JP3549540B2 - 電気的移送式投与中の皮膚刺激状態の軽減 - Google Patents

Description

技術分野
本発明は電気的移送式作用剤投与デバイス、組成物及び方法に関する。さらに詳しくは、本発明は経皮電気的移送式作用剤投与中の皮膚刺激状態（skin irritation）を軽減する方法に関する。
背景技術
本明細書で用いる“電気的移送”なる用語は一般に、電位の適用によって誘導される、例えば皮膚、粘膜又は爪のような膜を通しての作用剤（例えば、薬物）の投与を意味する。例えば、皮膚を通しての電気的移送式投与によって有益な治療剤を人体の全身循環中に導入することができる。広範囲に用いられる電気的移送プロセスであるイオン導入（iontophoresis）は荷電イオンの電気的に誘導される輸送を含む。他の種類の電気的移送である電気浸透（electroosmosis）は電界の影響下での、投与されるべき作用剤を含有する液体の流動を含む。さらに他の種類の電気的移送プロセスであるエレクトロポレーションは、電界の適用によって生物学的膜に一時的に存在する孔を形成し、この孔を通して作用剤を受動的に（すなわち、電気的補助なしに）又は能動的に（すなわち、電位の影響下で）投与することができることを含む。しかし、いずれの特定の電気的移送プロセスにおいても、これらのプロセスの１つ以上がある程度まで同時に生じる可能性がある。
したがって、本明細書で用いるかぎり、“電気的移送”とは、荷電作用剤、無荷電作用剤又はこれらの混合物である少なくとも１種の作用剤の電気的に誘導される又は強化される駆動（transport）を、作用剤が実際に駆動される特定の１種以上の機構に拘わらず、含むように、その最も広範囲に可能な解釈を与えられるべきである。
電気的移送式デバイスは一般に、皮膚、爪、粘膜又は身体の他の表面の一部と電気的に接触する少なくとも２個の電極を用いる。一般に“ドナー”又は“アクティブ”電極と呼ばれる、１つの電極は、それから作用剤が身体中に投与される電極である。典型的に、“カウンター”又は“リターン”電極と呼ばれる、他方の電極は、身体を通して電気回路を閉じるために役立つ。例えば、投与されるべき作用剤は正に荷電し、すなわち、カチオンである場合には、アノードはアクティブ又はドナー電極であり、カソードは回路を完成するために役立つ。或いは、作用剤が負に荷電する，すなわち、アニオンである場合には、カソードがドナー電極になる。さらに、アニオン作用剤イオンとカチオン作用剤イオンの両方を投与すべき場合には、アノードとカソードの両方をドナー電極と見なすことができる。
さらに、電気的移送式投与系は一般に、身体に投与すべき作用剤の少なくとも１個の溜め若しくは供給源を必要とする。このようなドナー溜めの例には、ポウチ若しくはキャビティ、多孔質スポンジ若しくはパッド、及び親水性ポリマー又はゲルマトリックスを含む。このようなドナー溜めはアノード若しくはカソードと体表とに電気的に結合して、これらの間に配置されて、１種以上の作用剤又は薬物の固定した若しくは再生可能な供給源を形成する。さらに、電気的移送式デバイスは例えば１個以上の電池のような電源をも有する。典型的に、電源の１極はドナー電極に接続し、反対の極はカウンター電極に接続する。さらに、一部の電気的移送式デバイスは、電極を通して供給される電流を制御する電気的制御器を有し、それによって薬物投与速度を調節する。
さらに、受動的流量制御膜（passive flux control membrane）、デバイスを体表と接触させて維持するための接着剤、絶縁膜及び不透性バッキング要素が、電気的移送式デバイスの他の可能な要素の一部である。
電気的移送式投与の利点は無数に存在するが（例えば、受動的すなわち非電気的補助流動に比べて強化された、有効剤の膜通過流量（transmembrane flux）；パターン化投与を含めた作用剤投与の正確な制御等）、ある一定の投与条件下では、欠点が存在する。電気的移送式経皮投与に付随する可能な問題の１つは、イオン導入式（iontophoretic）デバイスによって供給される電流を患者が感じることである。提案されている、この問題の解決策には、大型の陽電極の使用（Tapperに発行された米国特許第4,211,222号）；電気的ショックの可能性を減ずるために治療期間を徐々に設定（Tapperに発行された米国特許第4,340,047号）；電極の極性の逆転（Latina等に発行された米国特許第4,406,658号）；及び薬物溜めに多価イオンの添加（Phipps,WO92/17239）がある。しかし、これらの解決策はイオン導入式デバイスによって供給される電流の感覚（sensation）を弱めることに関し、必ずしも、投与部位における刺激状態を軽減することではない。
電気的移送式経皮投与に付随する他の可能な問題は皮膚刺激である。例えば、ある一定の条件下での皮膚を通しての電流供給が皮膚の刺激状態を惹起することが知られている。例えば、“電気的に強化される経皮投与における皮膚の生物学的問題"P.Ledger,Advanced Drug Delivery Reviews,9巻（1992）,289〜307頁を参照のこと。
投与される薬物又は作用剤の溶液のpH（すなわち、電気的移送式デバイスのドナー溜めのpH）が皮膚刺激状態に影響を及ぼしうることを、先行技術は認めている。Yoshida等による“経皮イオン導入における構造−駆動の関係"Ad.Drug Del.Rev.（1992）,9,239〜264頁によると、皮膚刺激状態を避けるためのドナー溜めの好ましいpH範囲は３〜８である。この参考文献によると、このpH範囲外では、角質層の刺激状態及び／又は損傷が生ずる可能性がある。さらに、電気的移送式デバイスからの皮膚刺激状態を最小にすることに関する以前の開示はアクティブ又はドナー溜めに集中している。しかし、電気的移送式デバイスはドナー電極による電流と同量の電流をカウンター電極から供給するので、電流の供給のみによる皮膚刺激状態、紅斑及び／又は損傷がカウンター溜め又はカウンター電極の真下でも生ずる。典型的な電気的移送式デバイスでは、カウンター溜めの真下のデバイス／皮膚接触面積はドナー溜めの真下の面積にほぼ等しい。それ故、カウンター溜め接触面積における皮膚紅斑、刺激状態及び／又は損傷は、大きさにおいて、ドナー溜め接触面積のおけるものと同じである。
発明の開示
それ故、体表（例えば、皮膚）を通しての作用剤の電気的移送中及び後に組織刺激状態、紅斑及び／又は損傷を減ずる又は無くすことができる手段を提供することが、本発明の目的である。
本発明の他の目的は、経皮電気的移送式薬物投与によって惹起される皮膚刺激状態を減ずる又は防止することによって、電気的移送式薬物投与スケジュールに対する患者のコンプライアンスを改良することである。
本発明のこれらの目的及び他の利益が満たされることは、本発明の電気的移送式デバイス及び方法から明らかになるであろう。電気的移送式デバイスは、動物の例えば皮膚又は粘膜のような体表とイオン伝達関係に配置されるのに適したドナー溜めとカウンター溜めとを含む。ドナー溜めは投与されるべき薬物を含む。このデバイスは、このデバイスから前記体表を通して所定レベルの電流を供給するために、ドナー溜め及びカウンター溜めを横切って電圧を印加することができる電力源を含む。溜めの少なくとも１つはヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンのエステル及びその塩から成る群から選択される抗炎症剤の溶液を含む。抗炎症剤の流量は前記供給レベルの電流に関連した体表の刺激状態を減ずるために充分である。電気的移送式薬物投与によって経験される組織刺激状態を減ずるために必要な抗炎症剤の流量は、典型的に、約0.03〜10μg/cm²・時の範囲内であり、好ましくは約0.1〜５μg/cm²・時の範囲内である。
好ましくは、抗炎症剤はヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン及び／又はコハク酸ヒドロコルチゾンであり、最も好ましくはヒドロコルチゾンである。抗炎症剤がヒドロコルチゾンである場合に、ヒドロコルチゾンを含む溜めがアルコール類、グリセロール類、グリコール類、シクロデキストリン類及び界面活性剤水溶液から成る群から選択される液体溶媒を含むことが好ましい。
本発明の他の実施態様では、薬物の（例えば、経皮）電気的移送式投与中の体表（例えば、皮膚）の刺激状態を減ずる方法を提供する。この方法は電気的移送式投与デバイスのドナー溜めとカウンター溜めとを体表とイオン伝達関係に置くことを含み、ドナー溜めは投与されるべき薬物を含む。前記ドナー溜めと前記カウンター溜めとの少なくとも一方に抗炎症剤を入れる。抗炎症剤はヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンのエステル及びその塩から成る群から選択される。この方法はまた、体表を通して供給レベルの電流を発生させ、薬物を電気的移送によって体表を通して投与するためにドナー溜めとカウンター溜めとを横切って電位を印加することを含む。供給レベルの電流と電気的移送式薬物投与とに関連する体表刺激状態を減ずるために充分である流量で、抗炎症剤を体表に投与する。電気的移送式薬物投与によって経験される組織刺激状態を減ずるために必要な抗炎症剤の流量は、典型的に、約0.03〜10μg/cm²・時の範囲内であり、好ましくは約0.1〜５μg/cm²・時の範囲内である。
好ましくは、抗炎症剤はヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン及び／又はコハク酸ヒドロコルチゾンであり、最も好ましくはヒドロコルチゾンである。抗炎症剤がヒドロコルチゾンである場合に、ヒドロコルチゾンを含む溜めがアルコール類、グリセロール類、グリコール類、シクロデキストリン類及び界面活性剤水溶液から成る群から選択される液体溶媒を含むことが好ましい。
好ましい抗炎症剤であるヒドロコルチゾンは、溶液中にあるときに、無荷電（uncharged）（すなわち、電気的に中性であり、カチオンでもアニオンでもない）化学種（species）である。したがって、ヒドロコルチゾンは、エレクトロマイグレーション（electromigration）ではなく、受動的拡散と電気浸透との組合せによって体表を通して投与される。ヒドロコルチゾンの電気浸透による流量は、他の無荷電化学種と同様に、カソード溜めからよりもアノードからの方が大きい。ヒドロコルチゾンの電気浸透流量は溶液中の化学種の濃度と、該溶液のpHとイオン強度と、電極の電流密度と分極とを含めた、幾つかの要素に依存する。体表刺激状態の充分な軽減又は除去を達成するために必要なヒドロコルチゾン濃度は、ヒドロコルチゾンがアノード溜め又はカソード溜めのいずれに含まれるかに依存する。一般に、いずれの溜めからのヒドロコルチゾン流量も約0.03〜10μg/cm²・時の範囲内であり、好ましくは約0.1〜５μg/cm²・時の範囲内であるべきである。
【図面の簡単な説明】
添付図面に関連して、本発明をさらに詳細に説明する。
図１は、本発明によって有用な電気的移送式デバイスの１実施態様の断面図である。
図２は、皮膚から電気的移送系を除去した後の時間（t_FR）の関数としての、アノード（ドナー）溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
図３は、電気的移送系の皮膚への装着中の時間（t_W）の関数としての、被験者（study volunteer）の血液中の薬物の濃度のグラフである。
図４は、皮膚から電気的移送系を除去した後の時間（t_FR）の関数としての、アノード（ドナー）溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
図５は、電気的移送系の皮膚への装着中の時間（t_W）の関数としての、カソード（カウンター）溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
図６は、皮膚から電気的移送系を除去した後の時間（t_FR）の関数としての、アノード（ドナー）溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
図７は、皮膚から電気的移送系を除去した後の時間（t_FR）の関数としての、カソード溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
図８は、皮膚から電気的移送系を除去した後の時間（t_FR）の関数としての、アノード溜め及びカソード溜めに隣接する皮膚部位における皮膚刺激状態（α）のグラフである。
本発明の実施態様
本明細書で用いるかぎり、“刺激状態”なる用語は、限定する訳ではなく、組織への電流供給、組織への刺激性物質（例えば、刺激性薬物）の投与、電気的移送式投与による組織のpH変化、電気的移送式デバイスによる組織閉塞及び／又は電気的移送式デバイスと組織との間の閉塞と摩擦とによって惹起される細菌の異常増殖を含む、１種以上の刺激（stimulus）によって生ずる身体組織（特に、皮膚）の炎症反応を意味する。皮膚の場合には、刺激状態は一般に、赤み又は紅斑を示す炎症反応によって実証される。
本明細書で用いる“刺激状態”なる用語は、誘導期（induction phase）とその後の誘発期（elicitation phase）とを含む２段階プロセスである感作を意味しない。誘導期は、身体が感作剤（sensitizing agent）に暴露されるときに生じ、この段階中には、感作剤に対する有害な反応は発現しない。誘発期が生ずるまでの時間の長さは広範囲に変化する。例えば、ツタウルシ（poison ivy）のような、一部の作用剤は最初の暴露後非常に短時間内に誘導期を完了する。他の作用剤は、誘導期を完了するまでに数週間から数か月にわたる反復暴露又は連続暴露を必要とする可能性がある。如何なる期間が関係するとしても、誘導期の発生が終了する後までは、有害な体表（例えば、皮膚又は粘膜）反応は誘発されない。その後に、感作剤への次の暴露が通常は施用（application）の部位において、但し、しばしばは以前の暴露の部位若しくは身体上の他の箇所においても焼成（burning）、イッチング（itching）、潮紅及び／又は水疱によって一般的に発現されるアレルギー反応（誘発と呼ばれる）を誘発する。
本発明は非常に多様な電気的移送式デバイスにおいて利用されることができる。一般に、電気的移送式デバイスは投与されるべき作用剤の液体溶液又は懸濁液を保持することができる溜めを含むドナー電極と、電解質塩の液体溶液又は懸濁液を含むカウンター電極とに電気的に接続する又は接続することができる電力源（例えば、１個以上の電池）を有する。電気的移送式デバイス10の１例を図１に説明する。デバイス10は、本明細書でドナー電極12及びカウンター電極14と呼ばれる、導電性物質から製造される２つの電極を有する。
ドナー電極12及びカウンター電極14は、それぞれ、ドナー溜め16及びカウンター溜め18とに隣接してかつ電気的に接続して配置される。ドナー溜め16は投与されるべき作用剤を含み、カウンター溜め18は生体適合性電解質塩又は投与されるべき他の作用剤を含むことができる。（ｉ）ドナー電極12及びドナー溜め16と（ii）カウンター電極14及びカウンター溜め18との間には、電気絶縁体20が配置される。絶縁体20はエアギャップであることができるか、又は電子もイオンも伝導しない物質から構成されることもできる。絶縁体20はデバイス10を施用する体表40を含まない路（path）を通してデバイス10が短絡するのを防止する。デバイス10は、液体不透性の非導電性物質から成るバッキング層22を任意に含む。デバイス10は、図１に層24として概略的に示す、DC電源（例えば、１個以上の電池）を含む電子回路を有する。典型的に、電子回路層24は比較的薄く、好ましくは、例えばフィルム又はポリマーシートのような、薄いフレキシブル基板上に印刷された又は描かれた又は他の方法で付着された電子伝導性経路から成る。電子回路層24は、電源の他に、デバイス10によって供給される電流のレベル、波形の形状、極性、タイミング等を制御する１種以上の電子要素を含むことができる。例えば、回路層24は下記電子要素：例えば電流制御器（例えば、抵抗体又はトランジスターに基づく電流制御回路）のような制御回路要素、オン／オフスイッチ、及び／又は電源の電流出力を経時的に制御するのに適合したマイクロプロセッサーの１種以上を含むことができる。回路層24の出力は電極12と14に、最も典型的には、各電極が回路層24内の電源の反対極に電気的に接続するように、電気的に接続する。この実施態様では、デバイスは周辺接着剤層28によって体表に接着する。任意に、このデバイスはイン−ライン接着剤層、すなわち、溜め16、18の体表−接触面に塗布された又は膜30、32の体表−接触面に塗布された接着剤を含むことができる。
イン−ライン接着剤は作用剤伝達物質から構成されなければならない、すなわち、投与される作用剤は接着剤層に浸透して、体表40に達することができなければならない。体表40への作用剤の受動的（すなわち、電気的に補助されない）流量を制限する又は制御するためにドナー溜め16と体表40との間及びカウンター溜め18と体表40との間に、それぞれ、任意の流量制御膜30と32が配置される。
図１のデバイス10は本発明によって有用な電気的移送式デバイスの１例に過ぎない。本発明はユニタリ（unitary）ではないデバイス、すなわちデスク−トップ型電源ユニットと、患者に装着され、この電源ユニットに長い（例えば、１〜2m）導電性ワイヤー又はケーブルによって接続する２個のリモート電極アセンブリとを有するデバイスを含めた、非常に広範囲な電気的移送式デバイスに有用である。リモート電極を有する非ユニタリ電気的移送式デバイスの例は、Petelenz等の米国特許第4,752,285号（図６参照）に見られる。さらに、デバイス10は、例えば、接着剤層28及び／又はデバイスの体表接触面上の除去可能な剥離ライナー（図示せず）のような他の特徴を含むことができる。さらに、デバイス10のある種の要素は本発明の実施のために不必要であるか又は任意である。例えば、電池対物質（galvanic couple）が存在するように、電極12と14を選択する場合には、回路層24中の独立的電源は任意の要素でありうる。したがって、図１のデバイス10は、本発明の実施に用いることができる電気的移送式デバイスの１実施態様を説明するためにのみ提供されるにすぎない。
投与されるべき作用剤がアニオンである、すなわち、負に帯電する場合には、カソード電極がドナー電極であり、カソード溜めが作用剤を含むドナー溜めであり、アノード溜めが生体適合性電解質塩を含むカウンター溜めである。或いは、投与されるべき作用剤がカチオンである、すなわち、正に帯電する場合には、アノード電極が“ドナー”電極であり、アノード溜めが投与されるべき作用剤を含むドナー溜めであり、カソード溜めがカウンター溜めである。
ドナー溜めとカウンター溜めの少なくとも一方は、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンのエステル又はその塩から成る群から選択される抗炎症剤の溶液を含む。好ましくは、抗炎症剤はヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン及びこれらの混合物から選択される。最も好ましいのはヒドロコルチゾン（すなわち、11,17,21−トリヒドロキシプレグン−４−エン−3,20−ジオン）である。ヒドロコルチゾンの１つの重要な利点は、長時間暴露が例えば皮膚希薄化（skin thinning）のような、許容されない局所副作用を生じないことであり、このことは10mg/mlまでの濃度における店頭での売買による（over−the−counter）使用に関して実証されている。
一般に、電気的移送式デバイスは例えば無傷の皮膚のような体表と、間隔を置いた位置においてイオン伝達関係に配置されるのに適した少なくとも２個の溜め（すなわち、アノード溜めとカソード溜め）を用いる。本発明のよると、これらの溜めの少なくとも１つは、電流の供給、皮膚への刺激性薬物若しくは他の物質の投与、又は両方によって惹起される刺激状態を軽減又は防止するために充分である、体表中への抗炎症剤の電気的移送流量及び／又は受動的拡散流量を誘導する濃度での抗炎症剤を含む。最も好ましくは、抗炎症剤の溶液はドナー溜めに含まれ、最も好ましくは、アノードのドナー溜めに含まれる。
皮膚の刺激状態を典型的に軽減及び／又は解消するために必要である抗炎症剤の経皮流量は一般に約0.03〜10μg/cm²・時の範囲内、より好ましくは約0.1〜５μg/cm²・時の範囲内である。経皮電気的移送式薬物投与の分野に熟練した人は、溶液中の抗炎症剤の濃度、電極の極性、該溶液のpHとイオン強度、供給電流のレベル、溜めの皮膚接触面積及びその他の要素を含めた、幾つかの要素が抗炎症剤の経皮電気的移送流量に影響を及ぼすことを理解するであろう。しかし、ヒドロコルチゾン／エステル流速度は、標準の分析方法を用いて、血漿中のヒドロコルチゾン濃度を測定することによって知ることができ、これらの濃度から、該流速度が容易に算出される。
典型的に、電気的移送式薬物投与デバイスは、薬物又は電解質塩の水溶液を含む、ドナー溜めとカウンター溜めとを用いる。水は完全に生体適合性であり、皮膚に対して非刺激性であるので、水が好ましい溶媒である。しかし、ヒドロコルチゾンの水溶解度は不良であり、一般に0.3mg/ml未満である。したがって、抗炎症剤としてヒドロコルチゾンを用いる場合には、溜めに含まれる液体溶媒はアルコール類、グリセロール類、グリコール類、シクロデキストリン類及び界面活性剤から成る群から選択される物質の水溶液を含むことが好ましい。このような水溶液の特定の例は、例えばエタノール、プロパノール及びイソプロパノールのようなアルコール類の水溶液；グリセロール類の水溶液；例えばプロピレングリコール及びポリエチレングリコールのようなグリコール類の水溶液；例えばα、β又はγシクロデキストリン並びにアニオン又はカチオンのシクロデキストリン誘導体のようなシクロデキストリンの水溶液；並びに例えばTWEEN（登録商標）20（化学名：ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノラウレート）、TWEEN（登録商標）40（化学名：ポリオキシエチレン（20）ソルビタンモノパルミテート）、TRITON（登録商標）Ｘ−100及びTRITON（登録商標）Ｘ−114のようなポリオキシエチレン類を含む非イオン界面活性剤の水溶液;6より大きいpHにおける、例えばドデシルジメチルアミンオキシドのような、アルキルジメチルアミンオキシドの水溶液；例えばデシル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ノニル−β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド、ヘキシル−β−Ｄ−グルコピラノシドのような、アルキルグルコシドの水溶液；例えばドデシル−β−Ｄ−マルトシド及びデシル−β−Ｄ−マルトシドのようなアルキル−β−Ｄ−マルトシドの水溶液；例えばオクチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシド及びヘプチル−β−Ｄ−チオグルコピラノシドのようなアルキル−チオグルコシドの水溶液；例えばデオキシBigCHAP及びBigCHAPのような、BigCHAPシリーズ化学種の水溶液；及びこれらの混合物を含む。非イオン界面活性剤のTWEEN（登録商標）20及びTWEEN（登録商標）40の水溶液が好ましい。
最も好ましい抗炎症剤であるヒドロコルチゾンの場合には、この作用剤は溶液中で無荷電である。このため、ヒドロコルチゾンの経皮流量は（１）受動的拡散と；（２）体表中へのヒドロコルチゾンの電気浸透流量とによる。例えばヒドロコルチゾンのような電気的に中性な化学種の電気浸透流量は、例えば溶液の濃度、pH及びイオン強度と、電流の供給レベルのような他の条件が同じである場合には、カソード溜めからよりもアノード溜めからの方が有意に大きい。一般に、中性pHでは、アノード溜めからの電気的中性化学種の電気浸透流量はカソード溜めからの同じ化学種の電気浸透流量よりも約２〜10倍大きい。それ故、刺激状態を軽減又は防止するために必要なヒドロコルチゾン流速度を得るために、中性pHにおいてアノード溜めに入れられなければならないヒドロコルチゾンの濃度が中性pHにおいてカソード溜めに入れられなければならないヒドロコルチゾンの濃度よりも非常に低いことを、当業者は理解するであろう。
所定の溜めへの抗炎症剤の添加は、その溜めに直接隣接する（例えば、接触する）皮膚に主として影響を与える。このように、カソード溜めへの抗炎症剤の添加はカソード溜めに隣接する皮膚部位の刺激状態に影響を与え、アノード溜めへの抗炎症剤の添加はアノード溜めに隣接する皮膚部位の刺激状態に影響を与える。したがって、本発明は抗炎症剤を（ｉ）カソード溜め、（ii）アノード溜め及び（iii）両方の溜めに添加するようなデバイスを包含する。しかし、本発明の好ましい実施では、抗炎症剤をアノード溜めとカソード溜めの両方に加える。さらに好ましくは、ヒドロコルチゾンをアノード溜めとカソード溜めの両方に加える。
場合によっては、ドナー溜めに隣接する体表部位の刺激状態を軽減するために、本明細書で述べるように、電気的移送式デバイスのドナー溜めに抗炎症剤を加えることが困難又は不可能であることもある。例えば、電気的移送系から投与されるべき薬物が抗炎症剤と化学的に非相溶性（例えば、抗炎症剤の存在下では不安定）である場合には、又は所望の薬物流量を得るために必要な供給電流レベルが抗炎症剤の刺激状態軽減流量を生じるために不充分である場合には、このようなドナー溜めに対する本発明の適用は利益が殆ど又は全くない。しかし、このような電気的移送系に対しても、本発明はカウンター溜めに用いることが可能である。したがって、本発明は、それから薬物が投与されないカウンター溜めに抗炎症剤を加える場合にも、特別な有用性を有する。このようにして、カチオン薬物がアノード溜めから投与される場合には、本発明はカウンターカソード溜めに抗炎症剤を入れることに特に有用である。この逆に、アニオン薬物をカソード溜めから投与する場合には、本発明はアノードカウンター溜めに抗炎症剤を入れることに特に有用である。抗炎症剤をドナー溜めに加えることができないような場合にも、カウンター溜めに隣接する皮膚の刺激状態を実質的に軽減することができる。したがって、少なくとも、本発明は電気的移送式薬物投与のために起こりうる皮膚刺激状態（すなわち、カウンター電極溜めに隣接する皮膚部位）を少なくとも約半分を軽減又は除去する方法を提供する。もちろん、カウンター電極溜めに隣接する皮膚部位とドナー電極溜めに隣接する皮膚部位の両方に関して可能な刺激状態を軽減するために、ドナー溜めとカウンター溜めの両方に抗炎症剤を加えることが最も好ましい。
電気的移送式作用剤投与中にアノード溜め、カソード溜め又は両方の溜めに抗炎症剤溶液を入れることによって、抗炎症剤を含む溜めに隣接する皮膚部位の皮膚刺激状態は軽減する。皮膚刺激状態の軽減は、患者によるこの治療計画の良好な受け入れを招来する。したがって、電気的移送式デバイスを用いる所定（prescribed）治療に対する患者コンプライアンスは改良される。
電気的移送による作用剤の溜めを通る輸送を可能にするために、充分な量の液体を溜めに吸収し、保持するために適した任意の材料から、ドナー溜めとカウンター溜めとを形成することができる。例えば、綿又は他の吸収性布帛（天然と合成の両方）から成るガーゼ、パッド又はスポンジが使用可能である。好ましくは、溜めのマトリックスは、少なくとも一部は、親水性ポリマー物質から構成する。水が好ましいイオン輸送媒質であり、親水性ポリマーは比較的大きい平衡水含量を有するので、水が典型的に好ましい。溜めのマトリックスが、不溶性の親水性ポリマーから少なくとも一部が成る固体ポリマーマトリックスであることがさらに好ましい。不溶性の親水性ポリマーマトリックスが溶解性の親水性ポリマーよりも構造的理由から好ましい、すなわち、水溶性のポリマー又はゲルから構成されるマトリックスに比べて、水不溶性のポリマーから構成される親水性ポリマーマトリックスの水和時には溜めの形状が保持されやすい。
例えばシラスティック（silastic）マトリックスのように、マトリックスを作用剤によって適所で架橋させることができる、又はセルロース、織物の繊維パッド及びスポンジの場合のように、ポリマーを予め製造して、溶液からの成分を吸着させることができる。或いは、溜めはポリマーマトリックス構造と同様に形成された、ゲルマトリックス構造であることができ、この場合にゲルは水中で膨潤又は溶解することができる親水性ポリマーから形成される。このようなポリマーは任意の比で成分とブレンドすることができるが、好ましくは溜めの数％から約50重量％までを占める。ポリマーは線状であることも、架橋されることもできる。適当な親水性ポリマーは、例えばHYTEL（DuPont De Nemours ＆ Co.,デラウェア州，ウィルミントン）のようなコポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、例えばPOLYOX（Union Carbide Corp.）のようなポリエチレンオキシド、CARBOPOL（BF Goodrich,オハイオ州，アクロン）、例えばCARBOPOLをブレンドしたPOLYOXのような、ポリオキシエチレン又はポリエチレングリコールとポリアクリル酸とのブレンド、ポリアクリルアミド、KLUCEL、例えばSEPHADEX（Pharmacia Fine Chemicals,AB,スウェーデン，アップセラ）のような架橋デキストラン、澱粉−グラフト−ポリ（アクリル酸ナトリウム−コ−アクリルアミド）ポリマーであるWATER LOCK（Grain Processing Corp.,アイオワ州，ムスカチン）、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース及び例えばAc−Di−Sol（FMC Corp.ペンシルバニヤ州，フィラデルフィア）のような架橋したNa−カルボキシメチルセルロースのようなセルロース誘導体、例えばポリヒドロキシルエチルメタクリレート（National PatentDevelopment Corp.）のようなヒドロゲル、天然ガム、キトサン、ペクチン、澱粉、グアーガム、イナゴマメガム等を、それらのブレンドと共に含む。このリストは本発明への使用に適した物質の単なる例示である。他の適当な親水性ポリマーはJ.R.ScottとW.J.Rof,Handbook of Common Polymers（CRC Press,1971）に見いだすことができる。
任意に、溜めのマトリックスは構造剛性を強化するために又は結合特性を改良するために疎水性ポリマーを含むことができる。例えば絶縁体又は速度制御膜のような要素を調節するように溜めの積層を改良するために、疎水性ポリマーは熱融合性であることが好ましい。溜めマトリックスに用いるために適した疎水性ポリマーには、限定する訳ではなく、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレンとポリアルケン、ゴム、例えばKRATON（登録商標）のようなコポリマー、ポリ酢酸ビニル、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、例えばナイロンのようなポリアミド、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、例えばｎ−ブタノール、１−メチルペンタノール、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチルブタノール、イソオクタノール、ｎ−デカノールのようなアルコールと、アクリル酸又はメタクリル酸とのエステルの単独のポリマー又は、例えばアクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、Ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、Ｎ−tert−ブチルアクリルアミド、イタコン酸、アルキル基が炭素数10〜24であるＮ−分枝アルキル−マレインアミド酸、グリコールジアクリレートのようなエチレン系不飽和モノマーと共重合したポリマーのようなアクリル酸樹脂又はメタクリル酸樹脂、並びにこれらのブレンドがある。上記疎水性ポリマーの大部分は熱融合性である。
溜めマトリックスは所望の作用剤、薬物、電解質又は他の成分に不活性ポリマーを例えばメルトブレンディング（melt blending）、溶液流延又は押出成形のような方法によってブレンドすることによって形成されるポリマーマトリックス構造体であることができる。ドナー溜めは投与されるべき作用剤を含み、カウンター溜めは電解質（例えば，塩化ナトリウムのような水溶性生体適合性塩）を含むことができる。投与作用剤と電解質との他に、溜めは例えば水、透過促進剤、染料、顔料、不活性フィラー等を含むこともできる。
本発明の電極は例えば金属のような導電性物質から構成される。例えば、金属ホイル、金属スクリーン、適当なバッキング（backing）上に付着若しくは塗布された金属から、カレンダーリング、フィルム蒸発（film evaporation）、又は結合剤マトリックス中の金属粉末の埋封によって、電極を形成することができる。適当な金属の例には、銀、亜鉛、塩化銀、アルミニウム、白金、ステンレス鋼、金及びチタンがある。例えば、アノード電極を銀から構成し、カソード電極を塩化銀から構成することができる。
さらに、電極を異なる物質から選択する場合には、電池対物質を形成することができる。電池対物質はデバイスの操作のために必要な電位の全て又は少なくとも一部を供給することができる。このような電池対物質の例は銀と塩化亜鉛とから形成される電極対である。
或いは、電極を例えば金属粉末、粉状黒鉛、炭素繊維又は他の導電性フィラー（filler）物質のような導電性フィラーを含むポリマーマトリックスから形成することができる。ポリマーベース（polymer−based）電極は、溜め中に存在する水との相互作用を最小にするために好ましくは疎水性である、ポリマーマトリックス中に導電性フィラーを混入することによって製造することができる。
好ましくは、本発明の電極を電気化学的に反応性の物質から構成する、すなわち、アノードを電気化学的に酸化可能な物質（例えば、銀）から構成し、及び／又はカソードを電気化学的に還元可能な物質（例えば、塩化銀）から構成する。電気化学的に反応性の電極物質の使用は、ヒドロキシルイオン（OH^-）とヒドロニウムイオン（H⁺）との発生を生じ、溜めのpHを変化させ、ドナー溜め中に競合イオンを導入することにもなる水加水分解を最小にするので、電気化学的反応性の電極物質が好ましい。ヒドロキシルイオン又はヒドロニウムイオンは皮膚中に駆動されて、それぞれ、皮膚中に高いpH又は低いpHを生じて、それによって紅斑、刺激状態及び／又は損傷を惹起する可能性がある。好ましい電気化学的反応性電極は上記の銀電極と塩化銀電極である。
本発明は、皮膚、粘膜及び爪を含めた体表を通して投与可能である、広範囲な種類内の作用剤の投与に関連して、有用性を有する。”薬物”及び“作用剤”なる表現は本明細書において相互交換可能に用いられ、生体に投与されて、所望の（通常は有益な）効果を生じる任意の物質として、それらの最も広い解釈を有するように意図される。一般に、これは以下に挙げる、あらゆる主要治療分野における治療剤を含む。しかし、“薬物”及び治療“作用剤”なる表現は、薬物又は他の治療剤の電気的補助投与に関連する体表刺激状態を軽減するために、本発明によって投与される抗炎症剤を含まない。主要治療分野における薬物及び治療剤は、限定する訳ではなく、抗生物質と抗ウイルス剤のような抗感染薬、フェンタニル、スフェンタニル、ブプレノルフィンを含めた鎮痛薬と鎮痛複合薬、麻酔薬、食欲減退薬、抗関節炎薬、例えばテルブタリンのような抗喘息薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗偏頭痛薬、例えばスコポラミン及びオンダンセトロンのような乗り物酔い治療剤、抗おう吐薬、抗腫瘍薬（antineoplastics）、抗パーキンソン病薬、かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸及び尿路を含む鎮痙薬、抗コリン作動薬、例えばラニチジンのような抗潰瘍薬、交感神経興奮剤（sympathomimetric）、キサンチン誘導体、例えばニフェジペンのようなカルシウムチャンネル遮断薬を含む心血管系製剤、ベータ遮断薬、例えばドブタミン及びリトドリンのようなベータアゴニスト、抗不整脈薬、例えばアテノロールのような抗高血圧薬、例えばエナラプリルのようなACE阻害剤、例えばフルマゼニルのようなベンゾジアゼピンアンタゴニスト、利尿薬、全身、冠状、末梢及び脳血管を含む血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、咳き薬及び風邪薬、うっ血除去薬、診断薬、例えば上皮小体ホルモンのようなホルモン、催眠薬、免疫抑制薬、筋弛緩薬、副交感神経遮断薬、副交感神経作用薬（parasympathomimetric）、プロスタグランジン、タンパク質、ペプチド、精神刺激薬、鎮静薬及びトランキライザーを含む。
本発明はまた、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質及び他の高分子（macromolecule）の制御投与に有用である。これらの高分子物質は典型的に少なくとも約300ダルトン、さらに典型的には約300〜40,000ダルトンの範囲内の分子量を有する。ペプチドと、このサイズ範囲内のタンパク質と高分子の特別の例には、限定する訳ではなく、LHRH、例えばブセレリン、ゴナドレリン、ナファレリン及びロイプロリドのようなLHRH類似体、GHRH、GHRF、インシュリン、インスロトロピン、ヘパリン、カルシトニン、オクトレオチド、エンドルフィン、TRH、NT−36（化学名:N＝［［（Ｓ）−４−オキソ−２−アゼチジニル］カルボニル］−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリナミド）、リプレシン、下垂体ホルモン（例えば、HGH,HMG,HCG,酢酸デスモプレッシン等）、卵胞ルテオイド、αANF、例えば成長因子放出因子（GFRF）のような成長因子、βMSH、ソマトスタチン、心房性ナトリウム利尿ペプチド、ブラディキニン、ソマトトロピン、血小板誘導成長因子、アスパラギナーゼ、硫酸ブレオマイシン、キモパパイン、コレシストキニン、絨毛性性腺刺激ホルモン、コルチコトロピン（ACTH）、上皮成長因子、エリスロポイエチン、エポプロステノール（血小板凝固阻害因子）、卵胞刺激ホルモン、グルカゴン、ヒルログ（hirulog）、ヒアルロニダーゼ、インターフェロン、インシュリン様成長因子、インターロイキン−１、インターロイキン−２、メノトロピン類（ウロフォリトロピン（FSH）とLH）、オキシトシン、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲン活性因子、ウロキナーゼ、バソプレシン、デスモプレッシン、ACTH類自体、ANP、ANPクリアランス阻害因子、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、抗利尿ホルモンアゴニスト、抗利尿ホルモンアンタゴニスト、ブラディキニンアンタゴニスト、CD4、セレダーゼ、CSF類、エンケファリン類、FABフラグメント、IgEペプチド抑制因子、IGF−１、ノイロペプチドＹ、神経栄養因子、オリゴデオキシヌクレオチドと例えばアンチセンスRNA、アンチセンスDNA及びアンチージーン核酸（anti−gene nucleic acid）のような、それらの類似体、オピエートペプチド（opiate peptide）、コロニー刺激因子、上皮小体ホルモンとアゴニスト、上皮小体ホルモンアンタゴニスト、プロスタグランジンアンタゴニスト、ペンチゲチド（pentigetide）、プロテインＣ、プロテインＳ、ラモプラニン、レニン阻害因子、チモシンα−１、血栓溶解薬、TNF、ワクチン、バソプレッシンアンタゴニスト類似体、α−１抗トリプシン（組換え体）及びTGF−βがある。
本発明をこのように一般的に説明したが、次に、下記実施例は本発明をどのように利用して、皮膚刺激状態、紅斑及び／又は損傷を軽減して、有効な経皮電気的移送式作用剤投与を達成するかを説明する。
実施例Ｉ
胃食道逆流の治療と、吐気及び嘔吐の防止とに用いられ、これらの試験で皮膚刺激薬と同定された制吐作用処方薬であるメトクロプラミドHCl（MCP）のin vivo電気的補助投与を、注文製の電気的移送系を用いて実施した。MCPは水溶性薬物塩である。この系はMCPの10％水溶液と、ヒドロコルチゾン（HC）の0.5％水溶液と、ゲルを形成するための３％ヒドロキシエチルセルロース（HEC）とを含有するアノード（ドナー）溜めゲルを有した。この系はカウンター溜めゲルのpHを約pH4に維持するための緩衝剤（クエン酸又はＬ−ヒスチジン）の0.1M水溶液と、ゲルを形成するための３％HECとを含むカソード（カウンター）溜めゲルを有した。この系は銀ホイルアノードと、塩化銀カソードとを有した。溜めのゲル（すなわち、アノードゲルとカソードゲルの両方）のサイズは各々、約600μｌであり、約5cm²の皮膚接触面積を有した。電極を、500μＡ又は100μA/cm²の定常レベルの電流を供給するDC電源に接続した。対照として、各対照にHCを含まないアノード溜め以外は上記電気的移送系と同じである第２電気的移送系を装着した。
７人の白色人種男性の被験者（年齢25〜39歳）に対してin vivoで実験を実施した。対象の上腕に電気的移送系を装着して、除去した。２つの溜めは一般に約５〜7.5cm間隔を置いて配置された。系の施用前に施用部位をアルコールで拭いた。各週に、各対象は２個の電気的移送系（１つの系はHCを含むアノード溜めを有し、他方の系はHCを含まないアノード溜めを有する）を、１つの腕につき１つの系で４時間装着した。系の施用後の0.5、１、２、３及び４時間目に電圧と電流を測定した。系の施用の直前（０時間目）と系の施用後の0.5、１、２、３、４、4.5、５、６、８及び20時間目とに各患者から血液サンプル（10ml）を採取した。系の施用後の４時間目に系を除去した。高性能液体クロマトグラフィーによってMCPの血漿濃度を測定した。系の除去後の１、４、24及び48時間目にMinolta chroma MeterモデルNo.CR200（Minolta Camera Corp.社，日本，大阪によって販売）によって、皮膚刺激状態（α）に関して皮膚部位を評価した。Minolta Chroma Meterは、Ｌ＊ａ＊ｂ＊色表示系を用いて、ヒトの知覚しうる範囲内の全ての色を数値コード（numericalcode）に転換するポータブルの三刺激色分析計である。Ｌ＊（輝度）は黒−白軸に輝度（brightness）を表し;a＊は赤−緑軸上の色相（hue）を表し;b＊は黄−青軸上の色度（chroma）を表すので、特定の数値コードが物体の正確な色表示を可能にする。これらの試験に関する皮膚刺激状態の測定値はαとして与えられ、これは本明細書では電気的移送式処理サンプルの平均ａ＊読取り値マイナス未処理サンプルの平均ａ＊読取り値の差として定義される、すなわち、α＝ａ＊_treated−ａ＊_untreatedである。Minolta測定値は、隣接する未処理部位における３読取り値の平均ａ＊値を算出し、処理部位における３読取り値の平均ａ＊値からこの値を控除することによって、得られた。発赤強度の変化はａ＊読取り値から分かるので、電極除去後の皮膚部位検査のためにはａ＊値のみを用いた。αの数値はMinolta Chroma Meterによって得られ、特定の単位を有さない。Minolta Chroma Meterはａ＊色相に関して−60（緑）〜＋60（赤）の数値範囲を用いる。典型的に、ヒトの皮膚はａ＊色相スケール上で０〜10の範囲である。１〜２のα値は軽度の発赤又は紅斑を表し、3.5〜4.5のα値は中等度の発赤又は紅斑を表し、７を越えるα値は重度な発赤又は紅斑を表す。
メトクロプラミドのみを含む系を装着した対象と、メトクロプラミドとヒドロコルチゾンとを含む系を装着した対象とのメトクロプラミド血漿濃度を図３に別々にプロットする。図３は、２曲線が相互に密接に接近することを明白に示し、このことは電気的移送系のメトクロプラミド含有薬物溜め中へのヒドロコルチゾンの添加が血流中へのメトクロプラミドの投与に有意に影響を与えないことを実証する。図２はアノードのドナー溜めと接触する皮膚部位に関する皮膚からの系の除去後の時間に対する皮膚刺激状態（α）のプロットを示す。図２が示すように、電気的移送系のアノード溜めへのヒドロコルチゾンの添加はヒドロコルチゾンを含まないアノード溜めを有する電気的移送系に比べて軽度の皮膚刺激状態を生じた。
実施例II
これらの実験はアノード溜めとカソード溜めの両方へのヒドロコルチゾンの使用に関した。この試験の目的は、電気的移送系のアノード溜め（0.05重量％と0.50重量％のHC）とカソード溜め（0.03％HC）とに加えた場合の、メトクロプラミドHCl（MCP）電気的移送に関連した皮膚刺激状態に及ぼすヒドロコルチゾン（HC）の効果を評価することであった。
MCPと水とを混合し、0.5N NaOHによってpHを７に調節し、次にこの混合物にヒドロキシエチルセルロース（HEC,3％）を加えることによって、MCP含有ゲル（10％MCP）を臨床用に調製した。0.05重量％HCとMCPを含むゲル及び0.50重量％HCとMCPを含むゲルを、MCP溶液に適当量のHCを加え、pHを0.5M NaOHによって７に調節し、HECを加えることによって調製した。MCP含有ゲル（HCを含むものと含まないもの）は電気的移送系のアノード溜めに用いられ、pH7.0のDulbeccoリン酸緩衝化生理食塩水（PBS）HECゲル（0.03％HCを含むものと含まないもの）はカソード溜めに用いた。アノード材料は銀ホイルであり、カソード材料は塩化銀であった。供給電流レベルは実施例Ｉと同じであった。
６人の正常な男性被験者（24〜37歳）がこの試験に参加した。電気的移送系を被験者の背中に施用し、背中から除去した。系の施用前に施用部位をアルコールで拭いた。各対象は４種類の電気的移送系を８時間装着した,1つの系はMCPを0.05％HCと共にアノード溜めに含有し、PBSを0.03％HCと共にカソード溜めに含有し；もう１つの系はMCPを0.5％HCと共にアノード溜めに含有し、PBSを0.03％HCと共にカソード溜めに含有し;2つの系はMCPをアノード溜めに含有し、PBSをカソード溜めに含有した。２つの“メトクロプラミドのみ”電気的移送系を、同じ患者におけるMCPに対する皮膚反応の部位変化性を検査するために装着させた。全ての電気的移送系に関して、各ゲル溜めの皮膚接触面積は1.27cm²であり、電流の供給レベルは127μＡ又は100μA/cm²であった。アノードのドナー溜めに隣接する皮膚部位の刺激状態（α）値を図４において電気的移送系の除去後の時間に対してプロットする。カソードのカウンター溜めに隣接する皮膚部位の刺激状態（α）値を図５において電気的移送系の除去後の時間に対してプロットする。
実施例III
メトクロプラミド（MCP）のin vivo電気的補助投与を、アノードのMCP含有ゲルがヒドロコルチゾン（HC）を0.05又は0.25重量％の負荷率で含有し、カソード溜めゲルが全て、HCを含有しないことを除いて、実施例IIで用いた同じ電気的移送系によって実施した。
６人の正常な男性被験者（20〜46歳）がこの試験に参加した。系の施用前に皮膚をアルコールで浄化した。各対象は３個の電気的移送系を装着した。各対象が装着した３種類の電気的移送系のアノード溜めはMCP単独、MCPと0.05％HC、及びMCPと0.25％HCを含有した。全ての系のカソード溜めは生理食塩水ゲルを含有した。系は４時間装着された。系の除去の直前に電圧と電流とを測定した。皮膚部位の評価は系の除去後の１、４、24及び48時間目に実施例１で述べたようなMinolta Chroma Meterを用いて実施した。図６は皮膚から系の除去後の時間の関数としての皮膚刺激状態（α）のプロットを示す。
実施例IV
プラセボ薬物（塩化ナトリウム）と種々の液体溶媒とのin vivo電気的補助投与を実施例IIに述べた系と実質的に同じな電気的移送系を用いて、抗炎症剤（ヒドロコルチゾン）を同時投与して及び同時投与なしで実施した。４種類の異なる電気的移送系を形態を構成した。４種類の電気的移送系の形態において、アノード電極アセンブリは1.17mg/mlのNaCl（水性）溶液と、ゲルを形成するための３％ヒドロキシプロピルセルロース（HPC）とを含有する溜めゲルを有した。４種類の電気的移送系の各々は異なるカソード溜めゲルを有した。カソード溜めゲルは表１に記載する物質を含む水性溶液であった。
表１
系の番号 カソード溜め
１ 1.17mg/mlのNaCl
5mg/mlのヒドロコルチゾン
40％エタノール
２ 1.17mg/mlのNaCl
40％エタノール
３ 1.17mg/mlのNaCl
0.25mg/mlのヒドロコルチゾン
４ 1.17mg/mlのNaCl
各系に用いられるアノード材料は銀ホイルであり、各系の用いられるカソード材料は塩化銀であった。ゲルのサイズと供給電流レベルとは実施例IIと同じであった。
カソード溜めに隣接する皮膚部位の刺激状態（α）値を電気的移送系の除去後に装着時間（wearing time）に対して図７にプロットする。図７は、40％エタノールを含み、ヒドロコルチゾンを含まないカソード溜めが皮膚の中程度〜重度の紅斑を惹起したことを明らかに示す。これとは対照的に、エタノール含有カソード溜めに対する5mg/mlのヒドロコルチゾンの添加（すなわち、系１）はカソード溜めに接触する皮膚の発赤の有意な軽減を生じた。
両方ともエタノールを含有しない系３と４では、紅斑値は実質的に同じであり（すなわち、せいぜい約１α単位のみの差）、このことは系３からのヒドロコルチゾン流量が皮膚の赤みを軽減するほど大きくなかったことを実証する。このことの理由の１つはヒドロコルチゾンが無荷電化学種であり、カソード溜めからのヒドロコルチゾンの電気浸透流量が他の点では同じのアノード溜めからの流量よりも実質的に低いことである。したがって、水中ヒドロコルチゾンの0.25mg/ml負荷率はカソード溜めと接触する皮膚の紅斑を減ずるために不充分であるが、この濃度のヒドロコルチゾンが、アノード溜めと接触する皮膚の紅斑を減ずるためには充分であることが考えられる。
実施例Ｖ
プラセボ薬物（塩化ナトリウム）と、ヒドロコルチゾンが良好な溶解度を有する液体溶液とのin vivo電気的補助投与を実施例IIに述べた系と実質的に同じであり、下記組成のアノード／カソード溜めゲルを有する電気的移送系を用いて、ヒドロコルチゾンを同時投与して及び同時投与なしの両方で実施した：
I. プロピレングリコール:50％（v/v）
NaCl:0.9％（w/v）
ヒドロキシメチルセルロース:3％（w/v）
（ミシガン州，ミッドランドのDow Chemical Co.によって販売されるMethocell K15M）
水：残部
II.プロピレングリコール:50％（v/v）
NaCl:0.9％（w/v）
ヒドロキシメチルセルロース３％（w/v）
ヒドロコルチゾン:0.5％（w/v）
水：残部
350μｌのゲル組成Ｉから成るアノード溜めとカソード溜めとを有する電気的移送系を構成した。この系をヒト被験者（human volunteer）の左前腕に施用した。各電極ゲルの皮膚接触面積は2cm²であった。系に用いたアノード材料は銀ホイルであり、各系に用いたカソード材料は塩化銀であった。100μA/cm²の定常電流を供給するように予めセットされたガルバノスタット（galvanostat）に、電極を接続した。同時に、同じサイズと電流密度とを有するが、そのアノード溜めとカソード溜めとが350μｌのゲル組成IIから構成された。別の電気的移送系を同じ被験者の右前腕に施用した。これらの系は３時間装着された。除去後に、Minolta Chroma Meterを用いて、皮膚刺激状態（α）をモニターした。
両方の系のアノード溜めとカソード溜めとに接触する皮膚部位の刺激状態（α）値を測定し、図８において電気的移送系の除去後の時間に対してプロットした。図８は、ヒドロコルチゾン（HC）を含むカソード溜めとアノード溜めの両方がヒドロコルチゾンを含まない溜めに比べて実質的に軽度の紅斑を生じたことを明らかに示す。
エタノール以外に、水溶液中のヒドロコルチゾンの溶解度を改良する他の物質は、例えばイソプロパノールのような他のアルコール、例えばポリエチレングリコールとプロピレングリコールのようなグリコール、例えばTWEEN（登録商標）種類の界面活性剤のような界面活性剤及びシクロデキストリンを含む。
このように、本発明を一般的に述べ、ある一定の好ましいその実施態様を詳述したが、本発明の種々な修正が当業者によって、以下の請求の範囲によってのみ限定される，本発明の範囲から逸脱せずに、実施され得ることは容易に理解されるであろう。

Claims (9)

1. ドナー溜めとカウンター溜めとを含み、前記溜めの各々が体表とイオン伝達関係に配置されるのに適し、前記ドナー溜めが投与されるべき薬物を含有し、ドナー及びカウンター溜め及び体表を通して予め定められたレベルの電流を供給するために、ドナー及びカウンター溜めを横切って電圧を印加することができる電力源を含む電気的移送式デバイスにおいて、
   前記溜めの少なくとも一方がヒドロコルチゾンと、ヒドロコルチゾンのエステルとから成る群から選択される，投与されるべき薬物以外の抗炎症剤の溶液を含み、
   電力源が、0.03〜10μg/cm²・時の範囲内の抗炎症剤の流量を得るために充分なレベルで、溜め及び前記体表を通して電気的移送電流を供給することを特徴とする前記デバイス。
2. 抗炎症剤がヒドロコルチゾンを含む、請求項１記載のデバイス。
3. ヒドロコルチゾンの前記エステルがリン酸ヒドロコルチゾンとコハク酸ヒドロコルチゾンとから成る群から選択される、請求項１又は２に記載のデバイス。
4. 抗炎症剤の流量が約0.1〜５μg/cm²・時の範囲内である、請求項１〜３のいずれかに記載のデバイス。
5. 前記供給レベルの電流が約10〜250μA/cm²の範囲内である、請求項１〜４のいずれかに記載のデバイス。
6. 供給レベルの電流が約50〜150μA/cm²の範囲内である、請求項１〜５のいずれかに記載のデバイス。
7. 前記抗炎症剤がヒドロコルチゾンを含み、ヒドロコルチソンを含有する溜めがアルコール類、グリセロール類、グリコール類、シクロデキストリン類及び界面活性剤から成る群がら選択される物質の水溶液をも含む、請求項１〜６のいずれかに記載のデバイス。
8. （ａ）前記ドナー溜めが抗炎症剤を含む；又は
   （ｂ）前記カウンター溜めが抗炎症剤を含む；又は
   （ｃ）前記溜めの両方が抗炎症剤を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のデバイス。
9. 体表が皮膚を含む、請求項１〜８のいずれかに記載のデバイス。

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