JP3474593B2 - キノロンカルボン酸誘導体の製法 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体の製法Info
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-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
Landscapes
- Quinoline Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌性化合物の製造中間
体の製法に関するものである。
体の製法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】従来、化３で表される式(I)の化合物
（以下、化合物(I)という。）から
（以下、化合物(I)という。）から
【０００３】
【化３】
化４で表される式(II)の化合物（以下、化合物(II)とい
う。）
う。）
【０００４】
【化４】
を得る反応は、溶媒中で、塩基存在下に加熱する固液反
応によって実施していた。
応によって実施していた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしこの反応は、反
応完結までに比較的長時間を要し、また、加熱下の反応
でもあるために分解反応が起こり易く、生成物の収率や
品質が低下する可能性もあった。また、塩基として水素
化ナトリウムを使用した場合には、反応に際して発火の
危険性もあった。さらに、反応溶媒を回収して再利用す
る場合には無水的に回収する必要があるため、工業的製
法として更に簡便な製法の開発が望まれていた。
応完結までに比較的長時間を要し、また、加熱下の反応
でもあるために分解反応が起こり易く、生成物の収率や
品質が低下する可能性もあった。また、塩基として水素
化ナトリウムを使用した場合には、反応に際して発火の
危険性もあった。さらに、反応溶媒を回収して再利用す
る場合には無水的に回収する必要があるため、工業的製
法として更に簡便な製法の開発が望まれていた。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は、化合物(I)
から化合物(II)への閉環反応を塩基及び相間移動触媒の
存在下で実施すると比較的低温でかつ、短時間で閉環反
応が進行し、しかもより簡単な操作でこの行程を実施で
きることを見いだして本発明を完成した。
から化合物(II)への閉環反応を塩基及び相間移動触媒の
存在下で実施すると比較的低温でかつ、短時間で閉環反
応が進行し、しかもより簡単な操作でこの行程を実施で
きることを見いだして本発明を完成した。
【０００７】
【発明の構成】本発明は式(I)
【０００８】
【化５】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々独立して水素原子ま
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物を、塩基及び相間移動触媒の存在下に処理するこ
とを特徴とする、式（II)
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物を、塩基及び相間移動触媒の存在下に処理するこ
とを特徴とする、式（II)
【０００９】
【化６】
（式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々独立して水素原子ま
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物の製法に関する。
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物の製法に関する。
【００１０】式(I)の化合物は公知の方法で製造するこ
とができる（特開平２−２３１４７５号公報参照。）。
また、式(I)の化合物においては立体異性体が存在する
が、本発明の方法ではいずれの異性体も使用できる。
とができる（特開平２−２３１４７５号公報参照。）。
また、式(I)の化合物においては立体異性体が存在する
が、本発明の方法ではいずれの異性体も使用できる。
【００１１】本発明の閉環反応について以下に説明す
る。
る。
【００１２】本発明で使用できる相間移動触媒は各種の
ものが使用できる。例えば、テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド若しくはブロマ
イド等の四級アンモニウム塩型の相間移動触媒がよい。
この他にはホスホニウム塩型の相間移動触媒、例えばテ
トラフェニルホスホニウムクロリド若しくはブロマイ
ド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、トリフェ
ニルメチルホスホニウムブロマイド、トリｎ−オクチル
ホスホニウムブロマイド等でもよい。
ものが使用できる。例えば、テトラｎ−ブチルアンモニ
ウムブロマイド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウ
ム、トリｎ−オクチルメチルアンモニウムクロリド、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムクロリド若しくはブロマ
イド等の四級アンモニウム塩型の相間移動触媒がよい。
この他にはホスホニウム塩型の相間移動触媒、例えばテ
トラフェニルホスホニウムクロリド若しくはブロマイ
ド、テトラｎ−ブチルホスホニウムクロリド、トリフェ
ニルメチルホスホニウムブロマイド、トリｎ−オクチル
ホスホニウムブロマイド等でもよい。
【００１３】相間移動触媒の使用量は化合物（Ｉ）に対
し１％から３０％（重量割合）の範囲で使用すればよい
が、通常、５％程度を使用する。
し１％から３０％（重量割合）の範囲で使用すればよい
が、通常、５％程度を使用する。
【００１４】本発明の方法で使用する塩基としてはアル
カリ金属原子の水酸化物等の無機塩基の水溶液を使用す
るのが一般的であり、具体的には水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムの水溶液を使用する。塩基水溶液の濃度は
通常は、３規定程度の濃度のものを使用するのがよい。
塩基水溶液の使用量としては化合物（Ｉ）に対し通常、
５倍量程度（体積／重量比）を使用すればよい。
カリ金属原子の水酸化物等の無機塩基の水溶液を使用す
るのが一般的であり、具体的には水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムの水溶液を使用する。塩基水溶液の濃度は
通常は、３規定程度の濃度のものを使用するのがよい。
塩基水溶液の使用量としては化合物（Ｉ）に対し通常、
５倍量程度（体積／重量比）を使用すればよい。
【００１５】反応溶媒であるが、水と混和せず、反応に
不活性であるものを使用すればよい。例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の低級脂肪
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類を挙げることができる。これらの中
では、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類がよ
く、トルエン、ジクロロエタン等が好ましい。
不活性であるものを使用すればよい。例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の低級脂肪
族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハ
ロゲン化炭化水素類を挙げることができる。これらの中
では、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類がよ
く、トルエン、ジクロロエタン等が好ましい。
【００１６】溶媒の使用量は通常、化合物(I)に対し５
倍量程度（体積／重量比）を使用すればよい。
倍量程度（体積／重量比）を使用すればよい。
【００１７】反応温度は室温程度でよく、例えば、１０
℃から３０℃の範囲で実施すればよいが、好ましくは１
５℃から２５℃の範囲である。
℃から３０℃の範囲で実施すればよいが、好ましくは１
５℃から２５℃の範囲である。
【００１８】反応時間は１時間から２４時間の範囲でよ
く、通常、１時間から４時間で終了する。
く、通常、１時間から４時間で終了する。
【００１９】反応の実際の操作としては通常知られた相
間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、
化合物(I)を反応溶媒に溶解して塩基水溶液、相間移動
触媒を加えて室温で充分に攪拌して反応させることによ
って目的の化合物(II)を得ることができる。なお必要に
応じて加温してもよい。
間移動触媒の反応に準じて実施すればよい。すなわち、
化合物(I)を反応溶媒に溶解して塩基水溶液、相間移動
触媒を加えて室温で充分に攪拌して反応させることによ
って目的の化合物(II)を得ることができる。なお必要に
応じて加温してもよい。
【００２０】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。
発明はこれに限定されるものではない。
【００２１】実施例１：３−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをトルエ
ン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 7.5
ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド 75 mg
を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5 ml を
加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した結晶を
濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をクロロホ
ルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル1.39
g を得た。
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをトルエ
ン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 7.5
ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド 75 mg
を加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5 ml を
加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した結晶を
濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をクロロホ
ルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシクロプ
ロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル1.39
g を得た。
【００２２】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(3H, t, J = 7
Hz),1.5 - 1.9(2H, m),3.2 - 3.7(1H, m),4.39(2H, q,
J = 7 Hz),5.14(1H, dm, J = 61 Hz),7.64(1H, dd, J
= 11 Hz, 7 Hz),8.24(1H, dd, J = 11 Hz, 8.5 Hz),8.6
0(1H, s).
Hz),1.5 - 1.9(2H, m),3.2 - 3.7(1H, m),4.39(2H, q,
J = 7 Hz),5.14(1H, dm, J = 61 Hz),7.64(1H, dd, J
= 11 Hz, 7 Hz),8.24(1H, dd, J = 11 Hz, 8.5 Hz),8.6
0(1H, s).
【００２３】実施例２：３−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをトルエ
ン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 7.5
ml 、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム 75 mgを
加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5 ml を加
え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した結晶を濾
取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をクロロホル
ム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル 1.38
g を得た。1H-NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と
同じであった。
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをトルエ
ン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 7.5
ml 、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム 75 mgを
加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5 ml を加
え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した結晶を濾
取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をクロロホル
ム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶
媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシクロプロ
ピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル 1.38
g を得た。1H-NMRスペクトルは実施例１で得た化合物と
同じであった。
【００２４】実施例３：３−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをジクロ
ロエタン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 7.5 ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
450 mg を加え、室温で１時間攪拌した。反応後、水
7.5 ml を加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出
した結晶を濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶
をクロロホルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル 1.30 g を得た。1H-NMRスペクトルは実施例１で
得た化合物と同じであった。
ロプロピル）アミノ−２−（２，４，５−トリフルオロ
ベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gをジクロ
ロエタン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 7.5 ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
450 mg を加え、室温で１時間攪拌した。反応後、水
7.5 ml を加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出
した結晶を濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶
をクロロホルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオ
ロシクロプロピル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル 1.30 g を得た。1H-NMRスペクトルは実施例１で
得た化合物と同じであった。
【００２５】実施例４：３−（シス−２−フルオロシク
ロプロピル）アミノ−２−（３−クロロ−２，５−ジフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gを
トルエン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 7.5 ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
75 mgを加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5
ml を加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した
結晶を濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をク
ロロホルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル 1.33 g を得た。
ロプロピル）アミノ−２−（３−クロロ−２，５−ジフ
ルオロベンゾイル）アクリル酸エチルエステル 1.5 gを
トルエン 7.5 ml に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液 7.5 ml 、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド
75 mgを加え、室温で４時間攪拌した。反応後、水 7.5
ml を加え、氷冷下濃塩酸 2.0 ml を加えた後析出した
結晶を濾取し、水 30 mlで洗浄した。洗浄した結晶をク
ロロホルム 80 mlに溶解し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し、１−（シス−２−フルオロシ
クロプロピル）−７−クロロ−６−フルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチル
エステル 1.33 g を得た。
【００２６】1H-NMR(CDCl3)δ(ppm):1.40(3H, t, J = 7
Hz),1.5 - 1.9(2H, m),3.2 - 3.7(1H, m),4.42 (2H,
q, J = 7 Hz),5.12(1H, dm, J = 61 Hz),7.90(1H, d, J
= 5.7 Hz),8.26(1H, d, J = 9.3 Hz),8.62(1H, s).
Hz),1.5 - 1.9(2H, m),3.2 - 3.7(1H, m),4.42 (2H,
q, J = 7 Hz),5.12(1H, dm, J = 61 Hz),7.90(1H, d, J
= 5.7 Hz),8.26(1H, d, J = 9.3 Hz),8.62(1H, s).
フロントページの続き
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 215/56
B01J 31/02
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (4)
- 【請求項１】 式（I) 【化１】 （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々独立して水素原子ま
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物を、塩基及び相間移動触媒の存在下に処理するこ
とを特徴とする、式（II) 【化２】 （式中、Ｘ1、Ｘ2およびＸ3は各々独立して水素原子ま
たはハロゲン原子を意味し、Ｘ4はハロゲン原子を意味
し、Ｒは低級アルキル基またはベンジル基を意味し、こ
こでベンジル基は低級アルキル基、低級アルコキシル基
またはハロゲン原子で置換されてもよい。）で表される
化合物の製法。 - 【請求項２】 Ｘ4がフッ素原子である請求項１記載の
製法。 - 【請求項３】 Ｘ1がフッ素原子で、Ｘ3が水素原子であ
る請求項１または２に記載の製法。 - 【請求項４】 Ｘ1がフッ素原子で、Ｘ3が塩素原子であ
る請求項１または２に記載の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22733392A JP3474593B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | キノロンカルボン酸誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22733392A JP3474593B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | キノロンカルボン酸誘導体の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0673013A JPH0673013A (ja) | 1994-03-15 |
| JP3474593B2 true JP3474593B2 (ja) | 2003-12-08 |
Family
ID=16859168
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22733392A Expired - Lifetime JP3474593B2 (ja) | 1992-08-26 | 1992-08-26 | キノロンカルボン酸誘導体の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3474593B2 (ja) |
-
1992
- 1992-08-26 JP JP22733392A patent/JP3474593B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９８８年，Ｖｏｌ．２９，Ｎｏ．１６，ｐ．１９３１−１９３４ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0673013A (ja) | 1994-03-15 |
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