JP3466645B2

JP3466645B2 - ヒドロコルチゾンの新規な製造法及び新規な中間体

Info

Publication number: JP3466645B2
Application number: JP24713992A
Authority: JP
Inventors: フランシス・ブリオン; ジャン・ビュアンディア; クリスティアン・ディオレ; ミシェル・ビバ
Original assignee: アベンティス・ファーマ・ソシエテ・アノニム
Priority date: 1991-09-06
Filing date: 1992-08-25
Publication date: 2003-11-17
Anticipated expiration: 2018-11-17
Also published as: CA2077625A1; EP0531212A3; CN1035947C; RU2060257C1; US5260463A; HUT62598A; AU653841B2; US5401840A; US5556962A; FR2681069B1; KR100220542B1; PL172809B1; ZA925516B; PL173272B1; DE69206721D1; KR930006048A; EP0531212A2; MX9205063A; CN1070196A; HU212666B

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、ヒドロコルチゾンの
新規な製造法及び新規な中間体に関する。

【０００２】

【発明の概要】従って、本発明の主題は、次式（Ｉ）

【化２８】のヒドロコルチゾンを製造するにあたり、次式（II）

【化２９】（ここで、Ｘは塩素、臭素又は沃素原子を表わす）のハ
ロヒドリンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸
で処理した後に次式(III)

【化３０】の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を次式 HO-(CH₂)_n-SH 又は HS-(CH₂)_n-SH （ここで、ｎは２又は３に等しい）のチオール又はジチ
オールの作用により選択的に保護して次式（IV）

【化３１】［ここで、Ｋは次式

【化３２】（ここで、ｎは前記の通りである）の３−オキソ官能基
の保護基を表わす］の化合物を得るか、或いは前記の式
（II）の化合物を前記のような３−オキソ官能基の選択
的ブロッキング剤で処理して次式（Ｖ）

【化３３】（ここで、Ｘ及びＫは上で定義した通りである）の化合
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式（IV）の化合物を得、
次いでこの式（IV）の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在
下に次式 Hal₃C-CO₂R （ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す）のトリハロ酢酸エステルで処理して次式（VI）

【化３４】（ここで、Ｋ、Ｈａｌ及びＲは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式

【化３５】（ここで、Ｒ_a 及びＲ_b は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原
子を含有するアルキル基又は１〜４個の炭素原子を含有
するアルコキシ基を表わす）のフェノールで処理して次
式(VII)

【化３６】（ここで、Ｋ、Ｒ、Ｒ_a 及びＲ_b は上で定義した通りで
ある）の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて
次式(VIII)

【化３７】（ここで、Ｋ、Ｒ_a 及びＲ_b は上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基の脱
保護を行って次式（IX）

【化３８】（ここで、Ｒ_a 及びＲ_b は上で定義した通りである）の
化合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X)

【化３９】（ここで、Ｒ_a 及びＲ_b は上で定義した通りである）の
化合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
（Ｉ）の所期の化合物を得ることを特徴とする式（Ｉ）
のヒドロコルチゾンの製造法にある。

【０００３】また、本発明の主題は、次式（II）

【化４０】（ここで、Ｘは上で定義した通りである）のハロヒドリ
ンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸で処理し
た後、次式(III)

【化４１】の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を次式 HO-(CH₂)_n-SH 又は HS-(CH₂)_n-SH （ここで、ｎは上で定義した通りである）のチオール又
はジチオールの作用により選択的に保護して次式（IV）

【化４２】（ここで、Ｋはの化合物を得、この化合物を次式 Hal₃C-CO₂R （ここで、Ｈａｌ及びＲは上で定義した通りである）の
トリハロ酢酸エステルで処理し、次いで合成を上で記載
のように続けることを特徴とするヒドロコルチゾンの製
造法にある。

【０００４】さらに、本発明の主題は、上で定義した通
りの式（II）の化合物を前記のような３−オキソ官能基
の選択的保護剤で処理して次式（Ｖ）

【化４３】（ここで、Ｘ及びＫは上で定義した通りである）の化合
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式（IV）の化合物を得、
次いでこの式（IV）の化合物を次式 Hal₃C-CO₂R （ここで、Ｈａｌ及びＲは上で定義した通りである）の
トリハロ酢酸エステルで処理し、次いで合成を上で記載
のように続けることを特徴とするヒドロコルチゾンの製
造法にある。

【０００５】Ｒがアルキル基を表わすときは、それは、
好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘ
キシル基である。Ｒがアラルキル基を表わすときは、そ
れえは、好ましくはベンジル又はフェネチル基である。
Ｒがシリル基を表わすときは、それは、例えば、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルのようなトリア
ルキルシリル残基、或いは例えばトリフェニルシリル又
はジフェニルｔ−ブチルシリル残基である。Ｒ_a 及びＲ
_b がアルキル基を表わすときは、それは、下記の基の一
つである。エチル、直鎖状若しくは分岐鎖状プロピル、
直鎖状若しくは分岐鎖状ブチル、好ましくはメチル基。
Ｒ_a 及びＲ_b がアルコキシ基を表わすときは、それは、
下記の基の一つである。エトキシ、直鎖状若しくは分岐
鎖状プロポキシ、直鎖状若しくは分岐鎖状ブトキシ、好
ましくはメトキシ基。

【０００６】さらに詳しくは、本発明の主題は、式（I
I）の化合物においてＸが臭素原子を表わすことを特徴
とする前記の製造法にある。

【０００７】ハロヒドリンの転位反応は、好ましくは、
高級アルコール又は多価アルコール、例えばグリセリン
又はプロピレングリコールのようなジオール、好ましく
は過剰に使用されるエチレングリコールの存在下に、１
００℃以下の温度に加熱することによって行われる。好
ましくは１００℃以下の沸点を持つ補助溶媒の存在下
に、この補助溶媒の還流下に実施するのが有益である。
補助溶媒は反応条件下で不活性な溶媒であり、例えば酢
酸エチルである。酸処理は、酸、例えば塩酸、臭化水素
酸又は硫酸の水溶液によって行われる。３−オキソ官能
基の保護は、酸媒体中でのジチオール、特に、触媒量の
濃塩酸若しくは臭化水素酸の存在下に又は塩化亜鉛、四
塩化チタン若しくは三弗化硼素（好ましくはエーテラー
トの形）のようなルイス酸の存在下にエタンジチオール
を作用させることにより行われる。

【０００８】本発明の主題は、３−オキソ官能基のブロ
ッキング、次いでハロヒドリンの転位を行う前記の製造
法であって、その操作をいわゆるワンポット法によっ
て、即ち式（Ｖ）の中間体を単離することなく行うこと
を特徴とする製造法にある。ハロヒドリンの転位は、３
位又は３及び１７位のオキソ官能基を中間でブロッキン
グすることによって促進されるが、これによって非常に
穏やかな操作条件の使用が可能になる。情報のためにの
み示せば、ブロッキングの結果は９位の炭素−ハロゲン
結合が変化を受けやすくなり、これが転位を促進するも
のと思われる。式（IV）の化合物とトリハロ酢酸エステ
ルとの反応に使用されるルイス酸は、例えば塩化亜鉛、
塩化アルミニウム、塩化ジエチルアルミニウム、又は好
ましくは四塩化チタンである。

【０００９】特に、本発明の主題は、トリハロ酢酸アル
キル、特にトリクロル酢酸メチル又はエチルを使用する
ことを特徴とする前記の製造法にある。操作は、好まし
くはテトラヒドロフラン又はジオキサンのような環状エ
ーテル中で行われる。式（VI）の化合物へのフェノール
の作用は、塩基の存在下に行われる。塩基は、例えば、
アルカリ又はアルカリ土類金属（特にナトリウム、カリ
ウム、バリウム又はカルシウム）の水酸化物、炭酸塩、
水素化物又はアルコラート、或いはアルカリアミド（特
にナトリウム、カリウム又はリチウムアミド）、或いは
アルキルリチウム（特にブチルリチウム）であってよ
い。操作は、有機溶媒、例えば、アセトン又はメチルエ
チルケトンのようなケトン中で、適当ならば、塩化メチ
レンのようなハロゲン化溶媒又はジオキサン若しくはテ
トラヒドロフランのようなエーテルと混合して、行われ
る。

【００１０】また、本発明の主題は、特に、次式

【化４４】のフェノールにおいて、Ｒ_a 及びＲ_b が水素原子、ヒド
ロキシル基又はメチル基を表わすことを特徴とする前記
の製造法にある。

【００１１】還元剤は、水素化物、特に水素化アルミニ
ウム、例えば、リチウムとアルミニウムとの複水素化
物、水素化ジエチルナトリウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム又はジヒドロビス（２−メトキ
シエトキシ）アルミン酸ナトリウムであっってよい。操
作は、例えばトルエン又はテトラヒドロフラン中で行わ
れる。また、特に、還元剤は、ほう水素化アルカリ、例
えば、適当ならばリチウム塩により触媒されるほう水素
化ナトリウム、又はほう水素化リチウムであってよい。
３−オキソ官能基の脱保護は、塩基、例えば重炭酸アル
カリの存在下に沃素を作用させ、或いは酸化剤、特に過
酸化水素の存在下に触媒量の沃素を作用させ、或いは沃
化メチル、グリオキシル酸又は水銀若しくはカドミウム
のような金属の塩を作用させることによって行われる。
一般に、操作は、低級アルカノール、例えばメタノール
又はエタノールのような溶媒中で、水の存在下に、ハロ
ゲン化溶媒、例えば塩化メチレンを混合して、行われ
る。エポキシ化剤は、ｍ−クロル過安息香酸、過フタル
酸若しくは過タングステン酸のような過酸、或いは単独
で又はヘキサクロル−若しくはヘキサフルオルアセトン
の存在下に使用される過酸化水素であってよい。また、
エポキシ化剤は、触媒量のバナジウム又はモリブデンの
ような他の金属のアセチルアセトネートの存在下で使用
されるｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなヒドロペ
ルオキシドであってよい。操作は、塩化メチレン、四塩
化炭素、クロロホルム、メタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン又は酢酸エチルのような有機
溶媒中で、適用ならば水の存在下に行われる。また、操
作は、緩衝液媒体中で、例えばりん酸ジナトリウム又は
りん酸トリナトリウム−りん酸混合物中で行われる。１
７，２０位のエポキシドの加水分解は、酸水溶液の作用
により行われる。酸は、特に、塩酸、硫酸又は硝酸のよ
うな無機酸であってよい。また、操作は、前記したよう
な緩衝液媒体中で行われる。

【００１２】本発明に従うヒドロコルチゾンの新規な合
成法は、下記の点に要約できるいくつかの利点を与え
る。・中間体ハロヒドリンを経由して１１−ＯＨ化合物から
１１−ケト化合物を生じる転位は、ヨーロッパ特許第３
０３６８号に記載された条件よりもはるかに穏やかな条
件で行われる。このことは、副生成物又は分解生成物の
形成が制限されるので反応収率の点で利点となるし、ま
た合成が経済的であればあるほど工業的レベルで利点を
与える。・３位及び３，１７位がブロックされた生成物の混合物
を生じるエノールエーテル及びケタールによる既知のブ
ロッキングと対照をなして、本発明に従う３位のブロッ
キングは非常に選択的である。・本発明に従う３位のブロッキングは、さらに、使用さ
れる反応条件においてそれが酸性であろうと塩基性であ
ろうとも非常に安定であり、特に、塩基性媒体中での沃
素又は穏やかな酸化性媒体中での触媒量の沃素の作用に
よる合成中のその脱離は非常に容易である。・ヒドロコルチゾンの合成が１１位のヒドロキシル化工
程（このヒドロキシル化工程は特に出発時にアンドロス
テンジオンを使用する既知の合成の場合に行われる）を
経由することなく可能である。従って、これが本法の総
生産量を向上させる。

【００１３】最後に、本発明の主題は、新規な工業用化
合物、特に前記の製造法を実施するのに必要な中間体と
しての、下記の化合物にある。

【００１４】・次式（Ｆ）

【化４５】［ここで、Ｋは次式

【化４６】（ここで、ｎは２又は３に等しく、特に２である）のオ
キソ基の保護基、好ましくは次式

【化４７】の保護基を表わし、Ｌはオキソ基を表わし、そして１１
位の点線は結合を表わし及びＸは水素原子を表わすか、
或いはＬはβ位のヒドロキシル基を表わし、そして１１
位の点線は結合を表わさず及びＸは塩素、臭素又は沃素
原子、特に臭素原子を表わす］の化合物。

【００１５】・次式（Ｇ）

【化４８】［ここで、Ｋは次式

【化４９】（ここで、ｎは２又は３に等しく、特に２である）のオ
キソ基の保護基、好ましくは次式

【化５０】の保護基を表わし、Ｍは塩素又は臭素原子、特に塩素原
子を表わすか、或いは次式

【化５１】（ここで、Ｒ_a 及びＲ_b は上で記載の意味を有し、特に
水素原子、ヒドロキシル基又はメチル基を表わす）の基
を表わし、Ｒは上で記載の意味を有し、特にメチル又は
エチル基を表わす］の化合物。

【００１６】・次式（Ｊ）

【化５２】［ここで、Ｋ' は酸素原子又はＫ基を表わし、このＫは
次式

【化５３】（ここで、ｎは２又は３に等しく、特に２である）のオ
キソ基の保護基、好ましくは次式

【化５４】の保護基を表わし、１７位の点線は結合を表わし、Ｒ_a
及びＲ_b は上で記載の意味を有し、特に水素原子、ヒド
ロキシル基又はメチル基を表わすか、或いはＫ'は酸素
原子を表わし、１７位の点線はエポキシ官能基を表わ
し、Ｒ_a 及びＲ_b は前記の意味を有する］の化合物。

【００１７】式（II）の化合物は、特に米国特許第３０
７２６８４号に記載されている。

【００１８】

【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。

【００１９】例１：ヒドロコルチゾン工程Ａ：アンドロスタ−４−エン−３，１１，１７−ト
リオンの環状３−［（１，２−エタンジイル）メルカプ
トール］ａ）アンドロスタ−４−エン−３，１１，１７−トリオ
ン１．０５ｇの９α−ブロム−１１β−ヒドロキシアンド
ロスタ−４−エン−３，１７−ジオン、７．５ｃｃの酢
酸エチル及び２．５ｃｃのエチレングリコールを不活性
ガス雰囲気下に周囲温度で混合する。この混合物を１０
時間撹拌還流し、冷却し、次いで１０ｃｃの２Ｎ塩酸及
び１０ｃｃの水を添加し、２０時間撹拌し、次いで減圧
下に酢酸エチルを除去する。塩化ナトリウムで塩析し、
０℃に冷却した後、結晶を分離し、水洗し、乾燥する。
結晶を塩化メチレンで溶解し、酢酸エチルを添加し、塩
化メチレンを留去し、溶液を冷却し、結晶を分離し、次
いで乾燥する。０．５２ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝
２２１℃。水性相を塩化メチレンで抽出し、粗生成物を
シリカでクロマトグラフィーし、塩化メチレン−酢酸エ
チル（９５−５）で溶離することによって、０．０９７
ｇの所期化合物を得た。酢酸エチルから結晶化した後の
Ｍｐ＝２２０℃。ｂ）アンドロスタ−４−エン−３，１１，１７−トリオ
ンの環状３−［（１，２−エタンジイル）メルカプトー
ル］１００ｃｃのメタノール、上記工程のようにして得た５
ｇの化合物、１．８ｃｃのエタンジチオール及び２．５
ｃｃの三弗化硼素エーテラートを不活性ガス雰囲気下に
周囲温度で混合する。１時間３０分撹拌した後、メタノ
ールを留去し、残留物を塩化メチレンで溶解し、重炭酸
ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、水洗し、乾燥し、次い
で乾固させる。得られた生成物をヘキサンから結晶化
し、５．９９ｇの所期化合物を得た。Ｍｐ＝１６０℃。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，９０ＭＨｚ，ｐｐｍ）１８−ＣＨ₃ ：０．８５；１９−ＣＨ₃ ：１．２７；チ
オケタール：３．１７〜３．４７；Ｈ₄ ：５．６ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ） Δ⁴ −３−オンの不存在；１６４５ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｃ），
１７０９ｃｍ^-1（１１位のＣ＝Ｏ），１７４０ｃｍ
^-1（１７位のＣ＝Ｏ）の吸収

【００２０】工程Ａ' ：アンドロスタ−４−エン−３，
１１，１７−トリオンの環状３−［（１，２−エタンジ
イル）メルカプトール］４ｇの９α−ブロム−１１β−ヒドロキシアンドロスタ
−４−エン−３，２０−ジオン及び４０ｃｃの酢酸エチ
ルを不活性ガス雰囲気下に混合し、次いで０．９ｃｃの
エタンジチオールを周囲温度で添加する。次いで、０．
０９ｃｃの２２°Ｂｅ塩酸をゆっくりと添加し、次いで
全体を６時間撹拌し続ける。次いで９．３ｃｃのエチレ
ングリコールを導入し、全体を２０時間還流し、次いで
２０℃に冷却し、反応混合物を４０ｃｃの２Ｎ塩酸と４
０ｃｃの水との混合物に注ぐ。１６時間撹拌し、次いで
最高３５℃で減圧（２０ｍｍ／Ｈｇ）下に酢酸エチルを
除去する。次いで懸濁液を０〜＋５℃に冷却し、１時間
撹拌し続け、結晶を分離する。結晶を水洗し、次いで乾
燥し、シリカでクロマトグラフィーし、ヘキサン−ジオ
キサン（９−１）混合物で溶離する。３．２ｇの所期化
合物を得た。ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）１８−ＣＨ₃ ：０．８４（ｓ）；１９−ＣＨ₃ （ｓ）：
１．２６（ｓ）；チオケタール：３．１５〜３．４；Ｈ
₄ ：５．５７；骨格：１．１〜２．６１（ｍ）ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）１７４１〜１７０９ｃｍ^-1（ケトン）；１６４１ｃｍ^-1
（Ｃ＝Ｃ）の吸収

【００２１】工程Ｂ：２０−クロル−３，３−［１，２
−エタンジイルビス（チオ）］−１１−オキソプレグナ
４，１７（２０）−ジエン−２１−酸メチル１００ｃｃのテトラヒドロフラン及び１２．５５ｇの亜
鉛粉末を不活性雰囲気下に混合する。７．９ｃｃの四塩
化チタン、次いで１００ｃｃのテトラヒドロフラン、
８．６ｃｃのトリクロル酢酸メチル及び１８ｇの工程Ａ
又はＡ' に記載のようにして得た化合物の混合物を−１
０℃／−１５℃でゆっくりと添加する。温度を周囲温度
に戻し、次いで混合物を周囲温度で１時間３０分撹拌す
る。次いで１００ｃｃの水−ピリジン（４−１）混合物
を＋１０〜＋１５℃で添加し、混合物を温度を上昇させ
ながら１時間撹拌し、次いで１００ｃｃの水−濃塩酸
（６−４）混合物を添加する。１５分間撹拌し、次いで
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、乾燥し、溶媒
を蒸発させる。結晶を塩化メチレンに溶解し、イソプロ
ピルエーテルを添加し、塩化メチレンを留去し、次いで
冷却し、結晶を分離する。母液をシリカでクロマトグラ
フィーし、シクロヘキサン−酢酸エチル（８−２）混合
物で溶離する。合せて２１．８ｇの所期化合物を集め
た。Ｍｐ＝約１７５℃。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）１７１５ｃｍ^-1及び１７３０ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）ｍａｘ；
１７０５ｃｍ^-1，１６４３ｃｍ^-1（Ｃ＝ＣΔ⁴ ）及び１
６１０ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｃ）の吸収ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，９０ＭＨｚ，ｐｐｍ）異性体２０Ｃｌの混合物１８−ＣＨ₃ ：１．０２−０．９８；１９−ＣＨ₃ ：
１．２５；チオケタール：３．３３；ＣＨ₃ −エステ
ル：３．８３−３．８２；Ｈ₄ ：５．５８

【００２２】工程Ｃ：２０−フェノキシ−３，３−
［１，２−エタンジイルビス（チオ）］−１１−オキソ
プレグナ４，１７（２０）−ジエン−２１−酸メチル１８ｇのフェノール、１５０ｃｃのブタノン、３０ｇの
工程Ｂに記載の方法で得た化合物及び１７．７ｇの炭酸
カリウムの混合物を不活性雰囲気下に還流させる。１６
時間後に、混合物を１００ｃｃの水と９０ｇの氷と１０
ｃｃの１０Ｎ苛性ソーダ溶液との混合物に注ぎ入れる。
塩化メチレンで抽出し、有機相を水洗し、濃縮する。残
留物をメタノールに溶解し、ゆっくりと冷却した後、結
晶を分離し、次いで乾燥する。２回で２７．４ｇの所期
化合物を得た。Ｍｐ＝約２０８−２１０℃。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）１５９２−１４９１（芳香族Ｃ₆ Ｈ₅ −Ｏ−型）；１７
１４−１７０５ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）；１６４６ｃｍ^-1（Ｃ
＝Ｃ）の吸収ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，９０ＭＨｚ，ｐｐｍ）１８−ＣＨ₃ ：０．９；１９−ＣＨ₃ ：１．２１；チオ
ケタール：３．３３；ＣＨ₃ −エステル：３．６３；Ｈ
₄ ：５．５８；Ｃ₆ Ｈ₅ ：６．８１〜７．３９異性体２
０−Ｏ−Ｃ₆ Ｈ₅ の混合物

【００２３】工程Ｄ：２０−フェノキシ−１１，２１−
ジヒドロキシプレグナ−４，１７（２０）−ジエン−３
−オンの環状（１１β）−３，３−［（１，２−エタン
ジイル）メルカプトール］２０ｇの工程Ｃで得た化合物と２００ｃｃのトルエンを
不活性ガス雰囲気下に混合し、−２５℃に冷却した後、
１１０ｃｃの２０％水素化ジイソブチルアルミニウムト
ルエン溶液をゆっくりと導入する。温度を＋１０℃に上
昇させ、１時間撹拌し、次いで混合物を再び−１５℃に
冷却する。１０ｃｃのメタノールをゆっくりと添加し、
温度を０℃に上昇させ、２００ｃｃの２Ｎ塩酸をゆっく
りと添加する。デカンテーションした後、有機相を水洗
し、乾燥し、溶媒を留去させる。残留物をシリカでクロ
マトグラフィーし、トルエン−酢酸エチル（９−１）混
合物で溶離する。１７．４ｇの所期化合物を得た。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃ ）１４９０−１５９６ｍ^-1（Ｃ₆ Ｈ₅ −Ｏ−Ｃ）；１６４
４ｃｍ^-1（Ｃ＝ＣΔ⁴）及び１６８２ｍ^-1（Ｃ＝Ｃ）；
３６１２ｃｍ^-1（遊離ＯＨ）の吸収ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ −Ｃ₅ Ｄ₅ Ｎ，９０ＭＨ
ｚ，ｐｐｍ）１８−ＣＨ₃ ：１．１７；１９−ＣＨ₃ ：１．２９；チ
オケタール：３．３３；ＣＨ₂ ＯＨ：４．１５；Ｈ₁₁：
４．３２；Ｈ₄ ：５．４５

【００２４】工程Ｅ：（１１β）−１１，２１−ジヒド
ロキシ−２０−フェノキシプレグナ−４，１７（２０）
−ジエン−３−オン５ｇの上記工程で得た化合物を１０ｃｃの塩化メチレン
及び３０ｃｃのメタノールに溶解し、２．５ｃｃの脱塩
水を添加し、次いで０．３ｇの沃素を添加する。１．５
のｐＨとし、１．４ｃｃの５０％過酸化水素を１５分間
で導入する。酸化力を２ｇのチオ硫酸ナトリウムの添加
により中和する。次いで５ｇのクラルセルを添加し、次
いでろ過し、減圧下に濃縮乾固する。乾燥抽出物を塩化
メチレンに溶解し、１ｇのチオ硫酸ナトリウムを２５ｃ
ｃの水に溶解してなる溶液で洗浄し、デカンテーション
し、乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、４．５ｇの粗製の所
期化合物を得た。この化合物の１．８ｇをシリカでクロ
マトグラフィー（溶離剤：塩化メチレン−イソプロパノ
ール９７．５−２．５）により精製し、１．７ｇの所望
化合物を得た。Ｍｐ＝１８８℃。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）３６１３ｃｍ^-1（ＯＨ）；１６６２，１６１７，８６８
ｃｍ^-1（Δ⁴−３−オキソ）；１５９７−１４９１ｃｍ
^-1（−Ｏ−Ｃ₆Ｈ₅）の吸収ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃−Ｃ₅Ｄ₅Ｎ，９０ＭＨ
ｚ，ｐｐｍ）１８−ＣＨ₃：１．１７；１９−ＣＨ₃：１．４２；
Ｈ₁₁：４．２７；Ｈ₄：５．６７；ＣＨ₂ＯＨ：４．１
１；Ｃ₆Ｈ₅：６．８７〜７．３７

【００２５】工程Ｆ：（１１β）−１１，２１−ジヒド
ロキシ−１７，２０−エポキシ−２０−フェノキシプレ
グナ−４−エン−３−オン１．０ｇの工程Ｅで得た化合物、１０ｃｃの酢酸エチル
及び５ｃｃの水を不活性ガス雰囲気下に混合する。この
混合物に０．５ｇのりん酸ジナトリウム、０．６５ｇの
過フタル酸及び０．７５ｃｃの５０％過酸化水素を添加
し、３時間１５分撹拌し、さらに０．１５ｇのりん酸ジ
ナトリウム及び０．２０ｇの過フタル酸を添加し、１時
間１５分撹拌する。次いで２０ｃｃの酢酸エチル及び９
ｃｃの１Ｎ苛性ソーダ液を添加し、５分間撹拌し、次い
でデカンテーションし、有機相を水洗し、次いで重硫酸
水溶液及び１Ｎ硫酸で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固する。
１．０５ｇの粗製の不安定な所期化合物を得た。これは
そのまま次の工程に使用する。Ｒｆ＝０．２８（シリカ、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ジオキサン９０
／１０）。ＩＲスペクトル（ＣＨＣｌ₃）３６１３ｃｍ^-1（ＯＨ）；１６６２及び１６１６ｃｍ^-1
（Δ⁴−３−オン）；１６００，１５９０−１４９４ｃ
ｍ^-1（芳香族）の吸収ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ，ｐｐ
ｍ）１８−ＣＨ₃：１．２９（ｓ）；１９−ＣＨ₃：１．４３
（ｓ）；−Ｃ−ＣＨ₂−Ｏ−：３．４９（ｄｄ）及び
４．２０（ｄｄ）；Ｈ₁₁ｅｑ：４．３２；Ｈ₄：５．６
８；Ｏ−Ｃ₆Ｈ₅のＨ：ｐ−７．０６（ｔ），ｏ−７．１
３（ｄ）及びｍ−７．２９（ｔ）

【００２６】工程Ｇ：ヒドロコルチゾン５ｃｃのメタノール、３ｃｃの水及び０．０８ｃｃの１
Ｎ硫酸（ｐＨ２）を不活性ガス雰囲気下に混合する。周
囲温度で０．５２５ｇの工程Ｆで得た化合物を添加し、
混合物を１６時間撹拌する。混合物を重炭酸ナトリウム
を添加して中和し、塩化メチレンで抽出する。有機相を
乾燥し、蒸発乾固する。残留物を５％のメタノールを含
む熱塩化メチレンで溶解し、次いで結晶化が開始するま
で濃縮する。冷却した後、結晶を分離し、乾燥する。母
液を濃縮し、残留物をシリカでクロマトグラフィーし、
塩化メチレン−メタノール（９５−５）混合物で溶離す
る。合せて０．３１８ｇの所期のヒドロコルチゾンを得
た。Ｍｐ＝２２４℃。［α］²⁰ _D ＝＋１６４°±２．５°（Ｃ＝１％エタノー
ル）。ＩＲスペクトル（ヌジョール）３４３０ｃｍ^-1（ＯＨ）；１７１０ｃｍ^-1（Ｃ＝Ｏ）；
１６４２、１６３０及び１６１０ｃｍ^-1（Δ⁴ −３−オ
ン）の吸収

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者クリスティアン・ディオレフランス国パレゾー、アレ・デ・ルージュ・ゴルジュ、６ (72)発明者ミシェル・ビバフランス国ラニ・スュール・マルヌ、シュマン・ド・ロートストラード、14 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07J 5/00 C07J 21/00 C07J 33/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】次式（Ｉ）【化１】のヒドロコルチゾンを製造するにあたり、次式（II）【化２】（ここで、Ｘは塩素、臭素又は沃素原子を表わす）のハ
ロヒドリンをアルコールの存在下に転位反応に付し、酸
で処理した後に次式(III) 【化３】の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基を次式 HO-(CH₂)_n-SH 又は HS-(CH₂)_n-SH （ここで、ｎは２又は３に等しい）のチオール又はジチ
オールの作用により選択的に保護して次式（IV）【化４】［ここで、Ｋは次式【化５】（ここで、ｎは前記の通りである）の３−オキソ官能基
の保護基を表わす］の化合物を得、次いでこの式（IV）
の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在下に次式 Hal₃C-CO₂R （ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す）のトリハロ酢酸エステルで処理して次式（VI）【化６】（ここで、Ｋ、Ｈａｌ及びＲは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式【化７】（ここで、Ｒ_a及びＲ_bは同一であっても異なっていても
よく、水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基又は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす）のフェノールで処理して次式
(VII) 【化８】（ここで、Ｋ、Ｒ、Ｒ_a及びＲ_bは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次
式(VIII) 【化９】（ここで、Ｋ、Ｒ_a及びＲ_bは上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基の脱保護
を行って次式（IX）【化１０】（ここで、Ｒ_a及びＲ_bは上で定義した通りである）の化
合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X) 【化１１】（ここで、Ｒ_a及びＲ_bは上で定義した通りである）の化
合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
（Ｉ）の所期の化合物を得ることを特徴とする、式
（Ｉ）のヒドロコルチゾンの製造法。
【請求項２】次式（Ｉ）【化１２】のヒドロコルチゾンを製造するにあたり、次式（II）【化１３】（ここで、Ｘは塩素、臭素又は沃素原子を表わす）のハ
ロヒドリンの３−オキソ官能基を次式 HO-(CH₂)_n-SH 又は HS-(CH₂)_n-SH（ここで、ｎは２又は３に等しい）のチオール又はジチ
オールの作用により選択的に保護して次式（Ｖ）【化１４】（ここで、Ｘ及びＫは上で定義した通りである）の化合
物を得、この化合物をアルコールの存在下に転位反応に
付し、酸で処理した後、前記の式（IV）の化合物を得、
次いでこの式（IV）の化合物を亜鉛及びルイス酸の存在
下に次式 Hal₃C-CO₂R（ここで、Ｈａｌは塩素又は臭素原子を表わし、Ｒは１
〜６個の炭素原子を含有するアルキル基、７〜１５個の
炭素原子を含有するアラルキル基又はシリル残基を表わ
す）のトリハロ酢酸エステルで処理して次式（VI）【化１５】（ここで、Ｋ、Ｈａｌ及びＲは上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物を塩基性媒体中で次式【化１６】（ここで、Ｒ _a 及びＲ _b は同一であっても異なっていても
よく、水素原子、ヒドロキシル基、１〜４個の炭素原子
を含有するアルキル基又は１〜４個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基を表わす）のフェノールで処理して次式
(VII) 【化１７】（ここで、Ｋ、Ｒ、Ｒ _a 及びＲ _b は上で定義した通りであ
る）の化合物を得、この化合物に還元剤を作用させて次
式(VIII) 【化１８】（ここで、Ｋ、Ｒ _a 及びＲ _b は上で定義した通りである）
の化合物を得、この化合物の３−オキソ官能基の脱保護
を行って次式（IX）【化１９】（ここで、Ｒ _a 及びＲ _b は上で定義した通りである）の化
合物を得、この化合物をエポキシ化剤で処理して次式
(X) 【化２０】（ここで、Ｒ _a 及びＲ _b は上で定義した通りである）の化
合物を得、この化合物を酸性媒体中で加水分解して式
（Ｉ）の所期の化合物を得ることを特徴とする、式
（Ｉ）のヒドロコルチゾンの製造法。
【請求項３】次式（Ｇ）【化２１】［ここで、Ｋは次式【化２２】（ここで、ｎは２又は３に等しい）のオキソ基の保護基
を表わし、Ｍは塩素又は臭素原子を表わすか、或いは次
式【化２３】（ここで、Ｒ _a 及びＲ _b は請求項１記載の意味を有する）
の基を表わし、Ｒは請求項１記載の意味を有する］の化
合物。
【請求項４】次式（Ｊ）【化２４】［ここで、Ｋ'は酸素原子又はＫ基を表わし、このＫは
次式【化２５】（ここで、ｎは２又は３に等しい）のオキソ基の保護基
を表わし、１７位の点線は結合を表わし、Ｒ _a 及びＲ _b は
請求項１記載の意味を有し、或いはＫ'は酸素原子を表
わし、１７位の点線はエポキシ官能基を表わし、Ｒ _a 及
びＲ _b は前記の意味を有する］の化合物。