JP3524927B2

JP3524927B2 - 低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物

Info

Publication number: JP3524927B2
Application number: JP52518495A
Authority: JP
Inventors: マイケルピー．クックアップ，; サンディープドゥガー，; バンダーポールビー．シャンカー，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1994-03-25
Filing date: 1995-03-22
Publication date: 2004-05-10
Anticipated expiration: 2019-05-10
Also published as: PL316431A1; CZ281596A3; FI963817A0; JPH09510970A; WO1995026334A1; NO964008D0; DE69511687T2; CA2186364A1; FI963817A7; DK0751934T3; HU221309B1; CA2186364C; HUT74887A; NZ283528A; KR100338171B1; NO964008L; US5627176A; AU686361B2; AU2159695A; EP0751934A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景本発明は、アテローム性動脈硬化症の処置および予防
において低コレステロール化薬剤として有用な置換され
たアゼチジノン、アテローム性動脈硬化症の処置および
予防のための本発明の置換されたアゼチジノンとコレス
テロール生合成阻害剤との組み合わせ、当該アゼチジノ
ンおよび組み合わせを含む薬学的組成物、当該アゼチジ
ノンの合成において有用な中間体の調製方法、および当
該方法により調製される新規な中間体に関する。

アテローム性動脈硬化症による冠状の心疾患は、西洋
では死亡および心臓血管の病的状態の主要な原因を示
す。アテローム性動脈硬化症による冠状の心疾患の危険
因子には、高血圧、真性糖尿病、家系、男性、喫煙およ
び血清コレステロールが含まれる。全コレステロールレ
ベルが225−250mg/dlを越える場合、危険性の有意な増
加を伴う。

コレステロールエステルは、アテローム性動脈硬化症
病巣の主要な成分であり、そして動脈壁細胞におけるコ
レステロールの主な貯蔵形態である。コレステロールエ
ステルの形成はまた、食事性コレステロールの腸管吸収
におけるキーステップでもある。

少数のアゼチジノン化合物が、コレステロールの低下
および／または哺乳動物の血管壁におけるコレステロー
ル含有病巣の形成阻害に有用であるとは報告されてい
る。米国特許第4,983,597号において、Ｎ−スルホニル
−２−アゼチジノンが抗コレステロール薬剤として開示
され、Ramらは、Indian J Chem.,Sect.B,29B,12（199
0）,1134−７頁で、エチル４−（２−オキソアゼチジン
−４−イル）フェノキシ−アルカノエートを低脂化薬剤
として開示している。欧州特許公報第264,321号では、
１−置換−４−フェニル−３−（２−オキソアルキリデ
ン）−２−アゼチジノンが血小板凝集阻害剤として開示
されている。欧州特許第199,630号および欧州特許出願
第337,549号では、種々の病状（例えば、アテローム性
動脈硬化症）に伴う組織破壊を引き起こす炎症状態の処
置に有用と言われるエラスターゼ阻害の置換アゼチジノ
ンが開示されている。WO93/02048号では、置換されたβ
−ラクタムが低コレステロール化剤として有用であるこ
とが開示されている。

食事性コレステロールの制御に加えて、ヒトおよび動
物における全身のコレステロール恒常性の制御は、コレ
ステロールの生合成、胆汁酸の生合成、およびコレステ
ロール含有血漿のリポタンパク質の代謝の調節を含む。
肝臓は、コレステロールの生合成および代謝を担う主要
な器官であり、このために、血漿のコレステロールレベ
ルの決定が第一に行われる。肝臓は、非常に低密度のリ
ポタンパク質（VLDL）の合成および分泌部位であり、VL
DLはその後、循環において低密度リポタンパク質（LD
L）に代謝される。LDLは、血漿中の有力なコレステロー
ル−運搬リポタンパク質であり、その濃度の増加は、進
行したアテローム性動脈硬化症と相関付けられる。

腸管でのコレステロール吸収が何らかの原因により減
少した場合、より少ない量のコレステロールが肝臓に運
搬される。この作用の結果、肝臓のリポタンパク質（VL
DL）の産生は減少し、血漿コレステロールの、主として
LDLとしての肝臓のクリアランスが増加する。従って、
腸管のコレステロール吸収阻害の正味の効果は、血漿中
のコレステロールレベルの減少である。

３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイム
Ａレダクターゼ（EC1.1.1.34）阻害剤によるコレステロ
ール生合成の阻害は、血漿コレステロールを減少させる
有効的な方法（Witzum,Circulation,80,5（1989）,1101
−1114頁）であることが示され、そしてアテローム性動
脈硬化症を減少させる。HMG CoAレダクターゼ阻害剤と
胆汁酸遮蔽剤との混合治療は、ヒトの高脂血症患者にお
いて、単一治療におけるいずれかの薬剤よりもより有効
的であることが示された（Illingworth,Drugs,36（Supp
l.3）（1988）,63−71頁）。

発明の要旨本発明の化合物は、以下の式Ｉで示される：あるいはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、 Ar¹はR³−置換アリールであり； Ar²はR⁴−置換アリールであり； Ar³はR⁵−置換アリールであり；ＹおよびＺは、−CH₂−、−CH（低級アルキル）−お
よび−Ｃ（２個の低級アルキル）−からなる群より独立
して選択され；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）
_２−であり； R¹は、−OR⁶、−Ｏ（CO）R⁶、−Ｏ（CO）OR⁹および−
Ｏ（CO）NR⁶R⁷からなる群より選択され;R²は水素、低級
アルキルおよびアリールからなる群より選択され；また
はR¹およびR²は合わさって＝０であり；ｑは１、２または３であり；ｐは０、１、２、３または４であり； R⁵は、−OR⁶、−Ｏ（CO）R⁶、−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ
（CH₂）_1-5OR⁹、−Ｏ（CO）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−NR⁶（C
O）R⁷、−NR⁶（CO）OR⁹、−NR⁶（CO）NR⁷R⁸、−NR⁶SO₂
−低級アルキル、−NR⁶SO₂−アリール、−CONR⁶R⁷、−C
OR⁶、−SO₂NR⁶R⁷、−Ｓ（Ｏ）_0-2−アルキル、−Ｓ
（Ｏ）_0-2−アリール、−Ｏ（CH₂）_1-10COOR⁶、−Ｏ（C
H₂）_1-10CONR⁶R⁷、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−
低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレ
ン）−COOR⁶、−CH＝CH−COOR⁶からなる群より独立して
選択される１−３の置換基であり； R³およびR⁴は、独立して、R⁵、水素、ｐ−低級アルキ
ル、アリール、−NO₂,−CF₃およびｐ−ハロゲノからな
る群より独立して選択される１−３の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールお
よびアリール置換低級アルキルからなる群より独立して
選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低
級アルキルである。

式（Ｉ）の化合物は、好ましくは、Ar¹がR³−置換さ
れたフェニル、特に、（４−R³）−置換されたフェニル
である。Ar²は、好ましくはR⁴−置換フェニル、特に、
（４−R⁴）−置換フェニルである。Ar³は、好ましくはR
⁵−置換フェニル、特に、（４−R⁵）−置換フェニルで
ある。Ar¹、Ar²およびAr³のそれぞれのモノ置換体が好
ましい。

ＹおよびＺは、それぞれ、好ましくは−CH₂−であ
る。R²は水素が好ましい。R¹は−OR⁶が好ましく、この
場合、R⁶は、水素、またはヒドロキシル基に容易に代謝
され得る基（例えば、上記で定義される、−Ｏ（CO）
R⁶、−Ｏ（CO）R⁹および−Ｏ（CO）NR⁶R⁷）である。R¹
およびR²が合わさって＝０である化合物もまた好まし
い。

ｐおよびｑの総和は、１または２が好ましく、１がよ
り好ましい。ｐが０で、ｑが１である化合物が好まし
い。ｐが０で、ｑが１で、Ｙが−CH₂−で、そしてR¹が
−OR⁶（特に、R⁶が水素である場合）である化合物がよ
り好ましい。

別の群として、Ar¹がR³−置換されたフェニルで、Ar²
がR⁴−置換されたフェニルで、そしてAr³がR⁵−置換さ
れたフェニル基である群が好ましい。Ar¹がR³−置換さ
れたフェニルで、Ar²がR⁴−置換されたフェニルで、Ar³
がR⁵−置換されたフェニルで、そしてｐおよびｑの総和
が１または２、特に１である化合物もまた好ましい。Ar
¹がR³−置換されたフェニルで、Ar²がR⁴−置換されたフ
ェニルで、Ar³がR⁵−置換されたフェニルで、ｐが０
で、そしてｑが１である化合物がより好ましい。

Ａは、−Ｏ−が好ましい。

R³は、−COOR⁶、−CONR⁶R⁷、−COR⁶、−SO₂NR⁶R⁷、−
Ｓ（Ｏ）_0-2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）_0-2−アリール、−
NO₂またはハロゲノが好ましい。R³のより好ましい定義
はハロゲノであり、特に、フルオロまたはクロロであ
る。

R⁴は、水素、低級アルキル、−OR⁹、−Ｏ（CO）R⁶、
−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ（CO）NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、−COR⁶また
はハロゲノが好ましく、この場合、R⁶およびR⁷は、独立
して水素または低級アルキルが好ましく、そしてR⁹は低
級アルキルが好ましい。R⁴のより好ましい定義として、
水素またはハロゲノ（特に、フルオロまたはクロロ）で
ある。

R⁵は、−OR⁶、−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ
（CO）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−（低級アルキレン）−COOR⁶
または−CH＝CH−COOR⁶が好ましく、この場合、R⁶およ
びR⁷は、独立して水素または低級アルキルが好ましく、
そしてR⁹は低級アルキルが好ましい。R⁵のより好ましい
定義は、−OR⁶、−（低級アルキレン）−COOR⁶または−
CH＝CH−COOR⁶であり、この場合、R⁶は水素または低級
アルキルが好ましい。

本発明はまた、式（II）のキラルなβ−アミノエステ
ル中間体を調製するための新規なプロセスに関し；ここで、Ar²⁰は、Ar²、適切に保護されたヒドロキシ−
置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ−置換の
アリールであり、R³⁰は、Ar³、適切に保護されたヒドロ
キシ−置換のアリールまたは適切に保護されたアミノ−
置換のアリールであり、そして−Ｃ（Ｏ）OR¹⁰はキラル
アルコールのアシルラジカルであり、以下の式で示され
るキラルな３−非置換のアゼチジノンの調製において有
用である：ここで、Ar²⁰およびAr³⁰は、上記で定義した通りであ
る。

式（II）の化合物を調製するためのプロセスは、以下
の工程を包含する：式R¹⁰OC（Ｏ）CH₂Br（ここで、R¹⁰OHは光学的に純粋
なキラルアルコールである）で表されるキラルアルコー
ルのブロモアセテートと、式Ar²⁰−Ｎ＝CH−Ar³⁰（ここ
で、Ar²⁰およびAr³⁰は上記で定義した通りである）で表
されるイミンと、亜鉛とを反応させて、式（II）で表さ
れるβ−アミノエステルを得る工程。

式（II）の中間体は、グリニャール試薬を用いて式
（II）のβ−アミノエステルを環化することによって式
（III）のキラルな３−非置換アゼチジノンに変換され
得る。

本発明はまた、式（II）の新規な中間体（すなわち、
式（II）の化合物）に関する：ここで、Ar²⁰は、R⁴−置換されたアリール、適切に保護
されたヒドロキシ−置換のアリールまたは適切に保護さ
れたアミノ−置換のアリールであり； Ar³⁰は、R⁵−置換されたアリール、適切に保護された
ヒドロキシ−置換のアリールまたは適切に保護されたア
ミノ−置換のアリールであり； −Ｃ（Ｏ）OR¹⁰は、１−メンチル、イソピノ−カンフ
ェイル、（1S）−エンド−ボルニル、イソメンチル、ト
ランス−２−フェニルシクロ−ヘキシルまたはフェニル
メンチルからなる群より選択される光学的に純粋なキラ
ルアルコールのアシルラジカルであり； R⁵は、−OR⁶、−Ｏ（CO）R⁶、−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ
（CH₂）_1-5OR、−Ｏ（CO）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−NR⁶（C
O）R⁷、−NR⁶（CO）OR⁹、NR⁶（CO）NR⁷R⁸、−NR⁶SO₂−
低級アルキル、−NR⁶SO₂−アリール、−CONR⁶R⁷、−COR
⁶、−SO₂NR⁶R⁷、−Ｓ（Ｏ）_0-2−アルキル、−Ｓ（Ｏ）
_0-2−アリール、Ｏ（CH₂）_1-10COOR⁶、Ｏ（CH₂）_1-10CO
NR⁶R⁷、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−低級アルキ
ル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレン）−COO
R⁶、−CH＝CH−COOR⁶からなる群より独立して選択され
る１−３の置換基であり； R⁴はR⁵、水素、ｐ−低級アルキル、アリール、−NO₂,
−CF₃およびｐ−ハロゲノからなる群より独立して選択
される１−３の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールお
よびアリール置換された低級アルキル基からなる群より
独立して選択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換さ
れた低級アルキルである。

本発明はまた、血漿コレステロールレベルの減少およ
びそのような処置を必要とする哺乳動物におけるアテロ
ーム性動脈硬化症の処置または予防のために、低コレス
テロール血症薬剤としての式（Ｉ）の化合物の使用に関
する。

別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキ
ャリア中に式（Ｉ）の置換されたアゼチジノンを含む薬
学的組成物に関する。本発明はまた、血漿コレステロー
ルレベルの減少およびアテローム性動脈硬化症の処置ま
たは予防のために、低コレステロール血症薬剤としての
当該薬学的組成物の使用、および式（Ｉ）の化合物と薬
学的に受容可能なキャリアとを混合することによる当該
組成物の調製方法に関する。

本発明はまた、血漿コレステロールレベルの減少方
法、およびアテローム性動脈硬化症の処置または予防方
法に関し、このような処置を必要とする哺乳動物に、本
発明の置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害
剤とコレステロール生合成阻害剤とを組み合わせた有効
量を投与する工程を包含する。すなわち、本発明は、ア
テローム性動脈硬化症を処置または予防するために、あ
るいは血漿コレステロールレベルを減少させるために、
コレステロール生合成阻害剤と組み合わせて使用される
置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤の使
用（および、同様に、置換されたアゼチジノンコレステ
ロール吸収阻害剤と組み合わせて使用されるコレステロ
ール生合成阻害剤の使用）に関する。

さらに別の局面において、本発明は、置換されたアゼ
チジノンコレステロール吸収阻害剤、コレステロール生
合成阻害剤、および薬学的に受容可能なキャリアの有効
量を含む薬学的組成物に関する。アテローム性動脈硬化
症を処置または予防し、あるいは血漿コレステロールレ
ベルを減少させるための当該組成物の使用もまた意図さ
れ、置換されたアゼチジノンコレステロール吸収阻害剤
と、コレステロール生合成阻害剤と、薬学的に受容可能
なキャリアとの混合による当該組成物の調製も意図され
る。最後の局面では、本発明は、薬学的に受容可能なキ
ャリア中に有効量の置換されたアゼチジノンコレステロ
ール吸収阻害剤を一つの容器に含み、かつ薬学的に受容
可能なキャリア中に有効量のコレステロール生合成阻害
剤を別の容器に含むキットに関する。

詳細な説明本明細書で使用されるように、「低級アルキル」とい
う用語は、１個から６個の炭素原子の直鎖状または分枝
状のアルキル鎖を意味する。同様に、「低級アルキレ
ン」は、１個から６個の炭素原子の、直鎖または分枝状
の、２価のアルキル鎖を意味する。

「アリール」は、フェニル、ナフチル、インデニル、
テトラハイドロナフチルまたはインダニルを意味する。

「ハロゲノ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨ
ードラジカルを示す。

上記に記述において、R⁶、R⁷およびR⁸は、置換基の群
より独立して選択されるということは、R⁶、R⁷およびR⁸
が独立して選択されることを意味し、さらにR⁶、R⁷およ
びR⁸の変形が分子内において一つより多く存在する場
合、これらの変形が独立して選択されること（例えば、
R¹が−OR⁶（この場合、R⁶は水素である）である場合、R
⁴は−OR⁶（この場合、R⁶は低級アルキルである）であり
得る）もまた意味する。同様に、R³、R⁴およびR⁵は、置
換基の群より独立して選択され、そして一つより多くの
R³、R⁴および／またはR⁵が存在する場合、置換基は独立
して選択される；当業者は、置換基の大きさおよび性質
は存在し得る置換基の数に影響を与えることを認識す
る。

本発明の化合物は、少なくとも一つの非対称炭素原子
を有し、それ故に、ジアステレオマーおよび回転異性体
を含むすべての異性体は、本発明の一部であると見なさ
れる。本発明は、ｄおよびｌ異性体を、両者の純粋な形
態で、およびラセミ混合物を含む混合物で含む。異性体
は、光学的に純粋かまたは光学的に濃くした出発物質を
反応させるか、あるいは式（Ｉ）の化合物の異性体を分
離するかのいずれかにより、通常の技術を用いて調製さ
れ得る。

当業者は、式（Ｉ）の特定の化合物に対して、一方の
異性体が他方の異性体よりも大きな薬理的活性を示すこ
とを認識する。

アミノ基を有する本発明の化合物は、有機および無機
酸と共に薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に
適する酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエ
ン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フ
マール酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メ
タンスルホン酸、および当業者に周知の他の鉱酸および
カルボン酸がある。塩は、遊離の塩基体と、塩を生成す
るに充分量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離の塩基体は、適切な希釈塩基水溶液（例え
ば、希釈した重炭酸ナトリウム水溶液）で塩を処理する
ことにより再生し得る。遊離塩基体は、特定の物理的性
質（例えば、極性溶媒における溶解度）においてその各
塩形態とは若干異なるが、それ以外の点で、塩は本発明
の目的においてその各遊離塩基体と等価である。

本発明の特定の化合物は酸性である（例えば、カルボ
キシル基を有する化合物）。これらの化合物は、無機お
よび有機塩基と共に薬学的に受容可能な塩を形成する。
このような塩の例として、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、アルミニウム、金および銀の塩がある。さら
に、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル
アミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの薬学的に受容可能
なアミンと共に形成される塩が挙げられる。

本発明の組み合わせに使用されるコレステロール生合
成阻害剤は、以下を含む:HMG CoAレダクターゼ阻害剤
（例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フラバスタ
チン、シムバスタチンおよびCI−981）;HMG CoAシンテ
ターゼ阻害剤（例えば、Ｌ−659,699（E,E−11−［3'R
−（ヒドロキシ−メチル）−4'−オキソ−2'R−オキセ
タニル］−3,5,7−トリメチル−2,4−ウンデカジエン
酸））；スクワレン合成阻害剤（例えば、スクアレスタ
チン１）；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤（例
えば、NB−598（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（6,6−ジメ
チル−２−ヘプテン−４−イル）−３−［3,3'−ビチオ
フェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン
塩酸塩））。好ましいHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、
ロバスタチン、プラバスタチンおよびシムバスタチンで
ある。

式Ｉの化合物は、公知の方法で調製し得る。例えば、
式Ｉの化合物（ここで、Ar¹、Ar²、Ar³、R²およびZ_Pは
上記の記載の通りであり、Ｙは−CH₂−であり、ｑは１
であり、R¹はOHであり、そしてＡは−Ｏ−または−Ｓ−
である（すなわち、式I aの化合物））の調製を方法１
に示す：方法1: 式Ｉのエポキシド置換されたアゼチジノンは、式Ar¹
−A'−Ｍの化合物（ここで、A'は−Ｏ−または−Ｓ−で
あり、そしてＭはナトリウム、カリウム、リチウムまた
はマグネシウムのような金属である）用いて、室温でテ
トラハイドロフラン（THF）のような不活性溶媒中でそ
してN₂のような不活性雰囲気下で処理され、式I aの化
合物が得られ得る。式１の化合物を調製後、ただちに、
THFのような不活性溶媒中でAr¹−OHまたはAr¹−SHの溶
液を、アルカリ金属水素化物の縣濁液（またはＭがマグ
ネシウムである場合、イソプロピルマグネシウムブロミ
ドのようなアルキルグリニャール試薬の溶液）で、同一
溶媒中にて処理する反応が行われる。

あるいは、式１の化合物は、式I aの化合物を得るた
めに、ZnCl₂のような試薬の存在下でAr¹−OHまたはAr¹
−SHで処理され得る。

式１の出発物質の調製を、以下のプロセスにより示す
（ｐが０である（すなわち、Ｚが存在しない）化合物を
例示する）。ここで、プロセスＡは、β−ラクタム−３
−および４−位で相対的に「トランス」配向を有する1a
の化合物の調製であり、そしてプロセスＢは、β−ラク
タム３−および４−位で相対的に「シス」配向を有する
式1bの化合物の調製である。

プロセスA: 第１工程において、クロトニルクロリド（２）を、CH
₂Cl₂またはTHFのような不活性な溶媒中で、トリ−ｎ−
ブチルアミン、トリエチルアミンまたはジイソプロピル
エチルアミンのような塩基の存在下で、式３のイミン
（ここで、Ar²およびAr³は上記で定義される通りであ
る）と還流して、式４のトランス−置換された３−ビニ
ル−２−アゼチジノンを得る。次いで式４の化合物を、
CH₂Cl₂のような不活性な溶媒中で、MCPBAのような酸化
剤で処理し、Na₂SO₃水溶液のような試薬で反応を停止
し、そして従来の抽出および分離技術を用いて、HPLCで
分離し得る３−オキシラニル−２−アゼチジノンエピマ
ーの混合物を得る。

プロセスB: 式４の３−ビニル−２−アゼチジノンは、THFのよう
な適切な溶媒中で、低温（例えば、−78℃）でリチウム
ジイソプロピルアミド（LDA）のような強塩基で処理さ
れ得る。その後、2,6−ジ−tert−ブチル−４−メチル
フェノール（BHT）、氷酢酸またはイソ吉草酸のような
バルキーで酸で処理し、対応するシス−３−ビニル−２
−アゼチジノン（4a）を得る。式4aの化合物は、式I b
の化合物を得るために、プロセスＡに記載したのと同様
な方法で酸化され得る。

以下の方法２は、式Ｉの化合物（ここで、Ar¹、Ar²、
Ar³、R¹、R²、Y_qおよびZ_Pは上記の記載の通りであり、
そしてＡは−Ｏ−または−Ｓ−である（すなわち、式I
cの化合物））の調製を示す：方法2: 式５の活性化されたカルボン酸誘導体（例えば、酸ク
ロリド（ここで、Ｑはクロロであり、そしてＬはハライ
ドのような脱離基である））は、トリアルキルアミン
（例えば、トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルア
ミン）のような塩基の存在下で、室温または高温で、CH
₂Cl₂またはトルエンのような不活性な溶媒中で、式３の
イミンと反応し得る。次いで、式６の中間体は、式I c
の化合物を得るために、方法１で記載される式Ar¹−A'
−Ｍの化合物と反応し得る。

方法３は、式I d（ここで、Ar¹、Ar²、Ar³およびY_qは
上記の記載の通りであり、R¹はOHであり、R²はＨであ
り、ｐはＯであり、そしてA'は−Ｏ−または−Ｓ−であ
る）の化合物の調製を示す。

方法3: 式７の３−非置換アゼチジノンを、LDAまたはリチウ
ムジシクロヘキシルアミドのような強塩基を用いて、低
温（例えば、−70℃から−78℃）でTHFのような不活性
溶媒中で処理する。次いで、式８のアルデヒドとの反応
を行う。３−非置換アゼチジノンがキラルである場合、
アルデヒド８との反応生成物はラセミではない。

式２、３、５、７および８の出発物質は公知であり、
または当業者に公知の方法により調製される。

式IIIのキラルな出発物質（その中で、７は一例であ
る）は、式IIのキラルなβ−アミノエステル中間体（こ
れは、上記の新規なプロセスにより調製される）の環化
により調製され得る。式IIIの化合物を調製するための
手順を、以下の反応スキームに示す：ここで、Ar²⁰、Ar³⁰およびR¹⁰は上記で定義したとおり
である。Ar²⁰およびAr³⁰において、ヒドロキシ−または
アミノ−置換されたアリール基の適切な保護基を、以下
の表に例示する。典型的なR¹⁰OH、光学的に純粋なキラ
ルアルコールは、１−メンチル、イソピノ−カンフェイ
ル、（IS）−エンド−ボルニル、イソメンチル、トラン
ス−２−フェニルシクロヘキシルおよびフェニルメンチ
ルからなる群より選択される。式IIIの好ましい化合物
を調製するために、好ましい光学的に純粋なアルコール
は、１−メンチル、（−）−イソピノ−カンフェイル、
（1S）−エンド−（−）ボルニル、（＋）イソメンチ
ル、（−）−トランス−２−フェニルシクロ−ヘキシル
および（−）フェニルメンチルである。

第１工程において、当モル量の式９のブロモアセテー
トおよび式３のイミンを、無水ジオキサン、THFまたは
ジエチルエーテルのような不活性溶媒中で、好ましくは
ヨウ素のような亜鉛活性化試薬の存在下で、10℃から30
℃、好ましくは23℃から25℃の温度で、約24時間から48
時間、亜鉛末と反応させる。反応はまた、好ましくは超
音波を用いて行われる。生成するβ−アミノエステル
を、従来の方法（例えば、亜鉛末をろ別し、過剰のイミ
ンを晶出させ、そして次いでβ−アミノエステルを晶出
させる）で精製する；フラッシュクロマトグラフィーに
よりβ−アミノエステルはさらに回収され得る。

第２工程において、β−アミノエステルは、THFのよ
うなエーテル系の溶媒中で、−40℃から40℃、好ましく
は０℃から室温で、イソプロピルマグネシウムブロミド
またはエチルマグネシウムブロミドのようなグリニャー
ル試薬を用いて処理により環化される。

環化後、保護基は、当業者に周知の手順により必要に
より除去し得る。

式９の出発物質は、対応するキラルアルコールのナト
リウムアルコキシドとブロモアセチルクロリドとを、−
40℃から室温、好ましくは−20℃から室温で、THFまた
はジエチルエーテルのような不活性溶媒中で反応させる
ことにより調製される。

種々のキラルアルコールの出発物質として、以下のエ
ナンチオマー比が、対応する３−非置換アゼチジノンに
おいて測定された：キラルアルコール比メントール 60:40 ボルネオール 60:40 イソメントール 75:25 イソピノカンフェオール 75:25 フェニルシクロヘキサノール 99:1 フェニルメントール 99:1 式Ｉの化合物（ここで、Ａは−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ
（Ｏ）_２−である）は、対応する化合物（ここで、Ａは
−Ｓ−である）を、ｍ−クロロ過安息香酸（MCPBA）の
ような酸化剤で処理することにより調製され得る。

上記のプロセスに関与しない反応性基は、反応後標準
的な手順により除去し得る通常の保護基を用いて反応中
保護され得る。以下の表１に、幾つかの典型的な保護基
を示す。

本発明者らは、本発明の化合物は血清の脂質レベル、
特に血清コレステロールレベルを低下させることを見出
した。本発明に化合物は、コレステロールの腸管吸収を
阻害することおよび動物モデルにおける肝臓でのコレス
テロールエステルの形成を著しく減少させることを見出
した。このように、本発明の化合物は、コレステロール
のエステル化および／または腸管吸収を阻害する能力を
有する低コレステロール化薬剤であり；それ故、それら
は、哺乳動物、特にヒトのアテローム性動脈硬化症の処
置および予防に有用である。

本化合物の局面に加えて、本発明はまた、従って、血
清コレステロールレベルを低下させる方法に関し、この
方法は、そのような処置の必要とする哺乳動物に、本発
明の式Ｉの化合物の低コレステロール化に有効な量を投
与する工程を包含する。本化合物は、好ましくは、経口
投与に適する薬学的に受容可能なキャリア中で投与され
る。

本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物および薬学的に
受容可能なキャリアを包含する薬学的組成物に関する。
式Ｉの化合物は、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、
縣濁液または水剤のような任意の従来の経口投薬形態で
投与され得る。処方物および薬学的組成物は、従来の薬
学的に受容可能な賦形剤および添加物ならびに従来の技
術を用いて調製し得る。このような薬学的に受容可能な
賦形剤および添加物は、毒性がなく、適合可能な充填
剤、結合剤、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、抗酸化剤、滑沢
剤、矯正剤、増粘剤、色剤、乳化剤などを含む。

式Ｉの化合物の通常の低コレステロール化の用量は、
１日当たり約0.1から約30mg/kg体重、好ましくは約0.1
から約15mg/kgである。70kgの平均体重に対しては、従
って、用量レベルは、１日当たり約５から約2000mgの薬
剤であり、好ましくは約５から約1000mgであり、それら
は単回または２−４回に分けて投与される。しかし、正
確な用量は、かかっている臨床医により決定され、そし
て投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態お
よび応答に依存する。

本発明の組合わせ（ここで、置換されたアゼチジノン
は、コレステロール生合成阻害剤と組合わせて投与され
る）では、コレステロール生合成阻害剤の典型的な日常
用量は、単回または分割で投与、通常１日当たり１回ま
たは２回投与され、１日当たり0.1から80mg/kg哺乳動物
重量である：例えば、HMG CoAレダクターゼ阻害剤で
は、１投与当たり約10mgから約40mgを、１日当たり１回
〜２回投与（１日当たり約10mgから80mgの全日常的用
量）し、そして他のコレステロール生合成阻害剤では、
１投与当たり約1mgから1000mgを、１日当たり１回〜２
回投与（１日当たり約1mgから約2gの全日常的用量）す
る。投与される組合わせの任意の成分の正確な用量は、
かかっている臨床医により決定され、そして投与される
化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答に依
存する。

組合わせの成分を別個に投与する場合、１日当たり投
与される各成分の投薬の数は、必ずしも同一であり得ず
（例えば、ある成分が活性の長い持続期間を有し得る場
合）、そしてそれ故に、より少ない頻度での投与を必要
とし得る。

本発明は、活性な構成成分（ここで、当該活性成分は
別個に投与され得る）の組合わせを用いる処置による血
漿コレステロールレベルの低下に関し、本発明はまた、
キッド形態で別個の薬学的組成物を組合わせることに関
する。すなわち、キットは、２つの分かれユニットを組
合わせる場合が考えられる：コレステロール生合成阻害
剤の薬学的組成物および置換されたアゼチジノンの吸収
阻害剤の薬学的組成物。キットは、好ましくは個々の成
分の投与に対する指示を包含する。キットの形態は、個
々の成分が異なる投薬形態（例えば、経口的および非経
口的）で投与されなければならないか、または異なる投
薬間隔で投与される場合、特に有利である。

以下に、３−非置換アゼチジノン出発物質のおよび式
Ｉの化合物の調製例を示す。示された立体化学は、特に
記載しない限り、相対的立体化学である。シスおよびト
ランスという用語は、β−ラクタムの３−位および４−
位での相対的な対向を意味する。

工程1:（＋）−トランス−２−フェニルシクロヘキシル
ブロモアセテートの調製（＋）−トランス−２−フェニルシクロヘキサノール
（0.0113モル）を無水THFに溶解し、−15℃に冷却し、N
aH（1.2当量）を少しづつ添加し、そして30分間攪拌す
る。ブロモアセチルクロリド（1.5当量）を滴下し、１
夜室温で攪拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ｔ−ブ
タノール（5ml）および水（10mlを滴下）を用いて停止
する。混合物を室温まで加温し、エチルアセテート（Et
OAc）で希釈し、そして水（２×50ml）および食塩水（b
rine）（２×50ml）を用いて続けて洗浄する。有機層を
MgSO₄上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。生成残渣をフラ
ッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、ヘキサン
→５％EtOAc/ヘキサンで溶出することにより精製する。

工程2:以下の物質の調製無水ジオキサン（50ml）中で亜鉛末（2.88g、44mmol）
およびヨウ素（0.3g、1.2mmol）の溶液を１時間還流
し、次いで室温まで冷却する。フラスコを超音波浴中に
沈め、工程１の生成物（7.4mmol）および４−ベンジル
オキシベンジリジン−（４−フルオロ）アニリン（1.87
g、6mmol）の混合物を添加し、そして48時間室温でソニ
ケートする。セライト上で亜鉛末をろ別し、ろ液を濃縮
する。生成した残渣を最少量のEtOAcで再度溶解する;1
時間後、結晶化した未反応のイミンをろ別する。ろ液を
真空下で濃縮し、そして生成する残渣を最少量のCH₃OH
で再度溶解し、所望のβ−アミノエステル（1.2g、2.2m
mol）を結晶化させる。母液を濃縮し、そしてシリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、10％ヘキサ
ン/EtOAcで溶出することにより、さらにβ−アミノエス
テル（1.3g）を得る。M.p.129−131℃;C₃₄H₃₄FNO₃に対
する元素分析計算値は、C,78.01;H,6.50;N,2.67;実測値
C,77.62;H,6.65;N,2.74。

工程3:THF（5ml）中で工程２の生成物（0.18mmol）の溶
液を０℃でエチルマグネシウムブロミド（1.2当量）で
処理し、４時間攪拌し、そして反応物を室温まで加温す
る。NH₄Cl水溶液（10ml）で反応を停止し、そしてエー
テル（50ml）で抽出する。有機層をMgSO₄で乾燥し、濃
縮する。シリカゲルプレート上の分取クロマトグラフィ
ーにより、20％EtOAc/ヘキサンで溶出することにより生
成物を単離する。ｉ−プロパノール：ヘキサン（20/8
0）で溶出するキラル分析HPLC ASカラムを用いて生成物
を分析する:2つのエナンチオマーに対する保持時間は、
0.5ml/分の流速で、15.3分と16.4分であった。

工程1: CH₂Cl₂（50ml）中のクロトニルクロリド（1.81ml、0.02
モル）の溶液を、CH₂Cl₂（100ml）中のトリ−ｎ−ブチ
ルアミン（7.23ml、0.03モル）およびｐ−メトキシベン
ジリジンアニリン（3.19g、0.015モル）の還流溶液に、
１時間かけて滴下する。添加終了後16時間還流し、次い
で室温まで冷やす。水（２×100ml）および食塩水（１
×100ml）を用いて洗浄し、次いでNa₂SO₄で乾燥し、ろ
過し、そして濃縮する。生成した油状物質を過剰のヘキ
サンで攪拌し、そしてろ過して、黄色固体（2.5g）を得
る。EtOAc/ヘキサン（1:5）で溶出するシリカゲルクロ
マトグラフィーにより残渣を精製し、白色固体（2.0g、
49％収率）を得る。m.p.119−120℃、EIMS:M⁺＝279。

工程2: CH₂Cl₂（40ml）中の工程１の生成物（化合物Ａ）（1.0
g、0.0036モル）の室温での攪拌溶液に、MCPBA（1.9g、
0.01モル）を少しづつ添加する。36時間後、10％Na₂SO₃
水溶液の滴下により反応を停止する。水層を分離し、そ
して有機層を、５％NaHCO₃（２×50ml）、水（１×50m
l）および食塩水（１×50ml）で続けて洗浄し、Na₂SO₄
で乾燥し、そして濃縮する。EtOAc/ヘキサン（2:1）で
溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成残渣
を精製し、淡白色（off−white）固体としてエポキシド
エピマーの混合物（1.00g、96％収率）を得る。HPLCに
より、５％EtOAc/CH₂Cl₂で溶出しさらに精製して以下を
得る：偏光のより小さいエポキシド:0.27g、m.p.85−88℃、
EIMS:M⁺＝295。

偏光のより大きいエポキシド:0.54g、m.p.138−141
℃、EIMS:M⁺295。

工程3:室温でTHF（35ml）中のNaH（オイル中の60％分散
物0.53g、0.013モル）の縣濁液に、４−フルオロフェノ
ール（2.26g、0.02モル）を添加し、30分攪拌して、透
明溶液を得る。工程２の主生成物（化合物Ｂ−２）（2.
0g、0.0067モル）を添加し、そして室温で３日間攪拌す
る。反応混合物をEtOAcで希釈し、水（１×30ml）次い
で食塩水（２×3ml）で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過
し、そして濃縮して褐色の油状物質（3.1g）を得る。シ
リカゲルクロマトグラフィーにより油状物質を精製し、
EtOAc/ヘキサン（1:2）で溶出することにより、表題の
化合物をラセミ混合物（1.23g、45％収率）（Rel（1'S,
3S,4S）−１−フェニル−３−［ヒドロキシ−２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル］−４−（４−メトキシ
フェニル）−２−アゼチジノン）として得る。

ヘキサン−イソプロパノール（80:20）で溶出する分
取ChiracelAS HPLCカラムを用いて、工程３のラセミ
体の分割を行い、以下の結果を得た。

工程1: CH₂Cl₂（70ml）中の化合物Ｃ（5.0g、13.4mmol）の溶液
に、MCPBA（7g、40mmol）およびNaHCO₃（3g）を添加す
る。N₂下、36時間攪拌し（約95％完了の反応）、次いで
少量の（CH₃）₂S（約1ml）を添加して30分攪拌する。Na
HCO₃水溶液に酸性副生物を抽出し、捨てる。食塩水で有
機層を洗浄し、MgSO₄で乾燥し、そして溶媒を真空下で
除く。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、20％エチルアセテート（EtOAc）／ヘキサン→30
％EtOAc/ヘキサンで溶出することにより、以下を得る：異性体１（化合物Ｄ−１）、1.7g、EIMS:M⁺＝389; 異性体２（化合物Ｄ−２）、2.3g、EIMS:M⁺＝389。

工程2: THF（20ml）中の４−フルオロフェノール（0.715g、
6.38mmol）の溶液に、THF中の80％NaH（100mg、3.5mmo
l、ヘキサンで前もって洗浄された）の縣濁液を添加す
る。発泡が終了した後に、この溶液に、THF中の工程１
の生成物（化合物Ｄ−１）（0.45g、0.0015モル）の溶
液を添加し、そして反応をN₂下、室温で２日間保つ。反
応混合物をNaCO₃水溶液（20ml）で処理し、生成物をEtO
Acで抽出し、MgSO₄で乾燥し、そして溶媒を真空下で除
く。生成残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、５％EtOAc/CH₂Cl₂/→40％EtOAc/CH₂Cl₂で溶出す
る。

工程3:工程２の生成物（化合物Ｅ）（0.185g、0.00037
モル）のエタノール溶液を10％Pd/C（120mg）で処理す
る。アスピレーター真空下で攪拌し、次いでN₂ガスを導
入する。この手順を数回繰り返して、酸素を除く。水素
ガスを導入し、そして１気圧で18時間維持する。真空下
で水素を除き、そしてN₂を再度導入する。反応混合物を
Celiteでろ過し、そしてガラス状になるまで濃縮す
る。分取TLC用いて精製し、15％EtOAc/CH₂Cl₂で溶出
し、0.102gの表題の化合物（rel）（1'S,3S,4S）−１−
（４−フルオロフェニル）−３［１−ヒドロキシ−２−
［４−フルオロフェノキシ］エチル）−４−（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−アゼチジノン）を得る。HRMS F
AB:C₂₃H₂₀NO₄F₂（M⁺1）計算412.1360;実測値412.1368。
元素分析：計算:C＝67.15、Ｈ＝4.64、Ｎ＝3.41、Ｆ＝
9.25;実測:C＝67.000、Ｈ＝4.87、Ｎ＝3.26、Ｆ＝9.0
9。

分取ChiracelAS HPLCカラムを用いてラセミの１−
（４−フルオロフェニル）−３−［１−ヒドロキシ−２
−［４−フルオロフェノキシ］−エチル］−４−（４−
ヒドロキシフェニル）−２−アゼチジノンを分割し、こ
のときヘキサン−イソプロパノール（70:30）で溶出
し、以下の結果を得た。

実施例１の工程２のより偏光の小さい異性体（化合物Ｂ
−２）を用いて、実施例１の工程３の手順を行うことに
より、表題の化合物（Rel（1'R,3S,4S）−１−フェニル
−３［１−ヒドロキシ−２−（４−フルオロフェノキ
シ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）−２−ア
ゼチジノン）をラセミ体として得る。M.p.125−129℃、
HRMS FAB:M⁺1計算＝408.1611、実測＝408.1600。

実施例１、工程３と同様な手順（４−フルオロフェノー
ルの代わりに４−フルオロチオフェノールを用い、そし
てEtOAcの代わりにエーテルで希釈する）を用いる。抽
出生成物の濃縮後、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
ることにより、白色固体（0.3g、70％）を得る。m.p.12
9−130℃、MS:HRMS FAB:計算424.1383、実測424.1394。

０℃でCH₂Cl₂（20ml）中の実施例４の生成物（0.27g、
0.637mmol）の溶液に、MCBPA（0.12g、0.695mmol）を少
量づつ添加し、そして２時間攪拌する。（CH₃）₂S（0.5
ml）で反応を止め、CH₂Cl₂で希釈し、５％NaHCO₃（２×
20ml）、水（１×20ml）そして食塩水（１×20ml）で洗
浄し、Na₂SO₄で乾燥し、ろ過しそして濃縮する。生成残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、EtOA
c/ヘキサン（1:1）および（2:1）で溶出することによ
り、２つの成分を得る： 5A:より偏光の大きさ成分:0.22g; 5B:より偏光の小さい成分:0.0259g、HRMS FAB:計算45
6.1281、実測456.1280。

HPLCにより5Aをさらに精製し、25％ヘキサン/EtOAcで溶
出することにより、異性体ＡおよびＢを得る：異性体Ａ（より偏光の小さい、5A−１）:m.p.141−14
3℃;HRMS FAB:計算440.1332、実測440.1348; 異性体Ｂ（より偏光の大きい、5A−２）:m.p.176−17
9℃;HRMS FAB:計算440.1332、実測440.1352。

工程1: THF中でジシクロヘキシルアミンの冷（０℃）溶液を１
当量のｎ−ブチルリチウム（5.7mmol、1.6Mヘキサン溶
液の3.6ml）で処理することにより、THF（40ml）中のリ
チウムジシクロヘキシルアミド（5.7mmol）の溶液を調
製する。溶液を−70℃に冷却し、そしてTHF中の化合物
Ｆ（1.74g、5mmol）の予冷（−70℃）した溶液をカニュ
ーレを通して添加する。15分後、ゆっくりとそして攪拌
しながら、THF中の４−フルオロフェノキシアセトアル
デヒド（1g、6.5mmol）の溶液を添加する。30分後、−7
8℃で、氷酢酸（0.6ml）を用いて反応を止める。生成物
をエーテル中に抽出し、エーテル層をNaHCO₃水溶液で洗
浄し、MgSO₄で乾燥し、そして真空下で溶媒をエバポレ
ートする。生成した残渣をシリカゲルのクロマトグラフ
ィーにより精製し、3:1ヘキサン/EtOAc→1:1 EtOAc/ヘ
キサンで溶出する。所望の画分を濃縮して、３つの化合
物、G1、G2およびG3を得る：工程2:実施例２、工程３に記載の手順と同様の手順を用
い、化合物G1、G2およびG3からベンジル基を除去して、
化合物6a、6bおよび6cを得る： ChiracelAS分取HPLCカラムのクロマトグラフィーを用
いて、ラセミ化合物6aをそのエタンチオマーに分離し、
このときヘキサン／イソプロピルアルコール（70:30）
で溶出する（化合物6aは、実施例２の生成物と同じであ
る）。

6b:M.p.130−131。

6c:HRMS FAB:計算412.1360、実測412.1364。

アゼチジノン（化合物Ｈ）（1.7g、7mmol）を無水THF
（50ml）に溶解し、−78℃に冷却する。フレッシュなLD
A（1.2当量）をTHF溶液（10ml）として添加し、45分
間、−78℃で攪拌する。THF（5ml）中のフルオロフェノ
キシアセトアルデヒド（1.3g、1.2当量）を滴下して加
え、４時間攪拌する。反応混合物０℃に加温し、NH₄Cl
水溶液（50ml）で止める。エーテル（200ml）で抽出
し、有機相をMgSO₄で乾燥し、ろ過し、そして濃縮す
る。生成残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製し、ヘキサン→15％EtOAc/ヘキサンで溶出
する。NMRおよびクロマトグラフィー分析は、7Aは実施
例１の生成物と同一であり、そして7Bは実施例３の生成
物と同一であることを示す。

THF中で実施例１、工程３の生成物（0.15g、0.37mmol）
の溶液を、NaH（オイル中の60％の0.017g、0.42mmol）
の縣濁液で室温にて処理する。15分後、CH₃I（0.07ml、
1.12mmol）を攪拌しながら添加し、そして室温で16時間
保つ。混合物をEtOAcで希釈し、食塩水（brine）で抽出
し、有機層Na₂SO₄で乾燥し、そして真空下で溶媒をエバ
ポレートする。生成した油状物質をシリカゲルの分取薄
層クロマトグラフィーで精製し、EtOAc/ヘキサン（1:
3）で溶出して、60mgの表題化合物を得る。HRMS FAB
（Ｍ＋１）：計算422.1768;実測422.1763。

CH₂Cl₂中の実施例１、工程３の生成物（0.3g、0.7mmo
l）の溶液を、クロロクロム酸ピリジニウム（0.55g、2.
5mmol）および塩基性アルミナ（0.4g）で処理する。室
温で３日間攪拌し、セライトのパッドを通してろ過し、
そしてCH₂Cl₂で洗浄する。生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、EtOAc/ヘキサン（1:3）で溶出す
ることにより、0.23gの表題化合物を得る。HRMS FAB
（Ｍ＋１）：計算406.1455、実測406.1422。

実施例１、工程２のエポキシド（化合物Ｂ−１）を実施
例１、工程３に記載の方式（４−フルオロフェノールの
代わりにフェノールを用いる）と同様の方式で処理し
て、表題化合物を得る。m.p.132−135℃、MS FAB:（Ｍ
＋１）390。

実施例７に記載の手順に従って、調製１のアゼチジノン
を処理し、次いで、実施例２、工程３に記載されるよう
にベンジル保護基を除去して表題化合物を得る。

異性体A:m.p.147−150℃;HRMS FAB（Ｍ＋１）：計算42
6.1517、実測426.1520。

異性体B:m.p.146−148℃;HRMS FAB（Ｍ＋１）；計算42
6.1517、実測426.1508。

実施例９に記載される手順に従って、実施例２、工程２
の生成物を処理し、次いで、実施例２、工程３に記載さ
れるようにベンジル保護基を除去して表題化合物を得
る:m.p.129−130℃、HRMS FAB（Ｍ＋１）：計算410.121
6、実測410.1204。

CH₂Cl₂（5ml）中で実施例２からのエナンチオマーＢ
（0.025g、0.06mmol）およびピリジン（0.024ml、0.296
mmol）の溶液に、過剰のアセチルクロリド（0.01ml、0.
14mmol）を添加し、２時間室温で攪拌する。混合物をCH
₂Cl₂で希釈し、水および食塩水で洗浄し、Na₂SO₂で乾燥
し、そして溶媒をエバポレートする。生成した油状物質
を分取HPLCで精製し、EtOAc:ヘキサン（1:3）で溶出し
て、表題化合物を得る:HRMS計算:496.1558;実測:496.15
72。

以下の処方物は、本発明の特定の投薬形態を例示す
る。それぞれにおいて、「活性化合物」という用語は式
Ｉの化合物を指す。

製造方法 No.1および２を適切な混合機で10〜15分間混合する。
混合物をNo.3と共に顆粒状にする。必要ならば、粗いス
クリーン（screen）（例えば、1/4"、0.63cm）にかけて
湿った粒を粉砕する。湿った粒を乾燥する。必要なら
ば、乾燥粒をスクリーンにかける。No.4と混合し、そし
て10〜15分間混合する。No.5を加え、そして１〜３分間
混合する。適切な錠剤機で、混合物を適する大きさおよ
び重さに圧縮する。

製造方法 No.1、２、および３を適切な混合器で10〜15分混合す
る。No.4を加え、そして１〜３分間混合する。適切なカ
プセル化機で、混合物を適切な２ピースの固いゼラチン
カプセルに充填する。

コレステロール生合成阻害剤を含む代表的な処方物
は、当該分野で周知である。２つの活性構成成分を単一
の組成物として投与する場合、置換アゼチジノン化合物
について上記で開示された投与形態は、当業者の知識を
用いて容易に改変し得ることが意図される。

式Ｉの化合物のインビボ活性は、以下の手順により決
定され得る。

高脂血症ハムスターを用いる低脂化薬剤のインビボアッ
セイハムスターを６つの群に分け、制御されたコレステロ
ール食餌（0.5％のコレステロールを含むPurina Chow＃
5001）を７日間与える。餌の消費をモニターし、試験化
合物の存在下における食餌性のコレステロール曝露を決
定する。動物に、食餌の開始以降、毎日１回試験化合物
を投与する。投与は、0.2mlのコーンオイル単独（コン
トロール群）またはコーンオイル中の試験化合物の溶液
（または縣濁液）の経口的な強制投与（gavage）により
行う。瀕死のまたは衰えた（poor）身体状態のすべての
動物は、安楽死させる。７日後、動物をケタミンのIM注
射により麻酔し、断頭に処する。血液を血漿の脂質分析
にために、EDTAを含む真空（vacutainer）チューブに集
め、そして組織の脂質分析のために肝臓を切除する。デ
ータは、コントロールに対する脂質の百分率減少として
報告する。

上記に実質的に記載されるようなハムスターのインビ
ボ試験手順を用いて、以下のデータが、式Ｉの代表的な
化合物に対して得られた。化合物は、以下の表におい
て、対応する実施例の番号により参照される；データは
コントロールに対する百分率変化として報告され、従っ
て、負の数字は、正の脂質低下作用を指示する。

式Ｉのラセミ化合物あるいは式Ｉの化合物の活性はジア
ステレオマーまたはエナンチオマーについて、１〜10mg
/kgの用量で投与される化合物は、コレステロールエス
テルにおいて−96％〜−15％の範囲の減少を示し、そし
て血清コレステロールにおいて−51％〜０％の減少を示
す。コレステロールエステルの減少は活性のより重要な
観測であり、そして活性な化合物は、コレステロールエ
ステルにおいて、好ましくは−30％〜−96％の範囲、そ
してより好ましくは−50％〜−96％の範囲の減少を示
す。

フロントページの続き (72)発明者シャンカー，バンダーポールビー. アメリカ合衆国ニュージャージー 08876，ソマービル，ウェリントンコート 3405 (56)参考文献国際公開93／002048（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 205/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】以下の構造式で示される化合物またはその
薬学的に受容可能な塩ここで： Ar¹はR³−置換アリールであり； Ar²はR⁴−置換アリールであり； Ar³はR⁵−置換アリールであり；ＹおよびＺは、−CH₂−、−CH（低級アルキル）−およ
び−Ｃ（２個の低級アルキル）−からなる群より独立し
て選択され；Ａは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）_２
−であり； R¹は−OR⁶、−Ｏ（CO）R⁶、−Ｏ（CO）OR⁹および−Ｏ
（CO）NR⁶R⁷からなる群より選択され;R²は水素、低級ア
ルキルおよびアリールからなる群より選択され；または
R¹およびR²は合わさって＝０であり；ｑは１、２または３であり；ｐは０、１、２、３または４であり； R⁵は、−OR⁶、−Ｏ（CO）R⁶、−Ｏ（CO）OR⁹、−Ｏ（CH
₂）_1-5OR⁹、−Ｏ（CO）NR⁶R⁷、−NR⁶R⁷、−NR⁶（CO）
R⁷、−NR⁶（CO）OR⁹、−NR⁶（CO）NR⁷R⁸、−NR⁶SO₂−低
級アルキル、−NR⁶SO₂−アリール、−CONR⁶R⁷、−CO
R⁶、−SO₂NR⁶R⁷、−Ｓ（Ｏ）_0-2−アルキル、−Ｓ
（Ｏ）_0-2−アリール、−Ｏ（CH₂）_1-10COOR⁶、−Ｏ（C
H₂）_1-10CONR⁶R⁷、ｏ−ハロゲノ、ｍ−ハロゲノ、ｏ−
低級アルキル、ｍ−低級アルキル、−（低級アルキレ
ン）−COOR⁶および−CH＝CH−COOR⁶からなる群より独立
して選択される１−３の置換基であり； R³およびR⁴は、独立して、R⁵、水素、ｐ−低級アルキ
ル、アリール、−NO₂、−CF₃およびｐ−ハロゲノからな
る群より独立して選択される１−３の置換基であり； R⁶、R⁷およびR⁸は、水素、低級アルキル、アリールおよ
びアリール置換低級アルキルからなる群より独立して選
択され；そして R⁹は、低級アルキル、アリールまたはアリール置換低級
アルキルであり、ここで、該低級アルキルは、１個から６個の炭素原子の
直鎖状または分枝状のアルキル鎖であり、該低級アルキ
レンは、１個から６個の炭素原子の、直鎖または分枝状
の、２価のアルキル鎖である。
【請求項２】以下からなる群より選択される、請求項１
に記載の化合物： rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４−メト
キシ−フェニル）−１−フェニル−２−アゼチジノ；３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−１
（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４−メトキ
シフェニル）−１−フェニル−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２
−アゼチジノン；３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−１
（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４−ヒドロ
キシフェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−
アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４−メト
キシ−フェニル）−１−フェニル−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−［（４−フルオロフェニル）チ
オ］−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−（４
−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−２−アゼチジ
ノン； rel−３（Ｓ）−［２−［（４−フルオロフェニル）ス
ルフィニル］−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４
（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−
２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−［（４−フルオロフェニル）ス
ルフィニル］−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４
（Ｓ）−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−
２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェニル）スル
ホニル｝−１（Ｓ）−ヒドロキシエチル］−４（Ｓ）−
（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−２−アゼチ
ジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｓ）−メトキシエチル］−４（Ｓ）−（４−メトキ
シ−フェニル）−１−フェニル−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１−オキソ−エチル］−４（Ｓ）−（４−メトキシフェ
ニル）−１−フェニル−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−（１（Ｓ）−ヒドロキシ−２−フェノ
キシエチル）−４（Ｓ）−（４−メトキシフェニル）−
１−フェニル−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［３−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｒ）−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロ
フェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［３−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｓ）−ヒドロキシプロピル］−１−（４−フルオロ
フェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−アゼチジノン；（3S,4S）−３［２−（４−フルオロフェノキシ）−１
−オキソエチル］−４−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−（４−フルオロフェニル）−２−アゼチジノン； rel−３（Ｓ）−［２−（４−フルオロフェノキシ）−
１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１−（４−フルオロフ
ェニル）−４（Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）−２
−アゼチジノン；および３（Ｓ）−［１（Ｓ）−（アセチルオキシ）−２−（４
−フルオロフェノキシ）エチル］−４（Ｓ）−［４−
（アセチルオキシ）−フェニル］−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−アゼチジノン。
【請求項３】請求項１または２のいずれかに記載の化合
物のコレステロール低下に有効な量を単独で、またはコ
レステロール生合成阻害剤と組み合わせて、薬学的に受
容可能なキャリア中に含む、アテローム性動脈硬化症の
処置または予防のための薬学的組成物。
【請求項４】アテローム性動脈硬化症の処置または予防
のための、あるいは血漿コレステロールレベルの低下の
ための薬剤を調製するための、請求項１または２のいず
れかに記載の化合物の使用方法であって、該薬剤が、単
独の、またはコレステロール生合成阻害剤と組合わされ
た請求項１または２のいずれかに記載の化合物、および
薬学的に受容可能なキャリアを包含する、方法。