフ
ルオロアセテート 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−メチル
−1,4−ピペラジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル 栓つきのフラスコ内で、Ｎ−メチルピペラジン（5.0m
L,45.09mmol）をジエチルエーテルに溶解し、混ぜ物の
ないエチルブロモアセテート（3.012g,18.036mmol）で
処理する。反応混合物を室温で一夜かきまぜ、濾過し、
フィルターケーキをジエチルエーテルで洗う。有機濾液
を一緒にし、溶媒を真空中で蒸発させると、薄い黄色の
油を生ずる。水（60mL）中に取り上げ、95℃で４時間加
熱し、室温に放冷し、一夜かきまぜる。溶媒を真空中で
蒸発させ、残留物をアセトニトリルに溶解し、残留水を
共沸させるために、溶媒を真空中で蒸発（２回）させ
る。最少量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルで
希釈し、冷凍庫に入れる。生成する結晶を、上澄み液の
傾斜によって単離し、ジエチルエーテルで洗う。更に２
回の結晶収穫物を母液から得ると、４−メチルピペラジ
ン−１−酢酸（2.345g,82％）を生ずる。mp158−160℃
（lit159.5−161℃）、¹H NMR（D₂O）δ3.98（s,2）,3.
81−3.32（m,8）,2.89（s,3）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中に４−メチ
ルピペラジン−１−酢酸（4.9mmol）を懸濁し、カルボ
ニルジイミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反
応混合物を室温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラ
ヒドロフラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］
−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mm
ol）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチル
で希釈し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物（90％）を生
ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.41（d,1,J＝6.7Hz）,7.33−6.92
（m,17）,6.61（m,1）,6.27（s,1）,5.56（quint,1,J＝
6.3Hz）,5.37（m,2）,4.29（t,1,J＝7.6Hz）,3.41−3.2
2（m,4）,3.02（dd,1,J＝7.8,13.8Hz）,2.66−2.34（m,
10）,2.32（s,3）,2.03−1.66（m,6）;¹³C NMR（CDC
l₃）δ171.67,169.76,169.68,158.79,141.38,139.92,13
9.77,139.71,139.01,136.48,135.38,130.75,130.21,12
9.00,128.25,128.16,127.76,127.71,127.31,126.94,12
6.86,126.80,125.35,124.63,124.12,123.78,123.02,12
2.14,114.00,78.22,55.20,53.40,51.05,51.02,49.95,4
8.43,36.79,35.74,33.41,25.02,24.91,17.12;MS（Cl/CH
₄）m/z745［M⁺＋H,基本ピーク］,605,572,405,203,187,
175,159,113. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−メチル
−1,4−ピペラジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプ
ロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ
−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン
−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−メチル−1,4−ピペラジノ）−
アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,
3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1
−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニ
ルメチルエステル（500mg,0.690mmol）とアニソール
（0.5mL）を塩化メチレン（15mL）に溶解する。トリフ
ルオロ酢酸（1.0mL）を加え、室温で２時間かきまぜ
る。揮発物を窒素流下に約35℃で蒸発させる。残留物を
塩化メチレン中に溶解し、同じように再び蒸発させる。
材料を塩化メチレン中に取り上げ、４倍量のジエチルエ
ーテルで希釈する。生ずる沈殿物を一夜放置し、上澄み
液を傾斜分離し、固体をジエチルエーテルで４回洗い、
上澄み液を各回ごとに傾斜分離する。始めに空気中、次
に高真空下に乾燥すると、表題化合物（382mg,69％）を
生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.56（d,1,J＝8.6Hz）,7.37−6.98
（m,7）,5.51（m,1）,5.38（m,1）,5.04（m,1）,4.33
（t,1,J＝8.4Hz）,3.55（dd,1,J＝6.2,16.9Hz）,3.49−
3.25（m,3）,3.02（dd,1,J＝9.3,13.8Hz）,2.94−2.79
（m,8）,2.67（s,3）,2.59−2.30（m,2）,2.01−1.70
（m,6）;¹³C NMR（CDCl₃）δ196.49,173.44,171.94,17
0.13,136.88,136.28,135.72,130.51,129.33,129.18,12
8.53,128.46,127.52,127.17,125.82,125.14,64.56,53.0
7,51.90,51.31,49.54,49.49,48.87,48.18,43.26,36.67,
36.32,25.18,25.13,17.13;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.1;M
S（Cl/CH₄）m/z579［M⁺＋Ｈ］,517,439,406,377,343,29
6,257,199,187,175,159（塩基ピーク）,115. 分析:C₃₁H₃₈N₄O₅S・CF₃CO₂Hの計算値:C,57.22;H,5.67;
N,8.09;測定値:C,57.15;H,5.83,N,7.73. 実施例16 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（１−イミダゾリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−イミダ
ゾリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒド
ロフランに溶解し、イミダゾール（2.2当量）を加え
る。反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過し、フィ
ルターケーキを酢酸エチルで洗う。有機濾液を一緒に
し、飽和重炭酸ナトリウム（2X）、水（2X）及び塩水で
洗う。乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発
させる。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、氷中で
冷却し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む。室温で一夜か
きまぜ、冷却し、濾過すると、１−イミダゾリノ酢酸塩
酸塩（57％）を生ずる。mp195−205℃（分解）（lit193
−195℃、EtOH）;¹H NMR（D₂O）δ8.66（s,1）,7.37
（d,2,J＝3.9Hz）,4.99（s,2）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中に１−イミ
ダゾリノ酢酸塩酸塩（4.9mmol）を懸濁し、カルボニル
ジイミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混
合物を室温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒド
ロフラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７
−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロ
ピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−
６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−
４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）
の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希
釈し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物（99％）を生ず
る。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.52（s,1）,7.42（d,1,J＝8.1Hz）,
7.34−6.91（m,19）,6.66（m,1）,6.32（s,1）,5.54（q
uint,1,J＝6.9Hz）,5.36（m,2）,4.82（s,2）,4.37（t,
1,J＝8.4Hz）,3.38−3.28（m,2）,3.03（dd,1,J＝8.9,1
3.8Hz）,2.54（dd,1,J＝13.1,16.9Hz）,2.97−2.86（m,
2）,2.03−1.68（m,5）;¹³C NMR（CDCl₃）δ193.80,17
1.56,169.55,168.35,139.88,139.01,138.23,136.80,13
6.35,135.31,130.76,130.18,129.23,128.51,128.31,12
8.25,127.82,127.77,127.43,127.15,126.99,126.84,12
5.51,124.69,120.21,78.26,55.23,51.16,51.08,49.08,4
8.58,37.05,36.54,25.02,24.94,17.13;MS（Cl/CH₄）m/z
713［M⁺＋Ｈ］,605,545,501,437,406,393,359,257,217,
184,167（塩基ピーク）、155,127. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−イミダ
ゾリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（１−イミダゾリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（685mg,0.962mmol）とアニソール（0.5mL）
を塩化メチレン（15mL）に溶解する。トリフルオロ酢酸
（1.0mL）を加え、室温で２時間かきまぜる。揮発物を
窒素流下に約35℃で蒸発させる。残留物を塩化メチレン
中に溶解し、同じように再び蒸発させる。材料を塩化メ
チレン中に取り上げ、４倍量のジエチルエーテルで希釈
する。生ずる沈殿物を一夜放置し、上澄み液を傾斜分離
し、固体をジエチルエーテルで４回洗い、上澄み液を各
回ごとに傾斜分離する。始めに空気中、次に高真空下に
乾燥すると、表題化合物を白色固体（518mg,82％）とし
て生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ8.67（br s,1）,7.59（br s,1）,7.3
3−6.99（m,10）,5.55（m,1）,5.38（m,1）,5.11（br
d,1,J＝18.4Hz）,4.99（br d,1,J＝18.4Hz）,4.94（m,
1）,4.47（br t,1,J＝8.1Hz）,3.44−3.30（m,2）,3.06
（br dd,1,J＝10.8,14.5Hz）,2.81（m,1）,2.49（m,
1）,2.28（m,1）,2.01−1.68（m,5）;¹³C NMR（CDCl₃）
δ198.44,172.87,171.71,169.62,137.50,136.78,136.2
0,130.40,129.21,128.43,127.28,126.94,125.68,125.1
8,65.60,53.49,52.12,51.43,49.74,48.80,47.65,43.06,
36.71,36.69,25.34,17.34;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−75.9;M
S（Cl/CH₄）m/z547［M⁺＋Ｈ］,529,485,449,439,421,40
5,377,376,343,301,274,239,227,167,155,127,115（塩
基ピーク）． 実施例17 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−ジメチルアミノブチリルチオ）
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中に４−ジメ
チルアミノ酪酸（4.9mmol）を懸濁し、カルボニルジイ
ミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混合物
を室温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロフ
ラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）の
溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈
し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を
真空中で蒸発させる。シリカゲル・クロマトグラフィ
（ヘキサン：酢酸エチル/1:1〜3:7）によって精製する
と、表題化合物（60％）を生ずる。

IR（KBr）3384,3062,3030,2942,2868,1735,1680,1651,1
495,1438,1421,1199,1185,1154,748cm^-1;¹H NMR（CDC
l₃）δ7.44（d,1,J＝6.3Hz）,7.15−7.36（m,12）,6.87
−7.13（m,6）,6.62（m,1）,6.28（s,1）,5.57（m,1）,
5.31−5.43（m,2）,4.38（t,1,J＝7.5Hz）,3.29−3.44
（m,2）,3.05（dd,1,J＝10.5,14.1Hz）,2.65（t,2,J＝
7.8Hz）,2.54（dd,1,J＝12,18Hz）,2.43（m,2）,2.29
（t,2,J＝7.2Hz）,2.21（s,6）,1.63−2.02（m,6）;¹³C
NMR（CDCl₃）δ197.9,171.6,169.7,169.4,140.0,139.
1,137.5,136.6,135.4,130.8,129.3,128.4,128.3,128.2,
127.8,127.7,127.4,127.0,126.9,125.4,124.7,78.2,58.
2,51.1,51.0,48.5,48.0,45.1,41.7,36.9,36.5,25.0,24.
9,23.2,17.1;MS（FAB）m/z718［M⁺＋Ｈ］,267,167;HRMS
C₄₃H₄₈N₃O₅S［M⁺＋Ｈ］計算値:718.3315;測定値:718.3
317. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−ジメチ
ルアミノブチリルチオ）−アセチルチオ−３−フェニル
プロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒド
ロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピ
ン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート塩 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−ジメチルアミノブチリルチ
オ）−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,
8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］
［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチ
ルエステル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）
を塩化メチレン（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸
（3mL）を加える。反応混合物を2.5時間かきまぜ、溶媒
を真空中で蒸発させ、ヘキサン（4X）ですり砕く。残留
物を最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（3
X）から沈殿させると、表題化合物（79％）を生ずる。

IR（KBr）3394,3061,3030,2951,1731,1678,1651,1495,1
441,1199,1141cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ10.68（br s,
1）,7.59（m,1）,6.89−7.60（m,9）,5.58（m,1）,5.42
（m,1）,5.02（s,1）,4.39（m,1）,3.26−3.67（m,2）,
2.88−3.22（m,3）,2.20−2.88（m,11）,1.54−2.19
（m,6）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.2;¹³C NMR（CDCl₃）
δ197.2,173.1,172.0,169.5,137.2,136.4,130.5,129.3,
128.5,127.5,127.1,125.8,125.1,56.3,51.9,51.2,48.8,
48.2,43.0,42.6,39.8,36.4,36.1,25.3,25.2,19.8,17.1;
MS（FAB）m/z552［M⁺＋Ｈ］． 実施例18 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（１−ピロリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｃ、段階D:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピロリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ｔ−ブチルブロモアセテート（１当量）をテトラヒド
ロフランに溶解し、ピロリジン（2.2当量）を加える。
反応混合物を室温で２時間かきまぜ、濾過し、フィルタ
ーケーキを酢酸エチルで洗う。有機濾液を一緒にし、飽
和重炭酸ナトリウム（2X）、水（2X）及び塩水で洗う。
乾燥（Na₂SO₄）し、濾過し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。油状残留物を酢酸エチル中に取り上げ、氷中で冷却
し、塩化水素ガスを溶液に吹き込む。室温で一夜かきま
ぜ、冷却し、濾過すると、１−ピロリジノ酢酸（86％）
を生ずる。mp188−190℃;¹H NMR（D₂O）δ3.93（s,2）,
3.50−3.64（m,2）,2.97−3.04（m,2）,1.74−2.03（m,
4）． 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中に１−ピロ
リジノ酢酸（4.9mmol）を懸濁し、カルボニルジイミダ
ゾール（0.477g,2.94mmol）を加える。反応混合物を室
温で1.5時間かきまぜる。脱気したテトラヒドロフラン
中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１
−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）ア
ミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキ
ソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カル
ボン酸ジフェニルメチルエステル（2.45mmol）の溶液を
加え、室温で一夜かきまぜる。酢酸エチルで希釈し、水
（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中
で蒸発させると、表題化合物（60％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.42（d,1,J＝7.5Hz）,7.16−7.38
（m,12）,6.90−7.12（m,6）,6.59（m,1）,6.26（s,
1）,5.56（m,1）,5.32−5.42（m,2）,4.31（t,1,J＝7.5
Hz）,3.28−3.45（m,4）,3.03（dd,1,J＝7.5,12Hz）,3.
60−3.76（m,4）,2.32−2.69（m,9）,1.57−2.02（m,1
0）． 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（１−ピロリ
ジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート塩 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（１−ピロリジノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）を塩化
メチレン（20mL）に溶解し、−50℃に冷却し、トリフル
オロ酢酸（3mL）を加える。反応混合物を−50℃で2.5時
間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発させ、ヘキサン（4X）
ですり砕く。残留物を最少量の塩化メチレン中に取り上
げ、ヘキサン（3X）から沈殿させると、表題化合物（86
％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.85（d,1,J＝7.5Hz）,6.87−7.39
（m,9）,5.65−5.80（m,1）,5.38−5.49（m,1）,4.98−
5.11（m,1）,4.63（dd,1,J＝7.5,9Hz）,3.95−4.11（m,
2）,3.29−3.48（m,4）,2.76−3.11（m,4）,2.23−2.54
（m,2）,1.59−2.09（m,8）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.
1;¹³C NMR（CDCl₃）δ190.5,172.8,172.1,168.6,136.6,
136.5,135.7,130.6,129.4,128.5,127.3,127.2,125.7,12
5.0,55.9,51.5,51.1,49.5,48.8,37.2,36.6,25.4,25.2,1
7.2;MS（FAB）m/z550［M⁺＋Ｈ］． 実施例19 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−３−ピリジニルアセチルチオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル（1.20g,1.98mmol）とニ
コチン酸（0.244g,1.98mmol）を塩化メチレン（50mL）
に懸濁する。EDCl（0.418g,2.18mmol）を加える。反応
混合物を室温で一夜かき混ぜる。塩化メチレンで希釈
し、飽和重炭酸ナトリウム、水、0.5M塩酸、水、及び塩
水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィ（酢酸エチル）によ
って精製すると、表題化合物をガラス状固体（0.93g,63
％）として生ずる。

IR（KBr）3430,3062,3031,2943,1736,1656,1584,1495,1
438,1419,1219,1155,912cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ9.21
（d,1,J＝1.8Hz）,8.82（dd,1,J＝1.8,5.1Hz）,8.23
（m,1）,7.55（d,1,J＝6.6Hz）,7.42（m,1）,7.20−7.3
7（m,12）,6.83−7.20（m,6）,6.57（m,1）,6.24（s,
1）,5.59（m,1）,5.32−5.43（m,2）,4.63（t,1,J＝7.8
Hz）,3.46（dd,1,J＝7.8,14.4Hz）,3.38（dd,1,J＝6.3,
18Hz）,3.18（dd,1,J＝7.8,14.4Hz）,2.35−2.63（m,
3）,1.59−2.07（m,4）;¹³C NMR（CDCl₃）δ189.8,171.
8,170.0,169.4,154.5,148.9,140.1,139.2,137.5,136.7,
135.5,135.0,132.1,131.0,129.5,128.7,128.5,128.4,12
7.9,127.8,127.6,127.2,127.1,127.0,125.6,124.9,123,
8,78.3,51.0,50.9,48.5,48.1,36.8,36.2,24.8,16.9;MS
（Cl,70eV）m/z710［M⁺＋Ｈ］,542,498,167,140,106;C
₄₃H₄₀N₃O₅SのHRMS計算値:710.2689;測定値:710.2680. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−３−ピリジニ
ルアセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,
2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド
［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸・
トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−３−ピリジニルアセチルチオ−３−
フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オ
クタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベン
ズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）を塩化メチ
レン（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3mL）を加
える。反応混合物を室温で2.5時間かきまぜ、溶媒を真
空中で蒸発させ、ヘキサン（4X）ですり砕く。残留物を
最少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（3X）か
ら沈殿させると、表題化合物（96％）を生ずる。

IR（KBr）3394,3064,3033,2950,1729,1669,1517,1496,1
444,1190cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ9.14（s,1）,8.87（d
d,1,J＝1.2,4.5Hz）,8.51（d,1,J＝3.9Hz）,7.73（m,
2）,6.79−7.46（m,9）,5.63（m,1）,5.43（m,1）,5.15
（m,1）,4.66（t,1,J＝7.5Hz）,3.33−3.58（m,2）,3.1
7（dd,1,J＝8.4,14.1Hz）,2.73−2.91（m,1）,2.24−2.
58（m,1）,1.64−2.08（m,4）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−7
6.9;¹³C NMR（CDCl₃）δ187.6,173.9,171.9,169.2,149.
3,144.5,139.0,136.6,136.3,135.3,133.6,130.5,129.2,
128.6,127.4,127.3,125.6,125.5,124.9,51.1,51.0,49.
2,48.8,36.9,36.5,25.0,24.9,17.1;MS（FAB）m/z544［M
⁺＋Ｈ］,498;C₃₀H₃₀N₃O₅SのHRMSの計算値［M⁺＋Ｈ］:54
4.1906;測定値:544.1889. 実施例20 ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−３−ジメチルアミノベンゾイルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテ
ート 反応経路Ｃ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−３−ジメチル
アミノベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸ジフェニルメチルエステル ３−ジメチルアミノ安息香酸（0.451g,2.73mmol）と
トリエチルアミン（0.38mL）を塩化メチレン（50mL）に
溶解し、−20℃に冷却する。２−フルオロ−１−メチル
ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（0.773g,2.73m
mol）を加える。反応混合物を−20℃で１時間かきま
ぜ、固体［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−
［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（1.5g,2.48mmo
l）とトリエチルアミン（0.38mL,2.73mmol）を加える。
冷却浴を除き、室温で2.5時間かきまぜ、塩化メチレン
で希釈し、水（2X）と塩水で洗う。乾燥（MgSO₄）し、
溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフ
ィ（ヘキサン／酢酸エチル:7:3〜6.5:3.5）によって精
製すると、表題化合物（1.38g,70％）を生ずる。

IR（CHCl₃）3385,3067,3034,3011,2949,1734,1655,160
1,1497,1437,1356,1198,1157,922cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）
δ7.58（d,1,J＝9Hz）,6.85−7.42（m,18）,6.48（d,1,
J＝12Hz）,6.19（s,1）,5.58（m,1）,5.37（m,2）,4.59
（t,1,J＝7.5Hz）,3.45（dd,1,J＝9,15Hz）,3.34（dd,
1,J＝6,16.5Hz）,3.15（dd,1,J＝7.5,13.5Hz）,2.98
（s,6）,2.35−2.49（m,3）,1.63−2.02（m,4）;¹³C NM
R（CDCl₃）δ191.5,171.5,169.8,169.7,150.5,140.0,13
9.0,137.8,137.1,136.7,135.3,130.8,129.3,129.2,128.
4,128.3,128.2,127.7,127.6,127.3,126.9,126.8,125.3,
124.6,117.5,115.6,110.4,78.4,51.0,50.9,48.5,47.6,4
0.4,36.8,36.2,25.0,17.1;MS（FAB）m/z752［M⁺＋Ｈ］,
587,167. 分析:C₄₆H₄₅N₃O₅S・0.3H₂Oの計算値:C,72.95;H,6.07;N,
5.55;測定値:C,72.61;H,6.07;N,5.32. 反応経路Ａ、段階d:［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−３−ジメチル
アミノベンゾイルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸・トリフルオロアセテート ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−３−ジメチルアミノベンゾイルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエス
テル（1.86mmol）とアニソール（1.5mL,過剰量）を塩化
メチレン（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（3mL）
を加える。反応混合物を2.5時間かきまぜ、溶媒を真空
中で蒸発させ、ヘキサン（4X）ですり砕く。残留物を最
少量の塩化メチレン中に取り上げ、ヘキサン（3X）から
沈殿させると、表題化合物（94％）を生ずる。

IR（CDCl₃）3374,3065,3032,2953,1780,1759,1721,165
7,1601,1497,1441,1233,1169cm^-1;¹H NMR（CDCl₃）δ7.
71−7.83（m,2）,7.66（d,1,J＝6.6Hz）,7.42−7.59
（m,2）,7.17−7.40（m,5）,6.85−7.17（m,4）,5.63
（m,1）,5.41（m,1）,5.12（m,1）,4.57（t,1,J＝7.5H
z）,3.35−3.55（m,2）,3.17（m,1）,3.09（s,6）,2.74
（dd,1,J＝12.9,17.1Hz）,2.21−2.55（m,2）,1.62−2.
05（m.4）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.18;¹³C NMR（CDC
l₃）δ190.2,173.9,171.9,169.8,146.3,137.8,137.1,13
6.4,135.3,130.6,130.5,129.3,128.6,127.4,127.1,125.
6,124.9,124.1,123.4,115.7,51.0,48.7,48.5,44.2,36.
8,36.5,25.1,25.0,17.1;MS（Cl,70eV）m/z586［M⁺＋
Ｈ］,182,166. 実施例21 反応経路Ｃ、段階ｄ、及び反応経路Ａ、段階d:［4S−
［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−
２（Ｓ）−（２−ピロリジノ）アセチルチオ−３−フェ
ニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタ
ヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズア
ゼピン−４−カルボン酸・トリフルオロアセテート 脱気したジメチルホルムアミド（40mL）中にＮ−ｔ−
ブチロキシカルボニルプロリン（4.9mmol）を懸濁し、
カルボニルジイミダゾール（0.477g,2.94mmol）を加え
る。反応混合物を室温で1.5時間かきまぜる。脱気した
テトラヒドロフラン中の［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12b
β］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−チオ−３−フ
ェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オク
タヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズ
アゼピン−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
（2.45mmol）の溶液を加え、室温で一夜かきまぜる。酢
酸エチルで希釈し、水（2X）と塩水で洗い、乾燥（MgSO
₄）し、溶媒を真空中で蒸発させると、［4S−［４α,7
α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）
−（２−（１−ｔ−ブチロキシカルボニル）ピロリジ
ノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸
ジフェニルメチルエステル（65％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.16−7.46（m,10）,6.89（m,10）,
6.56−6.68（m,1）,6.24−6.38（m,1）,5.51−5.69（m,
1）,5.33−5.47（m,2）,4.25−4.56（m,2）,3.23−3.59
（m,4）,2.94−3.11（m,1）,2.51−2.71（m,1）,2.28−
2.51（m,2）,2.05−2.23（m,1）,1.55−2.03（m,7）,1.
38−1.52（m,9）;MS（FAB）m/z802［M⁺＋Ｈ］,746,702,
605,167,113. ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（２−（１−ｔ−ブチロキシカルボニ
ル）ピロリジノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピ
ル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６
−オキソピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４
−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（1.86mmol）と
アニソール（1.5mL,過剰量）を塩化メチレン（20mL）に
溶解し、トリフルオロ酢酸（3mL）を加える。反応混合
物を−50℃で2.5時間かきまぜ、溶媒を真空中で蒸発さ
せ、ヘキサン（4X）ですり砕く。残留物を最少量の塩化
メチレン中に取り上げ、ヘキサン（3X）から沈殿させる
と、表題化合物（73％）を生ずる。¹ H NMR（CDCl₃）δ7.59−7.69（m,1）,6.90−7.40（m,
9）5.63−5.69（m,1）,5.38−5.51（m,1）,5.08−5.19
（m,1）,4.55−4.68（m,1）,4.36−4.48（m,1）,3.22−
3.49（m,2）,3.01−3.15（m,1）,2.34−2.95（m,5）,1.
65−2.16（m,8）;¹⁹F NMR（CDCl₃）δ−76.0;¹³C NMR
（CDCl₃）δ195.5,173.0,172.3,168.8,136.7,136.6,13
6.0,130.6,129.3,128.6,127.2,127.1,125.8,125.3,65.
9,51.7,51.1,48.4,48.2,45.5,36.4,35.9,28.8,25.5,25.
3,23.2,17.3;MS（FAB）m/z536［M⁺＋Ｈ］． 更に一つの態様で、本発明は式（Ｉ）化合物のエンケ
ファリナーゼ阻害有効量を必要な患者に投与することを
含めてなる、上記の患者のエンケフェリナーゼを阻害す
る方法を提供している。

本明細書で使用される用語の「患者」は、ハツカネズ
ミ、ラット、及びヒトを含めた温血動物又は哺乳類をさ
す。患者は、急性又は慢性の痛みがある時に、エンケフ
ァリナーゼを阻害するための処置を必要としており、ま
たエンドルフィン又はエンケファリンで媒介される鎮痛
効果を必要としている。更に、患者が体液、電解質、血
圧、眼内圧、レニン、又はアルドステロン恒常性の異常
を特徴とする症状、例えばこれらに限定はされないが、
高血圧、腎臓病、高アルドステロン血症、心臓肥大、緑
内障、及びうっ血性心不全にかかっている時には、エン
ケファリンを抑制するための処置を必要としている。こ
れらの場合に、患者はANPで媒介される強力な利尿、ナ
トリウム排泄増加、血圧低下、アルドステロン低下等の
効果を必要としている。エンケファリナーゼの阻害は、
エンドルフィンとエンケファリンの代謝的分解を抑制す
ることによって、エンドルフィン又はエンケファリンで
媒介される鎮痛効果を提供しよう。エンケファリナーゼ
の阻害は、ANPの代謝的分解を抑制することによって、A
NPで媒介される利尿、ナトリウム排泄増加、血圧低下、
血中アルドステロン低下等の効果を提供しよう。エンケ
ファリナーゼの阻害はまたブラジキニンの内的水準を強
めるであろう。

更に、患者は、抗うつ効果を必要とする時や、アヘン
又はモルヒネ投与の停止に伴う禁断症状の程度を下げる
必要のある時に、エンケファリナーゼを阻害するための
処置を必要としている。

エンケファリナーゼを阻害するための処置を必要とし
ている患者の確認は、当業者の能力と知識の範囲内に十
分ある。この技術の熟練した臨床医は臨床試験、身体検
査、及び既往暦／家族暦によって、エンドルフィン又は
エンケファリンで媒介される鎮痛効果を必要とする患者
や、ANPで媒介される利尿、ナトリウム排泄増加、血圧
低下、血中アルドステロン低下等の効果を必要とする患
者を容易に確認できる。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
エンケファリナーゼを阻害するにおいて、かつエンケフ
ァリン類を含めたエンドルフィン類とANPのような天然
に生ずる循環性調節ペプチド類の代謝的分解を抑制する
において有効な量である。順調な処置は、患者への予防
処置、例えば患者が近い将来において急性又は慢性の痛
みに苦しむことになるような手術を受ける場合の、手術
前の処置などをも包含することが了解されている。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
必要な患者でエンケファリナーゼを阻害するのに有効な
量であって、例えばエンドルフィン又はエンケファリン
で媒介される鎮痛効果やANPで媒介される利尿、ナトリ
ウム排泄増加、血圧低下、血中アルドステロン低下等の
効果をもたらす量である。

エンケファリナーゼ阻害に有効な投与量は、慣用の技
法を用いて、また類似の状況下に得られる結果を観察す
ることによって、容易に決定できる。有効投与量を決定
するには、患者の種類、その年齢、体重、及び全般的健
康；関与している特定の病気；病気の程度や関わりか
た；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方
式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最
適投薬計画；及び併用薬剤の使用を含めた幾つかの因子
が考慮されるが、これらに限定はされない。

式（Ｉ）化合物のエンケファリナーゼ阻害有効量は、
一般に１日当たり体重kg当たり約0.01ミリグラム（mg/k
g/日）〜約20mg/kg/日の範囲にあろう。約0.1mg/kg〜約
10mg/kgの一日量が好ましい。

更に、本発明は必要な患者でACEを阻害する方法を提
供しており、この方法は式（Ｉ）化合物のACE阻害量を
上記の患者に投与することを含めてなる。患者は高血
圧、慢性うっ血性心不全、高アルドステロン血症、又は
認識障害にかかている時に、ACE阻害処置を必要として
いる。ACEの阻害は、アンギオテンシンIIの水準を低下
させるため、それによって起こる昇圧、高血圧、及び高
アルドステロン血症効果を抑制する。式（Ｉ）化合物の
ACE阻害有効量は、必要な患者においてACEを阻害するの
に有効な量であって、例えば降圧効果を生ずる量であ
る。ACE阻害有効量とACE阻害有効投与量は、エンケファ
リナーゼ阻害有効量及び投与量について上に記述された
量と同じである。

患者の処置を行なうには、式（Ｉ）化合物類は、経口
及び非経口経路を含めて、有効量で化合物の生物利用を
可能とする任意の形式又は方式で投与できる。例えば、
経口、皮下、筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸経
由などで化合物を投与できる。経口投与が一般に好まし
い。処方剤を調製する当業者は、処置すべき病状、病気
の段階、その他関連の状況に応じて、適切な投与形式及
び方式を容易に選択できる。

式（Ｉ）化合物類は、式（Ｉ）化合物類を製薬上受け
入れられる担体又は付形剤と組み合わせることによって
つくられる薬学組成物又は薬剤の形で投与でき、担体や
付形剤の割合と性質は選ばれた投与経路及び標準的な薬
学実施法によって決定される。

もう一つの態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と
混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式（Ｉ）化合
物を含めてなる組成物類を提供している。これらの組成
物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい
手段として、又は薬学組成物として有用である。式
（Ｉ）化合物の検定可能量は、当業者に周知の認められ
た標準的な検定手順及び技法によって容易に測定可能な
量である。式（Ｉ）化合物の検定可能量は、一般に組成
物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体
は、式（Ｉ）化合物を分解しないか、又はそうでない場
合に、共有結合的に反応しないような任意の材料であり
うる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマ
トグラフィ（HPLC）分析で一般に有用な水性緩衝液；ア
セトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶
媒；及び製薬上受け入れられる担体又は付形剤である。

更に詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れら
れる担体又は付形剤と混合、又はそれ以外の方法で組み
合わせた式（Ｉ）化合物の有効量を含めてなる薬学組成
物類を提供している。

薬学組成物類又は薬剤は、製薬技術で周知の方法で調
製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は
媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料で
ありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知であ
る。薬学組成物は経口又は非経口用に適合され、錠剤、
カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形で患者に投与で
きる。

製剤組成物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と
一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに
封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のた
めには、式（Ｉ）化合物を付形剤と混合し、錠剤、トロ
ーチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ
剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。
これらの製剤は少なくとも４％の活性成分である式
（Ｉ）化合物を含有すべきであるが、特定形式によって
変わり、単位の重量の４％〜約70％であるのが好都合で
ある。組成物中に存在する活性成分の量は、投与に適し
た単位適量形式が得られる量である。

錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は、一つ又は
それ以上の次の助剤も含有できる。結合剤、例えば微結
晶セルロース、トラガカントガム又はゼラチン；付形
剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、
プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑り剤、
例えばコロイド状二酸化珪素；及び、甘味剤、例えば蔗
糖又はサッカリンが加えられる。また香料、例えばペパ
ーミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレーバー
が加えられる。適量単位形式がカプセルであるときは、
これは上の種類の物質に加えて液体担体、例えばポリエ
チレングリコール又は脂肪油を含有し得る。他の適量単
位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の
種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又
は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆
され得る。シロップ剤は活性成分のほか、甘味剤として
の蔗糖及びある防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有
できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用され
る材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量で無
毒であるべきである。

非経口投与の目的には、式（Ｉ）化合物類又は溶液又
は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1
％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.
1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存
在する化合物の量は、適当な投与量が得られる量であ
る。

溶液又は懸濁液はまた、一つ又はそれ以上の次の助剤
を含有できる。無菌希釈剤、例えば注射用水、塩水溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒；抗菌剤、
例えばベンジルアルコール又はメチルパラベン；酸化防
止剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム；
キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝
液、例えば酢酸塩、クエン酸塩、又は燐酸塩；及び張度
調整剤、例えば塩化ナトリウムやデキストロース。非経
口製剤は、ガラス又はプラスチック製のアンプル、使い
捨て可能な注射器、又は複数投与量バイアル中に封入で
きる。

特定のゼネリックな用途を有する構造的に関連した化
合物の任意の群がそうであるように、ある種の群及び立
体配置が式（Ｉ）化合物類の最終用途に好ましい。

B₁が水素又はアルコキシの場合の式（Ｉ）化合物類が
好ましい。B₂が水素又はアルコキシの場合の式（Ｉ）化
合物類が好ましい。更に、Ｚが−CH₂−、−Ｏ−、及び
−Ｓ−そして、Ｘが の場合、の式（Ｉ）化合物類が好ましい。

当然ながら、式（Ｉ）化合物類は、構造異性体並びに
立体異性体を含めた種々の異性体構造で存在できること
が理解されよう。更に本発明は、式（Ｉ）化合物類をそ
の種々の構造及び立体異性体構造の各々において、個々
の異性体類としても、異性体類混合物としても包含して
いることが理解されよう。

以下の特定的な式（１）化合物類は、本発明化合物類
の最終用途への応用において特に好ましい。

［4S−［４α−７α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−
オキソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ
−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12
b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−モルホリノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ・ト ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ・トリフルオロアセ ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−ピペリジノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1a］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサ
ジノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ）−アセチルチ
オ−３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,
12b−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−１−オキシ
ド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミノ］
−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソピリ
ド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（４−チオモルホリノ−1,1−ジオキ
シド）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
ン酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−オクタヒドロ−６−オキソピリド［2,1−ａ］［２］
ベンズアゼピン−４−カルボン酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）−アセチルチオ−
３−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b
−ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−オキサジ
ノ［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン
酸； ［4S−［４α,7α（Ｒ^＊）,12bβ］］−７−［（１−オ
キソ−２（Ｓ）−（ジエチルアミノ）アセチルチオ−３
−フェニルプロピル）アミノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−
ヘキサヒドロ−６−オキソ−1H−［1,4］−チアジノ
［3,4−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボン酸。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/10 Ａ６１Ｐ 9/00 9/00 9/10 9/10 29/00 29/00 43/00 43/00 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ０７Ｄ 498/04 １１２Ｚ (72)発明者 クレッグ，ロバート ジェイ. アメリカ合衆国 45140 オハイオ州 ラブランド ダーバイシャー レーン 6376 (72)発明者 フェヴィグ，トーマス エル. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター マラード ドラ イブ 7253 (72)発明者 サンダー，シャム アメリカ合衆国 45241 オハイオ州 シンシナチ ロード アルフレッド コ ート 4990 (72)発明者 サム，パトリック ダブリュー. アメリカ合衆国 45069 オハイオ州 ウエスト チェスター ローリング ミ ードウズ ドライブ 7329 (56)参考文献 特開 昭62−298591（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−203382（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−282382（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 487/04 C07D 498/04 C07D 513/04

Claims (12)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 〔式中、R₂は、水素、C₁−C₄アルキル、Ar−Ｙ−基（こ
   こでArはアリールでありＹはC₀−C₄アルキルである）、
   又は−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３であり； Ｚは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり； ｍは０〜５の整数であり、 Ｘは 及び からなる群から選択され、ここでR₃は水素、C₁−C₄アル
   キル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリールであり、Ｙ
   はC₀−C₄アルキルである）、R₅及びR₆はそれぞれ独立に
   C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリール
   であり、ＹはC₀−C₄アルキルである）であり、、ｎは０
   〜２の整数であり、n'は１〜２の整数であり、 は立体化学が指定されないキラル原子への結合であ
   る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるその塩。
2. 【請求項２】Ｚが−CH₂−である請求項１に記載の化合
   物。
3. 【請求項３】Ｚが−Ｏ−である請求項１に記載の化合
   物。
4. 【請求項４】Ｚが−Ｓ−である請求項１に記載の化合
   物。
5. 【請求項５】Ｘが である請求項１又は２に記載の化合物。
6. 【請求項６】Ｘが である請求項１又は２に記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｘが である、請求項１又は２に記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｘが である請求項２に記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｚが−CH₂−であり、R₂が水素である請求
   項５〜８のいずれか一に記載の化合物。
10. 【請求項１０】化合物が［4S−［４α−７α（Ｒ^＊）,1
    2bβ］］−７−［（１−オキソ−２（Ｓ）−（４−モル
    ホリノ）−アセチルチオ−３−フェニルプロピル）アミ
    ノ］−1,2,3,4,6,7,8,12b−オクタヒドロ−６−オキソ
    ピリド［2,1−ａ］［２］ベンズアゼピン−４−カルボ
    ン酸である請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】式 〔式中R₂は、水素、C₁−C₄アルキル、Ar−Ｙ−基（ここ
    でArはアリールであり、ＹはC₀−C₄アルキルである）、
    又は−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３であり； Ｚは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり； ｍは０〜５の整数であり、 Ｘは 及び からなる群から選択され、ここでR₃は水素、C₁−C₄アル
    キル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリールであり、Ｙ
    はC₀−C₄アルキルである）、R₅及びR₆はそれぞれ独立に
    C₁−C₄アルキル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリール
    であり、ＹはC₀−C₄アルキルである）であり、ｎは０〜
    ２の整数であり、n'は１〜２の整数であり、 は立体化学が指定されないキラル原子への結合であ
    る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるその塩の製法
    であって、式 〔式中Ｚ、R₂、 は上に定義の通り〕 の化合物をｍ及びＸが上に定義された通りの式 Ph₃C−Ｓ−Ｃ（＝Ｏ）−（CH₂）_ｍ−Ｘ の化合物と、塩基の存在下で反応させることからなる方
    法。
12. 【請求項１２】式 〔式中、R₂は、水素、C₁−C₄アルキル、Ar−Ｙ−基（こ
    こでArはアリールであり、ＹはC₀−C₄アルキルであ
    る）、又は−CH₂O−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH₃）_３であり； Ｚは−CH₂−、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり； ｍは０〜５の整数であり、 Ｘは 及び からなる群から選択され、ここでR₃は水素、C₁−C₄アル
    キル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリールであり、Ｙ
    はC₀−C₄アルキルである）、R₅及びR₆はそれぞれC₁−C₄
    アルキル、又はAr−Ｙ−基（ここでArはアリールであ
    り、ＹはC₀−C₄アルキルである）であり、ｎは０〜２の
    整数であり、n'は１〜２の整数であり、 は立体化学が指定されないキラル原子への結合であ
    る。〕の化合物、及び製薬上受入れられるその塩の製法
    であって、 式 〔式中Ｚ、R₂、 は上に定義の通り〕の化合物をｍ及びＸが上に定義され
    た通りの式 HO−Ｃ（＝Ｏ）−（CH₂）_ｍ−Ｘ の化合物と、カップリング剤の存在下で反応させること
    からなる方法。