JP3493341B2 - ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形 - Google Patents
ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶形Info
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Description
【０００１】発明の分野
本発明は、新規固体状態形の薬剤、それらを含有する医
薬組成物、およびそれらを得る方法に関する。
薬組成物、およびそれらを得る方法に関する。
【０００２】発明の背景
薬剤組成物の製剤化において、薬剤物質は好都合に取り
扱われ且つ加工されうる形であることが重要である。こ
れは、商業的に実用可能な製造工程を得る観点からのみ
ならず、活性化合物を含む医薬製剤（例えば、錠剤のよ
うな経口剤形）の引き続きの製造の観点からも重要であ
る。
扱われ且つ加工されうる形であることが重要である。こ
れは、商業的に実用可能な製造工程を得る観点からのみ
ならず、活性化合物を含む医薬製剤（例えば、錠剤のよ
うな経口剤形）の引き続きの製造の観点からも重要であ
る。
【０００３】更に、経口薬剤組成物の製造において、患
者への投与後に、信頼できる、再現可能なおよび一定の
薬剤血漿濃度プロフィールを提供することが重要であ
る。これは、抗血栓薬を含む組成物の製造において特に
重要である。
者への投与後に、信頼できる、再現可能なおよび一定の
薬剤血漿濃度プロフィールを提供することが重要であ
る。これは、抗血栓薬を含む組成物の製造において特に
重要である。
【０００４】活性成分の化学安定性、固体状態安定性お
よび“貯蔵寿命”も、極めて重要な因子である。薬剤物
質およびそれを含有する組成物は、活性成分の物理化学
的特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および可
溶性）に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわ
たって有効に貯蔵可能であるべきである。
よび“貯蔵寿命”も、極めて重要な因子である。薬剤物
質およびそれを含有する組成物は、活性成分の物理化学
的特性（例えば、その化学組成、密度、吸湿性および可
溶性）に有意の変化を示すことなく、かなりの期間にわ
たって有効に貯蔵可能であるべきである。
【０００５】更に、できる限り化学的に純粋である形の
薬剤を提供することができることも重要である。非晶質
物質は、この点で有意の問題をもたらすことがありう
る。例えば、このような物質は、典型的に、取り扱うの
も製剤化するのも難しく、信頼できない溶解性をもたら
し、そしてしばしば、不安定で且つ化学的に純粋でない
ことが判っている。
薬剤を提供することができることも重要である。非晶質
物質は、この点で有意の問題をもたらすことがありう
る。例えば、このような物質は、典型的に、取り扱うの
も製剤化するのも難しく、信頼できない溶解性をもたら
し、そしてしばしば、不安定で且つ化学的に純粋でない
ことが判っている。
【０００６】当業者は、薬剤を安定な結晶形で容易に入
手できるならば、上の問題が解決されうるということを
理解するであろう。したがって、商業的に実用可能な且
つ薬学的に許容しうる薬剤組成物の製造において、可能
な場合はいつでも、実質的に結晶性で且つ安定な形で薬
剤を提供することが重要である。
手できるならば、上の問題が解決されうるということを
理解するであろう。したがって、商業的に実用可能な且
つ薬学的に許容しうる薬剤組成物の製造において、可能
な場合はいつでも、実質的に結晶性で且つ安定な形で薬
剤を提供することが重要である。
【０００７】しかしながら、この目的が必ずしも達成で
きるわけではないということに留意すべきである。実際
上、典型的には、そのままかまたは塩の形の化合物の結
晶化挙動がどのようであるかを分子構造だけから予想す
ることはできない。これは、経験的に決定することしか
できない。
きるわけではないということに留意すべきである。実際
上、典型的には、そのままかまたは塩の形の化合物の結
晶化挙動がどのようであるかを分子構造だけから予想す
ることはできない。これは、経験的に決定することしか
できない。
【０００８】先行技術
国際特許出願ＷＯ９７／２３４９９号には、トロンビン
阻害剤のプロドラッグとして有用であることが判ってい
る多数の化合物が開示されており、それらトロンビン阻
害剤は、一般式 ＲaＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ （式中、Ｒaは、Ｈ、ベンジルまたはＣ1-6アルキルであ
り、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシンであり、Ａｚｅは
Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸であり、Ｐａｂ−Ｈは
４−アミノメチルアミジノベンゼンである）を有する。
それら活性トロンビン阻害剤は、もっと初期の国際特許
出願ＷＯ９４／２９３３６号に開示されている。
阻害剤のプロドラッグとして有用であることが判ってい
る多数の化合物が開示されており、それらトロンビン阻
害剤は、一般式 ＲaＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｈ （式中、Ｒaは、Ｈ、ベンジルまたはＣ1-6アルキルであ
り、Ｃｇｌはシクロヘキシルグリシンであり、Ａｚｅは
Ｓ−アゼチジン−２−カルボン酸であり、Ｐａｂ−Ｈは
４−アミノメチルアミジノベンゼンである）を有する。
それら活性トロンビン阻害剤は、もっと初期の国際特許
出願ＷＯ９４／２９３３６号に開示されている。
【０００９】ＷＯ９７／２３４９９号には、
ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈ （式中、Ｐａｂ−ＯＨは、４−アミノメチルベンゼンア
ミドキシムである）の化合物の具体的な開示も含まれ
る。この化合物の合成方法は、ＷＯ９７／２３４９９号
の実施例１７に記載されており、それは、分離用ＲＰＬ
Ｃによって精製され、非晶形で単離されている。
Ｈ （式中、Ｐａｂ−ＯＨは、４−アミノメチルベンゼンア
ミドキシムである）の化合物の具体的な開示も含まれ
る。この化合物の合成方法は、ＷＯ９７／２３４９９号
の実施例１７に記載されており、それは、分離用ＲＰＬ
Ｃによって精製され、非晶形で単離されている。
【００１０】ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨを結晶形で提供することができるかどう
かについては、ＷＯ９７／２３４９９号に開示されてい
ない。更に、この化合物をどのようにしてこのような形
で得ることができるかに関する情報は与えられていな
い。
−Ｐａｂ−ＯＨを結晶形で提供することができるかどう
かについては、ＷＯ９７／２３４９９号に開示されてい
ない。更に、この化合物をどのようにしてこのような形
で得ることができるかに関する情報は与えられていな
い。
【００１１】発明の開示
驚くべきことに、本発明者は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを、天然において
実質的に結晶性である１種類またはそれ以上の形で得る
ことができるということを見出している。
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを、天然において
実質的に結晶性である１種類またはそれ以上の形で得る
ことができるということを見出している。
【００１２】したがって、本発明の第一の態様により、
実質的に結晶形のＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩
（以下、“本発明の化合物”と称する）を提供する。
実質的に結晶形のＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩
（以下、“本発明の化合物”と称する）を提供する。
【００１３】本発明者は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を、８０％を
越えて結晶性である形で生じることができるということ
を見出しているが、“実質的に結晶性”により、本発明
者は、１０％を越えて（例えば、２０％を越えて）結晶
性、好ましくは、３０％を越えて結晶性、より好ましく
は、４０％を越えて結晶性を含めている。結晶化度
（％）は、当業者により、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を
用いて測定されうる。固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラ
マン分光分析法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および
マイクロカロリメトリーのような他の技術を用いてもよ
い。
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を、８０％を
越えて結晶性である形で生じることができるということ
を見出しているが、“実質的に結晶性”により、本発明
者は、１０％を越えて（例えば、２０％を越えて）結晶
性、好ましくは、３０％を越えて結晶性、より好ましく
は、４０％を越えて結晶性を含めている。結晶化度
（％）は、当業者により、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）を
用いて測定されうる。固体状態ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲ、ラ
マン分光分析法、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）および
マイクロカロリメトリーのような他の技術を用いてもよ
い。
【００１４】挙げることができる好適な薬学的に許容し
うる塩には、ハロゲン化水素塩（例えば、ＨＢｒ塩）、
カルボン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩（例えば、直
鎖または分岐状のＣ1-6アルカンスルホン酸塩、好まし
くは、Ｃ1-3アルカンスルホン酸塩、そして特に、エタ
ン−およびメタンスルホン酸塩）、およびアンモニウム
およびアミン塩のような、無機および有機の酸および塩
基付加塩が含まれる。トルエンスルホン酸塩を挙げるこ
ともできる。挙げることができる塩の完全なリストにつ
いては、Berge ら，J.Pharm.Sci., 66,1 (1977) を参照
されたい。しかしながら、本発明者は、本発明の化合物
が塩の形でない方が好ましいと思っている。
うる塩には、ハロゲン化水素塩（例えば、ＨＢｒ塩）、
カルボン酸塩、低級アルカンスルホン酸塩（例えば、直
鎖または分岐状のＣ1-6アルカンスルホン酸塩、好まし
くは、Ｃ1-3アルカンスルホン酸塩、そして特に、エタ
ン−およびメタンスルホン酸塩）、およびアンモニウム
およびアミン塩のような、無機および有機の酸および塩
基付加塩が含まれる。トルエンスルホン酸塩を挙げるこ
ともできる。挙げることができる塩の完全なリストにつ
いては、Berge ら，J.Pharm.Sci., 66,1 (1977) を参照
されたい。しかしながら、本発明者は、本発明の化合物
が塩の形でない方が好ましいと思っている。
【００１５】本発明の化合物は、溶媒和化合物の形（本
発明者は、それに水和物を含めている）またはそれ以外
であってよい。本発明者は、驚くべきことに、本発明の
化合物が、ＷＯ９７／２３４９９号に記載のように製造
されたＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨと比較した場合、改善された安定性を有すると
いうことを見出している。
発明者は、それに水和物を含めている）またはそれ以外
であってよい。本発明者は、驚くべきことに、本発明の
化合物が、ＷＯ９７／２３４９９号に記載のように製造
されたＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨと比較した場合、改善された安定性を有すると
いうことを見出している。
【００１６】本発明のもう一つの態様により、したがっ
て、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩の安定な形を提
供する。
て、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨまたはその薬学的に許容しうる塩の安定な形を提
供する。
【００１７】本明細書中に定義の“安定性”という用語
には、化学安定性および固体状態安定性が含まれる。
“化学安定性”により、本発明者は、化合物または塩
を、単離された形で、またはそれが薬学的に許容しうる
担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられ
る製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経
口剤形で）、通常の貯蔵条件下において、化学崩壊また
は分解をほとんど伴うことなく貯蔵できることを含めて
いる。
には、化学安定性および固体状態安定性が含まれる。
“化学安定性”により、本発明者は、化合物または塩
を、単離された形で、またはそれが薬学的に許容しうる
担体、希釈剤またはアジュバントとの混合物で与えられ
る製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル剤等のような経
口剤形で）、通常の貯蔵条件下において、化学崩壊また
は分解をほとんど伴うことなく貯蔵できることを含めて
いる。
【００１８】“固体状態安定性”により、本発明者は、
化合物または塩を、単離された形で、またはそれが薬学
的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混
合物で与えられる製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル
剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下におい
て、固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶、固体状態
相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）をほとん
ど伴うことなく貯蔵できることを含めている。
化合物または塩を、単離された形で、またはそれが薬学
的に許容しうる担体、希釈剤またはアジュバントとの混
合物で与えられる製剤の形で（例えば、錠剤、カプセル
剤等のような経口剤形で）、通常の貯蔵条件下におい
て、固体状態変換（例えば、結晶化、再結晶、固体状態
相転移、水和、脱水、溶媒和または脱溶媒和）をほとん
ど伴うことなく貯蔵できることを含めている。
【００１９】“通常の貯蔵条件”の例には、長時間（す
なわち、６ヶ月またはそれ以上）の、−８０〜＋５０℃
の温度（好ましくは、０〜４０℃、より好ましくは、１
５〜３０℃のような室温）、０．１〜２バールの圧力
（好ましく、大気圧）、５〜９５％の相対湿度（好まし
くは、１０〜７５％）、および／または４６０ルクスの
ＵＶ／可視光への暴露が含まれる。このような条件下に
おいて、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好
ましくは、１０％未満、そして特に、５％未満しか化学
崩壊／分解されないまたは固体状態変換されないことが
判明しうる。当業者は、温度、圧力および相対湿度に関
する上述の上限または下限が、通常の貯蔵条件の極限で
あるということ、およびこれら極限のいくつかの組合せ
（例えば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）
が、通常の貯蔵中には経験されないということを理解す
るであろう。
なわち、６ヶ月またはそれ以上）の、−８０〜＋５０℃
の温度（好ましくは、０〜４０℃、より好ましくは、１
５〜３０℃のような室温）、０．１〜２バールの圧力
（好ましく、大気圧）、５〜９５％の相対湿度（好まし
くは、１０〜７５％）、および／または４６０ルクスの
ＵＶ／可視光への暴露が含まれる。このような条件下に
おいて、本発明の化合物は、適宜、１５％未満、より好
ましくは、１０％未満、そして特に、５％未満しか化学
崩壊／分解されないまたは固体状態変換されないことが
判明しうる。当業者は、温度、圧力および相対湿度に関
する上述の上限または下限が、通常の貯蔵条件の極限で
あるということ、およびこれら極限のいくつかの組合せ
（例えば、５０℃の温度および０．１バールの圧力）
が、通常の貯蔵中には経験されないということを理解す
るであろう。
【００２０】本発明の化合物は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの塩を
結晶化することによって好都合に得ることができる。
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの塩を
結晶化することによって好都合に得ることができる。
【００２１】本発明のもう一つの態様により、本発明の
化合物の製造方法であって、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）
Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容
しうる塩を結晶化することを含む方法を提供する。
化合物の製造方法であって、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）
Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的に許容
しうる塩を結晶化することを含む方法を提供する。
【００２２】ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容しうる塩を、溶
媒系の存在を伴ってまたは伴うことなく結晶化すること
が可能である（例えば、結晶化は、超臨界的条件下にお
けるメルトからであってよいしまたは昇華によって達せ
られてよい）。しかしながら、本発明者は、結晶化が適
当な溶媒系からである方が好ましいと思っている。
−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容しうる塩を、溶
媒系の存在を伴ってまたは伴うことなく結晶化すること
が可能である（例えば、結晶化は、超臨界的条件下にお
けるメルトからであってよいしまたは昇華によって達せ
られてよい）。しかしながら、本発明者は、結晶化が適
当な溶媒系からである方が好ましいと思っている。
【００２３】本発明者は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容し
うる塩を、問題の化合物または塩の溶解後の結晶化によ
って、またはより好都合には、問題の化合物または塩が
形成された反応溶液から抽出された溶液から、または特
に好都合には、問題の化合物または塩が形成された反応
溶液から、好都合に結晶化させることができるというこ
とを見出している。
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨおよびその薬学的に許容し
うる塩を、問題の化合物または塩の溶解後の結晶化によ
って、またはより好都合には、問題の化合物または塩が
形成された反応溶液から抽出された溶液から、または特
に好都合には、問題の化合物または塩が形成された反応
溶液から、好都合に結晶化させることができるというこ
とを見出している。
【００２４】溶媒系は、不均一であってよいしまたは均
一であってよく、したがって、アルキルアセテート（例
えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル
のような直鎖または分岐状のＣ1-6アルキルアセテー
ト）、低級（例えば、直鎖または分岐状のＣ1-6）アル
キルアルコール（例えば、エタノール、イソプロパノー
ル）、脂肪族（例えば、Ｃ7-12のようなＣ6-12脂肪族）
炭化水素（例えば、イソオクタンおよびｎ−ヘプタン）
および芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、ジアルキ
ルケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケト
ン）、アセトニトリルおよびジアルキルエーテル（例え
ば、ジイソプロピルエーテル）のような１種類またはそ
れ以上の有機溶媒、および／または水のような水性溶媒
を含んでよい。上述の溶媒のいずれかの混合物を用いて
よい。
一であってよく、したがって、アルキルアセテート（例
えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルおよび酢酸ブチル
のような直鎖または分岐状のＣ1-6アルキルアセテー
ト）、低級（例えば、直鎖または分岐状のＣ1-6）アル
キルアルコール（例えば、エタノール、イソプロパノー
ル）、脂肪族（例えば、Ｃ7-12のようなＣ6-12脂肪族）
炭化水素（例えば、イソオクタンおよびｎ−ヘプタン）
および芳香族炭化水素（例えば、トルエン）、ジアルキ
ルケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケト
ン）、アセトニトリルおよびジアルキルエーテル（例え
ば、ジイソプロピルエーテル）のような１種類またはそ
れ以上の有機溶媒、および／または水のような水性溶媒
を含んでよい。上述の溶媒のいずれかの混合物を用いて
よい。
【００２５】異なった結晶形は、任意の与えられた温度
で、いろいろな有機溶媒中への異なった溶解性を有する
ことがありうる。この点で、上述の溶媒は、“反溶媒
（antisolvents）”（すなわち、本発明の化合物の溶解
性が少ない溶媒）として用いることができ、したがっ
て、結晶化工程を促進することができる。
で、いろいろな有機溶媒中への異なった溶解性を有する
ことがありうる。この点で、上述の溶媒は、“反溶媒
（antisolvents）”（すなわち、本発明の化合物の溶解
性が少ない溶媒）として用いることができ、したがっ
て、結晶化工程を促進することができる。
【００２６】ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩が形成された反応溶媒か
ら、または抽出後の溶媒から結晶化が起こる場合、好適
な溶媒には、アルキルアセテート（酢酸エチルなど）、
トルエン、メチルイソブチルケトン、低級アルキルアル
コール（エタノールなど）等が含まれる。
−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩が形成された反応溶媒か
ら、または抽出後の溶媒から結晶化が起こる場合、好適
な溶媒には、アルキルアセテート（酢酸エチルなど）、
トルエン、メチルイソブチルケトン、低級アルキルアル
コール（エタノールなど）等が含まれる。
【００２７】本発明の化合物の適当な溶媒系からの結晶
化は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨまたはその塩を含む溶媒系中で過飽和を達成す
ることにより（例えば、冷却により、溶媒蒸発によりお
よび／または反溶媒（すなわち、本発明の化合物が不充
分に溶解性である溶媒（例えば、イソオクタン、ｎ−ヘ
プタン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセト
ン））の添加により）、または塩（ＮａＣｌまたはトリ
エチルアミン・ＨＣｌなど）の添加によってその物質の
溶解度を減少させることにより行うことができる。
化は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨまたはその塩を含む溶媒系中で過飽和を達成す
ることにより（例えば、冷却により、溶媒蒸発によりお
よび／または反溶媒（すなわち、本発明の化合物が不充
分に溶解性である溶媒（例えば、イソオクタン、ｎ−ヘ
プタン、ジイソプロピルエーテル、トルエン、アセト
ン））の添加により）、または塩（ＮａＣｌまたはトリ
エチルアミン・ＨＣｌなど）の添加によってその物質の
溶解度を減少させることにより行うことができる。
【００２８】結晶化温度および結晶化時間は、溶液中の
化合物の濃度、および用いられる溶媒系に依る。結晶化
はまた、本発明の適当な結晶性化合物の種結晶を入れる
ことを用いてまたは用いることなく、および／またはｐ
Ｈの調整によって開始されうるおよび／または行われう
る。
化合物の濃度、および用いられる溶媒系に依る。結晶化
はまた、本発明の適当な結晶性化合物の種結晶を入れる
ことを用いてまたは用いることなく、および／またはｐ
Ｈの調整によって開始されうるおよび／または行われう
る。
【００２９】本発明の化合物は、溶媒和化合物の形（本
発明者は、それに一水和物のような水和物の形を含めて
いる）またはそれ以外で（例えば、無水物（ａｎｈｙｄ
ｒａｔｅ）の形で）製造することができる。（“無水
物”という用語は、本文脈中で用いられる場合、“非溶
媒和化合物（ａｎｓｏｌｖａｔｅｓ）”も含む。）無水
物を確実に生じさせるには、結晶化が起こる溶媒を、好
ましくは、結晶化工程の前かまたは間に乾燥させて、そ
の水分を、結晶化中に好ましくは越えてはならない臨界
レベル未満に減少させるべきである。溶媒は、結晶化工
程中に、例えば、結晶化する化合物および適当な有機溶
媒／水性溶媒系の混合物の水分を減少させることによっ
て（例えば、存在する有機溶媒の量を増加させることお
よび／または逐次蒸留を用いた共沸混合物の形成による
水の除去によって）乾燥させることができる。それにも
かかわらず、本発明者は、無水物である本発明の若干の
化合物に関しては、このような溶媒乾燥が、形成を確実
にするために必要ではないということを見出している。
発明者は、それに一水和物のような水和物の形を含めて
いる）またはそれ以外で（例えば、無水物（ａｎｈｙｄ
ｒａｔｅ）の形で）製造することができる。（“無水
物”という用語は、本文脈中で用いられる場合、“非溶
媒和化合物（ａｎｓｏｌｖａｔｅｓ）”も含む。）無水
物を確実に生じさせるには、結晶化が起こる溶媒を、好
ましくは、結晶化工程の前かまたは間に乾燥させて、そ
の水分を、結晶化中に好ましくは越えてはならない臨界
レベル未満に減少させるべきである。溶媒は、結晶化工
程中に、例えば、結晶化する化合物および適当な有機溶
媒／水性溶媒系の混合物の水分を減少させることによっ
て（例えば、存在する有機溶媒の量を増加させることお
よび／または逐次蒸留を用いた共沸混合物の形成による
水の除去によって）乾燥させることができる。それにも
かかわらず、本発明者は、無水物である本発明の若干の
化合物に関しては、このような溶媒乾燥が、形成を確実
にするために必要ではないということを見出している。
【００３０】一水和物を確実に生じさせるには、結晶化
が起こる溶媒中に水が存在すべきである。その水分は、
好ましくは、結晶化中に上述の臨界レベルを越えて保持
されるべきである。
が起こる溶媒中に水が存在すべきである。その水分は、
好ましくは、結晶化中に上述の臨界レベルを越えて保持
されるべきである。
【００３１】水の“臨界レベル”は、温度、結晶化する
化合物の溶液中の濃度、不純物プロフィール、および用
いられる溶媒系などの因子に依るが、非発明的に決定さ
れうる。
化合物の溶液中の濃度、不純物プロフィール、および用
いられる溶媒系などの因子に依るが、非発明的に決定さ
れうる。
【００３２】したがって、本発明のもう一つの態様によ
り、無水物の形である本発明の化合物、および一水和物
の形である本発明の化合物を提供する。結晶性無水物
は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨを、１種類またはそれ以上の有機溶媒（酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、アセトン、エタノール、イソプロパノ
ール、イソオクタン、ジイソプロピルエーテルなど）、
水またはそれらの混合物から結晶化させることによって
製造してもよいが、それら溶媒は、水分が上述の臨界レ
ベル未満であるように乾燥していてよい、および／また
は結晶化工程中に乾燥されてよい。したがって、無水物
は、実質的に水を含まない溶媒系からの結晶化によって
生じることができる。
り、無水物の形である本発明の化合物、および一水和物
の形である本発明の化合物を提供する。結晶性無水物
は、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨを、１種類またはそれ以上の有機溶媒（酢酸エチ
ル、酢酸ブチル、アセトン、エタノール、イソプロパノ
ール、イソオクタン、ジイソプロピルエーテルなど）、
水またはそれらの混合物から結晶化させることによって
製造してもよいが、それら溶媒は、水分が上述の臨界レ
ベル未満であるように乾燥していてよい、および／また
は結晶化工程中に乾燥されてよい。したがって、無水物
は、実質的に水を含まない溶媒系からの結晶化によって
生じることができる。
【００３３】“実質的に水を含まない”により、本発明
者は、溶媒系中の水分が、いずれか特定の溶媒系および
結晶化条件の設定に関して、多くとも１０％の一水和物
の形成を引き起こすより少ないことを含めている。
者は、溶媒系中の水分が、いずれか特定の溶媒系および
結晶化条件の設定に関して、多くとも１０％の一水和物
の形成を引き起こすより少ないことを含めている。
【００３４】逆に、結晶性一水和物は、水、または水を
溶解させることができる有機溶媒（例えば、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロパノール）を含めた１種類ま
たはそれ以上の有機溶媒および水の組合せを含む溶媒系
からＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨを結晶化させることによって製造することができ
る。
溶解させることができる有機溶媒（例えば、酢酸エチ
ル、エタノール、イソプロパノール）を含めた１種類ま
たはそれ以上の有機溶媒および水の組合せを含む溶媒系
からＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨを結晶化させることによって製造することができ
る。
【００３５】結晶性一水和物は、低ｐＨを有する水溶液
（例えば、水、またはエタノールまたはイソプロパノー
ルのようなアルコールおよび水の混合物）中に物質を溶
解させた後、そのｐＨが（室温で）約５〜６の値を超え
る（好ましくは、直上）まで弱塩基を加えることによっ
て得ることもできる。
（例えば、水、またはエタノールまたはイソプロパノー
ルのようなアルコールおよび水の混合物）中に物質を溶
解させた後、そのｐＨが（室温で）約５〜６の値を超え
る（好ましくは、直上）まで弱塩基を加えることによっ
て得ることもできる。
【００３６】結晶性一水和物は、他の結晶形（無水形な
ど）を経て製造することもできる。これは、上述の臨界
水分が結晶化中に越えても可能である。同様に、結晶性
無水物は、結晶性一水和物から、結晶化工程中にその水
分を上述の臨界水分未満まで低下させることによって製
造することができる。
ど）を経て製造することもできる。これは、上述の臨界
水分が結晶化中に越えても可能である。同様に、結晶性
無水物は、結晶性一水和物から、結晶化工程中にその水
分を上述の臨界水分未満まで低下させることによって製
造することができる。
【００３７】無水物であれ一水和物であれ、結晶は、具
体的な条件でのそれぞれの形の速度論および平衡条件に
関係している。したがって、当業者に理解されうるよう
に、得られる結晶形は、結晶化工程の速度論および熱力
学の双方に依る。ある熱力学的条件下において（溶媒
系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）、一つの
結晶形は、もう一つのもの（または実際には、いずれか
他のもの）より安定でありうる。しかしながら、比較的
低い熱力学的安定性を有する結晶形は、速度論的には好
ましいことがありうる。したがって、更に、時間、不純
物プロフィール、撹拌、種結晶の存在または不存在等の
ような速度論的因子も、どの形が現れるかに影響を与え
ることがありうる。したがって、本明細書中で考察され
る手順は、適宜、異なった結晶形を得るために当業者が
応用してよい。
体的な条件でのそれぞれの形の速度論および平衡条件に
関係している。したがって、当業者に理解されうるよう
に、得られる結晶形は、結晶化工程の速度論および熱力
学の双方に依る。ある熱力学的条件下において（溶媒
系、温度、圧力および本発明の化合物の濃度）、一つの
結晶形は、もう一つのもの（または実際には、いずれか
他のもの）より安定でありうる。しかしながら、比較的
低い熱力学的安定性を有する結晶形は、速度論的には好
ましいことがありうる。したがって、更に、時間、不純
物プロフィール、撹拌、種結晶の存在または不存在等の
ような速度論的因子も、どの形が現れるかに影響を与え
ることがありうる。したがって、本明細書中で考察され
る手順は、適宜、異なった結晶形を得るために当業者が
応用してよい。
【００３８】結晶性一水和物は、水、または水および１
種類またはそれ以上の有機溶媒（エタノールまたはイソ
プロパノールなど）の混合物中での他の結晶形（例え
ば、無水形）の水簸によっても形成されうる。好ましく
は、形成されるスラリーには、適当な変換が確実に起こ
るように、結晶性一水和物の種結晶を入れるべきであ
る。前記のように、用いられる溶媒系および温度に依る
臨界水分が存在する。
種類またはそれ以上の有機溶媒（エタノールまたはイソ
プロパノールなど）の混合物中での他の結晶形（例え
ば、無水形）の水簸によっても形成されうる。好ましく
は、形成されるスラリーには、適当な変換が確実に起こ
るように、結晶性一水和物の種結晶を入れるべきであ
る。前記のように、用いられる溶媒系および温度に依る
臨界水分が存在する。
【００３９】したがって、本発明者は、一つの結晶形で
の本発明の化合物が、再結晶によって他の結晶形に相互
変換されうるということを見出している。本発明のもう
一つの態様により、本発明の化合物の一つの結晶形を別
の結晶形に変換する方法であって、本発明の化合物を適
当な溶媒系から再結晶させることを含む上記方法を提供
する。
の本発明の化合物が、再結晶によって他の結晶形に相互
変換されうるということを見出している。本発明のもう
一つの態様により、本発明の化合物の一つの結晶形を別
の結晶形に変換する方法であって、本発明の化合物を適
当な溶媒系から再結晶させることを含む上記方法を提供
する。
【００４０】無水物である本発明の化合物は、その水が
結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまいと、
３％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％、より好ましくは１
％、そしてより好ましくは０．５％以下の水を含有す
る。水和物は、１モルのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇ
ｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨにつき０．５モル以上もの水
を含有する。
結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまいと、
３％（ｗ／ｗ）、好ましくは２％、より好ましくは１
％、そしてより好ましくは０．５％以下の水を含有す
る。水和物は、１モルのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇ
ｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨにつき０．５モル以上もの水
を含有する。
【００４１】本発明の好ましい化合物は、無水物の形で
あるものである。本発明のもう一つの態様により、その
水が結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまい
と、３％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２％（ｗ／ｗ）以
下の水を含有する本発明の化合物を提供する。
あるものである。本発明のもう一つの態様により、その
水が結合していようと（結晶水またはそれ以外）いまい
と、３％（ｗ／ｗ）以下、好ましくは２％（ｗ／ｗ）以
下の水を含有する本発明の化合物を提供する。
【００４２】本発明の化合物を酸性または塩基性の付加
塩の形で製造する場合、適当な量の適当な酸または塩基
を、結晶化する前の結晶化混合物に加えてよい。或い
は、塩の付加後、溶媒（１種類または複数の）を全て蒸
発させてよく、得られた塩の結晶形および／または非晶
形を、ギ酸エチルまたはｎ−ヘプタノール若しくはｎ−
オクタノールなどのアルキルアルコールのような適当な
溶媒系中に再溶解させた後、得られた溶液を結晶化させ
るために撹拌してよい。
塩の形で製造する場合、適当な量の適当な酸または塩基
を、結晶化する前の結晶化混合物に加えてよい。或い
は、塩の付加後、溶媒（１種類または複数の）を全て蒸
発させてよく、得られた塩の結晶形および／または非晶
形を、ギ酸エチルまたはｎ−ヘプタノール若しくはｎ−
オクタノールなどのアルキルアルコールのような適当な
溶媒系中に再溶解させた後、得られた溶液を結晶化させ
るために撹拌してよい。
【００４３】好ましい付加塩には、臭化水素酸塩および
メタンスルホン酸塩のような酸性付加塩が含まれる。本
発明の化合物の、特に無水物および一水和物の形の製造
および特性決定を、以下に記載する。本発明の化合物の
異なった結晶形（例えば、無水物および一水和物）は、
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて、例えば、以下に
記載のように容易に特性決定することができる。
メタンスルホン酸塩のような酸性付加塩が含まれる。本
発明の化合物の、特に無水物および一水和物の形の製造
および特性決定を、以下に記載する。本発明の化合物の
異なった結晶形（例えば、無水物および一水和物）は、
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）法を用いて、例えば、以下に
記載のように容易に特性決定することができる。
【００４４】本明細書中に記載の結晶形を、本明細書中
に記載の他の結晶形の不存在下で確実に製造するために
は、結晶化を、好ましくは、所望の結晶形の核および／
または種結晶を、本明細書中に記載の他の結晶形の核お
よび／または種結晶の完全な不存在下において入れるこ
とによって行われる。これは、具体的な結晶形それぞれ
に当てはまり、その製造は、以下の実施例に記載され
る。
に記載の他の結晶形の不存在下で確実に製造するために
は、結晶化を、好ましくは、所望の結晶形の核および／
または種結晶を、本明細書中に記載の他の結晶形の核お
よび／または種結晶の完全な不存在下において入れるこ
とによって行われる。これは、具体的な結晶形それぞれ
に当てはまり、その製造は、以下の実施例に記載され
る。
【００４５】本発明の化合物は、当業者に周知である技
法、例えば、傾瀉、濾過または遠心分離を用いて単離す
ることができる。化合物は、標準的な技法を用いて乾燥
させることができる。乾燥温度および乾燥時間が、水和
物などの溶媒和化合物の形である化合物（または塩）の
物性に影響することがありうる（例えば、脱水は、高温
および／または減圧で起こりうる。）ということは、当
業者に理解されるであろう。例えば、結晶性一水和物の
形成後、結晶水は失われることがありうるし且つ固体状
態変換は起こりうる、すなわち、結晶水は、結晶を高温
でまたは極めて低い圧力でより長時間乾燥する場合に失
われるので、乾燥を行うべきではないより低い臨界湿度
が存在する。
法、例えば、傾瀉、濾過または遠心分離を用いて単離す
ることができる。化合物は、標準的な技法を用いて乾燥
させることができる。乾燥温度および乾燥時間が、水和
物などの溶媒和化合物の形である化合物（または塩）の
物性に影響することがありうる（例えば、脱水は、高温
および／または減圧で起こりうる。）ということは、当
業者に理解されるであろう。例えば、結晶性一水和物の
形成後、結晶水は失われることがありうるし且つ固体状
態変換は起こりうる、すなわち、結晶水は、結晶を高温
でまたは極めて低い圧力でより長時間乾燥する場合に失
われるので、乾燥を行うべきではないより低い臨界湿度
が存在する。
【００４６】本発明者は、本明細書中に記載の結晶化法
を用いることにより、まず初めに単離されるＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたは
その塩の化学純度を超える純度を有する本発明の化合物
を製造することができるということを見出している。
を用いることにより、まず初めに単離されるＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたは
その塩の化学純度を超える純度を有する本発明の化合物
を製造することができるということを見出している。
【００４７】本発明の化合物を更に精製することは、当
業者に周知である技法を用いて行うことができる。例え
ば、不純物は、適当な溶媒系（例えば、酢酸エチル、イ
ソプロパノール、イソオクタン、エタノール、水または
これら溶媒の組合せ）からの再結晶によって除去するこ
とができる。再結晶に好適な温度および時間は、溶液中
の化合物または塩の濃度、および用いられる溶媒系に依
る。
業者に周知である技法を用いて行うことができる。例え
ば、不純物は、適当な溶媒系（例えば、酢酸エチル、イ
ソプロパノール、イソオクタン、エタノール、水または
これら溶媒の組合せ）からの再結晶によって除去するこ
とができる。再結晶に好適な温度および時間は、溶液中
の化合物または塩の濃度、および用いられる溶媒系に依
る。
【００４８】本発明の化合物を、本明細書中に記載のよ
うに結晶化させるまたは再結晶させる場合、得られた化
合物または塩は、前述の改善された化学的および固体状
態安定性を有する形である。
うに結晶化させるまたは再結晶させる場合、得られた化
合物または塩は、前述の改善された化学的および固体状
態安定性を有する形である。
【００４９】医薬製剤および医学的用途
本発明によれば、本発明の化合物は、本発明の化合物を
薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で、経
口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気
管支、いずれか他の非経口経路によって、または吸入に
よって投与することができる。しかしながら、本発明者
は、本発明の化合物が経口投与に適している形であるこ
とが好ましいと思っている。
薬学的に許容しうる剤形中に含む医薬製剤の形で、経
口、静脈内、皮下、口腔内、直腸、皮膚、鼻、気管、気
管支、いずれか他の非経口経路によって、または吸入に
よって投与することができる。しかしながら、本発明者
は、本発明の化合物が経口投与に適している形であるこ
とが好ましいと思っている。
【００５０】疾患、治療される患者、更には、投与経路
に依り、それら化合物はいろいろな用量（下記を参照さ
れたい）で投与されてよい。本発明の化合物は、製剤化
の前に更に加工されて、適当な医薬製剤にすることがで
きる。例えば、結晶形を、より小さい粒子に微粉砕また
は粉砕してよい。
に依り、それら化合物はいろいろな用量（下記を参照さ
れたい）で投与されてよい。本発明の化合物は、製剤化
の前に更に加工されて、適当な医薬製剤にすることがで
きる。例えば、結晶形を、より小さい粒子に微粉砕また
は粉砕してよい。
【００５１】本発明のもう一つの態様により、本発明の
化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤ま
たは担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。このよ
うな製剤中で用いられる本発明の化合物の量は、治療さ
れる状態および患者、更には、用いられる１種類または
複数の化合物に依るであろうが、非発明的に決定するこ
とができる。
化合物を、薬学的に許容しうるアジュバント、希釈剤ま
たは担体との混合物で含む医薬製剤を提供する。このよ
うな製剤中で用いられる本発明の化合物の量は、治療さ
れる状態および患者、更には、用いられる１種類または
複数の化合物に依るであろうが、非発明的に決定するこ
とができる。
【００５２】本発明の化合物は、投与後に体内で代謝さ
れて、薬理活性を有する化合物を形成するので有用であ
る。それらは、したがって、製剤として、特に、薬理学
的に活性な化合物のプロドラッグとして必要とされる。
れて、薬理活性を有する化合物を形成するので有用であ
る。それらは、したがって、製剤として、特に、薬理学
的に活性な化合物のプロドラッグとして必要とされる。
【００５３】特に、本発明の化合物自体は、トロンビン
には不活性であるが、例えば、ＷＯ９７／２３４９９号
に記載の試験で示されるように、体内で代謝されてトロ
ンビンの強力な阻害剤を形成する。本発明の化合物は、
その文書中の開示が本明細書に援用されるＷＯ９７／２
３４９９号に記載のものを含めた、トロンビンの阻害が
要求されるまたは望まれる状態の治療において有用であ
ると考えられる。
には不活性であるが、例えば、ＷＯ９７／２３４９９号
に記載の試験で示されるように、体内で代謝されてトロ
ンビンの強力な阻害剤を形成する。本発明の化合物は、
その文書中の開示が本明細書に援用されるＷＯ９７／２
３４９９号に記載のものを含めた、トロンビンの阻害が
要求されるまたは望まれる状態の治療において有用であ
ると考えられる。
【００５４】哺乳動物、特に、ヒト患者の治療的および
／または予防的処置における本発明の化合物の好適な用
量は、経口投与で２〜２００ｍｇ／日および非経口投与
で１〜１００ｍｇ／日、および／または経口投与で１日
に０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．
０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重および非経口投与で０．０００
５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００５〜
２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。
／または予防的処置における本発明の化合物の好適な用
量は、経口投与で２〜２００ｍｇ／日および非経口投与
で１〜１００ｍｇ／日、および／または経口投与で１日
に０．００１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．
０１〜５ｍｇ／ｋｇ体重および非経口投与で０．０００
５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、０．００５〜
２．５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内である。
【００５５】本発明のもう一つの態様により、トロンビ
ンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療方法で
あって、このような治療を必要としている患者に、治療
的有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方
法を提供する。
ンの阻害が要求されるまたは望まれる状態の治療方法で
あって、このような治療を必要としている患者に、治療
的有効量の本発明の化合物を投与することを含む上記方
法を提供する。
【００５６】正確には、“治療”により、本発明者は、
ある状態の治療的処置、更には、予防を含めている。本
発明の化合物は、それらが、改善された取扱いの容易さ
を与える形である利点を有する。更に、本発明の化合物
は、それらが、改善された化学的および固体状態安定性
（より低い吸湿性を含めた）を有する形で生じうる利点
を有する。したがって、それら化合物は、長期間貯蔵さ
れた場合に安定でありうる。
ある状態の治療的処置、更には、予防を含めている。本
発明の化合物は、それらが、改善された取扱いの容易さ
を与える形である利点を有する。更に、本発明の化合物
は、それらが、改善された化学的および固体状態安定性
（より低い吸湿性を含めた）を有する形で生じうる利点
を有する。したがって、それら化合物は、長期間貯蔵さ
れた場合に安定でありうる。
【００５７】本発明の化合物は、それらが、従来製造さ
れたＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨの形よりも充分な収量で、高純度で、少ない時間
で、好都合に、そして低価格で結晶化することができる
利点も有することがありうる。
れたＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨの形よりも充分な収量で、高純度で、少ない時間
で、好都合に、そして低価格で結晶化することができる
利点も有することがありうる。
【００５８】本発明を次の実施例によって詳しく説明す
るが、いずれにせよ、制限するものではない。一般的な手順 Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）は、標準法、例えば、Gi
acovazzo,C. ら (1995), Fundamentals of Crystallogr
aphy, Oxford University Press；Jenkins,R.および Sn
yder,R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Dif
fractometry,John Wiley & Sons, ニューヨーク；Bunn,
C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon P
ress, ロンドン；または Klug,H.P. & Alexander,L.E.
(1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley a
nd Sons, ニューヨークに記載の方法によって製造され
た試料について行われた。Ｘ線分析は、Siemens Ｄ５０
００回折計および／または Philips Ｘ’Pert ＭＰＤを
用いて行われた。
るが、いずれにせよ、制限するものではない。一般的な手順 Ｘ線粉末回折分析（ＸＲＰＤ）は、標準法、例えば、Gi
acovazzo,C. ら (1995), Fundamentals of Crystallogr
aphy, Oxford University Press；Jenkins,R.および Sn
yder,R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Dif
fractometry,John Wiley & Sons, ニューヨーク；Bunn,
C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon P
ress, ロンドン；または Klug,H.P. & Alexander,L.E.
(1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley a
nd Sons, ニューヨークに記載の方法によって製造され
た試料について行われた。Ｘ線分析は、Siemens Ｄ５０
００回折計および／または Philips Ｘ’Pert ＭＰＤを
用いて行われた。
【００５９】示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、Mettler
ＤＳＣ８２０計測器を用いて、標準法、例えば、Hoehn
e,G.W.H. ら (1996), Differential Scanning Calorime
try,Springer, ベルリンに記載の方法によって行われ
た。
ＤＳＣ８２０計測器を用いて、標準法、例えば、Hoehn
e,G.W.H. ら (1996), Differential Scanning Calorime
try,Springer, ベルリンに記載の方法によって行われ
た。
【００６０】熱重量分析（ＴＧＡ）は、Mettler Toledo
ＴＧＡ８５０計測器を用いて行われた。以下の実施例
によって製造された形は、以下に開示される他の実施例
と“本質的に”同様のＸＲＰＤ回折パターンおよび／ま
たはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示した
が、その場合、適切なパターン／サーモグラムから（実
験誤差を考慮して）、同様の結晶形が形成されたことは
明らかであった。したがって、ＤＳＣ開始温度は、±５
℃（例えば、±２℃）の範囲内であってよく、ＸＲＰＤ
面間隔値は、最後の小数位で±２の範囲内であってよ
い。
ＴＧＡ８５０計測器を用いて行われた。以下の実施例
によって製造された形は、以下に開示される他の実施例
と“本質的に”同様のＸＲＰＤ回折パターンおよび／ま
たはＤＳＣおよび／またはＴＧＡサーモグラムを示した
が、その場合、適切なパターン／サーモグラムから（実
験誤差を考慮して）、同様の結晶形が形成されたことは
明らかであった。したがって、ＤＳＣ開始温度は、±５
℃（例えば、±２℃）の範囲内であってよく、ＸＲＰＤ
面間隔値は、最後の小数位で±２の範囲内であってよ
い。
【００６１】実施例１ ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈの結晶化 ２００ｍｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨ（非晶質；国際特許出願ＷＯ９７／２３
４９９号の実施例１７に記載の方法によって得られる生
成物を凍結乾燥することによって得られる）を、ジイソ
プロピルエーテル：イソプロパノール混合物（１４ｍ
Ｌ；１：１）中に溶解させた。最初に均一溶液が形成さ
れ、それを室温で２４時間放置した。濾過および乾燥
（周囲温度）により、１６０ｍｇの結晶生成物を生じ
た。
Ｈの結晶化 ２００ｍｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨ（非晶質；国際特許出願ＷＯ９７／２３
４９９号の実施例１７に記載の方法によって得られる生
成物を凍結乾燥することによって得られる）を、ジイソ
プロピルエーテル：イソプロパノール混合物（１４ｍ
Ｌ；１：１）中に溶解させた。最初に均一溶液が形成さ
れ、それを室温で２４時間放置した。濾過および乾燥
（周囲温度）により、１６０ｍｇの結晶生成物を生じ
た。
【００６２】結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それ
ら結果を下記の表（表１，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図１に示す。
ら結果を下記の表（表１，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図１に示す。
【００６３】
【表１】
【００６４】単位格子は、一つの結晶Ｘ線データから決
定された。それは、Ｐ１対称、Ｚ＝１、および次の次
元、すなわち、ａ＝５．１４９（１）Å，ｂ＝１０．４
６６（１）Å，ｃ＝１２．３１７（１）Å，α＝８０．
３２（１）゜，β＝７９．７８（１）゜，γ＝７５．５
７（１）゜およびＶ＝６２７．２（２）Å3を有する三
斜晶系であった。
定された。それは、Ｐ１対称、Ｚ＝１、および次の次
元、すなわち、ａ＝５．１４９（１）Å，ｂ＝１０．４
６６（１）Å，ｃ＝１２．３１７（１）Å，α＝８０．
３２（１）゜，β＝７９．７８（１）゜，γ＝７５．５
７（１）゜およびＶ＝６２７．２（２）Å3を有する三
斜晶系であった。
【００６５】ＤＳＣは、約１５０℃の外挿開始温度を伴
う吸熱を示した（約１１３Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１５
０℃で約０．６％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。実施例２ 抽出溶液からの結晶性ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの製造 ７０ｍＬの酢酸エチルを、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの抽出溶液（ＷＯ９７／２
３４９９号に記載の手順と同様の合成法にしたがい、エ
タノールを溶媒として用い、アセトンを用いて急冷し、
得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出して製
造される）１４０．３ｇ中に加えた。このように調製さ
れた溶液は、酢酸エチル、エタノールおよび水（８．７
％ｗ／ｗ）を含んでいた。その溶液を、２５０ｍｂａｒ
および６０℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃
縮し且つ乾燥させた。７０ｍＬの酢酸エチルを最初の溶
液中に加え、それを、４６ｇの溶液が残るまで濃縮し
た。次に、１０３ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加
え、それを、７０．５ｇが残るまで再度濃縮した。実施
例３に記載の方法と同様に得られる種結晶を加え、得ら
れた懸濁液を４０℃で３時間撹拌し、２０℃まで５時
間、次に５℃まで２．５時間、最後に−５℃まで１時間
冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌
し、結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下
において４０℃で一晩乾燥させた。
う吸熱を示した（約１１３Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１５
０℃で約０．６％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。実施例２ 抽出溶液からの結晶性ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの製造 ７０ｍＬの酢酸エチルを、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの抽出溶液（ＷＯ９７／２
３４９９号に記載の手順と同様の合成法にしたがい、エ
タノールを溶媒として用い、アセトンを用いて急冷し、
得られた溶液を濃縮し、酢酸エチルを用いて抽出して製
造される）１４０．３ｇ中に加えた。このように調製さ
れた溶液は、酢酸エチル、エタノールおよび水（８．７
％ｗ／ｗ）を含んでいた。その溶液を、２５０ｍｂａｒ
および６０℃の浴温度で行われる逐次的蒸留によって濃
縮し且つ乾燥させた。７０ｍＬの酢酸エチルを最初の溶
液中に加え、それを、４６ｇの溶液が残るまで濃縮し
た。次に、１０３ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加
え、それを、７０．５ｇが残るまで再度濃縮した。実施
例３に記載の方法と同様に得られる種結晶を加え、得ら
れた懸濁液を４０℃で３時間撹拌し、２０℃まで５時
間、次に５℃まで２．５時間、最後に−５℃まで１時間
冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一晩撹拌
し、結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧下
において４０℃で一晩乾燥させた。
【００６６】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００６７】ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨの再結晶 実施例３ ３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４９．５ｍＬのイソプロパノールおよ
び４．５ｍＬの精製水中に６０℃で溶解させた。その溶
液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行われる
逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初に、溶
液を、１７．５ｇが残るまで濃縮した。次に、得られた
ものに３０ｍＬのイソプロパノールを加え、その溶液
を、２０ｇが残るまで濃縮した。次に、１．８ｇのイソ
プロパノールおよび結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（下の実施例５に
記載の方法と同様の方法によって得られる）をその溶液
中に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０
℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで
１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一
晩撹拌した。結晶を濾去し、イソプロパノールを用いて
洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
−Ｐａｂ−ＯＨの再結晶 実施例３ ３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４９．５ｍＬのイソプロパノールおよ
び４．５ｍＬの精製水中に６０℃で溶解させた。その溶
液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行われる
逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初に、溶
液を、１７．５ｇが残るまで濃縮した。次に、得られた
ものに３０ｍＬのイソプロパノールを加え、その溶液
を、２０ｇが残るまで濃縮した。次に、１．８ｇのイソ
プロパノールおよび結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃ
ｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（下の実施例５に
記載の方法と同様の方法によって得られる）をその溶液
中に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０
℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで
１時間冷却させた。次に、そのスラリーを最終温度で一
晩撹拌した。結晶を濾去し、イソプロパノールを用いて
洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させた。
【００６８】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００６９】実施例４
４．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、２ｍＬの精製水、１６ｍＬのエタノー
ルおよび４５ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶解させ
た。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の浴温度
で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。
最初に、溶液を、３０ｇが残るまで濃縮した。次に、得
られたものに３２ｍＬの酢酸エチルを加え、その溶液
を、２８ｇが残るまで濃縮した。追加の１６ｍＬの酢酸
エチルを加え、その溶液を、３３ｇが残るまで濃縮し
た。結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって得られ
る）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間
撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そし
て−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを
最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、酢酸エチルを
用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ
た。
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、２ｍＬの精製水、１６ｍＬのエタノー
ルおよび４５ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶解させ
た。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の浴温度
で行われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。
最初に、溶液を、３０ｇが残るまで濃縮した。次に、得
られたものに３２ｍＬの酢酸エチルを加え、その溶液
を、２８ｇが残るまで濃縮した。追加の１６ｍＬの酢酸
エチルを加え、その溶液を、３３ｇが残るまで濃縮し
た。結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって得られ
る）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で３時間
撹拌後、２０℃まで５時間、５℃まで２．５時間、そし
て−５℃まで１時間冷却させた。次に、そのスラリーを
最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、酢酸エチルを
用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ
た。
【００７０】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００７１】実施例５
３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４．５ｍＬの精製水および４９．５ｍ
Ｌのイソプロパノール中に５５〜６０℃で溶解させた。
その溶液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行
われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初
に、溶液を、１６ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４
０℃で撹拌した後、得られたものに１８ｍＬのイソオク
タンを加え、結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって
得られる）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で
３時間撹拌後、１５℃まで６時間冷却させた。次に、そ
のスラリーを最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、
イソプロパノール：イソオクタン（１：１）の混合物を
用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ
た。
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４．５ｍＬの精製水および４９．５ｍ
Ｌのイソプロパノール中に５５〜６０℃で溶解させた。
その溶液を、１００ｍｂａｒおよび６０℃の浴温度で行
われる逐次的蒸留によって濃縮し且つ乾燥させた。最初
に、溶液を、１６ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４
０℃で撹拌した後、得られたものに１８ｍＬのイソオク
タンを加え、結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実施例３によって
得られる）をその溶液に加えた。その懸濁液を４０℃で
３時間撹拌後、１５℃まで６時間冷却させた。次に、そ
のスラリーを最終温度で一晩撹拌した。結晶を濾去し、
イソプロパノール：イソオクタン（１：１）の混合物を
用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩乾燥させ
た。
【００７２】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例１によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００７３】ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨ一水和物の結晶化 実施例６ ３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、１．５ｍＬの精製水、１０．５ｍＬの
エタノールおよび３６ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶
解させた。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の
浴温度での蒸留により、１８ｇが残るまで濃縮した。次
に、３０ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加えた後、そ
れを、２１ｇが残るまで濃縮した。３．７ｇの酢酸エチ
ル、０．９ｇの精製水および結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実
施例３によって得られる）を、その溶液に加えた。その
懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５
℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間冷却させ
た。次に、そのスラリーを最終温度で更に１日の間撹拌
した。結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧
下（１５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させ
た。
−Ｐａｂ−ＯＨ一水和物の結晶化 実施例６ ３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、１．５ｍＬの精製水、１０．５ｍＬの
エタノールおよび３６ｍＬの酢酸エチル中に５５℃で溶
解させた。その溶液を、２５０ｍｂａｒおよび５５℃の
浴温度での蒸留により、１８ｇが残るまで濃縮した。次
に、３０ｍＬの酢酸エチルをその溶液中に加えた後、そ
れを、２１ｇが残るまで濃縮した。３．７ｇの酢酸エチ
ル、０．９ｇの精製水および結晶性ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの種結晶（上の実
施例３によって得られる）を、その溶液に加えた。その
懸濁液を４０℃で３時間撹拌後、２０℃まで５時間、５
℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時間冷却させ
た。次に、そのスラリーを最終温度で更に１日の間撹拌
した。結晶を濾去し、酢酸エチルを用いて洗浄し、減圧
下（１５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させ
た。
【００７４】結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それ
ら結果を下記の表（表２，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図２に示す。ＤＳＣは、約９４℃の外挿開始
温度を伴う吸熱を示した（約１７１Ｊ／ｇ）。結晶は、
カールフィッシャー滴定およびＴＧＡによって分析し
た。ＴＧＡは、一水和物に対応して約８５℃で約３．５
％（ｗ／ｗ）の質量減少、および約２１０℃の分解開始
を示した。
ら結果を下記の表（表２，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図２に示す。ＤＳＣは、約９４℃の外挿開始
温度を伴う吸熱を示した（約１７１Ｊ／ｇ）。結晶は、
カールフィッシャー滴定およびＴＧＡによって分析し
た。ＴＧＡは、一水和物に対応して約８５℃で約３．５
％（ｗ／ｗ）の質量減少、および約２１０℃の分解開始
を示した。
【００７５】
【表２】
【００７６】実施例７
５．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４５ｍＬのイソプロパノールおよび３
０ｍＬの精製水中に４０℃で溶解させた。その溶液を、
透明になるまで濾過し、減圧下において４０℃での蒸留
により、４５ｇが残るまで濃縮した。次に、その溶液
を、１０℃／時で４０℃〜−１０℃まで冷却させた。次
に、そのスラリーを最終温度で１日の間撹拌し、結晶を
濾去し、イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下（１
５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させた。
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、４５ｍＬのイソプロパノールおよび３
０ｍＬの精製水中に４０℃で溶解させた。その溶液を、
透明になるまで濾過し、減圧下において４０℃での蒸留
により、４５ｇが残るまで濃縮した。次に、その溶液
を、１０℃／時で４０℃〜−１０℃まで冷却させた。次
に、そのスラリーを最終温度で１日の間撹拌し、結晶を
濾去し、イソプロパノールを用いて洗浄し、減圧下（１
５０ｍｂａｒ）において４０℃で一晩乾燥させた。
【００７７】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例６によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例６によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００７８】実施例８
２．７ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、２０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬ
の精製水中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、
ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈの種結晶（上の実施例６に記載の方法と同様に得られ
る）を入れた。エタノールを、徐々に２日間にわたって
蒸発させた。結晶を濾去し、４０℃（２００ｍｂａｒ）
で週末にわたって乾燥させた。
Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によっ
て得られる）を、２０ｍＬのエタノールおよび３０ｍＬ
の精製水中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、
ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈの種結晶（上の実施例６に記載の方法と同様に得られ
る）を入れた。エタノールを、徐々に２日間にわたって
蒸発させた。結晶を濾去し、４０℃（２００ｍｂａｒ）
で週末にわたって乾燥させた。
【００７９】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析され、上の実施例６によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
よって分析され、上の実施例６によって得られた形によ
って示されるのと本質的に同様の回折パターン、開始温
度および質量減少を示した。
【００８０】結晶性ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＨＢｒの製造 実施例９ ７．０８ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によ
って得られる）を、２００ｍＬのイソプロパノールおよ
び２．５２ｇの４７％ＨＢｒ中に４０℃で溶解させた。
その溶液を、減圧下において４０℃で蒸発乾固させた。
得られた残留物中に、その水分を除去するために追加の
１２０ｍｌのイソプロパノールを加え、得られた溶液を
蒸発乾固させた。次に、その非晶質をヘプタノール中に
周囲温度で溶解させた。ある程度撹拌後、結晶が形成さ
れた。そのスラリーを一晩撹拌し、結晶を濾去し、ヘプ
タノールを用いて洗浄し、減圧下において８０℃で一晩
乾燥させた。
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＨＢｒの製造 実施例９ ７．０８ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−Ｐａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によ
って得られる）を、２００ｍＬのイソプロパノールおよ
び２．５２ｇの４７％ＨＢｒ中に４０℃で溶解させた。
その溶液を、減圧下において４０℃で蒸発乾固させた。
得られた残留物中に、その水分を除去するために追加の
１２０ｍｌのイソプロパノールを加え、得られた溶液を
蒸発乾固させた。次に、その非晶質をヘプタノール中に
周囲温度で溶解させた。ある程度撹拌後、結晶が形成さ
れた。そのスラリーを一晩撹拌し、結晶を濾去し、ヘプ
タノールを用いて洗浄し、減圧下において８０℃で一晩
乾燥させた。
【００８１】結晶は、０．１Ｍ ＮａＯＨを用いた滴定
および０．１Ｍ ＡｇＮＯ3を用いた滴定によって分析
した。ＮａＯＨを用いた滴定による物質の濃度は、９
６．６％（ｗ／ｗ）であった。ＡｇＮＯ3滴定によるＢ
ｒの量は、モノＨＢｒ塩を考えると、９６．４％（ｗ／
ｗ）の塩濃度を表している１３．９％（ｗ／ｗ）であっ
た。残りは、溶媒残留物であった。
および０．１Ｍ ＡｇＮＯ3を用いた滴定によって分析
した。ＮａＯＨを用いた滴定による物質の濃度は、９
６．６％（ｗ／ｗ）であった。ＡｇＮＯ3滴定によるＢ
ｒの量は、モノＨＢｒ塩を考えると、９６．４％（ｗ／
ｗ）の塩濃度を表している１３．９％（ｗ／ｗ）であっ
た。残りは、溶媒残留物であった。
【００８２】結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それ
ら結果を下記の表（表３，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図３に示す。
ら結果を下記の表（表３，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図３に示す。
【００８３】
【表３】
【００８４】ＤＳＣは、約１６６℃の外挿開始温度を伴
う吸熱を示した（約６９Ｊ／ｇ）。実施例１０ ８ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得
られる）を、１２０ｍＬのイソプロパノールおよび２．
９ｇの４７％ＨＢｒ中に４０〜５０℃で溶解させた。そ
の溶液を蒸発乾固させ、非晶質を生じ、それを１−オク
タノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で撹拌
し、しばらくの後、結晶化が起こった。そのスラリーを
一晩撹拌し、結晶を濾去し、１−オクタノールを用いて
洗浄し、減圧下において８０℃で週末にわたって乾燥さ
せた。
う吸熱を示した（約６９Ｊ／ｇ）。実施例１０ ８ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得
られる）を、１２０ｍＬのイソプロパノールおよび２．
９ｇの４７％ＨＢｒ中に４０〜５０℃で溶解させた。そ
の溶液を蒸発乾固させ、非晶質を生じ、それを１−オク
タノール中に溶解させた。その溶液を周囲温度で撹拌
し、しばらくの後、結晶化が起こった。そのスラリーを
一晩撹拌し、結晶を濾去し、１−オクタノールを用いて
洗浄し、減圧下において８０℃で週末にわたって乾燥さ
せた。
【００８５】結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分
析され、上の実施例９によって得られた形によって示さ
れるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を
示した。
析され、上の実施例９によって得られた形によって示さ
れるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を
示した。
【００８６】実施例１１
１ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａ
ｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得
られる）を、２２ｍＬのイソプロパノールおよび０．３
６ｇの４７％ＨＢｒ中に４５℃で溶解させた。その溶液
を、透明になるまで濾過し、減圧下での蒸留により、
３．８５ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４０℃で撹
拌し、６ｍＬのトルエンを徐々に加えた。その溶液に、
ＨＢｒ塩の種結晶（上の実施例９に記載の方法と同様に
得られる）を入れた。その懸濁液が白色になった時点
で、追加の９ｍＬのトルエンを加えた。そのスラリーを
撹拌し、温度を２０℃まで下げた。スラリーを一晩撹拌
し、結晶を濾去し、トルエンを用いて洗浄し、減圧下に
おいて４０℃で乾燥させた。
ｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって得
られる）を、２２ｍＬのイソプロパノールおよび０．３
６ｇの４７％ＨＢｒ中に４５℃で溶解させた。その溶液
を、透明になるまで濾過し、減圧下での蒸留により、
３．８５ｇが残るまで濃縮した。その溶液を４０℃で撹
拌し、６ｍＬのトルエンを徐々に加えた。その溶液に、
ＨＢｒ塩の種結晶（上の実施例９に記載の方法と同様に
得られる）を入れた。その懸濁液が白色になった時点
で、追加の９ｍＬのトルエンを加えた。そのスラリーを
撹拌し、温度を２０℃まで下げた。スラリーを一晩撹拌
し、結晶を濾去し、トルエンを用いて洗浄し、減圧下に
おいて４０℃で乾燥させた。
【００８７】結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分
析され、上の実施例９によって得られた形によって示さ
れるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を
示した。
析され、上の実施例９によって得られた形によって示さ
れるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度を
示した。
【００８８】結晶性ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＣＨ 3 ＳＯ 3 Ｈの製造 実施例１２ １０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐ
ａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって
得られる）を、５００ｍＬのイソプロパノールおよび
２．０３ｇのメタンスルホン酸（１当量）中に５０℃で
溶解させた。その溶液を、減圧下において５０℃で蒸発
乾固させて、非晶質固体物質を形成させた。１．５ｇの
この物質を１５ｍＬのギ酸エチル中に溶解させ、その溶
液を周囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去
し、ギ酸エチルを用いて洗浄し、減圧下において４０℃
で一晩乾燥させた。結晶は、二相滴定である０．１Ｍ
ＮａＯＨを用いた滴定によって分析した。濃度（９９．
９％）は、モノメシラート形成の前提に基づいて計算さ
れた。
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ・ＣＨ 3 ＳＯ 3 Ｈの製造 実施例１２ １０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐ
ａｂ−ＯＨ（粗製；上の実施例２に記載の方法によって
得られる）を、５００ｍＬのイソプロパノールおよび
２．０３ｇのメタンスルホン酸（１当量）中に５０℃で
溶解させた。その溶液を、減圧下において５０℃で蒸発
乾固させて、非晶質固体物質を形成させた。１．５ｇの
この物質を１５ｍＬのギ酸エチル中に溶解させ、その溶
液を周囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去
し、ギ酸エチルを用いて洗浄し、減圧下において４０℃
で一晩乾燥させた。結晶は、二相滴定である０．１Ｍ
ＮａＯＨを用いた滴定によって分析した。濃度（９９．
９％）は、モノメシラート形成の前提に基づいて計算さ
れた。
【００８９】結晶をＸＲＰＤによって分析したが、それ
ら結果を下記の表（表４，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図４に示す。ＤＳＣは、約１３４℃の外挿開
始温度を伴う吸熱を示した（約９３Ｊ／ｇ）。
ら結果を下記の表（表４，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図４に示す。ＤＳＣは、約１３４℃の外挿開
始温度を伴う吸熱を示した（約９３Ｊ／ｇ）。
【００９０】
【表４】
【００９１】実施例１３
上の実施例１２の最初の部分からの非晶質３．０ｇを、
１５ｍＬのオクタノール中に溶解させた。その溶液を周
囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去し、オク
タノールを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩
乾燥させた。
１５ｍＬのオクタノール中に溶解させた。その溶液を周
囲温度で一晩撹拌した。形成された結晶を濾去し、オク
タノールを用いて洗浄し、減圧下において４０℃で一晩
乾燥させた。
【００９２】結晶は、ＸＲＰＤおよびＤＳＣによって分
析され、上の実施例１２によって得られた形によって示
されるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度
を示した。
析され、上の実施例１２によって得られた形によって示
されるのと本質的に同様の回折パターンおよび開始温度
を示した。
【００９３】ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ
−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｃ 6 Ｈ 4 −ＣＮからのＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2
−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨのもう一つの結
晶形の製造 実施例１４ ０．００２９ｇのＥＤＴＡを、１６．４ｇの水性ヒドロ
キシルアミン（５０％（ｗ／ｗ））および１１０ｍＬの
エタノール中に溶解させた後、ジャケット付きガラス反
応器中に入れ、それを３２℃の温度で保持した。グリシ
ン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４
−［シアノ］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］
−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチル
エステル、（Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*））（ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＮ）
の酢酸ブチル中の溶液（約３６％（ｗ／ｗ）濃度）１１
８．５ｇを、その反応器中に入れた。１８時間撹拌後、
その溶液／懸濁液は不透明であった。試料を抜き取り、
ＨＰＬＣを用いて転化率を調べた。１４．４ｍＬのアセ
トンを加えた後、３０７ｍＬの酢酸ブチルを加えること
により、その反応を急冷した。ジャケット温度を７０℃
に設定し、懸濁液を７０℃の温度で１時間撹拌して沈澱
を溶解させた。次に、恒温浴の温度を４０℃に設定し、
溶液を更に７８時間撹拌した。粒子はなお存在してい
た。沈澱を濾去した。濾液は、ジャケット付きガラス反
応器に入れ、４０℃で撹拌した。抽出プログラムを開始
した。抽出は全て、４０℃で行われた。１１０ｍＬのＮ
ａ2ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を反
応器中に入れ、溶液を１０〜２０分間混合した。次に、
撹拌を止め、相を分離させた。水相を除去した。１２．
５ｇのエタノールおよび追加の１１０ｍＬの水性Ｎａ2
ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を加
え、その溶液を数分間撹拌した後、相を分離させた。水
相を除去し、１２．５ｇのエタノールおよび１１０ｍＬ
のＮａ2ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））
水溶液を加えた。得られた溶液を数分間撹拌後、二相を
分離させた。水相を除去した。４ｇのエタノールおよび
３１ｍＬの水を有機相に加え、それを撹拌した。ＨＣｌ
（８％（ｗ／ｗ））を加えることによってｐＨを７に調
整した。溶液を混合し、二相を分離させ、水相を除去し
た。５２．９ｇの抽出溶液は、約４ｇのＥｔＯ2Ｃ−Ｃ
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを含んでい
たが、それを丸底フラスコ中に入れた。酢酸ブチルおよ
びエタノールの３５：６５（ｖ／ｖ）混合物４ｍＬを、
同フラスコに入れた。溶媒を、ロータリーエバポレータ
ーを用いて１００〜２００ｍｂａｒの圧力および７３℃
の浴温度で、５３．１ｇの溶液が残るまで蒸発させた。
次に、更に４ｍＬの上記溶媒混合物を加え、５４．７４
ｇの溶液が残るまで更に溶媒を蒸発させた。この手順を
数回繰り返した。すなわち、４ｍＬを加え、その溶液
を、５６．０２ｇが残るまで蒸発によって濃縮し、４ｍ
Ｌを加え、その溶液を、５６．０４ｇが残るまで再度濃
縮し、更に４ｍＬを加え、その溶液を、３３．４３ｇが
残るまで再度濃縮した。ＧＣによる溶媒組成の分析およ
びカールフィッシャー滴定による水分の分析のために、
２．２ｇの溶液を抜き取った。水分は１．０％（ｗ／
ｗ）であった。０．３４ｍＬの水をフラスコ中に入れ、
それを、４０℃で保持された恒温浴中に入れた。溶液
を、テフロン製羽根車を用いて３時間撹拌後、２０℃ま
で５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時
間にわたって冷却させた。次に、溶液を−５℃で２時間
撹拌した。その溶液はなお、ほぼ透明であった。次に、
溶液を−２０℃まで１．５時間にわたって冷却させ、そ
の温度で更に２０時間撹拌した。極めて粘稠な白色スラ
リーが形成された。結晶を真空濾過によって濾去した
後、１５０ｍｂａｒおよび４０℃で一晩乾燥させた。
−ＮＨ−ＣＨ 2 −Ｃ 6 Ｈ 4 −ＣＮからのＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2
−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨのもう一つの結
晶形の製造 実施例１４ ０．００２９ｇのＥＤＴＡを、１６．４ｇの水性ヒドロ
キシルアミン（５０％（ｗ／ｗ））および１１０ｍＬの
エタノール中に溶解させた後、ジャケット付きガラス反
応器中に入れ、それを３２℃の温度で保持した。グリシ
ン、Ｎ−［１−シクロヘキシル−２−［２−［［［［４
−［シアノ］フェニル］メチル］アミノ］カルボニル］
−１−アゼチジニル］−２−オキソエチル］−、エチル
エステル、（Ｓ−（Ｒ*，Ｓ*））（ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＮ）
の酢酸ブチル中の溶液（約３６％（ｗ／ｗ）濃度）１１
８．５ｇを、その反応器中に入れた。１８時間撹拌後、
その溶液／懸濁液は不透明であった。試料を抜き取り、
ＨＰＬＣを用いて転化率を調べた。１４．４ｍＬのアセ
トンを加えた後、３０７ｍＬの酢酸ブチルを加えること
により、その反応を急冷した。ジャケット温度を７０℃
に設定し、懸濁液を７０℃の温度で１時間撹拌して沈澱
を溶解させた。次に、恒温浴の温度を４０℃に設定し、
溶液を更に７８時間撹拌した。粒子はなお存在してい
た。沈澱を濾去した。濾液は、ジャケット付きガラス反
応器に入れ、４０℃で撹拌した。抽出プログラムを開始
した。抽出は全て、４０℃で行われた。１１０ｍＬのＮ
ａ2ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を反
応器中に入れ、溶液を１０〜２０分間混合した。次に、
撹拌を止め、相を分離させた。水相を除去した。１２．
５ｇのエタノールおよび追加の１１０ｍＬの水性Ｎａ2
ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））を加
え、その溶液を数分間撹拌した後、相を分離させた。水
相を除去し、１２．５ｇのエタノールおよび１１０ｍＬ
のＮａ2ＣＯ3／ＮａＣｌ（１０％／１０％（ｗ／ｗ））
水溶液を加えた。得られた溶液を数分間撹拌後、二相を
分離させた。水相を除去した。４ｇのエタノールおよび
３１ｍＬの水を有機相に加え、それを撹拌した。ＨＣｌ
（８％（ｗ／ｗ））を加えることによってｐＨを７に調
整した。溶液を混合し、二相を分離させ、水相を除去し
た。５２．９ｇの抽出溶液は、約４ｇのＥｔＯ2Ｃ−Ｃ
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨを含んでい
たが、それを丸底フラスコ中に入れた。酢酸ブチルおよ
びエタノールの３５：６５（ｖ／ｖ）混合物４ｍＬを、
同フラスコに入れた。溶媒を、ロータリーエバポレータ
ーを用いて１００〜２００ｍｂａｒの圧力および７３℃
の浴温度で、５３．１ｇの溶液が残るまで蒸発させた。
次に、更に４ｍＬの上記溶媒混合物を加え、５４．７４
ｇの溶液が残るまで更に溶媒を蒸発させた。この手順を
数回繰り返した。すなわち、４ｍＬを加え、その溶液
を、５６．０２ｇが残るまで蒸発によって濃縮し、４ｍ
Ｌを加え、その溶液を、５６．０４ｇが残るまで再度濃
縮し、更に４ｍＬを加え、その溶液を、３３．４３ｇが
残るまで再度濃縮した。ＧＣによる溶媒組成の分析およ
びカールフィッシャー滴定による水分の分析のために、
２．２ｇの溶液を抜き取った。水分は１．０％（ｗ／
ｗ）であった。０．３４ｍＬの水をフラスコ中に入れ、
それを、４０℃で保持された恒温浴中に入れた。溶液
を、テフロン製羽根車を用いて３時間撹拌後、２０℃ま
で５時間、５℃まで２．５時間、そして−５℃まで１時
間にわたって冷却させた。次に、溶液を−５℃で２時間
撹拌した。その溶液はなお、ほぼ透明であった。次に、
溶液を−２０℃まで１．５時間にわたって冷却させ、そ
の温度で更に２０時間撹拌した。極めて粘稠な白色スラ
リーが形成された。結晶を真空濾過によって濾去した
後、１５０ｍｂａｒおよび４０℃で一晩乾燥させた。
【００９４】結晶を、ＧＣ、ＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ
およびカールフィッシャー滴定によって分析した。ＸＲ
ＰＤ結果を下記の表（表５，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図５に示す。
およびカールフィッシャー滴定によって分析した。ＸＲ
ＰＤ結果を下記の表（表５，表中のＲＩは相対強度を示
す）および図５に示す。
【００９５】
【表５】
【００９６】ＤＳＣは、約１６９℃の外挿開始温度を伴
う吸熱を示した（約１４２Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１７
０℃で約０．７％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。単位
格子は、一つの結晶Ｘ線データから決定された。それ
は、Ｐ２1２1２1対称、Ｚ＝４、および次の次元、すな
わち、ａ＝７．７５３（１）Å，ｂ＝１４．３３１
（１）Å，ｃ＝２２．２７６（１）Å，α＝β＝γ＝９
０゜およびＶ＝２４７１．６（４）Å3を有する斜方晶
系であった。
う吸熱を示した（約１４２Ｊ／ｇ）。ＴＧＡは、約１７
０℃で約０．７％（ｗ／ｗ）の質量減少を示した。単位
格子は、一つの結晶Ｘ線データから決定された。それ
は、Ｐ２1２1２1対称、Ｚ＝４、および次の次元、すな
わち、ａ＝７．７５３（１）Å，ｂ＝１４．３３１
（１）Å，ｃ＝２２．２７６（１）Å，α＝β＝γ＝９
０゜およびＶ＝２４７１．６（４）Å3を有する斜方晶
系であった。
【００９７】実施例１５
酢酸エチル／精製水混合物中の約９ｇのＥｔＯ2Ｃ−Ｃ
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
Ｎの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約
１０％（ｗ／ｗ全量））に、５０ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を３９℃に調整し、０．６１ｍｇ
のＥＤＴＡおよび３．６２ｇのヒドロキシルアミンの混
合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。
１時間５０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に
記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸濁液
を２１時間撹拌した。次に、３．１８ｇのアセトンを反
応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹拌した。次
に、懸濁液を６０℃まで３時間にわたって加熱した。そ
の温度を６０℃で６時間保持した後、ジャケット温度を
−１０℃に近づくまで１０℃／時で下げることによって
冷却させた。次に、結晶を更に２時間熟成させた。結晶
を濾過によって母液から分離し、２０ｍＬのエタノー
ル、次に更に１０ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減
圧下において４０℃で乾燥させた。
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
Ｎの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約
１０％（ｗ／ｗ全量））に、５０ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を３９℃に調整し、０．６１ｍｇ
のＥＤＴＡおよび３．６２ｇのヒドロキシルアミンの混
合物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。
１時間５０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に
記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸濁液
を２１時間撹拌した。次に、３．１８ｇのアセトンを反
応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹拌した。次
に、懸濁液を６０℃まで３時間にわたって加熱した。そ
の温度を６０℃で６時間保持した後、ジャケット温度を
−１０℃に近づくまで１０℃／時で下げることによって
冷却させた。次に、結晶を更に２時間熟成させた。結晶
を濾過によって母液から分離し、２０ｍＬのエタノー
ル、次に更に１０ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減
圧下において４０℃で乾燥させた。
【００９８】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【００９９】実施例１６
酢酸エチル／精製水混合物中の約４．５ｇのＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4
−ＣＮの溶液（溶質濃度約２４％（ｗ／ｖ全量），水濃
度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、９ｍＬの酢酸エチルお
よび１１．２ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温
度を４１℃に調整し、０．３ｍｇのＥＤＴＡおよび１．
７８ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％
（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れた。１時間４０分
後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と
同様に製造される）を加えた。その懸濁液を２２時間撹
拌した。次に、２．７９ｇのアセトンを丸底フラスコ中
に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹拌した。結晶を濾
過によって母液から分離し、２ｘ１０ｍＬのエタノール
を用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4
−ＣＮの溶液（溶質濃度約２４％（ｗ／ｖ全量），水濃
度約１０％（ｗ／ｗ全量））に、９ｍＬの酢酸エチルお
よび１１．２ｍＬのエタノールを加えた。その溶液の温
度を４１℃に調整し、０．３ｍｇのＥＤＴＡおよび１．
７８ｇのヒドロキシルアミンの混合物（水性；５０％
（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れた。１時間４０分
後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ
−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４に記載の方法と
同様に製造される）を加えた。その懸濁液を２２時間撹
拌した。次に、２．７９ｇのアセトンを丸底フラスコ中
に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹拌した。結晶を濾
過によって母液から分離し、２ｘ１０ｍＬのエタノール
を用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１００】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１０１】実施例１７
１３０Ｌの酢酸エチル／水混合物中の約３０ｋｇのＥｔ
Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ4−ＣＮの溶液に、１５１ｋｇのエタノールを加え
た。その溶液の温度を３８℃に調整し、２．１ｇのＥＤ
ＴＡおよび１２．０ｋｇのヒドロキシルアミンの混合物
（水性；５１％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。約
１．５〜２時間後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４
に記載の方法と同様に製造される）１７１ｇを加えた。
その懸濁液を約２３時間撹拌した。次に、１９ｋｇのア
セトンを反応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹
拌した。次に、結晶が全て溶解するまで、その懸濁液を
７３℃まで加熱した。その溶液を、ジャケット温度を１
０℃／時で下げることによって冷却させた。温度が約６
１℃になった時点で、追加の１７２ｇの同様の種結晶を
加え、温度が−１０℃に近づくまで冷却を続けた。次
に、結晶を更に１１時間熟成させた。結晶を遠心分離に
よって母液から分離し、９０ｋｇのイソプロパノールを
用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
Ｏ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−
Ｃ6Ｈ4−ＣＮの溶液に、１５１ｋｇのエタノールを加え
た。その溶液の温度を３８℃に調整し、２．１ｇのＥＤ
ＴＡおよび１２．０ｋｇのヒドロキシルアミンの混合物
（水性；５１％（ｗ／ｗ））を反応器中に入れた。約
１．５〜２時間後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１４
に記載の方法と同様に製造される）１７１ｇを加えた。
その懸濁液を約２３時間撹拌した。次に、１９ｋｇのア
セトンを反応器中に入れ、その懸濁液を更に３０分間撹
拌した。次に、結晶が全て溶解するまで、その懸濁液を
７３℃まで加熱した。その溶液を、ジャケット温度を１
０℃／時で下げることによって冷却させた。温度が約６
１℃になった時点で、追加の１７２ｇの同様の種結晶を
加え、温度が−１０℃に近づくまで冷却を続けた。次
に、結晶を更に１１時間熟成させた。結晶を遠心分離に
よって母液から分離し、９０ｋｇのイソプロパノールを
用いて洗浄後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０２】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１０３】実施例１８
酢酸エチル／水混合物中の約５ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＮの
溶液（溶質濃度約２６％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０
％（ｗ／ｗ全量））に、１２．５ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を４１℃に調整し、０．３ｍｇの
ＥＤＴＡおよび７．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合
物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れ
た。１時間４０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１
４に記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸
濁液を２２時間撹拌した。次に、２．７９ｇのアセトン
を丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹
拌した。結晶を濾過によって母液から分離し、２ｘ１０
ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減圧下において４０
℃で乾燥させた。
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＮの
溶液（溶質濃度約２６％（ｗ／ｖ全量），水濃度約１０
％（ｗ／ｗ全量））に、１２．５ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を４１℃に調整し、０．３ｍｇの
ＥＤＴＡおよび７．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合
物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れ
た。１時間４０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１
４に記載の方法と同様に製造される）を加えた。その懸
濁液を２２時間撹拌した。次に、２．７９ｇのアセトン
を丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に１９時間撹
拌した。結晶を濾過によって母液から分離し、２ｘ１０
ｍＬのエタノールを用いて洗浄後、減圧下において４０
℃で乾燥させた。
【０１０４】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１０５】実施例１９
酢酸エチル／精製水混合物中の約９ｇのＥｔＯ2Ｃ−Ｃ
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
Ｎの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約
１０％（ｗ／ｗ全量））に、５６ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を５０℃に調整し、０．６ｍｇの
ＥＤＴＡおよび３．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合
物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れ
た。１時間４０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１
４に記載の方法と同様に製造される）５０ｍｇを加え
た。その懸濁液を１８時間撹拌した。次に、３．１ｇの
アセトンを丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に３
０分間撹拌した。次に、懸濁液を７５℃まで０．５時間
にわたって加熱した。４０分後、浴温度を２５℃まで下
げた（すなわち、結晶懸濁液を自然冷却によって冷却さ
せた）。２１時間後、結晶を濾過によって母液から分離
した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
Ｈ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−ＮＨ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
Ｎの溶液（溶質濃度約２３％（ｗ／ｖ全量），水濃度約
１０％（ｗ／ｗ全量））に、５６ｍＬのエタノールを加
えた。その溶液の温度を５０℃に調整し、０．６ｍｇの
ＥＤＴＡおよび３．４９ｇのヒドロキシルアミンの混合
物（水性；５０％（ｗ／ｗ））を丸底フラスコ中に入れ
た。１時間４０分後、ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ
−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の種結晶（上の実施例１
４に記載の方法と同様に製造される）５０ｍｇを加え
た。その懸濁液を１８時間撹拌した。次に、３．１ｇの
アセトンを丸底フラスコ中に入れ、その懸濁液を更に３
０分間撹拌した。次に、懸濁液を７５℃まで０．５時間
にわたって加熱した。４０分後、浴温度を２５℃まで下
げた（すなわち、結晶懸濁液を自然冷却によって冷却さ
せた）。２１時間後、結晶を濾過によって母液から分離
した後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０６】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１０７】実施例１４〜１９の方法と同様に得られる
ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈの再結晶 実施例２０ ２．０ｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１３ｍＬのイソプロパノール、
５ｍＬの精製水および０．６５ｇのエタノールの混合物
中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、７０〜５
５℃まで１．５時間にわたって冷却させた。次に、２ｍ
Ｌのアセトンを加え、冷却を５５℃〜３０℃まで５時
間、３０℃〜０℃まで３時間にわたって続けた。次に、
その懸濁液を最終温度で３４０分間撹拌した。結晶を濾
去し、４ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、
減圧下において４０℃で乾燥させた。
ＥｔＯ 2 Ｃ−ＣＨ 2 −（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−Ｏ
Ｈの再結晶 実施例２０ ２．０ｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１３ｍＬのイソプロパノール、
５ｍＬの精製水および０．６５ｇのエタノールの混合物
中に７０℃で溶解させた。その溶液を撹拌し、７０〜５
５℃まで１．５時間にわたって冷却させた。次に、２ｍ
Ｌのアセトンを加え、冷却を５５℃〜３０℃まで５時
間、３０℃〜０℃まで３時間にわたって続けた。次に、
その懸濁液を最終温度で３４０分間撹拌した。結晶を濾
去し、４ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、
減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１０８】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１０９】実施例２１
２．０ｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１．５ｍＬのイソプロパノー
ル、４．８ｍＬの精製水、および０．２ｍＬの精製水中
に溶解した０．００１ｇの水酸化ナトリウムの混合物中
に７０℃で溶解させた。その溶液を７０℃で１．５時間
撹拌した後、０℃まで７時間にわたって冷却させた。そ
の懸濁液を最終温度で５５分間撹拌した。結晶を濾去
し、５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減
圧下において４０℃で乾燥させた。
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１．５ｍＬのイソプロパノー
ル、４．８ｍＬの精製水、および０．２ｍＬの精製水中
に溶解した０．００１ｇの水酸化ナトリウムの混合物中
に７０℃で溶解させた。その溶液を７０℃で１．５時間
撹拌した後、０℃まで７時間にわたって冷却させた。そ
の懸濁液を最終温度で５５分間撹拌した。結晶を濾去
し、５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減
圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１１０】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１１１】実施例２２
１．５ｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１０．１３ｍＬのイソプロパノ
ール、３．７５ｍＬの精製水および１．１３ｍＬの酢酸
エチルの混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を５
５℃まで、次に０℃まで５．５時間にわたって冷却させ
た。その懸濁液を最終温度で６９５分間撹拌した。結晶
を濾去し、３ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した
後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、１０．１３ｍＬのイソプロパノ
ール、３．７５ｍＬの精製水および１．１３ｍＬの酢酸
エチルの混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を５
５℃まで、次に０℃まで５．５時間にわたって冷却させ
た。その懸濁液を最終温度で６９５分間撹拌した。結晶
を濾去し、３ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した
後、減圧下において４０℃で乾燥させた。
【０１１２】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１１３】実施例２３
３１．０ｋｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の
方法と同様に得られる）を、１５８ｋｇのイソプロパノ
ールおよび７８ｋｇの精製水の混合物中に７１℃で溶解
させた。透明な濾過後、追加の２４ｋｇのイソプロパノ
ールを加えた。次に、その溶液を５７℃まで冷却させ、
そして７８ｇの種結晶（上の実施例１４に記載の方法と
同様に得られる）を加えることによって結晶化を開始さ
せた。その懸濁液を、１０℃／時で０℃まで冷却させな
がら撹拌した。次に、その懸濁液を最終温度で１１時間
撹拌した。スラリーの遠心分離後、８４ｋｇのイソプロ
パノールを用いて結晶を洗浄した後、減圧下において４
０℃で乾燥させた。
Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の
方法と同様に得られる）を、１５８ｋｇのイソプロパノ
ールおよび７８ｋｇの精製水の混合物中に７１℃で溶解
させた。透明な濾過後、追加の２４ｋｇのイソプロパノ
ールを加えた。次に、その溶液を５７℃まで冷却させ、
そして７８ｇの種結晶（上の実施例１４に記載の方法と
同様に得られる）を加えることによって結晶化を開始さ
せた。その懸濁液を、１０℃／時で０℃まで冷却させな
がら撹拌した。次に、その懸濁液を最終温度で１１時間
撹拌した。スラリーの遠心分離後、８４ｋｇのイソプロ
パノールを用いて結晶を洗浄した後、減圧下において４
０℃で乾燥させた。
【０１１４】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１１５】実施例２４
３．０ｇの粗製ＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚ
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノー
ル、７．５ｍＬの精製水および３７．１ｍｇの塩酸（３
２％）の混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を７
０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで０．５時間にわた
って冷却させ、それにより、種結晶を入れることなく結
晶化が開始した。次に、その懸濁液を０℃まで５．５時
間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で７４
０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．５ｍＬのイソプロ
パノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で
乾燥させた。
ｅ−Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法
と同様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノー
ル、７．５ｍＬの精製水および３７．１ｍｇの塩酸（３
２％）の混合物中に７０℃で溶解させた。その溶液を７
０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで０．５時間にわた
って冷却させ、それにより、種結晶を入れることなく結
晶化が開始した。次に、その懸濁液を０℃まで５．５時
間にわたって冷却させた。その懸濁液を最終温度で７４
０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．５ｍＬのイソプロ
パノールを用いて洗浄した後、減圧下において４０℃で
乾燥させた。
【０１１６】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１１７】実施例２５
３．０ｇのＥｔＯ2Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−
Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同
様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノールお
よび７．５ｍＬの精製水の混合物中に７０℃で溶解させ
た。その溶液を７０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで
０．５時間にわたって冷却させ、それにより、種結晶を
入れることなく結晶化が開始した。次に、その懸濁液を
０℃まで５．５時間にわたって冷却させた。その懸濁液
を最終温度で７６０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．
５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下
において４０℃で乾燥させた。
Ｐａｂ−ＯＨ（上の実施例１４〜１９に記載の方法と同
様に得られる）を、２２．５ｍＬのイソプロパノールお
よび７．５ｍＬの精製水の混合物中に７０℃で溶解させ
た。その溶液を７０℃で３時間撹拌した後、５５℃まで
０．５時間にわたって冷却させ、それにより、種結晶を
入れることなく結晶化が開始した。次に、その懸濁液を
０℃まで５．５時間にわたって冷却させた。その懸濁液
を最終温度で７６０分間撹拌した。結晶を濾去し、７．
５ｍＬのイソプロパノールを用いて洗浄した後、減圧下
において４０℃で乾燥させた。
【０１１８】結晶は、ＸＲＰＤ、ＤＳＣおよびＴＧＡに
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
よって分析された。それら分析により、上の実施例１４
によって得られた形によって示されるのと本質的に同様
のＸＲＰＤパターン、ＤＳＣサーモグラムおよび質量減
少が示された。
【０１１９】略語
ｖｓ＝極めて強い
ｓ＝強い
ｍ＝中程度
ｗ＝弱い
ｖｗ＝極めて弱い
［図面の簡単な説明］
【図１】図１は、実施例１によって得られるＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶
形のＸ線粉末回折図を示す。
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結晶
形のＸ線粉末回折図を示す。
【図２】図２は、実施例６によって得られるＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ一水和
物の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ一水和
物の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、実施例９によって得られるＥｔＯ2Ｃ
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ臭化水
素酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ臭化水
素酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図４】図４は、実施例１２によって得られるＥｔＯ2
Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨメタ
ンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨメタ
ンスルホン酸塩の結晶形のＸ線粉末回折図を示す。
【図５】図５は、実施例１４によって得られるＥｔＯ2
Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結
晶形のＸ線粉末回折図を示す。
Ｃ−ＣＨ2−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨの結
晶形のＸ線粉末回折図を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ペッテルッソン，ウルスラ
スウェーデン国エス−151 85 セーデ
ルテルイェ，アストラゼネカ・バルク・
プロダクション・スウェーデン
(72)発明者 ルンドブラッド，アニタ
スウェーデン国エス−431 83 メルン
ダル，アストラゼネカ・エアル・オー・
デー・メルンダル
(56)参考文献 国際公開97／023499（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＥＵＲＯＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (15)
- 【請求項１】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の結晶形であって、 (i) １２．０、１０．０、８．２、７．２、６．０、
５．５、５．０、４．９２、４．８５、４．８０、４．
４２、４．２２、４．１１、４．０６、３．９９、３．
７８、３．７２、３．６２、３．３４、３．１１、３．
１０および３．０３Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線
粉末回折パターン；または (ii) 下記のＸ線粉末回折パターン 【図１１】 を特徴とする結晶形。 - 【請求項２】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ無水物の結晶形であって (i) １２．０、１１．１、８．８、７．２、６．８、
６．６、６．５、６．４、６．０、５．８、５．６、
５．３、５．２、４．７５、４．５２、４．３９、４．
３１、４．２９、４．２５、４．０６、４．００、３．
８２、３．７３、３．７１、３．６９、３．６６、３．
５９、３．５５、３．４１、３．３７、３．３４、３．
２９、３．２５、３．２２、３．１０、３．０３、３．
００、２．９１、２．７８、２．７３、２．６２、２．
５１、２．４６、２．４０、２．３８、２．３４、２．
２９、２．２６Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末
回折パターン；または (ii) 下記のＸ線粉末回折パターン 【図１２】 を特徴とする結晶形。 - 【請求項３】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ 一水和物の結晶形であって (i) １６．４、１３．７、９．４、８．２、７．１、
６．２、５．５、５．１、４．９８、４．７５、４．６
８、４．５７、４．４８、４．２７、４．２１、４．１
１、４．０４、３．９３、３．８９、３．８３、３．６
８、３．５２、３．４７、３．３４、３．２６、３．０
２、２．６１および２．４２Åのｄ値のピークを特徴と
するＸ線粉末回折パターン；または (ii) 下記のＸ線粉末回折パターン 【図１３】 を特徴とする結晶形。 - 【請求項４】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨ臭化水素酸塩の結晶形であって (i) １２．０、１０．１、９．５、６．０、５．７、
５．６、５．２、５．１、４．９５、４．７４、４．５
７、４．４１、４．３５、４．１７、４．０７、４．０
３、３．９２、３．８２、３．７２、３．６９、３．６
２、３．５１、３．４８、３．３８、３．２５、３．０
６、２．９２、２．８６、２．７１、２．５３および
２．３３Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉末回折パ
ターン；または (ii) 下記のＸ線粉末回折パターン 【図１４】 を特徴とする結晶形。 - 【請求項５】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨメタンスルホン酸塩の結晶形であっ
て (i) １２．０、１１．７、１０．４、１０．２、８．
３、７．８、６．０、５．６、５．５、５．２、５．
１、５．０、４．９８、４．９０、４．７５、４．６
３、４．５４、４．４６、４．１５、４．０６、３．９
２、３．８４、３．７４、３．６５、３．５６、３．４
７、３．３９、３．２２、３．１２、２．９５、２．８
８、２．７６、２．７４、２．６９、２．６５、２．５
４、２．５２、２．４９、２．２７、２．２１、２．０
４および２．０２Åのｄ値のピークを特徴とするＸ線粉
末回折パターン；または (ii) 下記のＸ線粉末回折パターン 【図１５】 を特徴とする結晶形。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化
合物を製造する方法であって、ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−
（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその薬学的
に許容しうる塩を結晶化することを含む方法。 - 【請求項７】 ＥｔＯ２Ｃ−ＣＨ２−（Ｒ）Ｃｇｌ−Ａ
ｚｅ−Ｐａｂ−ＯＨまたはその塩を溶媒から結晶化する
ことを含む請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】 溶媒が、アセテート、低級アルキルアル
コール、脂肪族および芳香族炭化水素、ジアルキルエー
テル、ジアルキルケトン、アセトニトリル、水性溶媒お
よびこれらの混合物からなる群より選択される請求項７
に記載の方法。 - 【請求項９】 溶媒が、Ｃ１−６アルキルアセテート、
直鎖または分岐状のＣ１−６アルキルアルコール、Ｃ
６−１２脂肪族炭化水素、Ｃ６−１０芳香族炭化水素、
ジ−Ｃ１−６アルキルエーテル、ジ−Ｃ１−６アルキル
ケトン、アセトニトリル、およびこれらの混合物からな
る群より選択される請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】 溶媒が、酢酸エチル、酢酸ブチル、エ
タノール、イソプロパノール、イソオクタン、ｎ−ヘプ
タン、トルエン、ジイソプロピルエーテル、アセトン、
メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、水およびこ
れらの混合物からなる群より選択される請求項９に記載
の方法。 - 【請求項１１】 請求項１または２に記載の化合物を製
造する方法であって、請求項７〜１０のいずれか１項に
記載の方法を含み、ここにおいて、溶媒系が含む水分
が、請求項３記載の結晶形を１０％を超えて形成する水
分より少ない方法。 - 【請求項１２】 請求項２に記載の化合物を製造する方
法であって、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方
法を含み、ここにおいて、溶媒が水を含有する方法。 - 【請求項１３】 請求項３に記載の化合物の製造方法で
あって、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法を
含み、ここにおいて、溶媒が水を含有する方法。 - 【請求項１４】 トロンビンの阻害が要求されるまたは
望まれる状態の治療用の医薬製剤であって、請求項１〜
５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬製剤。 - 【請求項１５】 トロンビンの阻害が要求されるまたは
望まれる状態の治療用の医薬製剤方法であって、請求項
１〜５のいずれか１項に記載の化合物を、薬学的に許容
しうるアジュバント、希釈剤または担体との混合物で含
む医薬製剤。
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