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JP3490441B2 - レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体 - Google Patents
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JP3490441B2 - レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体 - Google Patents

レニン阻害剤としてのｎ−（ヒドロキシエチル）ブタンジアミド誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、レニン阻害特性を示す化合物、その化合物
の製造方法、その化合物の医薬組成物、その化合物を調
製するための方法及び中間体、並びにレニン依存性の高
血圧症及びうっ血心不全の治療方法に関する。
発明の背景 レニン−アンギオテンシン系の生理学上の役割は、血
圧を調節し、ナトリウム及び体積をホメオスターシス
（homeostasis）に維持することである。この系におい
てキーとなるのは、ポリペプチドのアンギオテンシノゲ
ンがデカペプチドのアンギオテンシンＩ（A I）に転化
し、さらにA Iが分裂してオクタペプチドのアンギオテ
ンシンII（A II）を得ることである。A IIのペプチドは
潜在的な血管収縮剤であり、アルドステロンの増強剤を
放つ。その潜在的な昇圧効果のため、A IIは高血圧症に
重要な役割を果たし、抗高血圧症薬の開発のターゲット
となっている。
そのような薬剤を見出す１つのアプローチとしては、
アンギオテンシン転化酵素の潜在的な阻害剤を調査する
ことがある。特に、この酵素はA IからA IIへの転化を
触媒する。このアプローチは成功を収め、多くのこのよ
うな薬剤を治療に用いて、高血圧症に対処している。他
のアプローチとしては、レニン特異阻害剤、アンギオテ
ンシノーゲンをA Iに分裂させるアスパルチルプロテア
ーゼ（aspartyl protease）を捜し出すことがある。ア
ンギオテンシノーゲンはレニンにとって唯一の既知天然
物質なので、このアプローチが、単一の作用モードを有
する潜在的な抗高血圧症薬を目的とする点で所望の特徴
を有する。
この目標を追究して、天然物質アンギオテンシノーゲ
ンを模倣するレニン阻害剤をデザインする多くの試みが
なされている。ヒトアンギオテンシノーゲンのレニン分
裂サイト（即ち、Leu−Val）の非分裂模倣物（即ち、遷
移状態類似）を組み込んだ類似物質をデザインすること
に多くの努力が集中した。結果として、潜在的レニン阻
害剤がたくさん実験室で同定され、血圧を下げて血漿レ
ニン作用を阻害するレニン阻害剤の能力が臨床的に示さ
れた。レニン阻害剤の最近のレビューとしては、グリー
ンリー（W.J.Greenlee）、Medical Research Reviews,1
0,173頁，（1990年）を参照せよ。それでも、現在研究
中の阻害剤のペプチドの性質に主に起因する、低い経口
吸収、限定された生物学的利用能、及び迅速な排出など
の問題に悩まされながら、理想的なレニン阻害剤を手に
入れるための発展が引き続き行われている。ゆえに、迅
速に投与され、効果的なレニン阻害剤が要求される。
本願のレニン阻害剤は、レニンの遷移状態類似阻害剤
にクラス分けされる。これらは、その構造にＮ−（２−
オキシゲネーテッド−エチル）スクシナモイル基を組み
込んでいることによって特徴づけられる。非ペプチド特
性及び比較的低分子量であることと合わせて、この特徴
は、阻害剤の安定性、吸収力、及び生物学的利用能に有
益に寄与していることは明らかである。本阻害剤の他の
特徴として、他のアスパルチルプロテアーゼと比較し
て、レニンに対して相対的な特異性を有することにあ
る。
次の参考文献には、改良した特徴を有するレニン阻害
剤の探索において行った過去の努力を列挙するものであ
る。
グリーンリー（W.J.Greenlee）らの欧州特許出願2781
58、公開日1988年８月17日。
パチェット（A.A.Patchett）らの米国特許4,839,357、
特許の発行日1989年６月13日。
ケンプ（D.J.Kempf）らの欧州特許出願402646、公開日1
990年12月19日。
ウイリアム（P.D.Williams）らの米国特許5,001,113、
特許の発行日1991年３月19日。
ハイッシュ（H.Heitsch）らのカナダ国特許出願2,025,0
93、公開日1991年３月13日。
グリーンリー（W.J.Greenlee）らの米国特許5,006,51
1、特許の発行日1991年４月９日。
ウイリアム（P.D.Williams）のカナダ国特許出願2,034,
524、公開日1991年６月20日。
ウェラー（H.N.Weller）とリョーノ（D.E.Ryono）の米
国特許5,055,466、特許の発行日1991年10月８日。
ローゼンバーグ（S.H.Rosenberg）らの米国特許5,063,2
08、特許の発行日1991年11月５日。
発明の要約 本願の化合物は、式１によって表されるもの、又は、
治療上許容されるそれらの酸付加塩である。
Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ
（１） ここで、Ａは、（ａ）から（ｅ）のものからなる群から
選ばれる酸素含有基である。即ち、 （ａ） HO−CH（R3）CH2（式中、R3は水素、低級アル
キル、低級シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は
Ｎ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ原子を１つか２
つ含む無置換、一置換、もしくは二置換の５員もしくは
６員ヘテロ環（以後“Het"という。）であり、各々の置
換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
シ、アミノ、及び低級アルキルアミノからなる群から独
立に選ばれる。）、 （ｂ） HO−CH2CH（R4）（式中、R4は低級アルキル、
（低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、フェニル
（低級）アルキル、又はα−ヒドロキシフェニルメチル
である。）、 （ｃ） HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6の各々が低
級アルキルであるか、又はR5及びR6はそれらが結合する
炭素原子と一緒になって、1,1−（低級シクロアルカン
ジイル）、1,1−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ
ル）、あるいは1,1−（４−オキソシクロヘキサンジイ
ル）を形成する。）、 （ｄ） （低級アルコキシ）CR5A（R6A）CH2（式中、R
5A及びR6Aは低級アルキルであるか、又はR5A及びR6Aは
それらが結合する炭素原子と一緒になって、1,1−（低
級シクロアルカンジイル）を形成する。）、及び （ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）CH2 である。
R1は水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）
の酸素含有基;HO−Alk1−CH2−CH2（式中、Alk1は、１
から４の炭素原子を含む２価のアルキル基である。）；
（１−8C）アルキル；低級シクロアルキル、フェニル、
２−（低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキ
シ）フェニル、２−ハロ−フェニル、４−（低級アルキ
ル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４−
ハロフェニル、（3,4−メチレンジオキシ）フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、又はHet（Hetは上記で定
義した）で一置換された低級アルキル；又はR7R8NC
（Ｏ）CH2（式中、R7及びR8は、次の（ａ）から（ｄ）
である。即ち、 （ａ）R7は水素又は低級アルキルで、R8は水素、低級ア
ルキル、又は、低級シクロアルキル、フェニル、もしく
はHet（Hetは上記で定義した）で一置換された低級アル
キルである。
（ｂ）R7は低級アルキルで、R8はR9R10N−Alk2（式中、
R9及びR10は各々独立に水素又は低級アルキルで、Alk2
は２から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素の
異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによ
り誘導される２価のアルキル基である。）である。
（ｃ）R7は低級アルキルで、R8はQC（Ｏ）（CH2）
ｍ（式中、Ｑはピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）−１−
ピペラジルであり、ｍは１又は２の整数である。）であ
る。
（ｄ）R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
って、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモ
ルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジ
ニルを形成する。
）である。
R2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又
はHet−CH2（Hetは上記で定義した）である。
Ｂは式NHCH（R11）CH（OH）−Ｚの遷移状態類似体（式
中、R11は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチ
ル、ベンジル、［４−（低級アルキル）フェニル］メチ
ル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は
（４−ハロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキ
ル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチ
ル、Ｃ（Ｏ）OR12（式中、R12は低級アルキル、式２の
基）である。
（式２中、R13は低級アルキルで、R14及びR15は各々水
素もしくは低級アルキルであるか、又は、［（１−メチ
ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルもしく
はCH（OH）R16（式中、R16は低級アルキル又はシクロア
ルキルである。）である。但し、（１）R11を有する不
斉炭素原子が（Ｓ）構造（configuration）を有する
か、（２）Ｚが低級アルキル、低級シクロアルキル、
（低級シクロアルキル）メチル、又は上記で定義した式
２の基であるとき、NHCH（R11）CH（OH）基内のヒドロ
キシル基を有する不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有する
か、（３）ＺがＣ（Ｏ）OR12（式中、R12が低級アルキ
ル）のとき、又はＺが［（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオ］メチルのとき、NHCH（R11）CH（O
H）基内のヒドロキシル基を有する不斉炭素原子が
（Ｒ）構造を有するか、（４）ＺがCH（OH）R16（式
中、R16は低級アルキル又は低級シクロアルキルであ
る。）のとき、NHCH（R11）CH（OH）基及びＺ基内のヒ
ドロキシル基を有する不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及
び（Ｓ）構造を有するか、（５）R2を有する炭素原子が
（Ｒ）構造を有する（但し、R2がCH2−Het（式中、メチ
レン（CH2）の次のHetが結合点で窒素原子を有する、及
び／又は、結合点の次にイオウ原子を有する。）のとき
を除くが、この例外の場合においては、R2を有する炭素
原子が（Ｓ）構造を有する。）。
本発明の化合物のうち好ましいものは、式１で表され
るもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加塩であ
る。ここで、Ａが次の（ａ）から（ｅ）のものからなる
群から選ばれる酸素含有基である。
（ａ） HO−CH（R3）CH2（式中、R3は水素、低級アル
キル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、又は上記
で定義したHetである。）、 （ｂ） HO−CH2CH（R4）（式中、R4はシクロヘキシル
メチル、ベンジル、又はα−ヒドロキシフェニルメチル
である。）、 （ｃ） HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6は各々低級
アルキルであるか、又はR5及びR6はそれらが結合する炭
素原子と一緒になって、1,1−（低級シクロアルカンジ
イル）、1,1−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ
ル）、又は1,1−（４−オキソシクロヘキサンジイル）
を形成する。）、 （ｄ） （低級アルコキシ）CR5A（R6A）CH2（式中、R
5A及びR6Aの各々が低級アルキルであるか、R5A及びR6A
はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1,1−
（低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、 （ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）CH2 である。
R1は水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）の
酸素含有基;HO−Alk1−CH2CH2（Alk1が上記で定義した
もの）；（１−8C）アルキル；低級シクロアルキル、フ
ェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、４
−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオ
ロフェニル、（3,4−メチレンジオキシ）−フェニル、
１−ナフチル、２−ナフチル、もしくはHet（Hetは上記
で定義したもの）で一置換された低級アルキル；又はR7
R8NC（Ｏ）CH2（式中、R7及びR8は次の（ａ）から
（ｄ）の組合せのいずれかである。）である。
（ａ）R7は低級アルキルで、R8は低級アルキル又はフェ
ニルもしくはHet（上記で定義した）で一置換された低
級アルキルである。
（ｂ）R7は低級アルキルで、R8はR9R10N−Alk2（式中、
R9及びR10は各々低級アルキルであり、Alk2は上記で定
義したものである。）である。
（ｃ）R7は低級アルキルで、R8は２−モルフォリノ−２
−オキソエチル、３−モルフォリノ−３−オキソプロピ
ル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−
オキソプロピルである。
（ｄ）R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
って、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモ
ルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジ
ニルを形成するものである。
R2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、1H
−イミダゾール−２−イルメチル、1H−イミダゾール−
４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾール−４
−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾー
ルイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チア
ゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２−
メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ−
４−チアゾール−イル）メチル、［２−（メチルアミ
ノ）−４−チアゾールイル］メチル、２−ピリジニルメ
チル、又は３−ピリジニルメチルである。
Ｂは、直前に定義したものである。但し、Ａが（低級ア
ルコキシ）CR5A（R6A）CH2（R5A及びR6Aは上記で定義し
たもの）の酸素含有基のとき、R1はR7R8NC（Ｏ）CH2（R
7及びR8は直前に定義したもの）である。
式１で表される化合物のさらに好適なものは、式１に
おいて次のもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付
加塩である。即ち、Ａが、２−ヒドロキシエチル、
（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、
（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒ
ドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｒ、Ｓ）−２−ヒ
ドロキシ−２−フェニルエチル、（Ｒ）−もしくは
（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（ヒドロキシメチ
ル）エチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−（１−ヒドロキ
シメチル）−２−フェニルエチル、（1S,2S）−２−ヒ
ドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエ
チル、２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニル）エチ
ル、HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6が各々低級アル
キルか、又はR5及びR6はそれらが結合する炭素原子と一
緒になって、1,1−シクロペンタンジイル、1,1−シクロ
ヘキサンジイル、1,1−シクロヘプタンジイル、1,1−シ
クロオクタンジイル、1,1−（４−オキソ−シクロヘキ
サンジイル）、又は1,1−（４−ヒドロキシシクロヘキ
サンジイル）を形成する。）、（低級アルコキシ）CR5A
（R6A）CH2（式中、R5A及びR6Aが各々低級アルキルか、
又はR5A及びR6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒にな
って、1,1−シクロペンタンジイル、1,1−シクロヘキサ
ンジイル、1,1−シクロヘプタンジイル、又は1,1−シク
ロオクタンジイルを形成する）、２−オキソプロピル、
２−オキソブチル、又は３−メチル−２−オキソブチル
である。
R1は水素;HO−CH（R3）CH2（式中、R3が水素又は低級ア
ルキルである。）;HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6
はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1,1−シ
クロヘキサンジイル又は1,1−シクロヘプタンジイルを
形成する。）;3−ヒドロキシプロピル；メチル；エチ
ル；プロピル;2−メチルプロピル;2−エチルブチル;1−
プロピルブチル;2−プロピルペンチル；シクロプロピル
メチル；シクロペンチルメチル；シクロヘキシルメチ
ル；シクロヘプチルメチル；シクロオクチルメチル；ベ
ンジル;2−フェニルエチル;3−フェニルプロピル；
［（3,4−メチレンジオキソ）フェニル］メチル;1−ナ
フチルメチル;2−ピロリルメチル;1H−イミダゾール−
２−イルメチル;1H−イミダゾール−４−イルメチル;2
−フラニルメチル；（２−メチルフェニル）メチル;2−
チエニルメチル;2−オキサゾール−イルメチル;2−チア
ゾールイルメチル;4−チアゾールイルメチル；（２−ア
ミノ−４−チアゾールイル）メチル；（４−アミノ−２
−チアゾールイル）メチル;2−ピリジニルメチル;3−ピ
リジニルメチル;4−ピリジニルメチル;2−ピリジニルエ
チル；又はR7R8NC（Ｏ）CH2（式中、R7がメチル又はエ
チルで、R8がメチル、エチル、２−（ジメチルアミノ）
エチル、２−（ジエチルアミノ）エチル、又はHet−（C
H2）ｎ（式中、Hetは２−ピロールイル、２−フラニ
ル、２−チエニル、1H−イミダゾール−２−イル、1H−
イミダゾール−４−イル、２−イソオキサゾールイル、
２−チアゾールイル、４−チアゾールイル、２−ピリジ
ニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、モルフォリ
ノ、４−メチル−１−ピペラジニル、又は２−ピリミジ
ルで、ｎが１又は２の整数である。）であるか、又はR7
がメチルで、R8が３−モルフォリノ−３−オキソプロピ
ルもしくは３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３
−オキソプロピルであるか、又はR7及びR8はそれらが結
合する窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジ
ノ、モルフォリノもしくは４−メチル−１−ピペラジニ
ルを形成するものである。））））である。
R2はプロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピルメ
チル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、
1H−イミダゾール−２−イルメチル、1H−イミダゾール
−４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾール−
４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾ
ールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チ
アゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２
−メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ
−４−チアゾールイル）メチル、［２−（メチルアミ
ノ）−４−チアゾールイル］メチル、又は３−ピリジニ
ルメチルである。
Ｂは［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２−（Ｓ）
−ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［４
−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｓ）−ヒドロキシ
−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチル
ペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−シクロプロピルプ
ロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピ
ル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘ
キシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニ
ル）メチル］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチルプ
ロピル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シ
クロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シク
ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１
（Ｓ）−（フェニルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、
｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピル
プロピル）｝アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエト
キシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２
−（1,5,5−トリメチル−２−オキソピロリジン−３
（Ｓ）−イル）エチル］アミノ、｛１（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−［（１
−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ］プロピ
ル｝アミノである。
式１で表される化合物の最も好適なものは、式１にお
いて次のもの、又は、治療上許容されるそれらの酸付加
塩である。即ち、Ａが２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−
もしくは（Ｓ）−２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−も
しくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−２−ヒドロキシエ
チル、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、
（Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ
ル、（1S,2S）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
チル）−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−メ
チルプロピル、（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチ
ル、（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル、（１−
ヒドロキシシクロオクチル）メチル、（１−メトキシシ
クロペンチル）メチル、（１−メトキシシクロヘキシ
ル）メチル、（１−メトキシシクロヘプチル）メチル、
又は（１−メトキシシクロオクチル）メチルである。
R1が水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプロ
ピル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−プ
ロピルペンチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロピ
ルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
ル、シクロヘプタンメチル、シクロオクチルメチル、ベ
ンジル、［（3,4−メチレンジオキソ）フェニル］メチ
ル、1H−イミダゾール−２−イルメチル、２−フラニル
メチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジニ
ルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメチ
ル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（ジメチルア
ミノ）−２−オキソエチル、２−｛メチル［２−（２−
ピリジニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル、又
は２−｛メチル［２−（３−ピリジニル）エチル］アミ
ノ｝−２−オキソエチルである。
R2がプロピル、シクロプロピルメチル、1H−イミダゾー
ル−４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾール
−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサ
ゾールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−
チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、
（２−メチル−４−チアゾールイル）メチル、又は（２
−アミノ−４−チアゾールイル）メチルである。
Ｂが［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）
−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］アミノ、［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）
−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）
−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］ア
ミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）−３
−オキソプロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−（1,5,
5−トリメチル−２−オキソピロリジン−３（Ｓ）−イ
ル）エチル］アミノである。
本発明の範囲内に含まれるものとして、式１の化合物
又は治療上許容されるそれらの酸付加塩、及び医薬とし
て許容される担体を含有するレニン依存の高血圧症を治
療する医薬組成物が挙げられる。
本発明に含まれるものとして、また、式１の化合物又
は治療上許容されるそれらの酸付加塩を血圧降下に効果
的な量で投与することを含むほ乳類のレニン依存の高血
圧症又はうっ血性心不全の治療方法が挙げられる。
式１の化合物の調製方法を以下に述べる。
発明の詳細 一般事項 （Ｒ）又は（Ｓ）がある基の構造、例えば、式１の化
合物のR1を示すために用られている例に関して、この記
載は化合物としての環境下で示されているのであり、基
単独の環境下で示されているのではない。
明細書中で用いられている“Alk"の語は、１から４の
炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素から水
素原子を２個取り除くことによって誘導された２価のア
ルキル基を意味し、例えば、−CH2−、−CH2CH2−、−C
H2CH2CH2−、−CH（CH3）CH2CH2−、及び−CH2CH（C
2H5）−が挙げられる。
明細書中で用いられている“Alk2"の語は、２から６
の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素の異
なる炭素原子から水素原子を２個取り除くことによって
誘導された２価のアルキル基を意味し、例えば、−CH2C
H2−、−CH2CH2CH2−、−CH（CH3）CH2CH2−、及び−
（CH2）６−が挙げられる。
明細書中で用いられている“低級アルキル”の語（そ
れ単独又はある基と組み合わせて用いられている。）
は、１から４の炭素原子を含む直鎖アルキル基及び３か
ら４の炭素原子を含む分岐鎖アルキル基を意味し、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、１−メチルエチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピル、及び1,1−ジ
メチルエチルが挙げられる。
明細書中で用いられる“（１−8C）アルキル”の語
は、１から８の炭素原子を含む直鎖及び分岐鎖アルキル
基を意味し、エチル、ブチル、１−メチルプロピル、１
−エチルプロピル、１−エチルブチル、２−エチル−２
−メチルブチル、２−エチルブチル、１−プロピルブチ
ル、及び２−プロピルペンチルなどが挙げられる。
明細書中で用いられる“低級シクロアルキル”の語
（それ単独又はある基と組み合わせて用いられてい
る。）は、３から10の炭素原子を含む飽和環状炭化水素
基を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロ
オクチルが挙げられる。
“1,1−（低級シクロアルカンジイル）”の語は、３
から10の炭素原子を含む２価のシクロアルキル基を意味
し、対応する飽和環状炭化水素の同じ炭素原子から水素
原子を２個取り除くことによって誘導され、例えば、1,
1−シクロペンタンジイル、1,1−シクロヘキサンジイ
ル、1,1−シクロヘプタンジイル、及び1,1−シクロオク
タンジイルが挙げられる。
明細書中で用いられる“低級アルコキシ”の語は、１
から４の炭素原子を含む直鎖アルコキシ基及び３から４
の炭素原子を含む分岐鎖アルコキシ基を意味し、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブト
キシ、及び1,1−ジメチルエトキシが挙げられる。後者
の基は、一般にtert−ブトキシとして知られている。
明細書中で用いられる“ハロ”の語は、ブロモ、クロ
ロ、フルオロ、ヨードから選ばれるハロ基を意味する。
明細書中で用いられる“Het"の語は、１から２のヘテ
ロ原子（ヘテロ原子は窒素、酸素、及びイオウから選ば
れる）を含む５員又は６員の飽和又は不飽和のヘテロ環
から水素を１個取り除いた１価の基を意味する。ヘテロ
環は１又は２の置換基、例えば、低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロ、アミノ、又は低級アルキルアミノを有
していてもよい。好適なヘテロ環及び置換されてもよい
ヘテロ環としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフ
ラン、チアゾリジン、ピロール、1H−イミダゾール、１
−メチル−1H−イミダゾール、ピラゾール、フラン、チ
オフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、２−メチルアゾール、２−アミノチアゾール、２−
（メチルアミノ）チアゾール、ピペリジン、１−メチル
ピペラジン、1,4−ジオキサン、モルフォリン、ピリジ
ン、ピリミジン、及び2,4−ジメチルピリミジンが挙げ
られる。
明細書中で用いられる“α−ヒドロキシフェニルメチ
ル”の語は、メチレン部にヒドロキシ置換基を有するフ
ェニルメチル基を意味する。この基はPhCH（OH）のシン
ボルにより表すことができる。
明細書中で用いられる“カップリング剤”の語は、あ
る化合物のカルボキシ基を他の化合物のフリーのアミノ
基と脱水カップリングを起こし、反応体間でアミド結合
を形成することができる薬剤を意味する。この薬剤は、
カルボキシ基を活性化することによって脱水カップリン
グを助長又は促進する。そのようなカップリング剤と活
性基との詳細は一般にペプチド化学の教科書に含まれて
いる。例えば、シュレーダー（E.Scroder）とリュブク
（K.L.Lubke）の“The Peptides"、１巻、アカデミック
プレス、ニューヨーク、N.Y.、1965年、pp2−128、及び
“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology"、グラス
（E.Grass）ら編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク、NY、USA、1979−1987年、１巻−９巻である。好適
なカップリング剤の例として、1,1'−カルボニルジイミ
ダゾール又はN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミダが
挙げられる。他の例として、N,N'−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミダ又はＮ−エチル−N'−［（３−ジメチルア
ミノ）プロピル］カルボジイミドの存在下の１−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールが挙げられる。とても実用的
で、かつ有用なカップリング剤としては、市販の（ベン
ゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス−（ジメチル
アミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェートが
あり、これは、それ自身単独で、又は１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールの存在下で用いられる。とても実用的
で、かつ有用なカップリング剤としては他には、市販の
２−（1H−ベンゾトリアゾール−１−イル）−N,N,N',
N'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート
が挙げられる。
明細書中で用いられる“治療上許容される担体”の語
は、毒性がなく、一般に有効成分について不活性な賦形
剤を意味し、有効成分には悪影響を与えない。
明細書中で用いられる“有効量”の語は、式１の化合
物をほ乳類に投与する際に血圧を降下させるのに十分な
所定の量を意味する。
方法 一般に、式１の化合物は、反応体に好適であると知ら
れている反応条件を用いて既知の方法で調製される。そ
の方法の詳細については、標準的な教科書である、次の
ものにある。“Annual Report In Organic Synthesis−
1990"、ターンブル（K.Turnbull）ら編、アカデミック
スプレス、サンディエゴ、CA、USA、1990年（及びその
前年の年次報告）、“Vogel's Textbook Of Practical
Organic Chemistry"ファーニス（B.S.Furniss）ら編、
ロングマン・リミテッド、エセックス、UK、1986年、及
び“The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology"、グラ
ス（E.Grass）ら編、アカデミックプレス、ニューヨー
ク、NY、USA、1979−1987年、１巻−９巻である。
式１の化合物は２つのアミド結合を含んでいるので、
その化合物を調製する簡便でかつ実用的なアプローチ
は、適当なフラグメント、即ち、アミド結合を形成する
前駆体を段階的にカップリングすることに基づく。
フラグメントをカップリングする（あるフラグメント
のフリーなアミノ基を他のフラグメントのフリーなカル
ボキシ基と反応させることを含む）ことの共通の特徴と
して、もし存在するならば、フラグメントの競争反応サ
イトを保護することが挙げられる。そのような保護は、
既知の保護基を用いることによりなされ、カップリング
工程において競争サイトで起こり得る化学反応を妨げ、
カップリングの終了後、取り除いて究極的には所望の生
成物を得ることができる。保護基及びその基を取り除く
脱保護化剤は、慣習的な手段に従って選択される。保護
基と脱保護化剤についての十分な説明については、グリ
ーン（J.W.Greene）及びブッツ（P.G.M.Wuts）の“Prot
ective Groups In Organic Synthesis",2nd ed.,ジョン
・ウィリー・アンド・サンズ（John Wiley ＆ Sons,In
c.）、ニューヨーク、NY,USA,、1991年を参照のこと。
より明白には、式１の化合物を調製する方法には、適
当なフラグメント（即ち、反応体）の段階的なカップリ
ングを含み、フラグメントに、もし、存在するならば、
競争活性サイトを適切な保護基で保護することを含み、
次の工程を含む。
（ａ）式２のジカルボン酸の一つを保護したものをカッ
プリングして式３の対応する保護したアミド酸を得るす
る工程。
W1−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）OH 式２ （式中、W1はカルボキシ保護基で、R2は上記で定義した
式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂは本明細書において定義したもの
である）を有する。） W1−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式３ （式中、W1、R2、及びＢは、上記で定義されたものであ
る。） （ｂ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の
対応するアミド酸を得る工程。
HO−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式４ （式中、R2及びＢは、上記で定義されたものである。） （ｃ）後者のアミド酸を式ANH（R1）のアミン（式中、
Ａ及びR1は上記で定義されたものである。）とカップリ
ングし、もし必要ならば、生成物から保護基を脱離させ
て、式１に対応する化合物を得る工程。
又は、式１の化合物は類似の工程で調製できる。これ
には次の工程を含む。
（ｄ）式ANH（R1）のアミン（式中、Ａ及びR1は上記で
定義されたものである。）を式５のジカルボン酸の１つ
を保護したものとカップリングさせて式６の対応する保
護したアミド酸を得る工程。
HO−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−W2 式５ （式中、R2は本明細書において定義したもので、W2はカ
ルボキシ保護基である。） Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−W2 式６ （式中、Ａ、R1、R2、及びW2は、上記で定義されたもの
である。） （ｅ）後者の化合物を脱保護化剤と反応させて、対応す
る式７のアミド酸を得る工程。
Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−OH 式７ （式中、Ａ、R1、及びR2は、上記で定義されたものであ
る。） （ｆ）後者のアミド酸を式Ｈ−Ｂ（式中、Ｂは上記で定
義されたものである。）のアミンとカップリングし、も
し、必要ならば、生成物から保護基を脱離させて、式１
に対応する化合物を得る工程。
前述の式２から式７の化合物に関して、Ｂ及びR2の立
体化学に関する前記但書は、これらの化合物の対応する
炭素原子についても適用されることを注記する。
前述の工程についての適当なカルボキシ保護基の例と
して、フェニルメトキシ（ベンジルオキシ）、（４−ニ
トロフェニル）メトキシ、９−フルオレニル−メトキ
シ、及びtert−ブトキシが挙げられる。“エバンスのキ
ラル補助物（Evans'chiral auxiliary）”を用いること
から生じる４置換−２−オキサゾリジノン基”をカルボ
キシ保護基として用い、後述するジカルボン酸２及び５
の１つを保護したものを調製することができることも注
記しておく。
式２及び式５の必須出発原料は、所望の立体化学を付
与するようにした工程によって調製できる。その出発原
料を調製する簡便、かつ実用的な工程には、エバンス
（D.A.Evans）らの立体選択アルキル化法の応用が含ま
れている（J.Amer.Chem.Soc.,103,2127頁（1981年）及
びJ.Amer.Chem.Soc.,104,1737頁（1982年））。そのよ
うな工程は、保護したカルボン酸２の調製に関する、次
の工程によって例示される（式中、R2は本明細書におい
て定義され、W1はtert−ブトキシ又はフェニルメトキシ
（カルボン酸保護基）で、Ｕは１−メチルエチル又はベ
ンジルである。）。
よって、キラルイミド８は、tert−ブチル α−ブロ
モアセテート又はベンジル α−ブロモアセテートでア
ルキル化され、保護されたイミド９を得る。続いて後者
の化合物、即ちイミド９を水酸化リチウム−過酸化水素
と反応させて、式２のジカルボン酸の１つを保護したも
のを得る（式中、R2及びW1は直前に定義したものであ
る。）。
次に、キラルイミド８は、“エバンスのキラル補助物
（Evans' chiral auxiliary）”を、即ち、（Ｓ）−４
−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン又は
（Ｓ）−４−（１−フェニルメチル）−２−オキサゾリ
ジノンを、式R2CH2COOHの対応する酸又はキラルイミド
９へ変換可能な前駆体の酸と反応させてアシル化するこ
とによって調製できる。
式５のジカルボン酸の１つを保護したものを調製する
のに、類似の工程を用いることができる。
簡便、かつ実用的な工程は、例えば、先に記載した保
護したイミド９からカルボキシ保護基W1を単に取り除く
ことであると思われる。これによって、式５の所望のジ
カルボン酸の１つを保護したものが得られる。この例で
は、キラル補助物、即ち、Ｎ−置換４（Ｓ）−（１−メ
チルエチル）−２−オキサゾリジノンが、カルボキシ保
護基W2としての新しい役割をしているものと仮定され
る。
式２及び式５のジカルボン酸の１つを保護したものを
調製する工程は、後述する実施例で例示する。
式ANH（R1）のアミンは、次の（ａ）から（ｃ）のい
ずれかである。
即ち、 （ａ）アミノエタノール、即ち、式ANH（R1）のアミン
において、ＡがHO−CH（R3）CH2、HO−CH2CH（R4）、及
びHO−CR5（R6）CH2（式中、R3、R4、R5、及びR6は本明
細書において定義されたものである。）からなる群から
選ばれる酸素含有基で、R1は本明細書において定義され
たものである。
（ｂ）式ANH（R1）のアルコキシアルキルアミンにおい
て、Ａが（低級アルコキシ）−CR5A（R6A）CH2の酸素含
有基（式中、R5A及びR6Aは本明細書において定義された
ものである。）で、R1は本明細書において定義されたも
のである。及び、 （ｃ）アミノケトン、即ち、式ANH（R1）のアミンにお
いて、Ａが（低級アルキル）Ｃ（Ｏ）CH2で、R1は本明
細書において定義されたものである。
前述のアミノエタノールは既知のものか、又はβ−ア
ミノアルコールを調製する標準の方法で調製できるもの
かである。次のものを参照せよ。例えば、オーバーマン
（L.E.Overman）とフリッピン（L.A.Flippin）のTetrah
edron Lett.,22巻,195頁（1981年）、及びチニ（M.Chin
i）らのTetrahedron Lett.,31巻,4661頁（1990年）に記
載されたエポキシドのアミノリシス法、又は、ウィルキ
ンソン（S.G.Wilkinson）の“Comprehensive Organic C
hemistry"（D.Barton and W.D.Ollis,Eds,Pergamon Pre
ss,Oxford,UK,2巻、３−11頁,1979年）に記載された還
元アミノ化法である。式ANH（R1）のさまざなアミンの
典型的な調製法を実施例に記載している。
前述のアルコキシアルキルアミンは、前記のβ−アミ
ノ−アルコール又はそれらに対応するアミノ保護誘導体
［例えば、tert−ブチルオキシカルボニル（Boc）誘導
体］のＯ−アルキル化のようなβ−アルコキシアルキル
アミンの既知の調製方法によって調製することができ
る。
アルコキシアルキルアミンの注目すべきものは、式
（低級アルコキシ）CR5AR6ACH2N（R1）Ｈ（式中、R5A及
びR6Aは本明細書において定義されたもので、R1はR7R8N
C（Ｏ）CH2（式中、R7及びR8は本明細書において定義さ
れたものである。））である。これらが注目すべきもの
であるというのは、これらは本明細書で記載した方法に
より変換して、式１の化合物（式中、Ａは（低級アルコ
キシ）CR5AR6ACH2で、R1は本明細書において定義したR7
R8NC（Ｏ）CH2で、R2及びＢは本明細書において定義さ
れたものである。）の好適なものとなるからである。ア
ルコキシアルキルアミンのこの好ましいものを調製する
実用的な方法には、式（低級アルコキシ）CR5AR6ACH2NH
2（式中、R5A及びR6Aは本明細書において定義されたも
のである。）のβ−アルコキシアミンとベンジルブロモ
アセテートとの縮合工程、縮合生成物の続いて調製され
たBoc誘導体の加水分解により、対応する酸（即ち、
（低級アルコキシ）CR5AR6ACH2N（Boc）CH2C（Ｏ）OH）
を得る工程、続いて、その酸を式R7R8NHの適当なアミン
（式中、R7及びR8は本明細書において定義されたもので
ある）とカップリングし、Boc保護基を取り除いた後、
所望のアルコキシアルキルアミンを得る工程が含まれ
る。このような方法でアルコキシアルキルアミンのこの
好ましいものを調製する方法については実施例1Kで後述
する。
前述のアミノケトンも同様に、既知であるか、又は標
準の方法により調製することができる。例えば、適当な
Boc保護したアセトアルデヒド誘導体（Ｏ）CHN（tert−
ブチルオキシカルボニル）R1を適当なグリニャール試薬
（式Ａ−Mg−Ｘ、ここでＡは低級アルキルで、Ｘはブロ
モ又はクロロである）と反応させ、所望のアミノケトン
に対応する第２アルコールを得る。次に、この第２アル
コールを酸化してアミノケトンを得る。このようなアミ
ノケトンの典型的な調製法を実施例1Lで後述する。
式Ｈ−Ｂのアミン（Ｂは前述で定義されている）は既
知であり、その詳細は次のものに記載されている。即
ち、ナカノ（K.Nakano）らの欧州特許出願281316、公開
日1988年９月７日、ルーリ（J.R.Luly）らの米国特許4,
845,079、特許の発行日1989年６月４日、キリコ（B.Qui
rico）らの欧州特許出願332008、公開日1989年９月13
日、ヘミ（K.Hemmi）らの米国特許4,963,530、特許の発
行日1990年10月16日、ウィリアムス（P.D.Williams）ら
のJ.Med.Chem.34巻.887頁（1991年）、マツダ（F.Matsu
da）らのBull.Chem.Soc.Jpn.,65巻,360頁（1992年）で
ある。
式１のある特定の化合物が、塩基としての機能を有す
る残基を有する場合、その化合物は、治療上許容される
酸付加塩の形で得ることができる。そのような塩の例と
して、有機酸、例えば、酢酸、乳酸、コハク酸、安息香
酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、もしくはｐ−トル
エンスルホン酸、又は、タンニン酸もしくはカルボキシ
メチルセルロースのような高分子酸（polymeric acid）
の塩、又は、ハロゲン化水素酸（hydrohalic acid）、
例えば、塩酸、硫酸、もしくはリン酸のような無機酸と
の塩などが挙げられる。もし、望むならば、ある特定の
酸付加塩をボワソナス（R.A.Boissonnas）らのHelv.Chi
m.Acta,43巻,1849頁（1960年）に記載されている方法で
適当なイオン交換樹脂で処理することにより、毒性のな
い、医薬として許容される塩のような、他の酸付加塩へ
変換する。
一般に、式１の治療上許容される塩は、生物学上ペプ
チドそれ自体と完全に等価である。
生物学的側面 式１の化合物は、レニンの作用を阻害する能力を有す
る。その化合物のレニン阻害作用及び酵素特異性は、ル
ーリー（J.R.Luly）らのBiochem.Biophys.Res.Comm.,14
3巻,44頁（1987年）に記載された標準の薬理試験により
示すことができる。
その化合物の生体外での（in vitro）レニン阻害作用
は、血漿レニンアッセイで示される。実施例６に後述す
るものを参照せよ。
霊長類の動物（例えば、マーモセット（キヌザル）、
カニクイザル、及びヒヒ）は、レニン阻害剤の生体内
（in vivo）作用を示すのに好適な種である。というの
は、霊長類動物のレニンとヒトレニンの配列に実質的な
相同性があるからである。この点について、18時間前に
体内のレニン分泌を刺激するためにフロセミドを筋肉注
射（2.5mg/kg）した後、本発明の化合物を静脈内へ又は
経口でナトリウムを枯渇したカニクイザルに投与した場
合、この化合物は血圧降下効能を示した。
よって、この化合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及
びイヌを含むホ乳類のレニンに関連付けられる高血圧症
の診断、予防、及び治療に必要とされる。また、この化
合物は、ヒト、霊長類動物、ウマ、及びイヌを含むホ乳
類のうっ血性心不全を治療するのにも用いることができ
る。後者、即ち、うっ血性心不全の目的又は適用のため
に、１以上の医薬上許容される担体を含む賦形剤中に化
合物をおいて、経口で又は非経口で投与する。なお、担
体の比率は、その化合物の溶解度及び化学的性質、選択
される投与のルート及び標準生物学的慣習によってきま
る。経口投与の場合、化合物はカプセルやタブレットの
ような単位投薬形態で処方することができ、各々が医薬
上許容される担体中に有効成分を約25mgから250mgの範
囲での所定量含んでいる。
非経口投与の場合、式１の化合物は、医薬上許容され
る賦形剤又は担体と共に静脈注射か、皮下注射か、又は
筋肉注射によって投与される。注射による投与の場合、
無菌水溶性賦形剤中の溶液中に化合物を溶解して用いら
れるのが好適である。この賦形剤には、また、緩衝液又
は防腐剤のような他の溶質及び医薬上許容される十分量
の塩又は溶液を等張にする十分量のグルコースも含まれ
ていてもよい。
上記に記載した処方としての好適な賦形剤又は担体
は、標準的な薬学のテキスト、例えば、レミントンの薬
理学（“Remington's Pharmaceutical Sciences",18th
ed,Mack Publishing Company,Easton,Penn.,1990年．）
に見出すことができる。
その化合物の投薬量は、投与の形態及び特定の選択さ
れた有効成分によって変化させる必要がある。さらに、
治療にあたる特定の人によっても変化させる必要があ
る。一般に、治療ははじめ、その化合物の最適投薬量よ
りも少ない、実質的に少量の投薬量から始まる。その
後、投薬量を徐々に増加させ、環境下で最適の効果が及
ぶまで増加する。一般に、最も好適には、有害なこと又
は有害な副作用を起こさずに、血圧を降下させるレベル
の濃度で化合物を投与する。
経口投与の場合、１日当り体重1kg当り1.0mgから50mg
の化合物、好ましくは1.0mgから30mg/kg/日の範囲の化
合物を投与する。
系統的な投与に関しては、式１の化合物を0.1mgから
5.0mg/体重kg/日の投与量で投与する。但し、前述の変
更が有り得る。しかし、約0.1mgから1.0mg/体重kg/日の
範囲での投薬量のレベルは、効果的な結果を得るために
は、最も好ましい。
次の実施例では、さらに本発明を具体的に示す。温度
は摂氏で表され、溶液のパーセンテージ又は比率は、特
記しない限り、体積比で表している。核磁気共鳴スペク
トルは、ブルカー（Bruker）200MHz又は400MHzスペクト
ロメーターで記録した（400MHzのスペクトルの場合は、
スペクトルの前文にそれであることを注記した）。ケミ
カルシフト（δ）は、ppmで記録した。旋光性の濃度
は、溶液100ml中の化合物のグラム数で表現した。実施
例に使用する略語又はシンボルを次に示す。Bocはｔ−
ブチルオキシカルボニル、BOP・PF6は（ベンゾトリアゾ
ール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム ヘキサフルオロホスフェート、CH2Cl2は二塩
化メチレン、DMAPは４−（ジメチルアミノ）ピリジン、
DIPEAはジイソプロピルエチルアミン、DMFはジメチルホ
ルムアミド、EtOHはエタノール、EtOAcは酢酸エチル、E
t2Oはジエチルエーテル、FAB/MSは高速原子衝撃型質量
分析法、MeOHはメタノール、TFAはトリフルオロ酢酸、T
HFはテトラヒドロフラン、tlcは薄層クロマトグラフィ
ーである。
実施例１ 代表的なアミノエタノール中間体の調製 A. １−［（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−メ
チル−２−プロパノール 過塩素酸リチウム（0.29g、
2.77mmol）をイソブチレンオキシド（0.2g、2.77mmol）
の無水アセトニトリル（2ml）溶液中に加えた。固体が
すべて溶解した後、（シクロヘキシルメチル）アミン
（0.33ml、2.77mmol）を加えた。混合物を室温（20−22
℃）で18時間攪拌した。混合物をEt2O（25ml）で希釈
し、飽和ブリン（25ml）で１回洗浄後、乾燥した（Na2S
O4）。溶媒を減圧下で除去後、所望のアミノエタノール
誘導体を得た（385mg、収率75％）。1H NMR（CDCl3）δ
2.51（s,3H）,2.48（s,1H）,1.80−1.60（m,5H）,1.50
−1.08（m,6H）,1.16（s,6H）,1.00−0.78（dt,J＝2.2H
z,11.8Hz,2H）。
注意：過塩素酸リチウムは強力な酸化剤で、この試薬を
含む爆発が報告されている（シルバ（R.A.Silva）のChe
m.Eng.News 1992年、70（51）巻、２頁を参照せ
よ。）。上記の手順では問題は発生しないが、反応は、
安全シールドで行い、適度なスケールで行うべきであ
る。実際は、ゲットマン（D.P.Getman）ら、及びゴッシ
ュら（A.K.Ghosh）のJ.Med.Chem.,36巻（1993年）の288
頁及び292頁のそれぞれに記載されている手順が過塩素
酸リチウム法についての、安全、かつ有効な代用方法で
ある。一般の実験手順は次の通りである。
イソブチレンオキシド（0.7ml、8.32mmol）と（シクロ
ヘキシルメチル）アミン（0.72ml、5.54mmol）の純エタ
ノール（2.5ml）溶液を室温で15時間攪拌した。その後
溶媒を減圧下で除去し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー（SiO2、溶出液EtOAc）で精製し、所望のアミ
ノエタノール誘導体を無色油状物として得た（641mg、6
2％）。
B. １−［（メチルアミノ）メチル］シクロヘキサノー
ル 過剰のメチルアミノガスを、厚い壁のガラスチューブ
内に入れたトルエン（30ml）の１−オキサスピロ［2.
5］オクタン［2.0g、17.8mmol、コーリー（E.J.Corey）
及びチャイコフスキー（M.Chaykovsky）のOrg.Syn.,Col
l.Vol.V,755頁（1973年）に記載されている。］の冷却
した（０℃）溶液に、数分間バブルした。このチューブ
を排気し、シール後、安全シールドで３日間120℃に加
熱した。チューブを冷却し、内容物を取り出した。内容
物から揮発物を減圧下エバポレーションにより除去する
ことにより、所望のアミノエタノール誘導体を無色油状
物として得た（2.25g、96％）。1H NMR（CDCl3）δ2.51
（s,2H）,2.46（s,3H）,2.40−2.20（broad m,2H）,1.7
2−1.22（m,10H）．。
C. （Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエタノール 2Mのトリメチルアルミニウムのトルエン溶液（1.25m
l、2.5mmol）を、ベンジルアミン（273μｌ、2.5mmol）
の無水CH2Cl2（7.5ml）溶液に室温で３分間かけて滴下
した。混合物を30分間攪拌した。（Ｒ）−スチレンオキ
シド（284μｌ、2.5mmol）のCH2Cl2（3ml）溶液を３分
間かけて滴下した。得られた溶液を18時間攪拌した。Na
OHの6M水溶液（2ml、12mmol）を注意深く加え、得られ
た２相混合物を２時間強力に攪拌することによって、ア
ルミン酸塩を加水分解した。有機相を分離し、水相をCH
2Cl2（２×10ml）で抽出した。有機物を合わせて、飽和
ブリン（20ml）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、溶媒を減
圧下で除去し、薄黄色の固体を得た（512mg）。固体を
クロマトグラフィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝1:
1）で精製し、（Ｒ）−２−［（フェニルメチル）アミ
ノ］−１−フェニルエタノール（117mg、20％）を得
た。後者の化合物（50mg、0.22mmol）と10％（w/w）Pd
（OH）2/C（10mg）とをMeOH（2ml）に溶解した混合物を
室温３時間H2ガス（１気圧）下に曝した。混合物を濾過
し、フィルターをMeOHで洗浄した。濾液と洗浄液を合わ
せて、減圧下で蒸発させると、（Ｒ）−２−アミノ−１
−フェニルエタノールを薄黄色の固体として得た（29m
g、96％）。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ7.38−7.26（m,5
H）,4.67（dd,J＝3.9Hz,7.8Hz,1H）,3.03（dd,J＝3.6H
z,12.6Hz,1H）,2.85（dd,J＝7.8Hz,12.8Hz,1H）,1.87
（broad s,3H）．。このアミノエタノールをさらに精製
しないで、続くカップリング工程で用いた。
D. １−｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝シク
ロヘキサノール ベンゾアルデヒド（1.2ml、10mmol）及びNaBH3CN（1.
51g、24mmol）を連続的に１−（アミノメチル）シクロ
ヘキサノール・塩酸塩（1.65g、10mmol）の冷却した
（０℃）無水MeOH（40ml）溶液に加えた。１時間攪拌
後、反応混合物をH2O（100ml）に注ぎ、得られた混合物
のpHを2M NaOH水溶液を加えることにより11に合わせ
た。この混合物をEt2O（３×50ml）で抽出した。Et2O抽
出物をあわせて、引続き、1M HCl水溶液（４×20ml）
で抽出した。水溶性の抽出物をEt2O（30ml）で一度洗浄
後、2M NaOH水溶液を加えることにより塩基性（pH＝1
0）にし、さらにEt2O（３×50ml）で抽出した。Et2O抽
出物をあわせてブリンで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減
圧下で乾燥するまで蒸発させた。残留物をクロマトグラ
フィー（SiO2、溶出液EtOAc）で精製し、所望のアミノ
エタノール誘導体を得た（1.9g、89％）。1H NMR（CDCl
3）δ7.31（s,5H）,3.83（s,2H）,2.56（s,2H）,1.75−
1.20（m,12H）．。
E. N,N−ジメチル−２−｛［（１−ヒドロキシシクロ
ヘキシル）メチル］−アミノ｝アセトアミド １−（アミノメチル）シクロヘキサノール・塩酸塩
（2.0g、12.1mmol）のMeOH溶液（5ml）を０℃で冷却し
た。２−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド（2.0g、1
2.1mmol）をその溶液に加え、次にトリエチルアミン
（2.51ml、34mmol）を滴下した。この混合物を室温で18
時間攪拌し、５％NaHCO3水溶液（10ml）及びブリン（20
ml）で希釈後、EtOAc（３×20ml）で抽出した。合わせ
たEtOAc抽出液をブリンで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減
圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をクロマトグラフ
ィー（SiO2、溶出液EtOH:EtOAc＝1:3）で精製し、所望
のアミノエタノール誘導体を白色固体で得た（0.57g、2
2％）。1H NMR（DMSO−d6）δ4.05（broad s,1H）,3.33
（s,2H）,2.89（s,3H）,2.82（s,3H）,2.39（s,2H）,1.
60−1.10（m,11H）。
F. １−｛｛［（3,4−メチレンジオキシフェニル）メ
チル］−アミノ｝−メチル｝シクロヘキサノール この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法によ
り調製した。1H NMR（CDCl3）δ6.85（s,1H）,6.76（s,
2H）,5.94（s,2H）,3.76（s,2H）,2.55（s,2H）,2.40−
2.10（broad m,2H）,1.77−1.20（m,10H）。
G. １−｛［（３−ピリジニルメチル）アミノ］メチ
ル｝シクロヘキサノール この化合物は、セクションＤの方法と類似の方法によ
り調製した。その化合物をそのBoc誘導体（Boc2O、NaO
H、THF−H2O）として精製した。1H NMR（400MHz,CDC
l3）δ8.50（t,2H）,7.66−7.50（m,1H）,7.30−7.26
（m,1H）,4.72−4.50（m,2H）,3.33−3.12（m,2H）,1.6
5−1.14（m,11H）,1.40（s,9H）。このBoc誘導体を脱保
護し（5M HCl/1,4−ジオキサン）、所望のアミノエタ
ノール誘導体を得、次のカップリング工程に用いた。
H. １−｛｛［２−（２−ピリジニル）エチル］アミ
ノ｝メチル｝シクロヘキサノール この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法によ
り調製した。その化合物をそのBoc誘導体（Boc2O、NaO
H、THF−H2O）として精製した。1H NMR（CDCl3）δ8.52
（d,J＝4.4Hz,1H）,7.64（t,J＝7.3Hz,1H）,7.25−7.10
（m,2H）,4.45−4.05（broa s,1H）,3.65（t,J＝7.3Hz,
2H）,3.17（s,2H）,3.03（t,J＝7.3Hz,2H）,1.75−1.10
（m,10H）,1.40（s,9H）。このBoc誘導体を脱保護し（5
M HCl/1,4−ジオキサン）、所望のアミノエタノール誘
導体を得、次のカップリング工程に用いた。
I. １−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチ
ル｝シクロヘキサノール この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法によ
り調製した。その化合物をそのBoc誘導体（Boc2O、NaO
H、THF−H2O）として精製した。1H NMR（DMSO−d6）δ
4.55−4.10（broad s,2H）,3.50（t,2H）,3.44（t,2
H）,3.16（s,2H）,1.60−1.13（m,10H）,1.36（s,9
H）．。このBoc誘導体を脱保護し（5N HCl/1,4−ジオ
キサン）、所望のアミノエタノール誘導体を得、次のカ
ップリング工程に用いた。
J. ２−｛［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチ
ル］アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニ
ル）エチル］アセトアミド この化合物は、セクションＡの方法と類似の方法によ
り、２−アミノ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジ
ニル）エチル］アセトアミド及び１−オキソスピラ［2.
6］ノナン（セクションＢに記載したコーリー（Corey）
及びチャイコフスキー（Chaykovsky）の方法により調製
した）を出発原料として用いて調製した。その化合物の
1H NMR（DMSO−d6）は、δ8.49（t,J＝4.8Hz,1H）,7.75
−7.65（m,1H）,7.31−7.18（m,2H）,4.37（t,J＝5.1H
z,1H）,4.05（d,J＝8.8Hz,1H）,3.65−3.56（m,2H）,3.
50−3.31（m,2H）,2.96−2.88（m,2H）,2.85 and 2.82
（s,3H）,1.95−1.80（broad m,1H）,1.45−0.95（m,13
H）であった。
K. ２−｛［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］
アミノ｝−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）
エチル］アエトアミド［式ANH（R1）のアルコキシアル
キルアミンの一例］ ブロモ酢酸ベンジル（0.49ml、3.1mmol）のTHF（6.4m
l）溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（0.54m
l、3.9mmol）及び１−メトキシシクロヘキサンメタンア
ミン（0.37g、2.58mmol）（レオナルド（N.J.Leonard）
及びジャン（K.Jann）のJ.Am.Chem.Soc.,84巻、4806頁
（1962年）に記載されている。）を冷却した溶液に加え
た。この混合物を室温で24時間攪拌した。その後、H2O
（1.6ml）を加え、さらにNaHCO3飽和水溶液（3.22ml）
及びジカルボン酸ジ−tert−ブチル（0.79g、3.61mmo
l）を加えた。得られた混合物を激しく24時間攪拌し
た。その後、混合物をH2O（25ml）で希釈し、Et2O（３
×）で抽出した。合わせた抽出物をブリンで洗浄し、乾
燥し、（Na2SO4）、減圧下で乾燥するまで濃縮し、２−
｛tert−ブチルオキシカルボニル［（１−メトキシシク
ロヘキシル）メチル］アミノ｝酢酸ベンジルエステルを
得た（1.25g）。
このエステル（1.25g）をTHF/H2O（3:2、25ml）に溶
解した。LiOH（0.30g、12.9mmol）を加えた後、混合物
を室温で20時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。
H2O（13ml）を残留物に加えた。得られた溶液をEtOAcで
洗浄し、1M HCl水溶液を加えて酸性にして、EtOAc（３
×）で抽出した。合わせたEtOAc抽出物をブリンで洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、乾燥するまで濃縮し、酢酸誘導
体、２−｛tert−ブチルオキシカルボニル［（１−メト
キシシクロヘキシル）メチル］アミノ｝酢酸（0.56g、
１−メトキシシクロヘキサンメタンアミン基準の収率72
％）を得た。1H NMR（CDCl3）δ4.04（s,0.6H）,3.94
（s,1.4H）,3.41（s,1.4H）,3.35（s,0.6H）,3.23（s,
1.9H）,318（s,1.1H）,1.78−1.22（m,20H）;FAB mass
spectrum,m/z:302（Ｍ＋Ｈ）＋。
DIPEA（0.75ml、4.1mmol）、前述の酢酸誘導体（0.56
g、1.9mmol）及びBOP・PF6（0.91g、2.1mmol）をＮ−メ
チル−２−（２−ピリジニル）エタンアミン（0.28ml、
2.1mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で15
時間攪拌した。EtOAcを加えた。得られた溶液を連続的
にNaHCO3飽和水溶液（２×）、H2O（２×）、及びブリ
ン（１×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で濃縮
した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、
溶出液EtOAc:ヘキサン＝1:1）で精製し、所望のアルコ
キシアミンの対応するBoc誘導体を得た。1H NMR（CDC
l3）δ8.52（t,J＝5.1Hz,1H）,7.59（t,J＝7.3Hz,1H）,
7.20−7.11（m,2H）,4.18−4.05（m,2H）,3.8−3.6（m,
2H）,3.37（d,J＝4.8Hz,2H）,3.12−2.87（m,7H）,2.66
（d,J＝1.1Hz,1.5H）,2.62（d,J＝1.5Hz,1.5H）,1.75−
1.20（m,17H）;FAB mass spectrum,m/z:420（Ｍ＋Ｈ）
＋。このBoc誘導体を脱保護し（5MHCl/1,4−ジオキサ
ン）、所望のアルコキシアミンを得、次のカップリング
工程に用いた。
L. １−｛（シクロヘキシルメチル）アミノ］−２−ブ
タノン［式ANH（R1）のアミノケトンの一例］ （ａ） グリシンメチルエステル塩酸塩（2.51g、20mmo
l）を無水MeOH（30ml）に溶解し攪拌した溶液を０℃に
冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（880mg、14m
mol）を冷却溶液に加え、続いてシクロヘキサンカルボ
キシアルデヒド（2.42ml、20mmol）を５分以上かけて滴
下した。混合物を室温になるまで放置し、その後２時間
攪拌した。THF（40ml）、NaHCO3飽和水溶液（30ml）及
びジカルボン酸ジ−tert−ブチル（4.36g、20mmol）を
混合物に連続的に加えた。この混合物を２時間激しく攪
拌した。その後、混合物をEtOAcで希釈した。有機相を
分離し、H2O（３×）及びブリン（１×）で洗浄後、乾
燥し（Na2SO4）、乾燥するまで減圧下で濃縮した。油状
の残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘ
キサン＝1:3）で精製し、２−［Ｎ−tert−ブチルオキ
シカルボニル−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）アミノ］
酢酸メチルエステルを無色油状物として得た（4.56g、8
0％）。1H NMR（CDCl3）（approximately a 1:1 mixtur
e of rotamers）δ3.94（s,1H）,3.85（s,1H）,3.725 a
nd 3.721（s,1H）,3.09（dd,J＝6.2Hz,7.1Hz,2H）,1.75
−1.55（broad m,6H）,1.46 and 1.41（s,9H）,1.40−
1.05（m,3H）,1.02−0.75（broad m,2H）．。
（ｂ） この化合物（1.43g、5mmol）のトルエン（30m
l）溶液を−78℃に冷却した。水素化ジイソブチルアル
ミニウムの1.5Mトルエン（3.7ml、5.5mmol）溶液を５分
以上かけて冷却した溶液に加えた。同温で1.5時間攪拌
した後、反応混合物にMeOH数滴加え、次にNH4Cl飽和水
溶液を加えることによって、停止させた。混合物を室温
まで放置し、その後H2O（50ml）で希釈した。有機相を
デカントして、水相をEtOAc（３×）で抽出した。合わ
せた有機相をブリン洗浄し（１×）、乾燥し（Na2S
O4）、乾燥するまで減圧下で濃縮し、２−［Ｎ−tert−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（シクロヘキシルメチ
ル）アミノ］アセトアルデヒドを無色油状物として得た
（1.29g）。
（ｃ） この化合物（1.29g）の無水THF（30ml）溶液を
−20℃に冷却した。塩化イソプロピルマグネシウムのEt
2O（7.5ml、15mmol）2M溶液を冷却した溶液に加えた。
混合物を−20℃で1.5時間攪拌し、その後NH4Cl飽和水溶
液（15ml）及びH2O（100ml）を加えて、停止させた。混
合物をEtOAc（４×）で抽出した。抽出物を飽和ブリン
で洗浄（１×）し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下で濃縮
し、所望のアミノケトンの対応する第２アルコールを無
色油状物として得た（1.3g）。油状物を無水CH2Cl2（50
ml）に溶解した。粉末モレキュラーシーブ（4A、2g）、
Ｎ−メチルモルフォリンＮ−オキシド（879mg、7.5mmo
l）及び過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（8
8mg、0.25mmol）を続いて溶液に加えた。混合物を３時
間攪拌し、ケイソウ土のパッドに通して濾過した。濾液
を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残留物をEtOAcに溶
解した。溶液をブリンで洗浄（１×）し、乾燥し（Na2S
O4）、減圧下で乾燥するまで濃縮した。黒色残留物をク
ロマトグラフィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝3:2
2）で精製し、所望のアミノケトンのBoc誘導体を無色油
状物として得た［441mg、この工程の（ａ）工程のメチ
ルエチルを基準として29％］。1H NMR（CDCl3）（appro
ximately a 1:1 mixture of rotamers）δ4.05（s,1
H）,3.96（s,1H）,3.05（dd,J＝9.1Hz,7.3Hz,2H）,2.63
（hept,J＝8.0Hz,1H）,1.80−1.56（broad m,6H）,1.45
and 1.39（s,9H）,1.30−0.85（m,5H）,1.12（d,J＝7.
0Hz,3H）,1.11（d,J＝7.0Hz,3H）。このBoc誘導体を一
般の方法で脱保護し、所望のアミノケトンを得、次のカ
ップリング工程に用いた。
実施例２ 式HO−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ（式４）の代
表的アミド酸の調製 A. ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）
−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−
オクタン酸 （ａ） ３−（３−シクロプロピル−１−オキソプロピ
ル−４（Ｓ）−（１−メチルエチル−２−オキサゾリジ
ノン N2雰囲気下で塩化ピバロイル（14.8ml、120mmol）を
４−ペンテン酸（12.3ml、120mmol）及びＮ−メチルモ
ルフォリン（15.4ml、140mmol）の冷却した溶液（０
℃）に加え、混合無水物の溶液を調製した。混合物を０
℃で30分間攪拌した。その間、第２の溶液を調製した。
それは、N2雰囲気下でブチルリチウムの1.4Mヘキサン溶
液（71ml、100mmol）を（Ｓ）−４−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン［12.9g、100mmol、ピリジ
ェン（L.N.Pridgen）らのJ.Org.Chem.,54巻、3231頁（1
989年）に記載されている］の乾燥THF（300ml）溶液で
あって45分以上かけて攪拌した冷却溶液（−78℃）に滴
下することにより調製した（注：攪拌をオーバーヘッド
攪拌器で行った。）。15分間、−78℃で攪拌後、後者の
溶液（第２の溶液）を混合無水物の攪拌溶液に−78℃で
20分以上かけてカニューレにより加えた。混合物をさら
に30分間同じ温度で攪拌した。NH4Cl飽和水溶液（50m
l）を加え、混合物を室温となるまで温めた。混合物をH
2O（300ml）で希釈した。有機相を分離した。水相をEtO
Ac（３×）で抽出した。有機相をあわせて、乾燥し（Na
2SO4）、減圧下で乾燥するまで蒸発させ、油状の残留物
を得た［即ち、４（Ｓ）−（１−メチルエチル−３−
（１−オキソ−４−ペンチル）−２−オキサゾリジノ
ン］。
この油状物をジアゾメタンの0.4M Et2O溶液175mlに
溶解した。得られた溶液を０℃に冷却した。酢酸パラジ
ウム（II）（112mg、0.5mmol）を冷却した溶液に加え
た。溶液を激しく泡立たせた。泡立ちを静めた後、酢酸
パラジウム（II）（112mg、0.5mmol）及びジアゾメタン
のEt2O溶液（175ml）をさらに加え、次の泡立ちを静め
た。この付加をさらに２回行った（加えたジアゾメタン
溶液の総量は700mlであった。）。混合物をケイソウ土
を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留油状
物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン
＝1:4）で精製し、次に蒸留し（100℃、0.05mmHg）、所
望のＮ−（３−シクロプロピル−１−オキソプロピル）
−２−オキサゾリジノン誘導体を得た（20.0g、89
％）。1H NMR（CDCl3）δ4.41（complex m,1H）,4.28
（d,J＝9.1Hz,1H）,4.20（dd,J＝3.4Hz,8.8Hz,1H）,3.0
5（m,2H）,2.36（m,1H）,1.55（q,J＝7.3Hz,2H）,0.91
（d,J＝7.2Hz,3H）,0.87（d,J＝7.1Hz,3H）,0.89（m,1
H）,0.43（m,2H）,0.08（m,2H）。
（ｂ） ３−［４−tert−ブトキシ−1,4−ジオキソ−
２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブチル］−４
（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ブチルリチウムの1.4Mヘキサン溶液（70.0ml、97.6mm
ol）を20分間以上かけてジイソプロピルアミン（15.0m
l、106mmol）の乾燥THF（150ml）溶液であって冷却した
ものに加えた。０℃で15分攪拌した後、溶液を−78℃に
冷却した。前記したＮ−（３−シクロプロピル−１−オ
キソプロピル）−２−オキサゾリジノン（20.0g、88.8m
mol）のTHF（40ml）溶液を45分以上かけて冷却した溶液
に加えた。混合物を１時間−78℃で攪拌した。1,3−ジ
メチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−２（1H）−ピリミジ
ノン（23.6ml,195mmol）を混合物に加え、次に２−ブロ
モ酢酸tert−ブチル（15.1ml、93.2mmol）のTHF（20m
l）溶液を10分以上かけて加えた。その後、混合物を−7
8℃で1.5時間攪拌した。反応混合物をNH4Cl飽和水溶液
で停止させ、その後室温まで温めた。混合物をEtOAc（2
50ml）で希釈した。有機相を分離し、５％（w/v）クエ
ン酸水溶液（３×）、NaHCO3飽和水溶液（２×）、及び
ブリンで洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、乾燥するまで減圧
下で濃縮した。残留油状物をEtOAc/ヘキサンから結晶化
し、所望のオキサゾリジノン誘導体を無色結晶として得
た（21.7g、72％）。mp 104−105℃、［α］23 D＋52.8
゜（c 1.02,CHCl3）。
（ｃ） ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−
｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝
−ブタン酸tert−ブチルエステル 前記のオキサゾリジノン誘導体（10.2g、30mmol）のT
HF/H2O溶液（150ml/20ml）を０℃に冷却した。H2O2の30
％水溶液（9.5ml、H2O2が90mmol）を冷却した溶液に加
えた。その後、LiOHの1M水溶液（30ml、LiOHが30mmol）
を０℃で５分以上かけて滴下した。攪拌した混合物を室
温まで温めた。室温で３時間攪拌後、混合物を０℃に冷
却し、Na2SO3の1M水溶液（135ml、135mmol）を10分以上
かけて加えた。さらに10分間攪拌し、混合物をH2Oで希
釈し、クロロホルム（３×）で洗浄した。水相に固体の
クエン酸を加えることで酸性（pH4）にした後、EtOAc
（３×）で抽出した。EtOAc抽出物を合わせてブリンで
洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、乾燥するまで濃縮し、所望
のジカルボン酸の１つ保護したもの、即ち、２（Ｒ）−
（シクロプロピルメチル）ブタン酸の４−tert−ブチル
エステルを無色の油状物として得た（6.65g、97％）。
［α］23 D＋16.1゜（c 2.61,CHCl3）。このジカルボン
酸の１つ保護したものを精製せずに次にカップリング工
程に用いた。
２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ−１
−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ）,4（Ｓ）−ヘ
プタンジオール（3.61g、10.5mmol）をHClの5N 1,4−
ジオキサン（15ml）溶液に溶解した。溶液を室温で２時
間攪拌した。溶媒と過剰のHClを減圧下で溶液から取り
除き、得られた塩酸付加塩を減圧下18時間乾燥した。そ
の後、塩酸付加塩を無水DMF（20ml）に溶解し、溶液を
０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルフォリン（6.3g、63mm
ol）、前述のジカルボン酸を１つ保護したものの無水DM
F（5ml）溶液（2.39g、10.5mmol）、及びBOP・PF6（4.8
6g、11.0mmol）を冷却した溶液に加えた。混合物を室温
にまで温めた後、その温度で1.5時間攪拌した。混合物
をEtOAc（100ml）で希釈した。有機相を５％（w/v）ク
エン酸水溶液（３×）、NaHCO3飽和水溶液（２×）、及
びブリン（１×）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、減圧下
で濃縮し、所望の化合物、即ち、式３の保護したアミノ
酸（式３中、W1はtert−ブトキシで、R2はシクロプロピ
ルメチルで、Ｂは１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ルアミノである。）を得た。EtOAc−ヘキサンから結晶
化した後、白色結晶質として得た（3.74g、78％）。mp
138−139℃、1H NMR（CDCl3）δ5.87（d,J＝8.9Hz,1
H）,4.41（broad s,1H）,4.32（dt,J＝4.4Hz,9.1Hz,1
H）,3.22（broad s,2H）,2.68−2.39（m,2H）,2.00−1.
10（complex s,2H）,2.63−2.39（m,2H）,2.00−1.10
（complex m,22H）,1.44（s,9H）,0.93（d,J＝6.7Hz,2
H）,0.83（d,J＝6.5Hz,3H）,0.75−0.65（m,1H）,0.48
（m,2H）,0.08（broad m,1H）。
（ｄ） ３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−
｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルエチル）−２（Ｒ）,3
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝
−４−オキソブタン酸 前述のセクション（ｃ）の生成物（329mg、0.72mmo
l）をTFA（1.2ml）の無水CH2Cl2（2.4ml）溶液中で脱保
護化した。それは、これらの溶液を０℃で10分間、その
後室温で1.5時間放置し、（揮発物を減圧下で蒸発させ
た後）、残留生成物を得た（369mg）。この残留生成物
を数回Et2Oですりつぶし、所望の式４のアミノ酸（式４
中、R2は（シクロプロピルメチル）で、Ｂは１（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−５−メチルヘキシルアミノである。）を白色固
体として得た（193mg、67％）。この化合物をさらに精
製せずに次のカップリング工程に用いた。
B. ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［１−（トリフェ
ニルメチル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチル｝
ブタン酸の調製 （ａ） １−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾー
ル−４−プロパン酸 トリメチルアミン（26.73g、36.8ml、0.26mol）を1H
−イミダゾール−４−プロパン酸メチルエステル［32.5
8g、0.21mol、アルトマン（J.Altman）らのJ.Chem.So
c.,Perkin Trans.1巻,59頁（1984年）に記載されてい
る。］及び塩化トリフェニルメチル（64.80g、0.23mmo
l）のCH2Cl2溶液に室温で滴下した。混合物を室温で63
時間攪拌し、CH2Cl2（総体積＝900ml）で希釈し、H2O
（２×）、NaHCO3飽和水溶液（１×）、及びブリン（１
×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で乾燥するま
で濃縮した。残留物をTHF/H2O（630ml:210ml）の混合物
に溶解した。水酸化リチウム・１水和物（22.03g、0.52
mol）をその溶液に加えた。混合物を室温で３時間撹拌
した。THFの大部分を減圧蒸留により取り除いた。残留
物をH2O（11）に注いだ。得られた混合物のpHを10％（w
/v）クエン酸水溶液を加えて２に合わせた。混合物をCH
2Cl2（３×）で抽出した。CH2Cl2抽出物を10％（w/v）
クエン酸水溶液及びブリンで洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、減圧下で濃縮した。残留物をEt2Oですりつぶし、
所望の酸を白色固体として得た（77.14g、96％）。1H N
MR（CDCl3）δ7.67（d,J＝1.5Hz,1H）,7.41−7.34（m,9
H）,7.13−7.08（m,6H）,6.66（d,J＝1.5Hz,1H）,2.95
−2.88（m,2H）,2.82−2.76（m,2H）．。
（ｂ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛１−
オキソ−３−［１−（トリフェニルメチル）−1H−イミ
ダゾール−４−イル］プロピル｝−２−オキサゾリジノ
ン 本実施例のセクションＡ（ａ）の方法に従い、前述の
生成物（11.5g、30.1mmol）を用いて、対応する混合無
水物を調製し、次に（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）
−２−オキサゾリジノン（3.53g、27.3mmol）と反応さ
せ、所望の生成物を薄黄色固体として得た（11.38g、84
％）。1H NMR（CDCl3）δ7.36−7.29（m,10H）,7.17−
7.10（m,6H）,6.58（d,J＝0.7Hz,1H）,4.40（td,J＝3.8
Hz,7.5Hz,1H）,4.29−4.14（m,2H）,3.32−3.23（m,2
H）,2.96−2.88（m,2H）,2.33（hept d,J＝3.8Hz,6.9H
z,1H）,0.89（d,J＝7.0Hz,3H）,0.82（d,J＝6.9Hz,3
H）。
（ｃ） ３−｛1,4−ジオキソ−（フェニルメトキシ）
−２（Ｒ）−｛［１−（トリフェニルメチル）−1H−イ
ミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝−４（Ｓ）−
（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム（18.0m
l、18.0mmol、アルドリッチ・ケミカル（Aldrich Chemi
cal Co.,Inc.Milwaukee,WI,USA））の1.0M溶液を前述の
セクションの生成物（8.06g、16.3mmol）のTHF（65ml）
溶液であって冷却したもの（−78℃）に滴下した（18
分）。−78℃で40分間経過後、２−ブロモ酢酸ベンジル
（7.48g、32.7mmol）のTHF（2ml）溶液をその溶液に滴
下した。反応混合物を−78℃で1.5時間攪拌し、NH4Cl飽
和水溶液で停止させ、室温になるまで放置し、その後H2
O（500ml）及びNH4Cl飽和水溶液（100ml）の混合物へ注
いだ。得られた混合物をEtOAcで抽出した。EtOAc抽出物
をNaHCO3飽和水溶液及びブリンで洗浄し、乾燥し（MgSO
4）、減圧下で濃縮し、３−｛1,4−ジオキソ−４−（フ
ェニルメトキシ）−２−｛［１−（トリフェニルメチ
ル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブチル｝
−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジ
ノンを得た。但し、２（Ｒ）−及び２（Ｓ）−エピマー
が、重量比で8:1の混合物である。エピマーをフラッシ
ュクロマトグラフィー（SiO2、溶出液ヘキサン:EtOAc＝
1:2）で分離し、所望の２（Ｒ）−エピマーを得た（Rf
＝0.25、溶出液ヘキサン:EtOAc＝1:2）。２（Ｒ）−エ
ピマーの1H NMR（CDCl3）は、δ7.34−7.28（m,15H）,
7.13−7.08（m,6H）,6.59（d,J＝1.3Hz,1H）,5.06（s,2
H）,4.55−4.45（m,1H）,4.38（td,J＝3.9Hz,5.4Hz,1
H）,4.15−4.10（m,2H）,2.97（dd,J＝10.3Hz,16.9Hz,1
H）,2.88（dd,J＝6.3Hz,14.3Hz,1H）,2.73（dd,J＝7.0H
z,14.3Hz,1H）,2.59（dd,J＝4.4Hz,16.9Hz,1H）,2.32
（hept d,J＝3.9Hz,7.0Hz,1H）,0.87（d,J＝7.1Hz,3
H）,0.85（d,J＝6.8Hz,3H）．であった。
（ｄ） ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［（１−（ト
リフェニルメチル）−1H−イミダゾール−４−イル］メ
チル｝ブタン酸ベンジルエステル H2O2の30％水溶液（4.7ml、41.6mmol）及び水酸化リ
チウム・１水和物（436mg、10.4mmol）を連続して先述
のセクション（ｃ）の生成物（6.67g、10.4mmol）のTHF
/H2O（156ml:52ml）の冷却した溶液（０℃）に加えた。
反応混合物を０℃で２時間攪拌し、その後室温で２時間
攪拌した。過剰の過酸化物を０℃でNa2SO3の1.5N水溶液
で停止させた。THFを減圧蒸留で取り除いた。濃縮物をH
2O（500ml）に注いだ。混合物を10％（w/v）クエン酸水
溶液を加えて酸性にし、その後EtOAcで抽出した。抽出
物をブリンで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で乾燥
するまで蒸発させ、所望のジカルボン酸の１つを保護し
たもの、即ち、２（Ｒ）−｛［（１−（トリフェニルメ
チル）−1H−イミダゾール−４−イル］−メチル｝ブタ
ン酸の４−（フェニルメチル）エステルを得た。このジ
カルボン酸の１つを保護したものはさらに精製させずに
次のカップリング工程に用いた。
２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−６−メチル
−３（Ｒ）,4（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（2.91
g、10.4mmol）、DIPEA（3.62g、28.0mmol）及びBOP・PF
6（4.82g、10.9mmol）を前述のジカルボン酸の１つを保
護したもののDMF（42ml）の冷却（０℃）溶液に加え
た。混合物を室温で６時間攪拌した。その後、混合物を
EtOAcで抽出した。有機相を10％（w/v）クエン酸水溶液
（２×）、H2O（１×）、NaHCO3飽和水溶液、及びブリ
ンで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、減圧下で乾燥するまで
濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、溶出液ヘキサン：イソプロパノール＝8:1）で精製
し、所望の保護化アミド酸を白色固体として得た（6.08
g、77％）。1H NMR（CDCl3）δ7.42（d,J＝1.2Hz,1H）,
7.37−7.30（m,14H）,7.12−7.05（m,6H）,6.54（d,J＝
1.2Hz,1H）,6.45（broad d,J＝9.6Hz,1H）,5.11（d,J＝
12.3Hz,1H）,5.06（d,J＝12.3Hz,1H）,4.43−4.38（m,1
H）,3.30−2.64（m,6H）,2.37（dd,J＝4.8Hz,15.6Hz,1
H）,1.92−0.73（m,16H）,0.87（d,J＝6.6Hz,3H）,0.69
（d,J＝6.5Hz,3H）。
（ｅ） N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］−N4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチ
ル］−N4−［１（Ｓ）−フェニルエチル］−２（Ｒ）−
｛［（１−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール
−４−イル］メチル｝ブタンジアミド 前述のセクション（ｄ）の保護化したアミド酸（6.08
g、8.04mmol）及び10％パラジウム（カーボン中）（600
mg）のEtOH（80ml）溶液の混合物を2.5時間水素雰囲気
下で攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で乾
燥するまで濃縮し、４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル］アミノ｝−３（Ｒ）−｛［（１−（トリ
フェニルメチル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチ
ル｝−４−オキソブタン酸を白色固体として得た（5.30
g、99％）。これは即ち、式４のアミド酸で、R2が
｛［（１−（トリフェニルメチル）−1H−イミダゾール
−４−イル］メチル｝で、Ｂが１（Ｓ）−（シクロヘキ
シルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシルアミノであるものである。このアミド酸
をさらに精製せずに次のカップリング工程に用いた。
C. ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛｛２−［（2,2,2
−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チア
ゾールイル｝メチル｝ブタン酸の調製 （ａ） ４−ブロモ−４−ペンテン酸 リチウムジイソプロピルアミン（319mmol）のTHF溶液
（800ml）を−78℃で攪拌し調製し、この調製したばか
りの溶液に酢酸tert−ブチル（35g、301mmol）を滴下し
た。混合物を25分間−78℃で攪拌した。その後、2,3−
ジブロモ−１−プロペン（88.6g、443mmol）をこの混合
物に加えた。さらに−78℃で４時間攪拌した。混合物を
−78℃NH4Cl飽和水溶液で停止させた。THFを減圧下で取
り除いた。油状残留物をEtOAcに溶解した。有機相をNH4
Cl飽和水溶液（１×）、H2O（１×）、及びブリン（２
×）で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、濃縮した。残留物をT
FA−CH2Cl2（1:1、500ml）の溶液に溶解し、室温で１時
間放置した。揮発物を減圧蒸留で取り除いた。残留物を
NaHCO3飽和水溶液で取り上げた。得られた溶液をCH2Cl2
で２度洗浄した。水相を1N塩酸で酸性にし、EtOAcで抽
出した（２×）。EtOAc抽出物をブリン（１×）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、乾燥するまで蒸発させ、４−ブ
ロモ−４−ペンテン酸を得た（39.8g、74％）。1H NMR
（CDCl3）δ11.45（broad s,1H）,6.13（d,J＝2.9Hz,1
H）,5.93（d,J＝2.9Hz,1H）,3.40−3.05（m,4H）．。
（ｂ） ３−（４−ブロモ−１−オキソ−４−ペンチ
ル）−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾ
リジノン 混合無水物の溶液を次のように調製した。即ち、N2雰
囲気下で塩化ピバロイル（253μｌ、2.06mmol）を先述
のセクションの４−ブロモ−４−ペンテン酸（350mg、
1.96mmol）及びトリエチルアミン（332μｌ、2.38mmo
l）をTHF（3.3ml）に−78℃で攪拌溶解した溶液（3.3m
l）に加え調製した。この混合物を０℃に温め、１時間
攪拌し、その後−78℃に冷却した。もう１つの溶液をN2
雰囲気下でブチルリチウム（1.1ml、1.79mmol）のヘキ
サン溶液を、（Ｓ）−４−（１−メチルエチル）−２−
オキサゾリジノン［230mg、1.79mmol、ピリジェン（L.
N.Pridgen）らのJ.Org.Chem.,54巻、3231頁（1989年）
に記載されている。］のTHF（8.9ml）の冷却（−45〜−
50℃）溶液に滴下することにより調製した。この溶液を
−78℃に冷却し、その後カニューレで迅速に先述の攪拌
した混合無水物の溶液に加えた。得られた混合物を−78
℃で２時間攪拌した。０℃に温めた後、混合物をCH2Cl2
とリン酸緩衝液（pH7）とに分けた。CH2Cl2層を分離
し、NaHCO3飽和水溶液（１×）及びブリンで洗浄し、乾
燥し（MgSO4）、乾燥するまで減圧下で蒸発させた。油
状残留物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶出
液EtOAc:ヘキサン＝1:9）で分離し、所望の２−オキサ
ゾリジノン誘導体を無色油状物として得た（354mg、69
％）。1H NMR（CDCl3）δ5.67（d,J＝2.9Hz,1H）,5.54
（d,J＝2.9Hz,1H）,4.50−4.35（m,1H）,4.35−4.15
（m,2H）,3.35−3.05（m,2H）,2.90−2.70（m,2H）,2.5
0（hept d,J＝3.8Hz,8.6Hz,1H）,0.93（d,J＝8.6Hz,3
H）,0.87（d,J＝8.6Hz,3H）。
（ｃ） ３−（５−ブロモ−1,4−ジオキソペンチル）
−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジ
ノン 再結晶化したＮ−ブロモスクシンイミド（960mg、5.3
9mmol）を前述のセクション（ｂ）の２−オキサゾリジ
ノン誘導体（311.6mg、1.08mmol）のアセトニトリル（1
0ml）及びH2O（485μｌ、27.0mmol）の攪拌した冷却
（０℃）溶液に加えた。得られたオレンジ色の混合液を
０℃で30分間攪拌し、その後室温まで放置した。１時間
後、反応混合物を10％Na2S2O3水溶液で停止させ、EtOAc
で抽出した。EtOAc抽出物をH2O、10％（w/v）Na2S2O3水
溶液、H2O、及びブリンで連続して洗浄した。抽出物を
乾燥し（MgSO4）、濃縮して、黄色油状物を得た。油状
物をフラッシュクロマトグラフィー（SiO2、溶出液EtOA
c:ヘキサン＝3:7）で精製し、ブロモケトン、３−（５
−ブロモ−1,4−ジオキソペンチル）−４（Ｓ）−（１
−メチルエチル）−２−オキサゾリジノンを無色油状物
として得た（320mg、97％）。1H NMR（CDCl3）δ4.50−
4.35（m,1H）,4.35−4.15（m,2H）,4.01（s,2H）,3.35
−3.20（m,2H）,3.05−2.90（m,2H）,2.33（hept d,J＝
3.7Hz,7.0Hz,1H）,0.91（d,J＝7.0Hz,3H）,0.87（d,J＝
7.0Hz,3H）。
（ｄ） ３−［３−（２−アミノ−４−チアゾールイ
ル）−１−オキオプロピル］−４（Ｓ）−（１−メチル
エチル）−２−オキサゾリジノン チオ尿素（312mg、4.10mmol）を前述のセクション
（ｃ）のブロモケトン（250mg、0.82mmol）のイソプロ
パノール（8.2ml）溶液に加えた。混合物を50℃で２時
間攪拌し、冷却し、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。
残留物をEtOAcに溶解した。EtOAc溶液をNaHCO3飽和水溶
液（２×）、H2O（２×）、及びブリン（１×）で洗浄
し、乾燥し（MgSO4）、乾燥するまで蒸発させ、所望の
アミノチアゾールイル誘導体を固体として得た（197m
g、85％）。1H NMR（CDCl3）δ6.16（s,1H）,5.37（bro
ad s,2H）,4.55−4.35（m,1H）,4.35−4.15（m,2H）,3.
45−3.10（m,2H）,3.05−2.80（m,2H）,2.35（hept d,J
＝3.8Hz,7.0Hz,1H）,0.90（d,J＝7.0Hz,3H）,0.85（d,J
＝7.0Hz,3H）。生成物をさらに精製せずに次の工程で用
いた。
（ｅ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−｛３−
｛２−［（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルア
ミノ］−４−チアゾールイル｝−１−オキサプロピル｝
−２−オキサゾリジノン 2,2,2−トリクロロエチル・クロロフォルメート（171
μｌ、1.24mmol）を先述のセクション（ｄ）のアミノチ
アゾールイル誘導体（185mg、0.65mmol）、DIPEA（205
μｌ、1.18mmol）及びDMAP（8mg、0.07mmol）のCH2Cl2
（3.3ml）の溶液に室温で加えた。反応混合物を室温で
１時間攪拌した。その後、混合物をEtOAcで希釈し、NaH
CO3飽和水溶液（２×）、H2O（３×）、及びブリン（２
×）で連続的に洗浄し、乾燥し（MgSO4）、乾燥するま
で蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー
（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝3:7）で精製し、所望
の生成物を得た（250mg、84％）。1H NMR（400MHz,CDCl
3）δ10.27（broad s,1H）,6.64（s,1H）,4.93（qABJAB
＝12.0Hz,2H）,4.48−4.38（m,1H）,4.32−4.18（m,2
H）,3.45−3.20（m,2H）,3.20−3.05（m,2H）,2.36（he
pt d,J＝3.8Hz,7.0Hz,1H）,0.91（d,J＝7.0Hz,3H）,0.8
6（d,J＝7.0Hz,3H）;FAB mass spectrum,m/z:458（Ｍ＋
Ｈ）+,424（Ｍ−Cl）＋。
（ｆ） ３−｛４−tert−ブトキシ−４−オキソ−２
（Ｒ）−｛｛２−［（2,2,2−トリクロロエトキシ）カ
ルボニルアミノ］−４−チアゾールイル｝メチル｝−ブ
チル｝−４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサ
ゾリジノン 先述のセクション（ｅ）の生成物（615mg、1.35mmo
l）のTHF（5.0ml）溶液をビス−（トリメチルシリル）
アミドナトリウム（3.1ml、3.1mmol）のTHF（3.0ml）溶
液であって冷却したもの（−78℃）に加えた。混合物を
−78℃で40分間攪拌した。２−ブロモ酢酸tert−ブチル
（435μｌ、2.69mmol）のTHF（5.0ml）溶液をこの混合
物に加え、その後、−78℃で1.5時間攪拌した。混合物
をNH4Cl飽和水溶液で停止させ、EtOAcで希釈した。有機
相を分離し、H2O及びブリンで洗浄し、乾燥し（MgS
O4）、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝1:4）で精製し、
所望の生成物を得た（459mg、60％）。1H NMR（400MHz,
CDCl3）δ10.50（broad s,1H）,6.70（s,1H）,4.92（q
ABJAB＝12.1Hz,2H）,4.55−4.40（m,1H）,4.40−4.30
（m,1H）,4.20−4.05（m,2H）,3.10−2.90（m,2H）,2.8
5−2.65（m,1H）,2.47−2.38（m,1H）,2.32（hept d,J
＝3.8Hz,7.0Hz,1H）,1.39（s,9H）,0.89（d,J＝7.0Hz,3
H）,0.87（d,J＝7.0Hz,3H）;FAB mass spectrum,m/z:57
2（Ｍ＋Ｈ）＋。
（ｇ） アミド酸、４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシ
ルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
チルヘキシル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−
｛｛２−［（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニル
アミノ］−４−チアゾールイル｝メチル｝ブタン酸 この実施例の前述のセクション（ｆ）の生成物（57.5
mg、0.10mmol）のTHF（1.5ml）及びH2O（0.5ml）溶液を
０℃に冷却した。H2O2の30％水溶液（91.3μｌ、H2O2が
0.80mmol）及び水酸化リチウム・１水和物（8.5mg、0.2
0mmol）を連続して冷却した溶液に加えた。混合物を０
℃で５分間攪拌した後、室温で2.5時間攪拌した。過剰
のH2O2をNa2SO3の1.5N水溶液を加えて停止させた。得ら
れた混合物をH2Oで希釈し、CH2Cl2（３×）で洗浄し
た。水相を1N塩酸で酸性にして、EtOAc（３×）で抽出
した。EtOAc抽出物を合わせてブリンで洗浄し、乾燥し
（MgSO4）、乾燥するまで濃縮し、所望のジカルボン酸
の１つを保護したもの、即ち、２（Ｒ）−｛｛２−
［（2,2,2−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］
−４−チアゾールイル｝メチル｝ブタン２酸の４−tert
−ブチルエステルを得た。このジカルボン酸の１つを保
護したものを精製せずに次のカップリング工程で用い
た。
このジカルボン酸の１つを保護したもの（0.10mmol）
をDMF（1ml）に溶解した。DIPEA（43.8μｌ、0.25mmo
l）、BPO・PF6（48mg、0.11mmol）及び２（Ｓ）−アミ
ノ−１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ）,4
（Ｓ）−ヘプタンジオール塩酸塩（30mg、0.11mmol）を
溶液に加えた。混合物のpHをDIPEAでpH8.5にした。得ら
れた混合物を室温で2.5時間攪拌した。その後、混合物
をEtOAcで希釈した。有機相を1N塩酸、NaHCO3飽和水溶
液、H2O及びブリンで洗浄し、乾燥し（MgSO4）、乾燥す
るまで蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（SiO2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝3:7）で精製し、
式４の所望ののアミド酸のtert−ブチルエステルを得た
（27.9mg、40％）。1H NMR（400MHz,CDCl3）δ10.23（b
road s,1H）,6.66−6.59（m,2H）,4.85（qABJAB＝11.8H
z,2H）,4.55−4.40（m,1H）,4.30−4.15（m,1H）,3.55
−3.43（m,1H）,3.35−3.05（m,3H）,3.05−2.85（m,1
H）,2.80−2.65（m,1H）,2.43−2.33（m,1H）,2.00−1.
80（m,1H）,1.80−1.70（m,1H）,1.70−1.00（m,11H）,
1.44（s,9H）,1.00−0.70（m,3H）,0.94（d,J＝6.6Hz,3
H）,0.85（d,J＝6.6Hz,3H）。
このtert−ブチルエステル（190mg、0.28mmol）をTFA
−CH2Cl2（1:1、5ml）の溶液に溶解し、得られた溶液を
室温で１時間放置した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、
式４の所望のアミド酸（式４中、R2が｛２−［（2,2,2
−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ］−４−チア
ゾールイル｝メチルであり、Ｂが１（Ｓ）−（シクロヘ
キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
−メチルヘキシルアミノである。）を得た。この化合物
をさらに精製せずに次のカップリング反応に用いた。
D. ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４−チアゾールイ
ルメチル）−ブタン酸 （ａ） ４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−［１−
オキソ−３−（４−チアゾールイル）プロピル−２−オ
キサゾリジノン チオホルムアミド（8.52g、0.14mol）を、この実施例
のセクションＣ（ｃ）のブロモケトン（7.12g、23.3mmo
l）のTHF（120ml）の攪拌した溶液に加えた。混合物を
室温で５時間攪拌した。その後、混合物をEtO2で希釈
し、10％（w/v）NaHCO3水溶液、及びその後H2O（３×）
で洗浄し、乾燥し（MgSO4）、乾燥するまで減圧下で濃
縮し、４（Ｓ）−（１−メチルエチル）−３−［１−オ
キソ−３−（４−チアゾールイル）プロピル］−２−オ
キサゾリジノンを得た（3.8g、61％）。1H NMR（CDC
l3）δ8.75（s,1H）,7.05（s,1H）,4.47−4.40（m,1
H）,4.30−4.16（m,2H）,3.46−3.36（m,2H）,3.28−3.
17（m,2H）,2.45−2.28（m,2H）,0.90（d,J＝7.1Hz,3
H）,0.86（d,J＝6.9Hz,3H）．。
（ｂ） ３−［４−tert−ブトキシ−1,4−ジオキソ−
２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブチル］−４
（Ｓ）−（１−メチルエチル）−２−オキサゾリジノン 先のセクションの生成物（825mg、307mmol）を、この
実施例のセクションＣ（ｆ）で記載されている方法によ
り、２−ブロモ酢酸tert−ブチルで立体選択的なアルキ
ル化を行った。これにより、所望の３−［４−tert−ブ
トキシ−1,4−ジオキソ−２（Ｒ）−（４−チアゾール
イルメチル）ブチル］−４（Ｓ）−（１−メチルエチ
ル）−２−オキサゾリジノン（Rf＝0.25、溶出液EtOAc:
ヘキサン＝1:2）及び対応する２（Ｓ）−エピマー（Rf
＝0.41、溶出液EtOAc:ヘキサン＝1:2）の混合物を各々
7:1の比で得た。フラッシュクロマトグラフィー（Si
O2、溶出液EtOAc:ヘキサン＝1:2）により精製し、所望
の化合物を白色固体として得た（882mg、75％）。1H NM
R（CDCl3）δ8.75（s,1H）,7.14（s,1H）,4.62−4.5
（m,1H）,4.50−4.40（m,2H）,4.29−4.20（m,2H）,3.1
9（dd,J＝6.4Hz,14.2Hz,1H）,3.02（dd,J＝7.5Hz,14.2H
z,1H）,2.84（dd,J＝9.8Hz,16.6Hz,1H）,2.49（dd,J＝
4.7Hz,16.6Hz,1H）,1.41（s,9H）,0.95（d,J＝6.8Hz,3
H）,0.92（d,J＝7.0Hz,3H）．。
（ｃ） ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル］アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４−チアゾー
ルイルメチル）ブタン酸 先のセクションの所望の２−オキサゾリジノン（4.02
g、10.5mmol）を、この実施例のセクションＣ（ｇ）の
方法により、水酸化リチウム−過酸化水素と反応させ
た。これにより、式２のジカルボン酸の１つを保護した
もの、即ち、２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）
ブタン２酸の４−tert−ブチルエステルを得た。次にこ
の化合物（2.83g、10.4mmol）を、２（Ｓ）−アミノ−
１−シクロヘキシル−６−メチル−３（Ｒ）,4（Ｓ）−
ヘプタンジオール塩酸塩（3.21g、11.5mmol）と、この
実施例のセクションＣ（ｇ）のカップリング法によりカ
ップリングさせ、式３の所望の保護化したアミド酸（式
３中、W1がtert−ブトキシであり、R2が４−チアゾール
イルメチルであり、Ｂが１（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシルである。）を白色固体として得た（3.75g、72
％）。1H NMR（CDCl3）δ8.70（s,1H）,7.10（s,1H）,
5.96（d,J＝8.3Hz,1H）,4.40−4.25（m,2H）,3.40−2.7
0（m,6H）,2.40（dd,J＝4.4Hz,16.8Hz,1H）,1.95−1.10
（m,17H）,1.40（s,9H）,0.90（d,J＝6.6Hz,3H）,0.80
（d,J＝6.4Hz,3H）。この化合物を次のように脱保護化
した。即ち、この化合物をCH2Cl2（30ml）に溶解した。
N2雰囲気下０℃で、TFA（6ml）をこの溶液に加えた。反
応混合物を5.5時間攪拌した。この際、TFA（6ml）を０
℃でさらにこの反応混合物に加えた。混合物を室温で３
時間攪拌した。その後、混合物をEt2Oで希釈し、乾燥す
るまで減圧下で濃縮し、所望のアミド酸を得た（4.70
g）。FAB mass spectrum,m/z:441（Ｍ＋Ｈ）＋。この化
合物をさらに精製せずに次のカップリング工程に用い
た。
実施例３ N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
ンジアミド Ｎ−メチルモルフォリン（2.0ml、2.7mmol）、１−
｛［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキサ
ノール（107mg、0.49mmol、実施例１のセクションＤで
記載したもの）、及びBOP・PF6（218mg、0.49mmol）
を、３（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）−４−｛［１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）
−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ｝−４−
オキソブタン酸（179mg、0.45mmol、実施例２セクショ
ンＡで記載したもの）の乾燥DMF（5ml）の冷却（０℃）
した溶液に加えた。反応混合物を放置し、室温にした。
１時間攪拌後、反応混合物をH2Oに注いだ。得られた混
合物をEtOAc（３×10ml）で抽出した。EtOAc抽出物を乾
燥し（Na2SO4）、乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留
油状物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出液ヘキサン:E
tOAc＝1:1）で精製し、EtOAc−ヘキサンで結晶化し、タ
イトルの化合物を白色固体として得た（210mg、39
％）。1H NMR（400MHz,DMSO−d6）（2:1 mixture of ro
tamers）δ7.66 and 7.61（d,J＝9.6Hz,1H）,7.35（t,J
＝7.5Hz,2H）,7.27（d,J＝6.9Hz,1H）,7.15（d,J＝7.2H
z,2H）,4.82（d,2H）,4.71−4.59（m,2H）,4.45 and 4.
36（s,1H）,4.07（m,1H）,3.36（d,J＝14.1Hz,1H）,3.2
3（d,J＝14.0Hz,1H）,3.10−3.04（m,1H）,2.95−2.75
（m,2H）,2.55（dd,J1＝7.7Hz,J2＝16.1Hz,1H）,2.37
（dd,J1＝6.2Hz,J2＝16.5Hz,1H）,1.75（m,1H）,1.67−
1.25（m,20H）,1.22−1.00（m,7H）,0.86 and 0.85（d,
J＝6.6Hz,3H）,0.74（t,J＝6.5Hz,3H）,0.68 and 0.58
（m,1H）,0.36 and 0.31（d,J＝8.1Hz,1H）,0.08−0.08
（m,2H）;FAB mass spectrum,m/z:600（Ｍ＋Ｈ）+;
［α］24 D−36.6゜（c 1.07,CHCl3）．。
実施例４ N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル］−２（Ｒ）−（1H−イミダゾール−４−イル
メチル）ブタンジアミド ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−｛［（１−トリフェ
ニルメチル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチル｝
ブタン酸（実施例２セクションＢで記載したもの）及び
１−［（フェニルメチル）アミノ］メチル｝シクロヘキ
サノール（実施例１セクションＤで記載したもの）を実
施例３で記載した方法（但し、塩基としてＮ−メチルモ
ルフォリンの代わりにDIPEAを用いた）でカップリング
し、N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキ
シル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
チル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ
ルヘキシル］−２（Ｒ）−｛［１−（トリフェニルメチ
ル）−1H−イミダゾール−４−イル］メチル｝ブタンジ
アミドを得た。その後、この化合物（53mg、0.061mmo
l）のCH2Cl2（0.9ml）溶液を０℃に冷却した。TFA（0.1
ml）を冷却した溶液に加えた。混合物を０℃で45分間、
室温で４時間攪拌した後、０℃で再度冷却した。NaHCO3
飽和水溶液を溶液のpHが10になるまで滴下した。混合物
をEtOAcで希釈した。有機相を分離し、ブリンで洗浄
し、乾燥し（Na2SO4）、乾燥するまで減圧下で濃縮し
た。残留物をクロマトグラフィー（SiO2、溶出液クロロ
ホルム−MeOH−CH3COOH−H2O、各々80:20:2:1/クロロホ
ルム（6:4））で精製し、タイトルの化合物を白色固体
として得た（15mg、39％）。1H NMR（400MHz,DMSO−
d6）（2:1 mixture of rotamers）δ7.90−7.75（m,1
H）,7.65 and 7.61（d,J＝9.0Hz,1H）,7.33（t,J＝7.2H
z,2H）,7.30−7.10（m,5H）,6.94 and 6.87（s,1H）,4.
77（s,2H）,4.82−4.61（m,2H）,4.46 and 4.35（1s,1
H）,4.15−4.00（m,1H）,3.39（d,J＝13.2Hz,1H）,3.11
（d,J＝12.6Hz,1H）,2.98−2.91（t,J＝8.7Hz,1H）,2.8
5−2.55（m,2H）,2.34（dd,J1＝4.5Hz,J2＝15.6Hz,1
H）,1.78−1.00（m,28H,0.84（d,J＝6.6Hz,3H）,0.72
（t,J＝6.3Hz,3H）;FAB mass spectrum,m/z:625（Ｍ＋
Ｈ）＋。
実施例５ N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
ヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）
ブタンジアミド ４−｛［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
アミノ｝−４−オキソ−３（Ｒ）−（４−チアゾールイ
ルメチル）ブタン酸（61mg、0.14mmol、実施例２セクシ
ョンＤで記載したもの）を、１−｛［（フェニルメチ
ル）アミノ］メチル｝シクロヘキサノール（31mg、0.14
mmol、実施例１セクションＤで記載したもの）と実施例
３で記載した方法によりカップリングし、タイトルの化
合物を得た（41mg、17％）。1H NMR（400MHz,DMSO−
d6）（2.2:1 mixture of rotamers）δ9.00 and 8.95
（d,J＝1.8Hz,1H）,7.76 and 7.71（d,J＝8.9Hz,1H）,
7.36−7.20（m,4H）,7.15 and 7.10（d,J＝7.2Hz,2H）,
4.77（broad s,2H）,4.62−4.58（m,2H）,4.43 and 4.3
4（s,1H）,4.13−4.02（m,1H）,3.17（d,J＝13.8Hz,1
H）,3.09−2.76（m,5H）,2.62（dd,J1＝8.1HZ,J2＝16.5
Hz,1H）,2.32（dd,J1＝5.4Hz,J2＝16.1Hz,1H）,1.68−
1.25（m,21H）,1.22−1.03（m,6H）,0.85 and 0.84（d,
J＝6.6Hz,3H）,0.73（t,J＝5.4Hz,3H）;FAB mass spect
rum,m/z:642（Ｍ＋Ｈ）＋。
適当な中間体を適用することにより、実施例２、３、
４、及び５に例示した一連のカップリング及び脱保護化
法を用い、式Ｉの他の化合物、例えば、次の実施例の表
に例示したものを調製することができる。
実施例６ 血漿レニンアッセイ 式１の化合物のヒトレニン阻害能は、血漿レニンアッ
セイで実証できる。アッセイは、次のように行われる。
即ち、試験化合物（即ち、阻害剤）をジメチルスルホキ
シド（1mM貯蔵液）に溶解し、270mMの２−（Ｎ−モルフ
ォリノ）エタンスルホン酸及び１％ヒト血清アルブミン
（pH5.85、下記のRIAキットの指図に従ってジメルカプ
ロール及び８−ヒドロキシキノリン・サルフェートも含
まれている）の水溶性緩衝液で希釈し、アッセイ混合物
を得た。そのジメチルスルホキシドの含有量は結局１％
（v/v）である。
ヒト血漿プールを基質（アンギオテンシノーゲン）及
び酵素（レニン）のソースとして用いた。ヒト血漿プー
ル50μｌをさまざまな濃度の阻害剤50μｌのジメチルス
ルホキシドアッセイ緩衝液に加えることにより反応が開
始する。血漿レニン活性は、次にpH6.0で２時間37℃で
培養生成したアンギオテンシンＩの量により測定する。
アンギオテンシンＩの定量は、ラジオイムノアッセイ
（New England Nuclear−Dupont,Mississauga,ON,Canad
aのRIAキット）により行われる。レニンの酵素活性は生
成したアンギオテンシンＩのng（/ml/2h）により表され
る。反応阻害の程度は、阻害剤がない場合に調製したコ
ントロールを参考にして、生成したアンギオテンシンの
量によって決定する。非線形回帰分析を用いてIC50値を
計算する、即ち、酵素活性を50％阻害させるのに必要な
試験化合物のモル濃度を計算する。
式１の化合物は、このアッセイにより、10-6から10-9
の範囲のIC50値を示した。次の表には、式１の化合物か
ら得られた結果を示した。
式１の化合物には他に次のものが含まれる。
N4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−N4
−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−N1−〔１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）
−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−
（４−チアゾールイルメチル）ブダンジアミド N4−（シクロヘプチルメチル）−N4−（２−オキソプロ
ピル）−N1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
ル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
ジアミド N4−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−
N4−〔（１−メトキシシクロヘキシル）メチル〕−N1−
〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２−（Ｒ）,3
（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２
（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチ
ル〕ブタンジアミド N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−〔２（Ｒ又はＳ）
−ヒドロキシ−３−メチルブチル〕−N1−〔１（Ｓ）−
（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒド
ロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チア
ゾールイルメチル）ブタンジアミド N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−〔２（Ｒ又はＳ）
−ヒドロキシ−２−フェニルエチル〕−N1−〔１（Ｓ）
−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒ
ドロキシ−５−メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−（４−チ
アゾールイルメチル）ブタンジアミド N4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−N4
−〔２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル〕−N1
−〔１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−
ヒドロキシ−３−シクロプロピルイルプロピル〕−２
（Ｓ）−（２−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド N4−〔（１−メトキシシクロヘキシル）メチル〕−N4−
｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕アミ
ノ｝−２−オキソエチル｝−N1−〔１（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−３−シクロ
プロピルプロピル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−
チアゾールイル）メチル〕ブタンジアミド N4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−N4
−〔２−モルフォリノ−２−オキソエチル）−N1−〔１
（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロ
キシ−３−（１−メチルエトキシ）−３−オキソプロピ
ル〕−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
ジアミド N4−〔（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル〕−N4
−｛２−｛メチル〔２−（２−ピリジニル）エチル〕ア
ミノ｝−２−オキソエチル−N1−〔１（Ｓ）−（シクロ
ヘキシルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−
メチルエトキシ）−３−オキソプロピル〕−２（Ｓ）−
（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミド N4−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−N4−（シ
クロヘキシルメチル）−N1−〔１（Ｓ）−（シクロヘキ
シルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−
メチルヘキシル〕−２（Ｒ）−〔（２−アミノ−４−チ
アゾールイル）メチル〕ブタンジアミド
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/44 31/44 Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｃ 237/22 Ｃ０７Ｄ 207/26 Ｃ０７Ｄ 207/26 213/40 213/40 233/64 １０５ 233/64 １０５ 277/28 277/28 (72)発明者 ハールモス テディー カナダ エイチ４アール １ビー５ ケ ベック セント ローレント セント チャールズ 3127 (72)発明者 ユング グレース ロレーナ カナダ エイチ４ケイ ２ビー３ ケベ ック モントリオール レ メーズリエ ール 12230 (72)発明者 プーパル マルク アンドレ カナダ エイチ７エム １ビー３ ケベ ック ラヴァル エーム セギュアン 101 (72)発明者 シモノー ブルーノ カナダ エイチ７エル ３ヴィ６ ケベ ック ラヴァル ド ラ ヴォリエール 2615 (56)参考文献 特開 平１−106861（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−101648（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−165571（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−106877（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−207300（ＪＰ，Ａ) 特表 平３−505584（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式１によって表される化合物、又は、治療
    上許容されるそれらの酸付加塩。 Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ （１） （式１中、Ａは、（ａ）から（ｅ）のものからなる群か
    ら選ばれる酸素含有基である。即ち、 （ａ） HO−CH（R3）CH2（式中、R3は水素、低級アル
    キル、低級シクロアルキル、フェニル、ベンジル、又は
    Ｎ、Ｏ、及びＳの群から選ばれるヘテロ原子を１つか２
    つ含む無置換、一置換、もしくは二置換の５員もしくは
    ６員ヘテロ環（以後“Het"という。）であり、各々の置
    換基が低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ、ヒドロキ
    シ、アミノ、及び低級アルキルアミノからなる群から独
    立に選ばれる。）、 （ｂ） HO−CH2CH（R4）（式中、R4は低級アルキル、
    （低級シクロアルキル）−（低級アルキル）、フェニル
    （低級）アルキル、又はα−ヒドロキシフェニルメチル
    である。）、 （ｃ） HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6の各々が低
    級アルキルであるか、又はR5及びR6はそれらが結合する
    炭素原子と一緒になって、1,1−（低級シクロアルカン
    ジイル）、1,1−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ
    ル）、あるいは1,1−（４−オキソシクロヘキサンジイ
    ル）を形成する。）、 （ｄ） （低級アルコキシ）CR5A（RR6A）CH2（式中、R
    5A及びR6Aは低級アルキルであるか、またはR5A及びR6A
    はそれらが結合する炭素原子と一緒なって、1,1−（低
    級シクロアルカンジイル）を形成する。）、及び （ｅ） （低級アルキル）Ｃ（Ｏ）CH2 である。 R1は水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）、又は（ｃ）
    の酸素含有基;HO−Alk1−CH2−CH2（式中、Alk1は、１
    から４の炭素原子を含む２価のアルキル基である。）；
    （１−8C）アルキル；低級シクロアルキル、フェニル、
    ２−（低級アルキル）フェニル、２−（低級アルコキ
    シ）フェニル、２−ハロ−フェニル、４−（低級アルキ
    ル）フェニル、４−（低級アルコキシ）フェニル、４−
    ハロフェニル、（3,4−メチレンジオキシ）フェニル、
    １−ナフチル、２−ナフチル、又はHet（Hetは上記で定
    義した）で一置換された低級アルキル；又はR7R8NC
    （Ｏ）CH2（式中、R7及びR8は、次の（ａ）から（ｄ）
    である。即ち、 （ａ）R7は水素又は低級アルキルで、R8は水素、低級ア
    ルキル、又は、低級シクロアルキル、フェニル、もしく
    はHet（Hetは上記で定義した）で一置換された低級アル
    キルである、 （ｂ）R7は低級アルキルで、R8はR9R10N−Alk2（式中、
    R9及びR10は各々独立に水素又は低級アルキルで、Alk2
    は２から６の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素の
    異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによ
    り誘導される２価のアルキル基である。）である、 （ｃ）R7は低級アルキルで、R8はQC（Ｏ）（CH2）
    ｍ（式中、Ｑはピペリジノ、モルフォリノ、チオモルフ
    ォリノ、ピペラジノ、又は４−（低級アルキル）ピペラ
    ジニルであり、ｍは１又は２の整数である。）である。 （ｄ）R7及びR8はそれらが結合する窒素原子と一緒にな
    って、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チオモ
    ルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペラジ
    ニルを形成する、である。）である。 R2は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、又
    はHet−CH2（Hetは上記で定義した）である。 Ｂは式NHCH（R11）CH（OH）−Ｚの遷移状態類似体（式
    中、R11は低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチ
    ル、ベンジル、［４−（低級アルキル）フェニル］メチ
    ル、［４−（低級アルコキシ）フェニル］メチル、又は
    （４−ハロフェニル）メチルであり、Ｚは低級アルキ
    ル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキル）メチ
    ル、Ｃ（Ｏ）OR12（式中、R12は低級アルキル、式２の
    基）である （式２中、R13は低級アルキルで、R14及びR15は各々水
    素もしくは低級アルキルであるか、又は、［（１−メチ
    ル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ］メチルもしく
    はCH（OH）R16（式中、R16は低級アルキル又は低級シク
    ロアルキルである。）である。但し、（１）R11を有す
    る不斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、（２）Ｚが低
    級アルキル、低級シクロアルキル、（低級シクロアルキ
    ル）メチル、又は上記で定義した式２の基であるとき、
    NHCH（R11）CH（OH）基内のヒドロキシル基を有する不
    斉炭素原子が（Ｓ）構造を有するか、（３）ＺがＣ
    （Ｏ）OR11（式中、R12が低級アルキル）のとき、又は
    Ｚが［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
    オ］メチルのとき、NHCH（R11）CH（OH）基内のヒドロ
    キシル基を有する不斉炭素原子が（Ｒ）構造を有する
    か、（４）ＺがCH（OH）R16（式中、R16は低級アルキル
    又は低級シクロアルキルである。）のとき、NHCH
    （R11）CH（OH）基及びＺ基内のヒドロキシル基を有す
    る不斉炭素原子がそれぞれ（Ｒ）及び（Ｓ）構造を有す
    るか、（５）R2を有する炭素原子が（Ｒ）構造を有する
    （但し、R2がCH2−Het（式中、メチレン（CH2）の次のH
    etが結合点で窒素原子を有する、及び／又は、結合点の
    次にイオウ原子を有する。）のときを除くが、この例外
    の場合においては、R2を有する炭素原子が（Ｓ）構造を
    有する。）。）
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物、又は治療上許容さ
    れるそれらの酸付加塩。 （但し、式１で、Ａが、（ａ）から（ｅ）のものからな
    る群から選ばれる酸素含有基である。即ち、 （ａ）HO−CH（R3）CH2（式中、R3が水素、低級アルキ
    ル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、又は請求項
    １で定義したHet）、 （ｂ）HO−CH2CH（R4）（式中、R4がシクロヘキシルメ
    チル、ベンジル、又はα−ヒドロキシフェニルメチ
    ル）、 （ｃ）HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及びR6が各々低級ア
    ルキルであるか、又は、R5及びR6はそれらが結合する炭
    素原子と一緒になって、1,1−（低級シクロアルカンジ
    イル）、1,1−（４−ヒドロキシシクロヘキサンジイ
    ル）、もしくは1,1−（４−オキソシクロヘキサンジイ
    ル）を形成する。）、 （ｄ）（低級アルコキシ）CR5A（R6A）CH2（式中、R5A
    及びR6Aの各々が低級アルキルであるか、又は、R5A及び
    R6Aはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、1,1−
    （低級シクロアルカンジイル）を形成する。）、 （ｅ）（低級アルキル）Ｃ（Ｏ）CH2 である。 R1が、水素；上記で定義した（ａ）、（ｂ）又は（ｃ）
    の酸素含有基;HO−Alk1−CH2CH2（Alk1が上記で定義し
    たもの）；（１−8C）アルキル；低級シクロアルキル、
    フェニル、２−メチルフェニル、４−メチルフェニル、
    ４−メトキシフェニル、４−クロロフェニル、４−フル
    オロフェニル、（3,4−メチレンジオキシ）−フェニ
    ル、１−ナフチル、２−ナフチル、又はHet（Hetは請求
    項１で定義したもの）で一置換された低級アルキル；又
    はR7R8NC（Ｏ）CH2（式中、R7及びR8は次の（ａ）から
    （ｄ）の組合せのいずれかである。即ち、 （ａ）R7が低級アルキルで、R8が低級アルキル、又は、
    フェニルもしくはHet（請求項１で定義した）で一置換
    された低級アルキルである、 （ｂ）R7が低級アルキルで、R8がR9R10N−Alk2（式中、
    R9及びR10が各々低級アルキルであり、Alk2が請求項１
    で定義したものである。）である、 （ｃ）R7が低級アルキルで、R8が２−モルフォリノ−２
    −オキソエチル、３−モルフォリノ−３−オキソプロピ
    ル、又は３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−
    オキソプロピルである、 （ｄ）R7及びR8がそれらが結合している窒素原子と一緒
    になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルフォリノ、チ
    オモルフォリノ、又は４−（低級アルキル）−１−ピペ
    ラジニルを形成する、 である。）である。 R2が、低級アルキル、（低級シクロアルキル）メチル、
    1H−イミダゾール−２−イルメチル、1H−イミダゾール
    −４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾール−
    ４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾ
    ールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２−チ
    アゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、（２
    −メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−アミノ
    −４−チアゾールイル）メチル、［２−（メチルアミ
    ノ）−４−チアゾールイル）］メチル、２−ピリジニル
    メチル、又は３−ピリジニルメチルである。 Ｂが、請求項１で定義したものである（但し、Ａが（低
    級アルコキシ）CR5A（R6A）CH2（R5A及びR6Aはこの請求
    項で定義したもの）の酸素含有基のとき、R1がR7R8NC
    （Ｏ）CH2（R7及びR8はこの請求項で定義したもの）で
    ある。）。）
  3. 【請求項３】請求項２に記載された化合物、又は、治療
    上許容されるそれらの酸付加塩。（但し、式１で、Ａ
    が、２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−
    ２−ヒドロキシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２
    −シクロヘキシル−２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−も
    しくは（Ｒ、Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
    ル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１
    −（ヒドロキシメチル）エチル、（Ｒ）−もしくは
    （Ｓ）−（１−ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ
    ル、（1S,2S）−２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメ
    チル）−２−フェニルエチル、２−ヒドロキシ−２−
    （２−ピリジニル）エチル、HO−CR5（R6）CH2（式中、
    R5及びR6が各々低級アルキルか、又はR5及びR6がそれら
    が結合している炭素原子と一緒になって、1,1−シクロ
    ペンタンジイル、1,1−シクロヘキサンジイル、1,1−シ
    クロヘプタンジイル、1,1−シクロオクタンジイル、1,1
    −（４−オキソシクロヘキサンジイル）、又は1,1−
    （４−ヒドロキシシクロヘキサンジイル）を形成す
    る）、（低級アルコキシ）CR5A（R6A）CH2（式中、R5A
    及びR6Aが各々低級アルキルか、又は、R5A及びR6Aがそ
    れらが結合している炭素原子と一緒になって、1,1−シ
    クロペンタンジイル、1,1−シクロヘキサンジイル、1,1
    −シクロヘプタンジイル、又は1,1−シクロオクタンジ
    イルを形成する）、２−オキソプロピル、２−オキソブ
    チル、又は３−メチル−２−オキソブチルである。 R1が水素、HO−CH（R3）CH2（式中、R3が水素又は低級
    アルキルである。）、HO−CR5（R6）CH2（式中、R5及び
    R6がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、1,
    1−シクロヘキサンジイル又は1,1−シクロヘプタンジイ
    ルを形成する。）、３−ヒドロキシプロピル、メチル、
    エチル、プロピル、２−メチルプロピル、２−エチルブ
    チル、１−プロピルブチル、２−プロピルペンチル、シ
    クロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘ
    キシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチル
    メチル、ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル
    プロピル、［（3,4−メチレンジオキシ）フェニル］メ
    チル、１−ナフチルメチル、２−ピロリルメチル、1H−
    イミダゾール−２−イルメチル、1H−イミダゾール−４
    −イルメチル、２−フラニルメチル、（２−メチルフェ
    ニル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキサゾール
    −イルメチル、２−チアゾールイルメチル、４−チアゾ
    ールイルメチル、（２−アミノ−４−チアゾールイル）
    メチル、（４−アミノ−２−チアゾールイル）メチル、
    ２−ピリジニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピ
    リジニルメチル、２−ピリジニルエチル、又はR7R8NC
    （Ｏ）CH2（式中、R7がメチル又はエチルで、R8がメチ
    ル、エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、２−（ジ
    エチルアミノ）エチル、又はHet−（CH2）ｎ（式中、He
    tは、２−ピローリル、２−フラニル、２−チエニル、1
    H−イミダゾール−２−イル、1H−イミダゾール−４−
    イル、２−イソオキサゾールイル、２−チアゾールイ
    ル、４−チアゾールイル、２−ピリジニル、３−ピリジ
    ニル、４−ピリジニル、モルフォリノ、４−メチル−１
    −ピペラジニル、又は２−ピリミジルで、ｎは１又は２
    の整数である。）;R7がメチルで、R8が３−モルフォリ
    ノ−３−オキソプロピル又は３−（４−メチル−１−ピ
    ペラジニル）−３−オキソプロピルである;R7及びR8は
    それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリ
    ジノ、ピペリジノ、モルフォリノ又は４−メチル−１−
    ピペラジニルを形成する。））である。 R2が、プロピル、２−メチルプロピル、シクロプロピル
    メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ
    ル、1H−イミダゾール−２−イルメチル、1H−イミダゾ
    ール−４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾー
    ル−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキ
    サゾールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２
    −チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、
    （２−メチル−４−チアゾールイル）メチル、（２−ア
    ミノ−４−チアゾールイル）メチル、［２−（メチルア
    ミノ）−４−チアゾールイル］メチル、又は３−ピリジ
    ニルメチルである。 Ｂが、［１（Ｓ）−（２−メチルプロピル）−２（Ｓ）
    −ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、［１
    （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロ
    キシ−５−メチルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−
    ［（４−メトキシフェニル）メチル］−２（Ｓ）−ヒド
    ロキシ−５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−
    （シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−４
    −メチルペンチル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキ
    シルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−（３−シクロプ
    ロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチル
    プロピル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
    チルヘキシル］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシル
    メチル）−２（Ｓ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ
    ルヘキシル］アミノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフ
    ェニル）メチル］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−
    ５−メチルヘキシル｝アミノ、［１（Ｓ）−（２−メチ
    ルプロピル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３
    −シクロプロピルプロピル）］アミノ、［１（Ｓ）−
    （シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒド
    ロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、
    ［１（Ｓ）−（フェニルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−
    ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミ
    ノ、｛１（Ｓ）−［（４−メトキシフェニル）メチル］
    −２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロ
    ピルプロピル）｝アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシ
    ルメチル）−２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチル
    エトキシ）−３−オキソプロピル］アミノ、［１（Ｓ）
    −（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−
    ２−（1,5,5−トリメチル−２−オキソピロリジン−３
    −（Ｓ）−イル）エチル］アミノ、｛１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２−（Ｒ）−ヒドロキシ−３−
    ［（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ］
    プロピル｝アミノである。）
  4. 【請求項４】請求項３に記載された化合物、又は、治療
    上許容されるそれらの酸付加塩。（式１中、Ａが、２−
    ヒドロキシエチル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−ヒド
    ロキシプロピル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−シクロ
    ヘキシル−２−ヒドロキシエチル、（Ｒ）−２−ヒドロ
    キシ−２−フェニルエチル、（Ｓ）−１−（ヒドロキシ
    メチル）−２−フェニルエチル、（1S,2S）−２−ヒド
    ロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニルエチ
    ル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、（１−ヒド
    ロキシシクロヘキシル）メチル、（１−ヒドロキシシク
    ロヘプチル）メチル、（１−ヒドロキシシクロオクチ
    ル）メチル、（１−メトキシシクロペンチル）メチル、
    （１−メトキシシクロヘキシル）メチル、（１−メトキ
    シシクロヘプチル）メチル、又は（１−メトキシシクロ
    オクチル）メチルである。 R1が、水素、メチル、エチル、プロピル、２−メチルプ
    ロピル、２−エチルブチル、１−プロピルブチル、２−
    プロピルペンチル、２−ヒドロキシエチル、シクロプロ
    ピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
    チル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、
    ベンジル、［（3,4−メチレンジオキソ）フェニル］メ
    チル、1H−イミダゾール−２−イルメチル、２−フラニ
    ルメチル、（２−メチルフェニル）メチル、２−ピリジ
    ニルメチル、３−ピリジニルメチル、４−ピリジニルメ
    チル、２−（２−ピリジニル）エチル、２−（ジメチル
    アミノ）−２−オキソエチル、２−｛メチル［２−（２
    −ピリジニル）エチル］アミノ｝−２−オキソエチル、
    又は２−｛メチル［２−（３−ピリジニル）エチル］ア
    ミノ｝−２−オキソエチルである。 R2が、プロピル、シクロプロピルメチル、1H−イミダゾ
    ール−４−イルメチル、（１−メチル−1H−イミダゾー
    ル−４−イル）メチル、２−チエニルメチル、２−オキ
    サゾールイルメチル、４−オキサゾールイルメチル、２
    −チアゾールイルメチル、４−チアゾールイルメチル、
    （２−メチル−４−チアゾールイル）メチル、又は（２
    −アミノ−４−チアゾールイル）メチルである。 Ｂが、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
    （Ｓ）−ヒドロキシ−４−メチルペンチル］アミノ、
    ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒ
    ドロキシ−（３−シクロプロピルプロピル）］アミノ、
    ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］アミノ、
    ［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−（３−シクロプロピルプロピ
    ル）］アミノ、［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
    −２（Ｒ）−ヒドロキシ−３−（１−メチルエトキシ）
    −３−オキソプロピル］アミノ、又は［１（Ｓ）−（シ
    クロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−ヒドロキシ−２−
    （1,5,5−トリメチル−２−オキソピロリジン−３
    （Ｓ）−イル）エチル］アミノである。）
  5. 【請求項５】次のものからなる群から選ばれる請求項１
    記載の化合物。 N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
    ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
    ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−プロピルブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［（4,5−メチレンジオキシフェニル）メチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２
    （Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
    −２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミ
    ド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（２−ピリジニルメチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキ
    シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ
    ルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（２−ヒドロキシエチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキ
    シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ
    ルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −メチル−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［２−（２−ピリジニル）エチル］−N1−［１（Ｓ）
    −（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジ
    ヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シク
    ロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−N4
    −（２−ピリジニルメチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキ
    シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ
    ルメチル）ブタンジアミド、 N4−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）
    −N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２
    （Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
    −２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミ
    ド、 N4−（R,S）−（２−ヒドロキシ−２−フェニルエチ
    ル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−
    ２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジア
    ミド、 N4−ベンジル−N4−（Ｒ）−（２−ヒドロキシ−２−フ
    ェニルエチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
    チル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−ベンジル−N4−（R,S）−（２−ヒドロキシ−２−
    フェニルエチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシル
    メチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
    チルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）
    ブタンジアミド、 N4−（Ｒ）−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニ
    ルエチル）］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−（Ｓ）−［１−（ヒドロキシメチル）−２−フェニ
    ルエチル）］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（1H−イミダゾール−２−イルメチル）−N1−［１
    （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N4−（シクロプロピルメチル）−N4−［（１−ヒドロキ
    シシクロヘキシル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキ
    シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ
    ルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２
    （Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
    −２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミ
    ド、 N4−［２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（ヒドロキシ
    メチル）−２−フェニルエチル−N1−［１（Ｓ）−（シ
    クロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロ
    キシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロ
    ピルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシ−４−オキソシクロヘキシル）
    メチル］−N4−（２−ピリジニルメチル）−N1−［１
    （Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N4−（Ｒ）−及びN4−（Ｓ）−（２−シクロヘキシル−
    ２−ヒドロキシエチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−
    ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメ
    チル）ブタンジアミド、 N4−ベンジル−N4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
    ピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
    ２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジア
    ミド、 N4−［２（R,S）−ヒドロキシ−２−（２−ピリジニ
    ル）エチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタ
    ンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（1H−イミダゾール−４−イルメチル）ブタン
    ジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−［（１−ヒドロキ
    シシクロヘキシル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
    −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（３−ピリジニルメチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
    −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
    ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）
    ブタンジアミド、 N4−ベンジル−N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシ
    ル）メチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチ
    ル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘ
    キシル］−２（Ｒ）−（1H−イミダゾール−４−イルメ
    チル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（４−ピリジニルメチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）］−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキ
    シ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピ
    ルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −メチル−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
    −２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
    ジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    エチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
    −２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチル）ブタンジア
    ミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（シクロプロピルメチ
    ル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［（3,4−メチルレンジオキシフェニル）メチル］−N
    1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,
    3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジアミ
    ド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
    N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
    （Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
    −２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジア
    ミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −メチル−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）
    −２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（1H−イミダゾール−４−イルメチ
    ル）ブタンジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −（２−ヒドロキシエチル）−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
    −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾール
    イルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｓ）−
    ヒドロキシ−（1,5,5−トリメチル−２−オキソピロリ
    ジン−３（Ｓ）イル）エチル］−２（Ｒ）−（シクロプ
    ロピルメチル）ブタンジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−［２（Ｒ又はＳ）
    −ヒドロキシプロピル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−
    チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−［２−シクロヘキシルー２（R,S）−ヒドロキシエ
    チル］−N4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエ
    チル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
    ２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
    ジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（1H−イミダゾール−
    ４−イルメチル）ブタンジアミド、 N4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
    N4−［２（R,S）−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］
    −N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２
    （Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］
    −２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタンジア
    ミド、 N4−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（ヒドロキシメ
    チル）エチル］−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメ
    チル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチル
    ヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）
    ブタンジアミド、 N4−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
    N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチ
    ル］ブタンジアミド、 N4−（シクロヘプチルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−
    チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（シクロヘプチルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−
    チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −｛２−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］ア
    ミノ｝−２−オキソエチル｝−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
    −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−
    ４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（シクロペンチルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−（シクロヘプチルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ
    −２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘ
    キシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５
    −メチルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイル
    メチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−（３−ピリジニルメチル）ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチ
    ル］ブタンジアミド、 N4−ベンジル−N4−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
    ピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
    ２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイ
    ル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（２−フラニルメチル）−N4−（２−ヒドロキシ−
    ２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキ
    シルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−
    メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チ
    アゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロオクチル）メチル］−N4
    −［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−N1
    −［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3
    （Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシル］−２
    （Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾールイル）メチ
    ル］ブタンジアミド、 N4−［（２−メチルフェニル）メチル］−N4−（２−ヒ
    ドロキシ−２−メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−
    （シクロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒド
    ロキシ−５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−ア
    ミノ−４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（２−エチルブチル）−N4−（２−ヒドロキシ−２
    −メチルプロピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシ
    ルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メ
    チルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チア
    ゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−［（１−ヒドロキシシクロヘプチル）メチル］−N4
    −｛２−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］ア
    ミノ｝−２−オキソエチル｝−N1−［１（Ｓ）−（シク
    ロヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ
    −５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−
    ４−チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（２−オキソプロ
    ピル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシルメチル）−
    ２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチルヘキシ
    ル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチル）ブタン
    ジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（３−メチル−２
    −オキソブチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシル
    メチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ
    ルヘキシル］−２（Ｒ）−（４−チアゾールイルメチ
    ル）ブタンジアミド、 N4−［（１−メトキシシクロヘキシル）メチル］−N4−
    ｛２−｛メチル［２−（２−ピリジニル）エチル］アミ
    ノ｝−２−オキソエチル｝−N1−［１（Ｓ）−（シクロ
    ヘキシルメチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−
    ５−メチルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４
    −チアゾールイル）メチル］ブタンジアミド、 N4−（シクロヘキシルメチル）−N4−（３−メチル−２
    −オキソブチル）−N1−［１（Ｓ）−（シクロヘキシル
    メチル）−２（Ｒ）,3（Ｓ）−ジヒドロキシ−５−メチ
    ルヘキシル］−２（Ｒ）−［（２−アミノ−４−チアゾ
    ールイル）メチル］ブタンジアミド。
  6. 【請求項６】請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化
    合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩と、医薬と
    して許容される担体とを含有する、ホ乳類のレニン関連
    高血圧症を治療するための医薬組成物。
  7. 【請求項７】請求項１乃至５のいずれか１項に記載の化
    合物又はこれらの治療上許容される酸付加塩と、医薬と
    して許容される担体とを含有する、ホ乳類のうっ血性心
    不全を治療するための医薬組成物。
  8. 【請求項８】競争反応サイトが存在するならば、適当な
    保護基で保護化する適切なフラグメントの段階的なカッ
    プリングを含み、次の工程を有する請求項１記載の式１
    の化合物又はこれらの酸付加塩の調製方法： 式２のジカルボン酸の１つを保護したものと、式Ｈ−Ｂ
    のアミン（式中、Ｂは請求項１で定義されたものであ
    る。）とをカップリングし、式３の対応する保護したア
    ミド酸を得る工程； W1−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）OH 式２ （式２中、W1はカルボキシ保護基で、R2は請求項１で定
    義したものである。） W1−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式３ （式３中、W1、R2、及びＢは、本請求項で定義されてい
    る。） 式３の化合物を脱保護化剤と反応させて、式４の対応す
    るアミド酸を得る工程、 HO−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−Ｂ 式４ （式４中、R2及びＢは、本請求項で定義されている。） このアミド酸を式ANH（R1）のアミン（式中、Ａ及びR1
    は請求項１で定義されている）とカップリングし、もし
    必要ならば、生成物から保護基を脱離させ、式１に対応
    する化合物を得る工程；及び もし、所望であれば、式１の化合物をこれらの治療上許
    容される酸付加塩に変換する工程。
  9. 【請求項９】競争反応サイトが存在するならば、適当な
    保護基で保護化する適切なフラグメントの段階的なカッ
    プリングを含み、次の工程を有する請求項１記載の式１
    の化合物又はこれらの酸付加塩の調製方法： 式ANH（R1）のアミン（式中、Ａ及びR1は本請求項で定
    義されている）を式５のジカルボン酸の１つを保護した
    ものとカップリングさせ、式６の対応する保護したアミ
    ド酸を得る工程； HO−Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−W2 式５ （式５中、R2は、この請求項で定義され、W2はカルボキ
    シ保護基である。） Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−W2 式６ （式６中、Ａ、R1、R2、及びW2は、本請求項で定義し
    た。） この化合物を脱保護化剤と反応させて、対応する式７の
    アミド酸を得る工程、 Ａ−Ｎ（R1）Ｃ（Ｏ）CH2CH（R2）Ｃ（Ｏ）−OH 式７ （式７中、Ａ、R1、及びR2は、本請求項で定義した。） このアミド酸を式Ｈ−Ｂのアミン（式中、Ｂは、本請求
    項で定義した。）とカップリングさせ、必要ならば、生
    成物から保護基を脱離させ、式１に対応する化合物を得
    る工程；及び もし、所望であれば、式１の化合物をこれらの治療上許
    容される酸付加塩に変換する工程。
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