JP3504656B2 - 水性医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】技術分野 本発明は、オフロキサシン等のニューキノロン類抗菌剤
を有効成分とした場合でも、ゲル化温度が充分低く、投
与時は液体であるが、ゲル化速度が速く投与後に速やか
に粘度が上昇し、投与部位に長時間滞留することにより
薬物の利用効率が高い抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物に関する。

【０００２】背景技術 目に薬物を投与した場合、薬物のほとんどは目から鼻へ
流れてしまうため、製剤の粘度を上昇させ少しでも長く
薬物を眼表面にとどめるための研究が進んでいる。製剤
の粘度を上昇させるためには高分子化合物の添加が一般
的であるが、製剤の粘度が上昇すると投与量にバラツキ
が生じ、一定量の投与が困難になるという欠点が生じ
る。

【０００３】一般に高分子化合物の水溶液の粘度は、温
度が上昇すると低下してしまう。しかし、メチルセルロ
ース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリビニルアルコール等の水溶液は、ある温度以上にな
るとゲル化し、粘度が上昇するという特性を有してい
る。

【０００４】特許第２７２９８５９号では２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１３〜１２０００ｍＰａ・
ｓであるメチルセルロース０．２〜２．１ｗ／ｖ％に、
クエン酸１．２〜２．３ｗ／ｖ％、更に、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）０．５〜１３ｗ／ｖ％を添加する
ことで、ゲル化温度をヒトの体温付近（４０℃以下）に
低下させることに成功している。この製剤の特徴とし
て、投与前は液体で投与しやすく、かつ、投与後体温で
ゲル化し粘性が上昇するので投与部位における薬物の滞
留性が向上し、薬物のバイオアベイラビリティ（ＢＡ）
が向上するという利点を持つ。

【０００５】本発明者は、特許第２７２９８５９号に記
載されている熱ゲル化製剤を合成抗菌剤であるオフロキ
サシンをはじめとするニューキノロン類抗菌剤に応用す
ることを試みた。しかしながら、特許第２７２９８５９
号に記載の熱ゲル化組成物に従って調製したオフロキサ
シンの点眼剤と、市販のオフロキサシン水溶液点眼剤と
を比較したところ、オフロキサシンの眼内動態について
両者に差は見られなかった。

【０００６】発明の要約 本発明は、オフロキサシン等のニューキノロン類抗菌剤
を有効成分とした場合でも、ゲル化温度が充分低く、投
与時は液体であるが、ゲル化速度が速く投与後に速やか
に粘度が上昇し、投与部位に長時間滞留することにより
薬物の利用効率が高い抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物を提供することを目的とするものである。

【０００７】本発明は、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃にお
ける粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース
２．８〜４ｗ／ｖ％、クエン酸１．５〜２．３ｗ／ｖ
％、ポリエチレングリコール２〜４ｗ／ｖ％、及び、オ
フロキサンシン０．１〜０．５ｗ／ｖ％を含有する抗菌
性水性医薬組成物である。

【０００８】本発明の抗菌性水性医薬組成物が含有する
抗菌剤としてはオフロキサンシンに限定されず、レボフ
ロキサシンや、塩酸モキシフロキサシン等の他のニュー
キノロン類抗菌剤であってもよい。

【０００９】本発明は、また、２ｗ／ｖ％水溶液の２０
℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセル
ロース２．３〜８ｗ／ｖ％、多価カルボン酸若しくは乳
酸０．１４〜４ｗ／ｖ％、及び／又は、ポリエチレング
リコール０．５〜１３ｗ／ｖ％、並びに、有効量の薬剤
を含有する水性医薬組成物である。

【００１０】発明の詳細な開示 以下に本発明を詳述する。本発明の抗菌性水性医薬組成
物は、オフロキサンシンを有効成分とするゲル化製剤で
ある。本発明の抗菌性水性医薬組成物は、２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下である
メチルセルロース２．８〜４ｗ／ｖ％、クエン酸１．５
〜２．３ｗ／ｖ％、及び、ポリエチレングリコール２〜
４ｗ／ｖ％を含有する。

【００１１】特許第２７２９８５９号では２ｗ／ｖ％水
溶液の２０℃における粘度が１３〜１２０００ｍＰａ・
ｓであるメチルセルロース０．２〜２．１ｗ／ｖ％に、
クエン酸１．２〜２．３ｗ／ｖ％、更に、ポリエチレン
グリコール（ＰＥＧ）０．５〜１３ｗ／ｖ％を添加する
ことで、ゲル化温度をヒトの体温付近（４０℃以下）に
低下させることに成功しているが、オフロキサシンをは
じめとするニューキノロン類抗菌剤を有効成分とした場
合は、充分な効果を発揮することができなかった。

【００１２】本発明者が鋭意検討を行った結果、２ｗ／
ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下
であるメチルセルロースを使用し、ここにクエン酸及び
ポリエチレングリコールを特定の割合で配合することに
より、投与時は液体で投与量にバラツキがなく、かつ、
ゲル化温度が低く、ゲル化速度が速いので有効成分の利
用効率の高い水性医薬組成物が得られることを見出し
た。本発明で用いられるメチルセルロースの２ｗ／ｖ％
水溶液の２０℃における粘度は、好ましくは、３〜５ｍ
Ｐａ・ｓである。

【００１３】本発明の抗菌性水性医薬組成物は、２ｗ／
ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下
であるメチルセルロースを２．８〜４ｗ／ｖ％含有す
る。２．８ｗ／ｖ％未満であると、ゲル化温度が充分に
下がらず、体温による粘度の上昇も不充分であり、４ｗ
／ｖ％を超えると、粘度が高くなり、一定量の投与が困
難になり、また、例えば、点眼剤として使用する場合、
眼の周囲に付着して不快なベタツキ感を生じる等、投与
箇所によっては使用感に劣り、更に、大量に調製するこ
とが困難になる。なお、本発明で用いられるメチルセル
ロースのメトキシル基の含有率は２６〜３３％であるこ
とが好ましい。

【００１４】本発明の抗菌性水性医薬組成物はクエン酸
を１．５〜２．３ｗ／ｖ％含有する。１．５ｗ／ｖ％未
満であると、ゲル化温度が充分に下がらず、２．３ｗ／
ｖ％を超えると、眼に投与する場合に、刺激が強くなり
過ぎ好ましくない。なお、クエン酸はその塩の形態で配
合されてもよい。その場合の配合量は、酸に換算して定
められる。

【００１５】本発明の抗菌性水性医薬組成物はポリエチ
レングリコールを２〜４ｗ／ｖ％含有する。２ｗ／ｖ％
未満であると、ゲル化温度が充分に下がらず、４ｗ／ｖ
％を超えると、粘度が高くなり、一定量の投与が困難に
なり、また、例えば、点眼剤として使用する場合、眼の
周囲に付着して不快なベタツキ感を生じる等、投与箇所
によっては使用感に劣る。

【００１６】本発明で用いられるポリエチレングリコー
ルとしては特に限定されず、市販されているものを適宜
使用することができ、例えば、ＰＥＧ−２００、−３０
０、−６００、−１，０００、−１，５４０、−２，０
００、−４，０００、−６，０００、−２０，０００、
−５０，０００、−５００，０００、−２，０００，０
００、−４，０００，０００（以上、和光純薬工業社
製）；マクロゴール−２００、−３００、−４００、−
６００、−１，５００、−１，５４０、−４，０００、
−６，０００、−２０，０００（以上、日本油脂社製）
等を挙げることができる。

【００１７】本発明で用いられるポリエチレングリコー
ルの重量平均分子量は、３００〜５０，０００が好まし
い。３００未満であると、浸透圧が高くなり、特に点眼
剤の場合は投与時の刺激が強くなるので好ましくない。
一方、５０，０００を超えると、液体状態での粘度が高
く、例えば、点眼剤として使用する場合、眼の周囲に付
着して不快なベタツキ感を生じる等、使用感の悪化につ
ながるので好ましくない。より好ましくは、４００〜２
０，０００である。なお、２種以上のポリエチレングリ
コールを混合して重量平均分子量を上記の好適な範囲内
に調整してもよい。

【００１８】本発明の抗菌性水性医薬組成物は、有効成
分としてオフロキサシンを０．１〜０．５ｗ／ｖ％含有
する。０．１ｗ／ｖ％未満であると、充分な薬効を発揮
できず、０．５ｗ／ｖ％を超えた場合は、製剤の安定性
に問題がある。

【００１９】本発明の抗菌性水性医薬組成物は、有効成
分としてオフロキサシンを含有するが、同じニューキノ
ロン類抗菌剤である、レボフロキサシンや、塩酸モキシ
フロキサシンを有効成分として使用することもできる。

【００２０】上述のような構成を有する本発明の抗菌性
水性医薬組成物は、ゲル化温度が低く、低い温度で充分
な粘度に達し、また、ゲル化速度が速いという特徴を有
する。このような本発明の抗菌性水性医薬組成物は、例
えば、点眼剤として使用した場合は、眼表面に長時間と
どまるため、薬剤の眼組織移行性にも優れ、薬剤の利用
効率が高いという効果を奏する。

【００２１】本発明は、従来公知のオフロキサシン等の
ニューキノロン類抗菌剤を有効成分とするゲル化製剤に
は、投与時には粘度が充分低く投与量にバラツキがな
く、かつ、ゲル化温度が充分低く、薬物の利用効率に優
れたものが存在しないことに鑑みなされたものである
が、更に検討を進めることにより、このような医薬組成
物に他の薬剤を有効成分として適用しても、同様に優れ
た特性を発揮しうることを見出した。このように他の薬
剤を有効成分とする水性医薬組成物もまた、本発明の１
つである。

【００２２】他の薬剤を有効成分とする場合、その水性
医薬組成物の組成は、オフロキサシン等のニューキノロ
ン類抗菌剤を有効成分とする場合とは異なり、用いる薬
剤に合わせて適宜変更する必要がある。また、オフロキ
サシン等のニューキノロン類抗菌剤を有効成分とする抗
菌性水性医薬組成物ではクエン酸を使用するが、クエン
酸の代りにその他の多価カルボン酸、乳酸又はグルコン
酸を使用することも可能であることが判明した。更に、
有効成分として用いる薬剤によっては、多価カルボン
酸、乳酸又はグルコン酸とポリエチレングリコールとを
併用しなくとも、いずれか一方で同様の効果を奏するこ
とも明らかとなった。

【００２３】本発明の水性医薬組成物における上記メチ
ルセルロースの配合量は、２．３〜８ｗ／ｖ％の範囲内
で、用いる薬剤に従い適宜設定することができる。２．
３ｗ／ｖ％未満であると、ゲル化温度が充分に下がら
ず、体温による粘度の上昇も不充分であり、８ｗ／ｖ％
を超えると、粘度が高くなり過ぎ、一定量の投与が困難
になり、また、例えば、点眼剤として使用する場合、眼
の周囲に付着して不快なベタツキ感を生じる等、投与箇
所によっては使用感に劣り、更に、大量に調製すること
が困難になる。

【００２４】本発明の水性医薬組成物における多価カル
ボン酸、乳酸又はグルコン酸の配合量は、０．１４〜４
ｗ／ｖ％の範囲内で、用いる薬剤に従い、適宜設定する
ことができる。０．１４ｗ／ｖ％未満であると、ゲル化
温度が充分に下がらず、４ｗ／ｖ％を超えると、眼に投
与する場合、刺激が強くなり過ぎ好ましくない。

【００２５】本発明で用いられる多価カルボン酸として
は、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルコン酸、クエ
ン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、マレイ
ン酸等を挙げることができる。なお、多価カルボン酸は
その塩や水和物の形態で配合されてもよい。その場合の
配合量は、無水の酸に換算して定められる。

【００２６】本発明の水性医薬組成物におけるポリエチ
レングリコールの配合量は、０．５〜１３ｗ／ｖ％であ
る。０．５ｗ／ｖ％未満であると、ゲル化温度が充分に
下がらず、１３ｗ／ｖ％を超えると、粘度が高くなり過
ぎ、一定量の投与が困難になり、また、例えば、点眼剤
として使用する場合、眼の周囲に付着して不快なベタツ
キ感を生じる等、投与箇所によっては使用感に劣り、更
に、大量に調製することが困難になる。０．５〜１３ｗ
／ｖ％の範囲内であれば、用いる薬剤に従い適宜設定す
ることができる。

【００２７】本発明の水性医薬組成物では、多価カルボ
ン酸、乳酸又はグルコン酸とポリエチレングリコールと
を併用することにより充分低いゲル化温度を実現するこ
とができるが、上述のとおり、含有する薬剤によって
は、多価カルボン酸、乳酸又はグルコン酸とポリエチレ
ングリコールとを併用しなくとも、いずれか一方のみを
含有すればよい。

【００２８】例えば、有効成分として抗アレルギー剤で
あるトラニラストを用いてゲル化製剤を調製する場合
は、トラニラストはクエン酸等の多価カルボン酸と不溶
性複合体を形成するため、クエン酸等の多価カルボン酸
を添加することは好ましくない。しかしながら、２ｗ／
ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１２ｍＰａ・ｓ以下
であるメチルセルロースを用いることにより、有効成分
としてトラニラスト等の薬剤を用いる場合、多価カルボ
ン酸や乳酸を使用しなくとも、所定量の上記メチルセル
ロースとポリエチレングリコールとを使用することでゲ
ル化温度を充分に低くすることができることが明らかと
なった。

【００２９】本発明の水性医薬組成物で用いられる薬剤
としては特に限定されず、例えば、アムホテリシンＢ、
硝酸ミコナゾール、イドクスウリジン等の化学療法薬；
クロラムフェニコール、コリスチンメタンスルホン酸ナ
トリウム、カルベニシリンナトリウム、硫酸ゲンタマイ
シン等の抗生物質；アシタザノラスト、フマル酸ケトチ
フェン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト等の
抗アレルギー薬；リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキ
サメタゾン、フルオロメトロン、グリチルリチン酸ジカ
リウム、塩化リゾチーム、ジクロフェナクナトリウム、
プラノプロフェン、インドメタシン、酢酸コルチゾン、
アズレン、アラントイン、イプシロン−アミノカプロン
酸、酢酸プレドニゾロン、ブロムフェナックナトリウム
等の抗炎症薬；塩酸ピロカルピン、カルバコール等の縮
瞳剤；フラビンアデニンジヌクレオチド、リン酸ピリド
キサール、シアノコバラミン等のビタミン類；硝酸ナフ
ァゾリン、塩酸フェニレフリン等の血管収縮薬；マレイ
ン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン等の
抗ヒスタミン剤；トロピカミド、塩酸フェニレフリン等
の散瞳剤；マレイン酸チモロール、塩酸カルテオロー
ル、塩酸ベタキソロール、イソプロピルウノプロスト
ン、ニプラジロール、ラタノプロスト、ドルゾラミド、
塩酸レボブノロール、塩酸ピロカルピン等の緑内障治療
薬；グルタチオン、ピレノキシン等の白内障治療薬；塩
酸リドカイン、塩酸オキシブプロカイン等の局所麻酔
薬；フルオレセインナトリウム等の眼科用診断剤；シク
ロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、ミコフェ
ノール酸等の免疫抑制剤；フルオロウラシル、テガフー
ル等の代謝拮抗剤；塩酸エピネフリン等の充血除去剤；
〔５−（３−チエニル）テトラゾール−１−イル〕酢
酸、アミノグアニジン等の糖尿病性網膜症治療剤；コン
ドロイチン硫酸ナトリウム、アミノエチルスルホン酸等
のアミノ酸類；メチル硫酸ネオスチグミン等の自律神経
剤；ビフォナゾール、シッカニン、酢酸ビスデカリニウ
ム、クロトリマゾール、サリチル酸等の寄生性皮膚疾患
用剤；スルファメトキサゾールナトリウム、エリスロマ
イシン、硫酸ゲンタマイシン等の化膿性疾患用剤；イン
ドメタシン、ケトプロフェン、吉草酸ベンメタゾン、フ
ルオシノロンアセトニド等の消炎鎮痛剤；ジフェンヒド
ラミン等の鎮痒剤；塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等
の局所麻酔剤；ヨウ素、ポビドンヨード、塩化ベンザル
コニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の外皮用殺菌
消毒剤；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフ
ェニラミン等の抗ヒスタミン剤；クロトリマゾール、硝
酸ナファゾリル、フマル酸ケトチフェン、硝酸ミコナゾ
ール等の生殖器官用剤；塩酸テトリゾリン等の耳鼻科用
剤；アミノフィリン等の気管支拡張剤；フルオロウラシ
ル等の代謝拮抗剤；ジアゼパム等の催眠鎮痛剤；アスピ
リン、インドメタシン、スリンダク、フェニルブタゾ
ン、イブプロフェン等の解熱鎮痛消炎剤；デキサメタゾ
ン、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン等の副腎ホル
モン剤；塩酸リドカイン等の局所麻酔剤；スルフィソキ
サゾール、カナマイシン、トブラマイシン、エリスロマ
イシン等の化膿疾患用剤；エノキサシン、塩酸シプロフ
ロキサシン、塩酸ロメフロキサシン、オフロキサシン、
シノキサシン、スパルフロキサシン、トシル酸トスフロ
キサシン、ナリジク酸、ノルフロキサシン、フレロキサ
シン、塩酸グレパフロキサシン、ガチフロキサシン、プ
ルリフロキサシン、シタフロキサシン、トシル酸パズフ
ロキサシン、ジェミフロキサシン、塩酸モキシフロキサ
シン、オラムフロキサシン、レボフロキサシン等の合成
抗菌剤；アシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビ
ル、トリフルオロチミジン等の抗ウイルス剤等を挙げる
ことができる。

【００３０】上記薬剤の有効含有量は、薬剤の種類によ
り異なるが、一般的には約０．００１〜１０ｗ／ｖ％の
範囲内であることが好ましい。

【００３１】本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物の適用箇所としては静脈内以外であれば特に限
定されないが、例えば、目、皮膚、直腸、尿道、鼻腔、
膣、耳道、口腔、口窩等の体腔等を挙げることができ
る。

【００３２】本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物のｐＨは３．５〜１０であることが好ましい。
本発明の水性医薬組成物を点眼剤として用いる場合は、
ｐＨが４．５以上であることが好ましい。ｐＨが４．５
未満であると目に対する刺激が強くなり過ぎるおそれが
ある。より好ましくはｐＨ５．５〜８である。

【００３３】ｐＨを調整するためには医薬的に容認し得
るｐＨ調整剤を用いてもよく、上記ｐＨ調整剤として
は、例えば、塩酸、硫酸、ホウ酸、リン酸、酢酸等の酸
類、水酸化ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタ
ノールアミン、トリエタノールアミン等の塩基類を挙げ
ることができる。

【００３４】本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物は、更に必要に応じて医薬的に容認し得る緩衝
剤、塩、保存剤及び可溶化剤等を含有してもよい。

【００３５】上記保存剤としては、例えば、塩化ベンザ
ルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びグルコン酸クロル
ヘキシジン等の逆性石鹸類、メチルパラベン、エチルパ
ラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベン等のパラ
ベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール
及びベンジルアルコール等のアルコール類、デヒドロ酢
酸ナトリウム、ソルビン酸及びソルビン酸カリウム等の
有機酸及びその塩類を使用することができる。また、界
面活性剤やキレート剤を適宜加えてもよい。これらの成
分は一般に約０．００１〜２ｗ／ｖ％、好ましくは約
０．００２〜１ｗ／ｖ％の範囲で用いられる。

【００３６】上記緩衝剤としては、例えば、リン酸、ホ
ウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸及び炭酸等の酸のアルカリ金
属塩類、グルタミン酸、イプシロンアミノカプロン酸、
アスパラギン酸、グリシン、アルギニン及びリジン等の
アミノ酸類、タウリン、トリスヒドロキシメチルアミノ
メタン等を挙げることができる。これらの緩衝剤は組成
物のｐＨを３．５〜１０に維持するのに必要な量を組成
物に加える。

【００３７】上記可溶化剤としては、例えば、ポリソル
ベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油及びシク
ロデキストリンを挙げることができ、０〜１５ｗ／ｖ％
の範囲で用いられる。

【００３８】本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物の製法としては特に限定されず、例えば、滅菌
精製水に、クエン酸塩やポリエチレングリコールを加え
て溶解した後、その溶液のｐＨをｐＨ調整剤で調整し、
有効成分である薬剤と、必要により保存剤とを加えた
後、予め滅菌精製水にメチルセルロースを溶解した溶液
を加え、再度ｐＨを調整し、滅菌精製水でメスアップし
氷冷しながら混合物を撹拌する。必要ならばこの後に緩
衝剤、塩及び保存剤等の各種の添加剤が加えられる。ま
た薬剤が難溶性又は不溶性である場合には、懸濁させる
か又は可溶化剤で可溶化させて使用する。

【００３９】本発明の抗菌性水性医薬組成物及び水性医
薬組成物によれば、オフロキサシン等のニューキノロン
類抗菌剤を有効成分としてもゲル化温度を充分低くする
ことができ、薬効の増強、薬物投与量の減少、薬物投与
回数の減少が期待できる。特に合成抗菌剤は近年、耐性
菌の出現が問題となっており、短期間で強く効く抗菌剤
が求められているので、本発明は有効成分が合成抗菌剤
である場合に好適に用いられる。

【００４０】発明を実施するための最良の形態 以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、
本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

【００４１】試験例１ ［ＯＦＬＸ含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動］ メチルセルロース（信越化学工業社製、メトローズ（登
録商標）ＳＭ−４、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における
粘度が３．２〜４．８ｍＰａ・ｓ）及びポリエチレング
レコール（マクロゴール４０００、日本油脂社製）を所
定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、撹拌することで分散させた。均一に分散したことを
確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったこ
とを確認後、所定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加
し、撹拌溶解した。更に、所定量のオフロキサシン（Ｏ
ＦＬＸ、最終配合量が０．３ｗ／ｖ％）を添加し、撹拌
分散させた。ここに１ＮのＨＣｌを全体が澄明になるま
で撹拌しながら徐々に添加した。更に、１ＮのＨＣｌを
添加し、ｐＨを６．５に調製後、滅菌精製水で所定の容
量にし、本発明の０．３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸ熱ゲル化製剤
を調製した。

【００４２】これとは別に、メチルセルロースをＳＭ−
４からＳＭ−１５（信越化学工業社製、メトローズ（登
録商標）、２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度が１
３〜１８ｍＰａ・ｓ）に代え、比較用０．３ｗ／ｖ％Ｏ
ＦＬＸ熱ゲル化製剤を上記の本発明の熱ゲル化製剤と同
様な方法で調製した。

【００４３】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度及びゲル化温度を求め
た。また、本発明の熱ゲル化製剤については製剤の粘度
が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度も求めた。なお、粘
度が１００ｍＰａ・ｓ以上であると点眼剤として使用し
た場合でも眼表面に長時間とどまることができる。

【００４４】熱ゲル化製剤の粘度測定は次のように行っ
た。調製したＯＦＬＸ−ＴＧをＢ型粘度計用のステンレ
ス製容器に入れ、所定の温度に保持した水槽に容器ごと
３分間静置した。静置後直ちに、Ｂ型粘度計のローター
を回転させ、ローター回転開始から２分後の粘度を測定
した。各温度における調製したＯＦＬＸ−ＴＧの粘度を
測定し、２０℃における粘度、ゲル化温度と製剤の粘度
が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。

【００４５】表１に調製した製剤の処方、２０℃におけ
る粘度、ゲル化温度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ
以上になる温度を示した。２０℃における粘度はいずれ
の処方でもＳＭ−４を用いた本発明の熱ゲル化製剤の方
が低く、製剤の取り扱い易さや製剤を点眼した場合のベ
タツキ感が少ない等の面で比較用熱ゲル化製剤より優れ
ていることが示された。また、ＳＭ−４を用いた本発明
の熱ゲル化製剤は、ＳＭ−１５を用いた比較用ゲル化製
剤に比較し、ゲル化温度が低いことを示し、体温でより
ゲル化しやすいことが分かった。

【００４６】

【表１】

【００４７】試験例２ ［ＬＶＦＸ含有熱ゲル化製剤例のゲル化挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解し
た。更に、所定量のレボフロキサシン（ＬＶＦＸ、最終
配合量が０．５ｗ／ｖ％）を添加し、撹拌分散した。こ
こに１ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨを７．８に調整後、
滅菌精製水で所定の容量にし、本発明の０．５ｗ／ｖ％
ＬＶＦＸ熱ゲル化製剤を調整した。

【００４８】比較として、６．０ｇのＳＭ−４に８５℃
に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌することで分散さ
せた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷
した。全体が澄明になったことを確認後、０．５ｇのレ
ボフロキサシンを添加し、撹拌溶解した。ここに１Ｎの
ＮａＯＨを添加し、ｐＨを７．８に調整後、滅菌精製水
で全量を１００ｍＬにし、比較用の０．５ｗ／ｖ％ＬＶ
ＦＸ熱ゲル化製剤を調製した。

【００４９】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表２
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。

【００５０】本発明のＬＶＦＸ含有熱ゲル化製剤は、２
０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満であるため取
扱いが容易であり、且つ、３０℃以下でゲル化すること
が示された。一方、ＳＭ−４だけからなる比較用ＬＶＦ
Ｘ含有熱ゲル化製剤は、ＳＭ−４の配合量が６．０ｗ／
ｖ％と高濃度にもかかわらず、ゲル化温度は３６℃であ
り、製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度が４
０℃以上と熱ゲル化挙動があまり良くないことが示され
た。

【００５１】

【表２】

【００５２】試験例３ ［塩酸モキシフロキサシン含有熱ゲル化製剤例のゲル化
挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解し
た。更に、所定量の塩酸モキシフロキサシンを添加し、
撹拌分散した。ここに１ＮのＮａＯＨを添加し、所定の
ｐＨに調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、本発明の
塩酸モキシフロキサシン熱ゲル化製剤を調製した。

【００５３】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表３
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の塩酸モキシフロキサシン熱ゲル化製剤
の全てにおいて、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・
ｓ未満であるため取り扱いが容易であり、且つ、体温以
下の温度でゲル化することが示された。

【００５４】

【表３】

【００５５】試験例４ ［各種合成抗菌剤含有熱ゲル化製剤］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸を徐々に添加し、撹拌溶解した。更に、
所定量の合成抗菌薬を添加し、撹拌溶解した。ここに１
ＮのＮａＯＨを添加し、所定のｐＨに調整後、滅菌精製
水で所定の容量にし、本発明の合成抗菌剤含有熱ゲル化
製剤を調製した。

【００５６】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表４
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の合成抗菌薬含有熱ゲル化製剤の全てに
おいて、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満で
あるため取扱いが容易であり、且つ、体温以下の温度で
ゲル化することが示された。

【００５７】

【表４】

【００５８】試験例５ ［各種緑内障治療薬含有熱ゲル化製剤例］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸又はクエン酸ナトリウムを徐々に添加
し、撹拌溶解した。更に、所定量の緑内障治療薬（イソ
プロピルウノプロストン、ニプラジロールを除く表５に
示した薬物）を添加し、撹拌溶解した。ここに１ＮのＮ
ａＯＨ又は１ＮのＨＣｌを添加し、所定のｐＨに調整
後、滅菌精製水で所定の容量にし、本発明の緑内障治療
薬含有熱ゲル化製剤を調製した。

【００５９】また、２．８ｇのＳＭ−４及び２．０ｇの
マクロゴール４０００を混合し、ここに８５℃に加熱し
た滅菌精製水を７０ｍＬ添加し、撹拌することで分散さ
せた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷
した。全体が澄明になったことを確認後、３．５３ｇの
クエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解した。こ
こに、１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨを６．５に調整後、
滅菌精製水で１００ｍＬにし、熱ゲル化基剤を調製し
た。これとは別に、レスキュラ（登録商標）点眼液（上
野製薬社製）を５０ｍＬ凍結乾燥した。ここに上記の熱
ゲル化基剤５０ｍＬを添加し、氷冷下、撹拌溶解し、イ
ソプロピルウノプロストン含有熱ゲル化製剤を調製し
た。

【００６０】更に、４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇの
マクロゴール４０００を混合し、ここに８５℃に加熱し
た滅菌精製水を７０ｍＬ添加し、撹拌することで分散さ
せた。均一に分散したことを確認後、撹拌しながら氷冷
した。全体が澄明になったことを確認後、３．５３ｇの
クエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解した。こ
こに、１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨを７．０に調整後、
滅菌精製水で１００ｍＬにし、熱ゲル化基剤を調製し
た。これとは別に、ハイパジールコーワ点眼液（興和社
製）を５０ｍＬ凍結乾燥した。ここに上記の熱ゲル化基
剤５０ｍＬを添加し、氷冷下、撹拌溶解し、ニプラジロ
ール含有熱ゲル化製剤を調製した。

【００６１】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表５
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の緑内障治療薬含有熱ゲル化製剤の全て
において、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満
であるため取扱いが容易であり、且つ、体温以下の温度
でゲル化することが示された。

【００６２】

【表５】

【００６３】試験例６ ［各種非ステロイド性抗炎症薬含有熱ゲル化製剤のゲル
化挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解し
た。ここに所定量の抗炎症薬を添加し、溶解後良く混合
した。更に、１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌを添加
し、所定のｐＨに調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、本発明の非ステロイド性抗炎症治療薬含有熱ゲル化
製剤を調製した。

【００６４】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表６
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の非ステロイド性抗炎症治療薬含有熱ゲ
ル化製剤の全てにおいて、２０℃における粘度が１００
ｍＰａ・ｓ未満であるため取扱いが容易であり、且つ、
体温以下の温度でゲル化することが示された。

【００６５】

【表６】

【００６６】試験例７ ［各種抗アレルギー薬含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解し
た。更に、所定量の抗アレルギー薬を添加し、撹拌溶解
した。ここに、１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌを添加
し、所定のｐＨに調整後、滅菌精製水で所定の容量に
し、本発明の抗アレルギー薬含有熱ゲル化製剤を調製し
た。

【００６７】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表７
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の抗アレルギー薬含有熱ゲル化製剤の全
てにおいて、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未
満であるため取扱いが容易であり、且つ、体温以下の温
度でゲル化することが示された。

【００６８】

【表７】

【００６９】試験例８ ［各種ステロイド性抗炎症薬含有熱ゲル化製剤のゲル化
挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウムを徐々に添加し、撹拌溶解し
た。更に、所定量のリン酸ベタメタゾンナトリウムを添
加し、撹拌溶解した。ここに、１ＮのＮａＯＨ又は１Ｎ
のＨＣｌを添加し、ｐＨ８．０に調整後、滅菌精製水で
所定の容量にし、本発明のリン酸ベタメタゾンナトリウ
ム含有熱ゲル化製剤を調製した。

【００７０】また、ＳＭ−４及びマクロゴール４０００
を所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を
添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散したこ
とを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になっ
たことを確認後、所定量のクエン酸ナトリウムを徐々に
添加し、撹拌溶解した。ここに、１ＮのＮａＯＨ又は１
ＮのＨＣｌを添加し、所定のｐＨに調整後、滅菌精製水
で所定の容量にし、熱ゲル化基剤を調製した。ここに、
所定量のフルオロメトロン又は酢酸プレドニゾロンを添
加し、均一に分散することで、本発明のステロイド性抗
炎症治療薬含有熱ゲル化製剤を調製した。

【００７１】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表８
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明のステロイド性抗炎症治療薬含有熱ゲル
化製剤の全てにおいて、２０℃における粘度が１００ｍ
Ｐａ・ｓ未満であるため取扱いが容易であり、且つ、体
温以下の温度でゲル化することが示された。

【００７２】

【表８】

【００７３】試験例９ ［各種薬物含有熱ゲル化製剤のゲル化挙動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウム又はクエン酸を徐々に添加
し、撹拌溶解した。更に、所定量のフルオレセインナト
リウム、硫酸ゲンタマイシン又はピレノキシンを添加
し、撹拌溶解した。ここに、１Ｎ若しくは５ＮのＮａＯ
Ｈ又は１ＮのＨＣｌを添加し、所定のｐＨに調整後、滅
菌精製水で所定の容量にし、本発明の薬物含有熱ゲル化
製剤を調製した。

【００７４】また、ＳＭ−４及びマクロゴール４０００
を所定量混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を
添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散したこ
とを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になっ
たことを確認後、所定量のクエン酸ナトリウム又はクエ
ン酸を徐々に添加し、撹拌溶解した。ここに、１ＮのＮ
ａＯＨ又は１ＮのＨＣｌを添加し、所定のｐＨに調整
後、滅菌精製水で所定の容量にし、熱ゲル化基剤を調製
した。ここに、所定量のシクロスポリンＡ又はアシクロ
ビルを添加し、均一に分散することで、本発明の薬物含
有熱ゲル化製剤を調製した。

【００７５】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表９
に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化温
度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を
示した。本発明の各種薬物含有熱ゲル化製剤の全てにお
いて、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満であ
るため取扱いが容易であり、且つ、体温以下の温度でゲ
ル化することが示された。

【００７６】

【表９】

【００７７】試験例１０ ［２種以上の薬物を含有した熱ゲル化製剤のゲル化挙
動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認後、所
定量のクエン酸ナトリウム又はクエン酸を徐々に添加
し、撹拌溶解した。更に、所定量の薬物を添加し、撹拌
溶解した。ここに、１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌを
添加し、所定のｐＨに調整後、滅菌精製水で所定の容量
にし、本発明の２種以上の薬物を含有した熱ゲル化製剤
を調製した。

【００７８】調製した熱ゲル化製剤の温度と粘度の関係
を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求めた。表１
０に調製した製剤の処方、２０℃における粘度、ゲル化
温度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度
を示した。本発明の各種薬物含有熱ゲル化製剤の全てに
おいて、２０℃における粘度が１００ｍＰａ・ｓ未満で
あるため取扱いが容易であり、且つ、体温以下の温度で
ゲル化することが示された。

【００７９】

【表１０】

【００８０】試験例１１ ［粘度上昇速度（熱ゲル化速度）試験］ 所定量のＳＭ−４及び２．０ｇのマクロゴール４０００
を混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、撹拌することで分散させた。均一に分散したことを
確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったこ
とを確認した後、所定量のクエン酸ナトリウムを徐々に
添加し、溶解した。更に、０．３ｇのＯＦＬＸを添加
し、均一に分散させた。ここに１ＮのＨＣｌをＯＦＬＸ
が溶解するまで、撹拌下徐々に添加した。澄明になった
ことを確認後、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．５に調整し、
滅菌精製水で全量を１００ｍＬにし、本発明のＯＦＬＸ
含有熱ゲル化製剤（ＯＦＬＸ−ＴＧ）を調製した。

【００８１】比較用として、所定量のＳＭ−１５及び
４．０ｇのマクロゴール４０００を混合し、以下、上記
の本発明のＯＦＬＸ−ＴＧと同様に調製し、比較用ＯＦ
ＬＸ−ＴＧを調製した。調製したＯＦＬＸ−ＴＧを一定
温度に保持し、保持時間と粘度の関係を検討した。ＯＦ
ＬＸ−ＴＧの熱ゲル化速度測定は次のように行った。

【００８２】調製したＯＦＬＸ−ＴＧをＢ型粘度計用の
ステンレス製容器に入れ、３０℃又は３４℃に保持した
水槽に容器ごと挿入した。直ちに、Ｂ型粘度計のロータ
ーを回転させ、ローター回転開始から３０秒ごとに粘度
を測定した。粘度が最低になった時点をゲル化開始時間
とし、ゲル化開始から５分後の粘度を測定した。これよ
り、ゲル化開始時から５分間で上昇した粘度を求め、更
に一分間当たりに上昇した粘度を求め、これを熱ゲル化
速度とした。

【００８３】表１１にＯＦＬＸ−ＴＧ処方と３０℃又は
３４℃における熱ゲル化速度を示した。その結果、いず
れの処方でもＳＭ−４を用いた本発明の熱ゲル化製剤
は、比較製剤に比べて、熱ゲル化速度が速いことを示し
た。例えば、点眼剤の場合、点眼した薬液は素速く眼表
面から排出されてしまう。従って、眼表面でできるだけ
速くゲル化する点眼液の方が薬液の排出速度が遅れるた
め、より好ましい熱ゲル化製剤である。ＳＭ−４を用い
た本発明の熱ゲル化製剤は、比較用熱ゲル化製剤に比較
して、その熱ゲル化速度が速く、より好ましい製剤であ
ることが示された。

【００８４】

【表１１】

【００８５】参考例 ［クエン酸以外の酸を含有する熱ゲル化基材のゲル化挙
動］ ＳＭ−４及びマクロゴール４０００を所定量混合し、こ
こに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加し、撹拌するこ
とで分散させた。均一に分散したことを確認後、撹拌し
ながら氷冷した。全体が澄明になったことを確認し、表
１２に示した種々の酸を所定量徐々に添加し、撹拌し溶
解した。更に、１ＮのＮａＯＨ又は１ＮのＨＣｌでｐＨ
を７．５に調整後、滅菌精製水で所定の容量にし、本発
明の種々の酸を含む熱ゲル化基剤を調製した。

【００８６】これとは別に、酸を含有しない比較用熱ゲ
ル化基剤を上記の種々の酸を含有する熱ゲル化基剤と同
様な方法で調製した。調製した熱ゲル化製剤の温度と粘
度の関係を検討し、２０℃における粘度、ゲル化温度及
び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度を求め
た。表１２に調製した製剤の処方、２０℃における粘
度、ゲル化温度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上
になる温度を示した。

【００８７】酸を含まない比較用熱ゲル化製剤に比較し
て、表１２に示した酸類を含む熱ゲル化基剤は、ゲル化
温度及び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度
が低くより体温でゲル化し易い製剤であることが示され
た。これより、表１２に示した酸類を含む熱ゲル化基剤
を用いた熱ゲル化製剤を投与した場合、より高いバイオ
アベイラビリティが得られることが示唆された。

【００８８】

【表１２】

【００８９】試験例１２ ＜製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、撹拌することで分散させた。均一に分散したことを
確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったこ
とを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウムを徐々に
添加し、撹拌溶解した。更に、０．５ｇのレボフロキサ
シン（ＬＶＦＸ）を添加し、撹拌溶解した。ここに、１
ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨを７．８に調整後、滅菌精
製水で全量を１００ｍＬにし、本発明のＬＶＦＸ熱ゲル
化製剤（ＬＶＦＸ−ＴＧ）を調製した。

【００９０】比較用として、１．５ｇのＳＭ−１５、
０．４ｇのメトローズ（登録商標）ＳＭ−４００（メチ
ルセルロース、信越化学工業社製、２ｗ／ｖ％水溶液の
２０℃における粘度が３５０〜５５０ｍＰａ・ｓ）及び
４．０ｇのマクロゴール４０００を混合し、上記の本発
明のＬＶＦＸ−ＴＧと同様に調製し、比較用ＬＶＦＸ−
ＴＧとした。

【００９１】調製したＬＶＦＸ−ＴＧの温度と粘度の関
係を検討した。本発明のＬＶＦＸ−ＴＧの２０℃におけ
る粘度は１９．３ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２２℃及び
製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃
であった。一方、比較用ＬＶＦＸ−ＴＧの２０℃におけ
る粘度は３８．１ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は３０℃及び
製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は３４℃
であった。

【００９２】＜ＬＶＦＸ−ＴＧ又はクラビット点眼液の
家兎結膜及び房水への移行性試験＞ 日本白色種家兎（雄性、体重２．３〜２．８ｋｇ）に、
調製したＬＶＦＸ−ＴＧ又はクラビット点眼液（参天製
薬社製、ＬＶＦＸ０．５％含有）を各５０μＬ点眼し、
点眼１、２及び４時間後の結膜中及び房水中のＬＶＦＸ
濃度を測定した。

【００９３】結膜中のＬＶＦＸ濃度は次のように求めら
れた。採取した結膜を生理食塩水の入ったスピッツ管に
移し、転倒撹拌することにより結膜を洗浄した。洗浄さ
れた結膜をホモジナイスした後、有機溶媒を用いてＬＶ
ＦＸを抽出し、ＨＰＬＣによる測定を行った。房水中の
ＬＶＦＸ濃度は、房水をフィルター濾過した後、濾液を
ＨＰＬＣで分析することにより求められた。

【００９４】得られた結膜中及び房水中のＬＶＦＸ濃度
をそれぞれ表１３及び１４に示した。本発明のＬＶＦＸ
−ＴＧは点眼１、２及び４時間後の結膜中ＬＶＦＸ濃度
が比較用ＬＶＦＸ−ＴＧ及びクラビット点眼液に対して
いずれの時間でも有意に高い値を示した。また、本発明
のＬＶＦＸ−ＴＧは点眼１、２及び４時間後の房水中Ｌ
ＶＦＸ濃度がクラビット点眼液に対して有意に高い値を
示し、比較用ＬＶＦＸ−ＴＧに対しても点眼１時間後で
有意に高い値を示した。これより、本発明のＬＦＶＸ−
ＴＧは、特許２７２９８５９号で調製したＬＶＦＸ−Ｔ
Ｇ又は市販点眼液より薬物の眼組織移行性が非常に高
く、点眼剤として好ましいことが示された。

【００９５】

【表１３】

【００９６】

【表１４】

【００９７】試験例１３ ［ゲル化温度に差のあるＬＶＦＸ含有熱ゲル化製剤の家
兎薬物眼組織移行試験］ ＜製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した７０ｍＬの滅菌精
製水を添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散
したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明
になったことを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウ
ムを徐々に添加し、撹拌溶解した。更に、０．５ｇのレ
ボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を添加し、撹拌溶解した。
ここに、１ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨを７．８に調整
後、滅菌精製水で１００ｍＬにし、本発明の０．５ｗ／
ｖ％ＬＶＦＸ熱ゲル化製剤（ＬＶＦＸ−ＴＧ、製剤Ａ）
を調製した。

【００９８】調製した製剤Ａの２０℃における粘度は２
０．１ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２０℃及び製剤の粘度
が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃であった。
これとは別に、２．８ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマク
ロゴール４０００を混合し、以下、上記製剤Ａと同様に
調製した本発明の０．５ｗ／ｖ％ＬＶＦＸ−ＴＧ（製剤
Ｂ）を調製した。調製した製剤Ｂの２０℃における粘度
は１２．１ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２４℃及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は３２℃であっ
た。

【００９９】＜レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）熱応答ゲ
ル点眼液又はクラビット点眼液の家兎結膜表面、結膜及
び房水への移行性試験＞ 日本白色種家兎（雄性、体重２．１〜２．６ｋｇ）に、
調製したＬＶＦＸ−ＴＧ２処方（製剤Ａ、製剤Ｂ）又は
クラビット点眼液（参天製薬社製、ＬＶＦＸ０．５％含
有）を各５０μＬ点眼し、点眼１及び２時間後の結膜
中、結膜表面及び房水中のＬＶＦＸ濃度を測定した。

【０１００】結膜中のＬＶＦＸ濃度は、試験例１２と同
様にして求められた。結膜表面のＬＶＦＸ濃度は次のよ
うに求められた。結膜洗浄後の生理食塩水中に溶解して
いるＬＶＦＸを有機溶媒を用いて抽出し、ＨＰＬＣによ
る測定を行った。次いで、結膜洗浄液（生理食塩水）中
に溶解していたＬＶＦＸ量を算出し、採取した結膜１ｇ
当たりに換算して、得られた値を結膜表面のＬＶＦＸ濃
度とした。房水中のＬＶＦＸ濃度は、試験例１２と同様
にして求められた。得られた結膜中、結膜表面及び房水
中のＬＶＦＸ濃度をそれぞれ表１５、１６及び１７に示
した。

【０１０１】

【表１５】

【０１０２】表１５の結果より、製剤Ａ及び製剤Ｂ処方
点眼１及び２時間後の結膜中ＬＶＦＸ濃度は、クラビッ
ト点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し
た。

【０１０３】

【表１６】

【０１０４】表１６の結果より、製剤Ａ及び製剤Ｂ処方
点眼１時間後の結膜表面におけるＬＶＦＸ濃度は、クラ
ビット点眼液よりそれぞれ１０．６、９．２倍と明らか
に高い値を示した。また、点眼２時間後でもそれぞれク
ラビット点眼液より４．９、７．６倍と明らかに高い値
を示した。

【０１０５】

【表１７】

【０１０６】表１７の結果より、製剤Ａ及び製剤Ｂ処方
点眼１及び２時間後の房水中ＬＶＦＸ濃度は、クラビッ
ト点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し
た。以上の結果から、結膜表面、結膜及び房水において
は、製剤Ａ及び製剤Ｂ処方を投与した場合の方が、市販
点眼剤であるクラビット点眼液を投与した場合よりも、
２時間以上の長時間にわたって、高濃度のＬＶＦＸが残
存していることが示された。また、これにより製剤Ａ及
び製剤Ｂ処方は市販点眼剤であるクラビット点眼液に比
べて、抗菌効果がはるかに高いことが示された。

【０１０７】試験例１４ ［ゲル化温度に差のあるＯＦＬＸ含有熱ゲル化製剤の家
兎薬物眼組織移行試験］ ＜ＯＦＬＸ含有熱ゲル化製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した７０ｍＬの滅菌精
製水を添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散
したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明
になったことを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウ
ムを徐々に添加し、撹拌溶解した。更に、０．３ｇのオ
フロキサシン（ＯＦＬＸ）を添加し、撹拌分散した。こ
こに、１ＮのＨＣｌを全体が澄明になるまで撹拌しなが
ら徐々に添加した。更に、１ＮのＨＣｌを添加し、ｐＨ
を６．５に調整後、滅菌精製水で１００ｍＬにし、０．
３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸ熱ゲル化製剤（ＯＦＬＸ−ＴＧ、製
剤Ｃ）を調製した。調製した製剤Ｃの２０℃における粘
度は１９．３ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２２℃及び製剤
の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃であ
った。

【０１０８】これとは別に、２．８ｇのＳＭ−４及び
４．０ｇのマクロゴール４０００を混合し、以下、上記
製剤Ｃと同様に調製した０．３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸ−ＴＧ
（製剤Ｄ）を調製した。調製した製剤Ｄの２０℃におけ
る粘度は１１．０ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２４℃及び
製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は３０℃
であった。

【０１０９】更に比較用として、０．４ｇのＳＭ−４０
０、１．５ｇのＳＭ−１５及び４．０ｇのマクロゴール
４０００を混合し、以下、上記製剤Ｃと同様に調製した
比較用の０．３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸ−ＴＧ（比較製剤Ｅ）
を調製した。調製した比較製剤Ｅの２０℃における粘度
は４５．０ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２８℃及び製剤の
粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は３４℃であっ
た。

【０１１０】＜オフロキサシン（ＯＦＬＸ）熱応答ゲル
点眼液又はタリビッド点眼液の家兎結膜表面、結膜及び
房水への移行性試験＞ 日本白色種家兎（雄性、体重２．０〜２．６ｋｇ）に、
実施例で調製したＯＦＬＸ熱応答ゲル点眼液３処方（製
剤Ｃ、製剤Ｄ及び比較製剤Ｅ）又はタリビッド点眼液
（参天製薬社製、ＯＦＬＸ０．３％含有）を各５０μＬ
点眼し、点眼１５分、１及び２時間後の結膜中、結膜表
面及び房水中のＯＦＬＸ濃度を測定した。結膜中、結膜
表面及び房水中のＯＦＬＸ濃度は試験例１３と同様にし
て求められた。得られた結膜中、結膜表面及び房水中の
ＯＦＬＸ濃度をそれぞれ表１８、１９及び２０に示し
た。

【０１１１】

【表１８】

【０１１２】表１８の結果より、製剤Ｃ処方点眼１５
分、１及び２時間後の結膜中ＯＦＬＸ濃度はタリビッド
点眼液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し、
比較製剤Ｅ処方に対しても点眼１５分及び２時間後で有
意に高い値を示した。また、製剤Ｄ処方点眼１５分及び
２時間後の結膜中ＯＦＬＸ濃度は比較製剤Ｅ処方及びタ
リビッド点眼液に対して有意に高い値を示した。

【０１１３】

【表１９】

【０１１４】表１９の結果より製剤Ｃ及び製剤Ｄ処方点
眼１時間後の結膜表面におけるＯＦＬＸ濃度は、タリビ
ッド点眼液よりそれぞれ１４．４、１１．３倍と明らか
に高い値を示した。また、点眼２時間後でもそれぞれタ
リビッド点眼液より２．３、５．３倍と明らかに高い値
を示した。

【０１１５】

【表２０】

【０１１６】表２０の結果より、製剤Ｃ及び製剤Ｄ処方
点眼１及び２時間後の房水中ＯＦＬＸ濃度はタリビッド
点眼液に対して有意に高い値を示した。以上の結果か
ら、結膜表面、結膜及び房水においては、製剤Ｃ及び製
剤Ｄ処方を投与した場合の方が、市販点眼剤であるタリ
ビッド点眼液を投与した場合よりも、２時間以上の長時
間にわたって、高濃度のＯＦＬＸが残存していることが
示された。これにより、製剤Ｃ及び製剤Ｄ処方は、市販
点眼剤であるタリビッド点眼液に比べ、抗菌効果がはる
かに高いことが示された。また、比較製剤Ｅ処方に対し
ても製剤Ｃ及び製剤Ｄ処方は結膜表面、結膜及び房水に
おいて高いオフロキサシン濃度を示した。

【０１１７】試験例１５ ［ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルを用いたＬＶＦ
Ｘ含有熱ゲル化製剤の薬効薬理試験］ ＜ＬＶＦＸ含有熱ゲル化製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した７０ｍＬの滅菌精
製水を添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散
したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明
になったことを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウ
ムを徐々に添加し、撹拌溶解した。更に、０．５ｇのレ
ボフロキサシン（ＬＶＦＸ）を添加し、撹拌溶解した。
ここに、１ＮのＮａＯＨを添加し、ｐＨを７．８に調整
後、滅菌精製水で１００ｍＬにし、本発明の０．５ｗ／
ｖ％ＬＶＦＸ熱ゲル化製剤（ＬＶＦＸ−ＴＧ）を調製し
た。調製したＬＶＦＸ−ＴＧの２０℃における粘度は１
９．６ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２０℃及び製剤の粘度
が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃であった。

【０１１８】＜ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルに
よる薬効薬理試験＞ 試験には１１〜１３週齢の白色家兎を用い、１群４眼で
試験を行った。群構成は生理食塩水１日３回点眼群、ク
ラビット（登録商標）点眼液（参天製薬社製）１日３回
点眼群及び１日１回点眼群、ＬＶＦＸ−ＴＧ１日１回点
眼群である。ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルは秦
野ら（眼科臨床医報 ７９（７）（１９８５）３２−３
９）の報告に準じて作製した。点眼試験は、接種日（０
日目）より、１日１回、又は、４時間毎に１日３回の合
計４日間連続で点眼（５０μＬ）を行った。感染症状の
観察は、栗山ら（眼紀 ４４（４）（１９９３）４３４
−４４４）の報告に準じて、各菌接種後８、２２、３
１、４６、５５、７０、７９及び９６時間後に行った。
感染症状を各眼組織毎にスコア化し、その合計を求め、
感染症の重軽の指標とした。

【０１１９】＜結果＞ 各薬剤の感染症状のスコアを図１に示した。生理食塩水
投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇（感染が成立）
し、４６時間で感染症状が最も重度になり、その後、徐
々にではあるが、症状が自然治癒する傾向を示した。市
販のＬＶＦＸ点眼剤投与群は感染成立後、生理食塩水投
与群のように症状が悪化することはなく、徐々にではあ
るが、暫時治癒する傾向を示した。また、１日３回投与
群の方が１日１回投与群より感染症状が軽かった。これ
らの群に対し、本発明のＬＶＦＸ−ＴＧ投与群は感染成
立後、急速に感染症状が軽減し、９６時間では菌接種前
とほぼ同等の状態にまで回復することが示された。これ
は、本発明のＬＶＦＸ−ＴＧ投与群は１日１回の投与に
も関わらず、市販のＬＶＦＸ点眼剤１日３回投与群に比
較して強い薬効が得られることを示している。このよう
に、市販点眼剤を熱ゲル化製剤にすることで、投与回数
の軽減（ＱＯＬの向上）とより強い効果が得られること
を示している。

【０１２０】試験例１６ ［ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルを用いたＯＦＬ
Ｘ含有熱ゲル化製剤の薬効薬理試験］ ＜ＯＦＬＸ含有熱ゲル化製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した７０ｍＬの滅菌精
製水を添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散
したことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明
になったことを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウ
ムを徐々に添加し、撹拌溶解した。更に、０．３ｇのオ
フロキサシン（ＯＦＬＸ）を添加し、撹拌分散した。こ
こに、１ＮのＨＣｌを添加し、ＯＦＬＸを溶解後、更
に、１ＮのＨＣｌでｐＨを６．５に調整した。そして、
滅菌精製水で全量を１００ｍＬにし、本発明の０．３ｗ
／ｖ％ＯＦＬＸ熱ゲル化製剤（ＯＦＬＸ−ＴＧ）を調製
した。調製したＯＦＬＸ−ＴＧの２０℃における粘度は
１９．７ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２２℃及び製剤の粘
度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃であっ
た。

【０１２１】＜ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルに
よる薬効薬理試験＞ 試験方法は試験例１５と同様に行った。群構成は生理食
塩水１日３回点眼群、クラビット（登録商標）点眼液
（参天製薬社製）１日３回点眼群、ＯＦＬＸ−ＴＧ１日
１回点眼群である。点眼試験は、接種日（０日目）よ
り、１日１回、又は、４時間毎に１日３回の合計４日間
連続で点眼（５０μＬ）を行った。感染症状の観察は、
栗山ら（眼紀 ４４（４）（１９９３）４３４−４４
４）の報告に準じて、各菌接種後８、２２、３１、４
６、５５、７０、７９及び９６時間後に行った。感染症
状を各眼組織毎にスコア化し、その合計を求め、感染症
の重軽の指標とした。

【０１２２】＜結果＞ 各薬剤の感染症状のスコアを図２に示した。生理食塩水
投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇（感染が成立）
し、３２時間で感染症状が最も重度になり、その後、徐
々にではあるが、症状が自然治癒する傾向を示した。市
販のＬＶＦＸ点眼剤投与群及び本発明のＯＦＬＸ−ＴＧ
投与群は感染成立後、生理食塩水投与群のように症状が
悪化することはなく、暫時治癒する傾向を示した。

【０１２３】ＯＦＬＸの光学分離体であるＬＶＦＸは、
ＯＦＬＸより抗菌活性が２倍強いといわれている。ま
た、本試験で用いた製剤の濃度は、ＯＦＬＸ−ＴＧが
０．３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸであるのに対し、市販のＬＶＦ
Ｘ点眼剤が０．５ｗ／ｖ％ＬＶＦＸである。本試験の結
果は、抗菌活性が強く濃度も高い市販のＬＶＦＸ点眼剤
１日３回投与群とＯＦＬＸ−ＴＧ１日１回投与群の薬効
がほぼ等々であることを示している。このように、市販
点眼剤（ＯＦＬＸはタリビッド（登録商標）点眼液とし
て市販されている）を熱ゲル化製剤にすることで、投与
回数の軽減（ＱＯＬの向上）とより強い効果が得られる
ことを示している。

【０１２４】試験例１７ ［ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症重篤モデルを用いたＯ
ＦＬＸ含有熱ゲル化製剤の薬効薬理試験］ ＜ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルによる薬効薬理
試験＞ 試験には１１〜１３週齢の白色家兎を用い、１群４眼で
試験を行った。群構成は生理食塩水１日３回点眼群、ク
ラビット（登録商標）点眼液（参天製薬社製）１日３回
点眼群、試験例１６で調製したＯＦＬＸ−ＴＧ１日１回
点眼群である。ウサギ実験的緑膿菌角膜感染症モデルは
試験例１５と同様に作製した。点眼試験は、接種２４時
間後より、１日１回、又は、４時間毎に１日３回の合計
４日間連続で点眼（５０μＬ）を行った。点眼を菌接種
後０日目で行うのではなく、２４時間経過後に行うこと
で重篤な緑膿菌感染症モデルとした。感染症状の観察
は、試験例１５と同様に行い、各菌接種後２４、３２、
４６、５５、７０、７９、９６、１０３及び１２０時間
後に行った。感染症状を各眼組織毎にスコア化し、その
合計を求め、感染症の重軽の指標とした。

【０１２５】＜結果＞ 各薬剤の感染症状のスコアを図３に示した。生理食塩水
投与群は菌接種後直ちにスコアが上昇（感染が成立）
し、５５時間で感染症状が最も重度になり、その後、極
わずかではあるが、症状が自然治癒する傾向を示した。
市販のＬＶＦＸ点眼剤投与群は、生理食塩水投与群と同
様に、５５時間で感染症状が最も重度になり、ほぼ生理
食塩水と同様な推移を示した。しかし、５５時間以降は
急速に症状が回復に向かい、生理食塩水投与群に比較し
て治癒効果が示された。

【０１２６】一方、本発明のＯＦＬＸ−ＴＧ投与群は感
染成立後、３２時間で症状が最も重度になったが、３２
時間のスコアは他の投与群と同等であった。その後は他
の投与群と違い、症状が悪化することはなく、急速に治
癒していくことが明らかとなった。ＯＦＬＸの光学分離
体であるＬＶＦＸは、ＯＦＬＸより抗菌活性が２倍強い
といわれている。また、本試験で用いた製剤の濃度は、
ＯＦＬＸ−ＴＧが０．３ｗ／ｖ％ＯＦＬＸであるのに対
し、市販のＬＶＦＸ点眼剤が０．５ｗ／ｖ％ＬＶＦＸで
ある。

【０１２７】本試験の結果は、抗菌活性が強く濃度も高
い市販のＬＶＦＸ点眼剤１日３回投与群よりもＯＦＬＸ
−ＴＧ１日１回投与群の薬効の方が優れていることを示
している。このように、市販点眼剤（ＯＦＬＸはタリビ
ッド（登録商標）点眼液として市販されている）を熱ゲ
ル化製剤にすることで、投与回数の軽減（ＱＯＬの向
上）とより強い効果が得られることを示している。

【０１２８】試験例１８ ［塩酸モキシフロキサシン含有熱ゲル化製剤の家兎薬物
眼組織移行試験］ ＜製剤の調製＞ ４．０ｇのＳＭ−４及び４．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を添加
し、撹拌することで分散させた。均一に分散したことを
確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明になったこ
とを確認した後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウムを徐
々に添加し、溶解した。ここに０．３２ｇの塩酸モキシ
フロキサシンを添加し、均一に溶解するまで撹拌した。
更に、１ＮのＮａＯＨでｐＨを７．２に調整後、滅菌精
製水で全量を１００ｍＬにし、本発明の塩酸モキシフロ
キサシン含有熱ゲル化製剤（以下、ＭＯＬＸ−ＴＧ）を
調製した。

【０１２９】本発明のＭＯＬＸ−ＴＧの２０℃における
粘度は２０．６ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２２℃及び製
剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は２６℃で
あった。比較用として、０．３２ｇの塩酸モキシフロキ
サシンを生理食塩水に溶解し、５ＮのＮａＯＨでｐＨを
７．２に調製後、生理食塩水で全量を１００ｍＬにし、
比較用の塩酸モキシフロキサシン含有水溶液（以下、比
較水溶液）を調製した。

【０１３０】＜ＭＯＬＸ−ＴＧ又は比較水溶液の家兎結
膜表面、結膜及び房水への移行性試験＞ 日本白色種家兎（雄性、体重１．７〜２．１ｋｇ）に、
調製したＭＯＬＸ熱ゲル化製剤（ＭＯＬＸ−ＴＧ）処方
又はＭＯＬＸ水性点眼液（比較水溶液）を各５０μＬ点
眼し、点眼１５分、１及び２時間後の結膜中、結膜表面
及び房水中のＭＯＬＸ濃度を測定した。結膜中、結膜表
面及び房水中のＭＯＬＸ濃度は、試験例１３と同様にし
て求められた。得られた結膜中、結膜表面及び房水中の
ＭＯＬＸ濃度をそれぞれ表２１、２２及び２３に示し
た。

【０１３１】

【表２１】

【０１３２】表２１の結果より、ＭＯＬＸ−ＴＧ処方点
眼１５分、１及び２時間後の結膜中ＭＯＬＸ濃度は、比
較水溶液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し
た。

【０１３３】

【表２２】

【０１３４】表２２の結果より、ＭＯＬＸ−ＴＧ処方点
眼１５分、１及び２時間後の結膜表面におけるＭＯＬＸ
濃度は、比較水溶液に対していずれの時間でも有意に高
い値を示した。

【０１３５】

【表２３】

【０１３６】表２３の結果より、ＭＯＬＸ−ＴＧ処方点
眼１５分、１及び２時間後の房水中ＭＯＬＸ濃度は、比
較水溶液に対していずれの時間でも有意に高い値を示し
た。以上の結果から、結膜表面、結膜及び房水において
は、ＭＯＬＸ−ＴＧ処方を投与した場合の方向が、比較
水溶液を投与した場合よりも、２時間以上の長時間にわ
たって、高濃度のＭＯＬＸが残存していることが示され
た。これによりＭＯＬＸ−ＴＧ処方は比較水溶液に比べ
て、抗菌力がはるかに高いことが示された。

【０１３７】試験例１９ ［イソプロピルウノプロストン含有熱ゲル化製剤の眼圧
下降作用］ ＜製剤の調製＞ ２．３ｇのＳＭ−４及び２．０ｇのマクロゴール４００
０を混合し、ここに８５℃に加熱した滅菌精製水を７０
ｍＬ添加し、撹拌することで分散させた。均一に分散し
たことを確認後、撹拌しながら氷冷した。全体が澄明に
なったことを確認後、３．５３ｇのクエン酸ナトリウム
を徐々に添加し、攪拌溶解した。ここに、１ＮのＨＣｌ
を添加し、ｐＨを６．５に調整後、滅菌精製水で１００
ｍＬにし、熱ゲル化基剤を調製した。これとは別に、レ
スキュラ（登録商標）点眼液（上野製薬社製）を５０ｍ
Ｌ凍結乾燥した。ここに上記の熱ゲル化基剤５０ｍＬを
添加し、氷冷下、攪拌溶解し、イソプロピルウノプロス
トン含有熱ゲル化製剤を調製した。調製した本発明のイ
ソプロピルウノプロストン含有熱ゲル化製剤の２０℃に
おける粘度は６．３ｍＰａ・ｓ、ゲル化温度は２８℃及
び製剤の粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上になる温度は３６
℃であった。

【０１３８】＜白色家兎を用いた眼圧下降試験＞ 試験には体重２．６〜３．５ｋｇの白色家兎を用い、１
群６眼で試験を行った。群構成は生理食塩水点眼群、市
販の水溶液製剤であるレスキュラ（登録商標）点眼液点
眼群、本発明のイソプロピルウノプロストン含有熱ゲル
化製剤点眼群である。点眼試験は、左眼に１回点眼し、
点眼６、８、１０及び１２時間後の眼圧を測定した。右
眼は未処置にした。生理食塩水投与群の眼圧平均値と市
販水溶液点眼群又は本発明の熱ゲル化製剤点眼群の眼圧
平均値をそれぞれ比較した。そして、生理食塩水投与群
の眼圧値から市販水溶液点眼群の眼圧値を引き、これを
市販水溶液点眼により下降した眼圧値とした。同様に、
本発明の熱ゲル化製剤点眼により下降した眼圧値を求め
た。更に、市販水溶液点眼により下降した眼圧値に対す
る本発明の熱ゲル化製剤点眼により下降した眼圧値の割
合を眼圧下降率として求めた。結果を表２４に示した。

【０１３９】

【表２４】

【０１４０】点眼後１２時間後においても本発明の熱ゲ
ル化製剤は市販水溶液製剤に比較して、眼圧の下降率が
高いことを示した。これは本発明の熱ゲル化製剤にする
ことでより強い薬効が持続的に得られることを示してい
る。

【０１４１】産業上の利用の可能性 本発明は、上述の構成よりなるので、オフロキサシン等
のニューキノロン類抗菌剤を有効成分とした場合でも、
ゲル化温度が充分低く、投与時は液体であるが、投与後
に速やかに粘度が上昇し投与部位に長時間滞留すること
により薬物の利用効率が高い抗菌性水性医薬組成物及び
水性医薬組成物を提供することができる。このような本
発明によれば、結膜表面、結膜及び房水における薬物濃
度が高い抗菌ゲル化点眼液を供給することができる。更
に、本発明によれば、点眼液の投与回数を減らすことが
できるので、コンプライアンスの向上も期待される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｐ 31/04 Ａ６１Ｐ 31/04 (72)発明者 武内 正史 日本国東京都中央区日本橋室町１丁目５ 番３号 わかもと製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 平１−153639（ＪＰ，Ａ) 国際公開98／030221（ＷＯ，Ａ１) 国際公開94／023750（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/538 A61K 9/08 A61K 31/437 A61K 47/12 A61K 47/34 A61K 47/38 A61P 31/04 ＢＩＯＳＩＳ（ＳＴＮ) ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
   が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース２．８〜
   ４ｗ／ｖ％、クエン酸１．５〜２．３ｗ／ｖ％、ポリエ
   チレングリコール２〜４ｗ／ｖ％、及び、オフロキサン
   シン０．１〜０．５ｗ／ｖ％を含有することを特徴とす
   る体温でゲル化する熱ゲル化抗菌性水性医薬組成物。
2. 【請求項２】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
   が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース２．８〜
   ４ｗ／ｖ％、クエン酸１．５〜２．３ｗ／ｖ％、ポリエ
   チレングリコール２〜４ｗ／ｖ％、並びに、オフロキサ
   ンシン、レボフロキサシン、及び、塩酸モキシフロキサ
   シンからなる群より選ばれる少なくとも１種のニューキ
   ノロン類抗菌剤０．１〜０．５ｗ／ｖ％を含有すること
   を特徴とする体温でゲル化する熱ゲル化抗菌性水性医薬
   組成物。
3. 【請求項３】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
   が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース２．３〜
   ８ｗ／ｖ％、多価カルボン酸、乳酸、及び、グルコン酸
   からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸０．１４〜
   ４ｗ／ｖ％、並びに、有効量の薬剤を含有することを特
   徴とする体温でゲル化する熱ゲル化水性医薬組成物。
4. 【請求項４】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
   が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース２．３〜
   ８ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール０．５〜１３ｗ／
   ｖ％、及び、有効量の薬剤を含有することを特徴とする
   体温でゲル化する熱ゲル化水性医薬組成物。
5. 【請求項５】 ２ｗ／ｖ％水溶液の２０℃における粘度
   が１２ｍＰａ・ｓ以下であるメチルセルロース２．３〜
   ８ｗ／ｖ％、多価カルボン酸、乳酸、及び、グルコン酸
   からなる群より選ばれる少なくとも１種の酸０．１４〜
   ４ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール０．５〜１３ｗ／
   ｖ％、及び、有効量の薬剤を含有することを特徴とする
   体温でゲル化する熱ゲル化水性医薬組成物。