JP3511074B2

JP3511074B2 - ニコチン依存症治療のための薬学的処方

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Publication number: JP3511074B2
Application number: JP51661594A
Authority: JP
Inventors: ムアマン，イョアヒィム、アーノルド
Original assignee: エルテーエスローマンテラピー・システーメゲー．エム．ベー．ハーウントコンパニーカー．ゲー; ハーエフアルツナイミッテルフォルシュングゲー．エム．ベー．ハーウントコンパニーカー．ゲー
Priority date: 1993-01-23
Filing date: 1994-01-10
Publication date: 2004-03-29
Anticipated expiration: 2019-03-29
Also published as: ES2098920T3; CZ284605B6; MY111260A; HRP940029A2; JPH08505633A; KR960700061A; US5643905A; NZ259858A; NO952906D0; HUT72670A; YU48559B; GR3022862T3; IL108234A; AU685075B2; IL108234A0; WO1994016708A1; SK282247B6; DK0680326T3; DE4301782C1; PL174812B1

Description

【発明の詳細な説明】［技術分野］本発明はニコチン依存治療のための薬学的処方に関す
る。

特に本発明は、制御された方法例えば連続的な方法
で、ガランタミンあるいはその塩類であって薬学的に受
容可能な酸を添加したものの１つを放出してニコチン依
存を治療するための、薬学的処方および装置に向けられ
ている。

［背景技術］ニコチン依存症は、WHOによって決められている薬物
嗜癖の全診断基準、すなわち、 −強制使用 −精神活性効果 −行動に対する影響 −常同型消費習慣 −離脱あるいは耐性増加における禁断症状に従う。

従って、喫煙は“悪癖”ではなく、いかなる場合にも
意思によって抑制することができない。薬理学者が脳内
のニコチン受容体を発見したが、それは、非常に多くの
喫煙者が、彼らの高度な動機と良好な心理学的サポート
にもかかわらず、何度も何度も逆戻りするという事実の
生物学的説明となる。

この発見は、1975年に、チューインガムを介してのニ
コチン供給という全く新しいアプローチをもたらした。
この方式は、最初は熱狂的に歓迎されたが、すぐに欠点
を露呈した。苦い味と、チューインガムが社会的にあま
り受容されていないことが反対理由であった。さらにま
た、この方式には、過剰服用による乱用が生じた。

これらの欠点は、例えば独国特許DE3629304あるいは
米国特許4,597,961に記載されているように、ニコチン
を含む経皮的治療方式の発展をもたらした。

ニコチンを経皮的に投与するとき、味は重要ではな
く、投与は目に見えず、物質は経口の代用の満足なしに
与えられ、血漿のピークが避けられる。

被観察者側での影響は、適用個所における皮膚刺激、
すなわち、赤化、僅かな膨張およびかゆみであり、これ
らは時には治療を中止させることがある。

さらに、このニコチン療法のもう一つの欠点は、この
治療形態がニコチンの激しい毒性を考慮していないとい
うことである。

従って、ニコチン依存症の症候を確かに抑制する薬剤
に対する要求がある。しかし、この活性物質の治療上の
投与量はニコチンの毒性に匹敵するような毒性を有して
いないかもしれない。

今日に至るまで、ニコチン依存症の治療に対しては次
の群からの物質が使用されてきた。すなわち、 −窒素を含まぬ自然物質、例えば、γ−ピロン、クエン
酸、酢酸、樟脳、グルコース、ビタミン、テルピン、そ
の他 −アルカロイド、例えば、ロベリン、カフェイン、およ
びキョウチクトウ科アルカロイド −三環式抗欝薬、例えば、フルオセチン −クロニジン −ピロロピリミジンである。

療法原理の多様性ということだけで、ニコチンほどの
毒性をもたない効き目のあるニコチン依存症治療薬がま
だ発見されていないということを暴露している。

従って、最大限まで薬剤の制御症レリースが可能であ
り、かつニコチンに対する欲求の減少が確実であるよう
な、経口、経皮あるいは非経口的処方の薬剤を提供する
ことが本発明の目的である。“非経口的”という術後
は、経口形態を除いて、例えば、直腸、静脈内、筋肉
内、腹腔内、及び鼻の投与形態のようなすべての適用形
態を含んで用いられる。

［発明の開示］本発明によれば、この目的は、有効量の活性物質ガラ
ンタミン（4a,5,9,11,12−ヘキサヒドロ−３メトキシ−
11−メチル−6H−ベンゾフロ［3a,3,2−ef］［２］ベン
ザツェピン−６−オール）あるいはこのガランタミンの
塩類であって薬学的に受容可能な酸を添加した塩類の１
つを含むことを特徴とする、ニコチン依存症治療のため
の処方によって驚異的に達成される。

この解決は、ガランタミンを十分詳細に試験し、その
薬理学的効果を徹底的に研究したのであるが、本発明に
よるガランタミン含有処方のニコチン依存症治療に対す
る適用は今日に至るまで記述されたことがないから、そ
れだけますます驚異的なのである。

その薬理学的特性によって、ガランタミンは可逆的に
はたらくコリンエステラーゼ反応抑制剤の群に属し、そ
の効果はフィソスチグミンとネオスチグミンのそれに類
似するが、それは特に特殊な特性のために目立ってい
る。ガランタミンは、フィソスチグミンやネオスチグミ
ンほど毒性が強くないので、その治療の範囲は３倍から
６倍も広いのである。

この利点は、やや低いその重量単位のコリンエステラ
ーゼ反応抑制作用を補償する。

診療において、ガランタミンは種々の指標のために、
例えば、非脱分極筋肉弛緩剤の投与後の筋肉弛緩を補償
するために麻酔術において使用される。フィソスチグミ
ンとネオスチグミンの両方の特性を結合するガランタミ
ンは、その作用の長い持続性によって、麻酔学における
価値ある薬剤とされる。それは多くの患者が全身麻酔後
の中央コリン作用抑制症候群に苦しむからである。さら
に、それは有用な神経遮断麻酔の解毒剤である。

ネオスチグミンと違ってガランタミンは血液脳関門を
通過し、コリン作用性の毒物の脳性効果を中和する。ガ
ランタミンは、スコポラミンによって引き起こされるも
うろう睡眠からの覚醒を促進する。

神経学においては、ガランタミンは顔面麻痺と他の単
一あるいは多発性神経障害、多発性脊髄炎や脳および脊
椎損傷の後の残留性対麻痺、および筋無力症における治
療に用いられる。眼科学においては、ガランタミンは視
界狭窄緑内障の治療に用いられる。アルツハイマー病に
おけるガランタミンの使用は実験段階にある。

さらにまた、アルコール禁断症状に対する臨床研究に
おけるガランタミンの使用が提案された（オプチッツ・
Ｋによる西独特許（DE−PS）第4010079号明細書）。

ガランタミンは、例えば、コーカサス地方のスノード
ロップ・ガランタス（Galanthus）、ウオロノウイ・ベ
ル（woronowi Vel.）、ヒガンバナから分離することに
よって、あるいは合成によって得られる。

活性物質を制御された方法で放出する薬剤の形態は現
在の技術水準で公知である。薬学的に効果のある配合物
の上記処方での投与は、経口、経皮、あるいは腸管外の
経路を介して行なうことができる。そのような薬剤の中
で、ガランタミンはそのままの形で存在してもいいし、
あるいは薬学的に受容可能な酸添加塩類の形で、例え
ば、ハイドロハロゲン化物、特に塩酸塩あるいは臭化水
素酸塩として、あるいは他の薬学的に受容可能な酸の塩
の形で存在してもよい。通常これらの手段は、担体、易
流動性剤、溶媒、油というような補助剤を付加的に含有
しているが、その種類と量とは投与の各形態によってそ
れぞれ異なる。一般的に言って、薬剤中の活性物質の含
有量は、遊離ガランタミンとして計算したとき0.1％と5
0％の間、好ましくは２％と15％の間の範囲である。

本発明の範囲内であって経口投与のために好適な経口
処方の幾つかを以下に記載する。

例えば、そのような処方では、薬学的活性物質が半透
過性の膜内、例えば、酢酸セルローズ内にカプセル化さ
れる。カプセル材には穿孔機あるいはレーザで小さい孔
があけられる。水はカプセル材を介して治療する患者の
体内に吸収される。薬学的活性物質は上記小さい孔を介
して、浸透圧により、徐々に、一定に、かつ制御された
方法で押し入れられる。このようなシステムは例えば米
国特許3,760,805および3,987,790に記載されている。薬
学的活性物質はシステム内に固体形状で存在してもよい
し、イオン交換樹脂に吸収されていてもよい。

経口投与のための別のシステムがシェスとレーソンの
米国特許4,137,300に記載されている。この特許はワッ
クスマトリクスを含む処方を記載している。

本発明による活性物質は適当な処方により、便利で適
切な方法で投与される。固体の活性物質は、溶液あるい
は懸濁液として投与されてよい。溶液あるいは懸濁液の
媒体は水性あるいは有機性のものであってよい。ガラン
タミンのために適切な溶液あるいは懸濁液の媒体は、例
えば水、シリコン液体、あるいは鉱油である。

上記のような処方での配合物の投与を容易にするため
に、システムに易流動剤を添加してもよい。経口処方の
ために適切な易流動剤性としては、例えばポリエチレン
グリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルローズおよ
び糖などがある。

本発明による経皮投与のための処方においては、薬学
的活性物質はマトリクス内に含まれていてもよく、該薬
学的活性物質はそのマトリクスから徐々に、一定に、か
つ制御された所望の方法で放出される。配合物放出の間
の該マトリクスの透過性は拡散に基づく。このようなシ
ステムは独国特許3315272（米国特許4,769,028）に記載
されている。このシステムは、非透過性の被覆層と、前
記被覆層に取り付けられ特別な構造を持つ高分子マトリ
クスの過飽和活性物質溜めと、前記溜めに接着され活性
物質に透過性を持つ感圧接着剤層と、前記感圧接着剤層
を覆い使用に際しては外される着脱可能な保護層とから
なる。感圧接着剤層を形成するのに十分なほど強い自己
粘着力を持つ溜め層を備えたシステムもまた適切であ
る。

独国特許DE3843239（米国特許5,089,267）にはそのよ
うなシステムが記載されている。

活性物質が皮膚を介して吸収されると、被治療者は制
御された、一定の活性物質の流れを受け入れる。

別の適当な経皮処方が米国特許3,742,951、3,797,49
4、3,996,934、および4,031,894に記載されている。原
理的に、これらの処方は一方の表面を表わす背面層と、
活性物質に対して透過性を持ち他方の表面を表わす接着
層と、最後に両表面を表わす２つの層の間に活性物質を
含む溜めとからなる。あるいはまた、活性物質を透過性
のある接着層内に分布した種々の微小カプセル内に含ま
せてもよい。いずれの場合にも、活性物質は溜めあるい
は、微小カプセルから、膜を介して、活性物質に対して
透過性のある接着層に連続的に放出され、被治療者の皮
膚あるいは粘膜と接触する。微小カプセルの場合、カプ
セル材が膜として作用してもよい。

ガランタミンおよびその塩類を他の非経口的方法で投
与するのに適切な処方は、活性物質の貯蔵効果を許すも
のである。この場合、非水性ベースで注入可能な溶液と
して投与される。適切な溶媒は当業者に公知である。幾
つかの薬局方に特定されている植物油を例にあげること
ができるが、落花生油、オリーブ油、アーモンド油、向
日葵油、大豆油および胡麻油がそれに含まれる。鋳型油
はしばしば薬剤のために好適な溶解性を有しており、さ
らにまた、動物性の油も適切である。

上記油は生理学的に未分化であり、十分耐溶性があ
る。このための前準備は、それら油を特別に純化してそ
れらが低い酸値と過酸化物値とを持つようにすることで
ある。油は血漿液に混和性がないことと肺動脈に塞栓症
を引き起こす可能性があるので静脈内適用は不可能であ
り、それ故それらは筋肉内および皮下注射の調剤にのみ
用いられる。油性の溶液および懸濁が比較的長い期間
（しばしば１ケ月におよぶ）適用個所に留まり遅延性を
もって活性物質を放出する。

ガランタミンおよびその塩類であって薬学的に受容可
能な酸を添加したものの投与量は十分大きく、かつ持続
効果を発揮するために長期間行なうべきであり、それに
は個々の安定化／制御が要求される。

本発明を以下に示す実施例によって例示する。

［実施例］実施例例健康被験者の喫煙に対するガランタミンの影響生体内に１日当り10mgのガランタミンを放出する一連
の経皮治療システムのためのテスト期間において、被験
者のなかに２人の喫煙者が混じっていた。それは、“喫
煙”が彼らをテストから除外する条件ではなかったから
である。極めて驚くべきことには、両喫煙者とも、煙草
に対する要求が顕著に抑制されたことを示した。投与の
持続時間は24時間であった。データは次の表に示す。

表１は、10mg/日のガランタミン１回の投与で煙草消
費量のかなりな減少を引き起こしたことを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ムアマン，イョアヒィム、アーノルドドイツ連邦共和国、デー59368 ヴェルネ、アムバンホッフ１―３ (56)参考文献特開平４−221315（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／020328（ＷＯ，Ａ１) 国際公開92／009252（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/55 C07D 491/06 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】ニコチン依存症の治療用薬剤組成物を製造
するために、唯一の活性物質としてガラタミンまたは薬
剤として受け入れられる酸を付加した塩のうちの１を使
用する使用方法。
【請求項２】前記活性物質が経口薬剤として存在するこ
とを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
【請求項３】前記活性物質が非経口薬剤として存在する
ことを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
【請求項４】前記活性物質が皮膚経由薬剤として存在す
ることを特徴とする請求項１に記載の使用方法。
【請求項５】前記活性物質が薬品中の遊離ガラタミンと
して計算して0.1〜50％wtの割合で含むことを特徴とす
る請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項６】前記活性物質が薬品中の遊離ガラタミンと
して計算して２〜15％wtの割合で含むことを特徴とする
請求項１乃至４のいずれか１項に記載の使用方法。
【請求項７】前記活性物質が適当な助剤と結合すること
を特徴とする請求項１乃至６のいずれか１項記載の使用
方法。