JP3573249B2

JP3573249B2 - 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, esters thereof and process for producing the same

Info

Publication number: JP3573249B2
Application number: JP33849597A
Authority: JP
Inventors: 康洋米田; 尚之横田; 喜久雄安宅
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 1997-07-08
Filing date: 1997-12-09
Publication date: 2004-10-06
Anticipated expiration: 2017-12-09
Also published as: JPH1180076A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、そのエステル、その新規な製法に関する。
前述の２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸及びそのエステル類は、例えば医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類合成の重要な中間体である２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を製造するための原料として有用である。２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸は、例えばＷＯ９６／０２５１２号公報に記載の方法に準じて、６−トリフルオロメチル基を有するキノロンカルボン酸類に変換することができる。
【０００２】
【従来の技術】
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類は、文献未記載の化合物である。
本発明者らは２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸を製造する目的で、酸及びヨウ素源としてヨウ化水素酸を用いることで、副反応の抑制並びに収率の改善がなされることを見いだし、本発明を完成するに至った。得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸は、通常のエステル化法によって、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エステル類に高収率で変換できる。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは、６位にトリフルオロメチル基を持つキノロンカルボン酸誘導体を得るために、鋭意検討を重ねた結果、ヨウ素源としてヨウ化水素酸を使用し、ヨウ化水素酸、ハロゲン化第一銅と５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸との混合不均一溶液中、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することで、不安定ジアゾニウム塩の生成、分解と同時にヨウ素化反応が進行し高収率で目的の２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸が得られることを見出し、かつ通常のエステル化反応で該化合物のエステル類が得られることを見出して、本発明を完成させるに至った。
【０００４】
従って、本発明は、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル、および５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩およびハロゲン化第一銅の存在下に、反応させて、収率よく２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、
（Ｉ）一般式（Ｉ）
【０００６】
【化３】

【０００７】
（式中、Ｒは水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１０のアラルキル基を示す）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類、および
（ＩＩ）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸とを、アルカリ金属亜硝酸塩および
一般式（ＩＩ）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、溶媒中で反応させる２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸の製造法に関する。
【００１０】
本発明の望ましい態様は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）で表される化合物（以下化合物（Ｉ）ともいう）が、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチルエステルである、前記（Ｉ）記載の化合物。
（２）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、ヨウ化水素酸とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液に、アルカリ金属亜硝酸塩を添加することを特徴とする前記（Ｉ）に記載の化合物の製造方法。
（３）ハロゲン化第一銅がヨウ化第一銅である上記（２）に記載の方法。
（４）ハロゲン化第一銅の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸に対して化学量論量以下である上記（２）に記載の方法。
（５）ヨウ化水素酸の使用量が、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して２．５〜１０モルである上記（２）に記載の方法。
（６）アルカリ金属亜硝酸塩が亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸カリウムである上記（２）に記載の方法。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の化合物において、一般式（Ｉ）で表される化合物（Ｉ）のＲは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基、Ｃ_７〜Ｃ_１０のアラルキル基を示す。
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ_１〜Ｃ_１０のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）、オクチル基（各異性体を含む）、ノニル基（各異性体を含む）、デシル基（各異性体を含む）のような直鎖もしくは分枝状の炭素数１〜１０個のアルキル基を挙げることができ、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−アミル基、ｓ−アミル基、ｔ−アミル基である。
【００１２】
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基のようなＣ_３〜Ｃ_１０のシクロアルキル基を挙げることができ、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００１３】
化合物（Ｉ）のＲが示すＣ_７〜Ｃ_１０のアラルキル基としては、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基のようなＣ_７〜Ｃ_１０のアラルキル基を挙げることができ、好ましくは、ベンジル基である。
【００１４】
このようなＲは、好ましくは、水素原子、Ｃ_１〜Ｃ_４のアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_６のシクロアルキル基、ベンジル基であり、更に好ましくは、水素原子、エチル基である。
【００１５】
このようなＲを持つ一般式（Ｉ）で表される２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸およびそのエステル類としては、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸メチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−プロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−プロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｓ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｔ−ブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｎ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｉ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｓ−アミル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ｔ−アミルのような炭素数１〜５のアルキルエステル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロプロピル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロブチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロペンチル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸シクロヘキシルのような炭素数３〜６のシクロアルキルエステル、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸ベンジルのような炭素数７のアラルキルエステルが好ましく、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸、
２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸エチルが更に好ましい。
【００１６】
本発明の製法は、例えば以下に示すような
反応式（１）
【００１７】
【化５】

【００１８】
で表すことができる。
【００１９】
本発明の製法において使用するヨウ化水素酸のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常２．５〜１０モルの範囲、好ましくは４〜７モルの範囲である。
【００２０】
本発明の製法において使用する一般式（ＩＩ）で表されるハロゲン化第一銅のＸは、ハロゲン原子を示す。
【００２１】
ハロゲン化第一銅におけるＸの示すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨ−ド原子を挙げることができ、好ましくは臭素原子、ヨ−ド原子であり、更に好ましくはヨ−ド原子である。
【００２２】
本発明の製法において使用するヨウ化第一銅のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して，通常０．０５〜２モルの範囲、好ましくは０．４〜１．２モルの範囲であるが、この範囲（０．４〜１．２モル）において収率に差はなく、化学量論量以下に低減することが可能である。
【００２３】
本発明の製法において使用する反応溶媒としては、反応に関与しないものであればとくに限定されないが、水、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒が良い。また、水とアルコール系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒も良好な溶媒である。
【００２４】
本発明において使用する反応溶媒の使用量は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対し、通常０．１〜１０リットルの範囲、好ましくは０．１〜３リットルの範囲がよい。
【００２５】
本発明の製法において使用するアルカリ金属亜硝酸塩としては、亜硝酸リチウム、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムを挙げることができ、好ましくは亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウムであり、更に好ましくは亜硝酸ナトリウムである。本発明において使用するアルカリ金属亜硝酸塩のモル比率は、５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸１モルに対して、通常１〜５モルの範囲、好ましくは１．５〜３モルの範囲である。
アルカリ金属亜硝酸塩は、結晶のまま反応系に添加することもできるが、水や、水とアルコ−ル系溶媒、アセトニトリル、アセトン等との均一混合溶媒溶液として添加することも可能である。
【００２６】
本発明の製法における反応温度は、
１）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸とヨウ化水素酸との中和反応であり、特に制限はなく０〜１００℃の範囲で行えるが、操作性と生成した５−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸・ヨウ化水素酸塩の溶解を促進するため、通常１００℃以下の加温した状態で行うのが好ましく、
２）ジアゾ化反応とヨウ素化反応が同時に起こるアルカリ金属亜硝酸塩添加時、並びにその後の反応温度は、通常−５℃〜５０℃であり、好ましくは０℃〜３０℃である。
【００２７】
本発明の製法における反応時間は、
１）５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸、５７％ヨウ化水素酸水溶液とハロゲン化第一銅との混合不均一溶液作製までは、通常０．２５〜１時間であり、
２）通常アルカリ金属亜硝酸塩添加終了後は、通常０．５〜３時間で終了する。
【００２８】
本発明の製法における反応圧力は、窒素ガスの発生を伴うので通常大気圧下で行われる。
【００２９】
本発明の目的物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸は、
１）反応混合物のｐＨを塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸で４以下に設定した後、例えばトルエンや酢酸エチル、ジエチルエーテル等の非水溶性有機溶媒を加え分液し、有機層を脱水後濃縮乾燥し単離する方法、
２）反応混合物のｐＨを水酸化ナトリウムや炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、アンモニア水等の無機塩基、あるいはトリエチルアミンやジエチルアミン等の有機塩基を用いて４〜８に設定し、不溶物を濾過した後、濾液に塩酸や硫酸、リン酸等の鉱酸を加えｐＨを３以下、好ましくはｐＨ２．５以下に下げ、結晶化させたのち単離する方法、
等の方法により単離することができる。
【００３０】
【発明の効果】
本発明の化合物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸は、医薬、特に抗菌剤、抗ウィルス剤として有用なキノロンカルボン酸類合成の重要な中間体である２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸を製造するための原料として有用であり、５−アミノ−２，４，５−トリフルオロ安息香酸とアルカリ金属亜硝酸塩とを、ヨウ化水素酸および一般式（ＩＩ）で表わされるハロゲン化第一銅の存在下に、反応させることにより、収率よく目的化合物である２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を得ることができる。
【００３１】
【実施例】
以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
５−アミノ−２，３，４−トリフルオロ安息香酸３．３ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）、５７％ヨウ化水素酸水溶液１１．１ｇ（５１．８ｍｍｏｌ）と水３．３ミリリットルとを加え、攪拌して混合溶液を得た。得られた混合溶液を、内温を１５〜３０℃に保つように冷却しながら、亜硝酸ナトリウム１．１９ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）を含有する水溶液２．４ミリリットルを滴下した。滴下終了後、３０分間撹拌して反応させた。該亜硝酸ナトリウム水溶液の滴下反応は、合計３回行った。
反応終了後、得られた反応混合物に、亜硫酸ナトリウム９ｇ（７１ｍｍｏｌ）を添加した後、Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液で反応混合のｐＨを２．５に調整し、トルエン４０ミリリットルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥濾過後、濃縮乾個し、２，３，４−トリフルオロ−５−ヨ−ド安息香酸を結晶として４．４５ｇ得た。
融点：１６７−１７１℃

【００３３】
実施例２
実施例１で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸４．４５ｇ（１４．７ｍｍｏｌ）、エタノール１８ミリリットル、トルエン１８ミリリットルと濃硫酸１．７３ｇとの混合溶液を還流下８時間反応させた。反応中、エタノール３５ミリリットルを添加しながら、常圧下３０ミリリットルの溶媒留去を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を室温まで冷却した後、反応液を濃縮した。濃縮液にトルエン３０ミリリットルを加え，水２０ミリリットルで２回洗浄を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、減圧濃縮を行い、濃縮物６．０２ｇを得た。濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラム（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し，２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エチル３．９１ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を得た。
融点：３３−３４℃．

【００３４】
参考例１
２，３，４−トリフルオロ安息香酸１０．５６ｇ（６０ｍｍｏｌ）と硫酸１５．６ミリリットルとを混合撹拌して、硫酸溶液を得た。得られた硫酸溶液を氷冷し、発煙硝酸１１．４ミリリットルを５−３０℃で滴下した。同温度で、３時間撹拌反応した。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水４００ミリリットルに加えた後、酢酸エチル１５０ミリリットルで２回抽出を行った。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥を行った。乾燥済有機層を濾過、濃縮乾固した。濃縮乾固物を水５０ｍｌに加え、撹拌水洗した。沈殿を濾取後、減圧乾燥し、２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸１０．０ｇ（４５．２ｍｍｏｌ）を得た。
融点：１３４ー１３５℃

【００３５】
参考例２
２，３，４−トリフルオロ−５−ニトロ安息香酸９．０ｇ（４０．７ｍｍｏｌ）、エタノール１００ミリリットルと２０％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水品）１．０ｇとを窒素雰囲気下で加え、混合撹拌してメタノ−ル溶液を得た。得られたメタノ−ル溶液を、室温下、水素ガスを通じて反応を行った。
反応終了後、得られた反応溶液を濾過後、濾液を濃縮乾固した。残渣をヘキサン−酢酸エチルに溶解し、０−５℃で晶出させた後、濾過した。得られた結晶を、減圧乾燥して２，３，４−トリフルオロ−５−アミノ安息香酸７．０９ｇ（３７．１ｍｍｏｌ）を得た。
融点：１６４．５ー１６６℃．

【００３６】
参考例３
ヨウ化第一銅２２９ｍｇ（１．１８ｍｍｏｌ）とジメチルホルムアミド２６ミリリットルとの混合溶液にフルオロスルホニルジフルオロ酢酸メチル６．８ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）と２，３，４−トリフルオロ−５−ヨード安息香酸エチル３．９ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）とを加え、９時間、８５−９４℃で加熱、撹拌した。反応終了後、得られた反応混合物をヘキサン４０ミリリットルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３０ミリリットルとの混合物に滴下した。ヘキサン層を分液し，更に水層をヘキサン２０ミリリットルで抽出し、合わせたヘキサン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥済有機層を、濾過、濃縮後、濃縮物を減圧蒸留し、目的物の２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル２．８７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を得た。
沸点：７７−７９℃／６ｍｍＨｇ．

【００３７】
参考例４
参考例３で得られた２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸エチル２．５ｇ（９．２ｍｏｌ）、蟻酸７．４５ミリリットル、水１．５１ミリリットルとｐ−トルエンスルホン酸一水和物３．５ｇとの混合溶液を６時間、加熱環流撹拌して反応させた。この間反応系から２ミリリットルの溶媒が留出、反応系への蟻酸２ミリリットルと水０．４ミリリットルとの混合液の追加を各々行った。
反応終了後、得られた混合物を冷却し、水１８ミリリットル、塩化メチレン１８ミリリットルを加えた。塩化メチレン層を分液し、更に水層を塩化メチレン２０ミリリットルで２回抽出した。合わせた塩化メチレン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥済有機層を、濾過、濃縮後、濃縮残査２．１８ｇを得た．この濃縮残査にヘキサン２５ミリリットルを加えて加熱した。得られた均一溶液を０−５℃に冷却し結晶を析出させた。得られた結晶を濾過、ヘキサン洗浄、風乾して、２，３，４−トリフルオロ−５−トリフルオロメチル安息香酸１．４２ｇ（５．８２ｍｍｏｌ）を得た。
融点：８２−８４℃．

[0001]
TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
The present invention relates to 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, an ester thereof, and a novel process for producing the same.
The aforementioned 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid and its esters are important intermediates in the synthesis of quinolone carboxylic acids useful as, for example, drugs, especially as antibacterial agents and antiviral agents. It is useful as a raw material for producing 3,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid. 2,3,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid can be converted to a quinolone carboxylic acid having a 6-trifluoromethyl group, for example, according to the method described in WO 96/02512. .
[0002]
[Prior art]
2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid and esters thereof are compounds not described in the literature.
The present inventors use hydroiodic acid as an acid and iodine source for the purpose of producing 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, thereby suppressing side reactions and improving the yield. And completed the present invention. The obtained 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid can be converted to 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid esters in a high yield by a usual esterification method.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The present inventors have conducted intensive studies in order to obtain a quinolone carboxylic acid derivative having a trifluoromethyl group at the 6-position, and as a result, using hydroiodic acid as an iodine source, hydroiodic acid, halogenated By adding an alkali metal nitrite to a heterogeneous mixed solution of cuprous copper and 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, the iodination reaction proceeds simultaneously with the formation and decomposition of an unstable diazonium salt. And found that the desired 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid could be obtained in high yield, and that esters of the compound could be obtained by ordinary esterification. The present invention has been completed.
[0004]
Accordingly, the present invention provides a method for converting 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid and its ester, and 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid and hydroiodic acid into an alkali. An object of the present invention is to provide a method for producing 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid in a high yield by reacting in the presence of a metal nitrite and a cuprous halide.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
The present invention
(I) General formula (I)
[0006]
Embedded image

[0007]
(Wherein, R represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₀ alkyl group, a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, or a C ₇ -C ₁₀ aralkyl group) Fluoro-5-iodobenzoic acid and esters thereof, and (II) 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid and hydroiodic acid are reacted with an alkali metal nitrite and a compound of the general formula (II)
[0008]
Embedded image

[0009]
(Wherein, X represents a halogen atom). The present invention relates to a method for producing 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid in a solvent in the presence of a cuprous halide represented by the formula:
[0010]
Preferred embodiments of the present invention are as follows.
(1) When the compound represented by the general formula (I) (hereinafter also referred to as compound (I)) is 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, 2,3,4-trifluoro- The compound according to (I), which is 5-iodobenzoic acid ethyl ester.
(2) An alkali metal nitrite is added to a mixed heterogeneous solution of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, hydroiodic acid, and cuprous halide. A method for producing the compound according to I).
(3) The method according to (2), wherein the cuprous halide is cuprous iodide.
(4) The method according to the above (2), wherein the amount of cuprous halide used is not more than the stoichiometric amount with respect to 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid.
(5) The method according to the above (2), wherein the amount of hydroiodic acid used is 2.5 to 10 mol per 1 mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid.
(6) The method according to the above (2), wherein the alkali metal nitrite is sodium nitrite or potassium nitrite.
[0011]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
In the compounds of the present invention, R in the general formula (I) compounds represented by (I), a hydrogen _atom, an alkyl group of C 1 _{-C _10,} cycloalkyl group of _{_{_{C 3 ~C 10, C 7 ~C}}} 10 Represents an aralkyl group.
Examples of the C ₁ -C ₁₀ alkyl group represented by R in compound (I) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group (including each isomer), a butyl group (including each isomer), and a pentyl group (each Hexyl group (including each isomer), heptyl group (including each isomer), octyl group (including each isomer), nonyl group (including each isomer), decyl group (including each isomer) Straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, i-propyl, and n-butyl. Group, i-butyl group, t-butyl group, n-amyl group, i-amyl group, s-amyl group, and t-amyl group.
[0012]
Examples of the C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group represented by R in compound (I) include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, and cyclodecyl groups. C ₃ can be exemplified a cycloalkyl group having -C _10, preferably a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group.
[0013]
The aralkyl group of _C 7 _{-C 10} R exhibits the compound (I), for example, benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl, aralkyl groups of _C 7 _{-C 10,} such as a 4-phenylbutyl group And a benzyl group.
[0014]
Such R is preferably a hydrogen _atom, an alkyl group of C 1 -C _{_4,} a cycloalkyl group of C 3 -C _6, a benzyl group, more preferably a hydrogen atom, an ethyl group.
[0015]
Examples of the 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid represented by the general formula (I) having R and esters thereof include:
2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid,
Methyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
Ethyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
N-propyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
I-propyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
N-butyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
I-butyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
S-butyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
T-butyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
N-amyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
I-amyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
S-amyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
Alkyl esters having 1 to 5 carbon atoms such as t-amyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate;
Cyclopropyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
Cyclobutyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
Cyclopentyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
C3-C6 cycloalkyl esters such as cyclohexyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate,
An aralkyl ester having 7 carbon atoms such as benzyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate is preferred,
2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid,
Ethyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate is more preferred.
[0016]
The production method of the present invention uses, for example, a reaction formula (1) shown below.
[0017]
Embedded image

[0018]
Can be represented by
[0019]
The molar ratio of hydroiodic acid used in the production method of the present invention is usually in the range of 2.5 to 10 mol, preferably 4 to 5 mol per mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid. It is in the range of 7 moles.
[0020]
X of the cuprous halide represented by the general formula (II) used in the production method of the present invention represents a halogen atom.
[0021]
Examples of the halogen atom represented by X in the cuprous halide include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, preferably a bromine atom and an iodine atom, and more preferably an iodine atom. -Doed atom.
[0022]
The molar ratio of cuprous iodide used in the production method of the present invention is usually in the range of 0.05 to 2 mol, preferably 0 to 1 mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid. Although it is in the range of 0.4 to 1.2 mol, there is no difference in the yield in this range (0.4 to 1.2 mol), and it is possible to reduce the stoichiometric amount or less.
[0023]
The reaction solvent used in the production method of the present invention is not particularly limited as long as it does not participate in the reaction, but water, alcoholic solvents such as methanol and ethanol, acetone, acetonitrile, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide. good. In addition, a homogeneous mixed solvent of water and an alcohol solvent, acetonitrile, acetone, or the like is also a good solvent.
[0024]
The amount of the reaction solvent used in the present invention is usually in the range of 0.1 to 10 liters, preferably 0.1 to 3 liters, per mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid. Good range.
[0025]
Examples of the alkali metal nitrite used in the production method of the present invention include lithium nitrite, sodium nitrite and potassium nitrite, preferably sodium nitrite and potassium nitrite, and more preferably sodium nitrite. The molar ratio of the alkali metal nitrite used in the present invention is usually in the range of 1 to 5 mol, preferably 1.5 to 3 mol, per 1 mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid. Range.
The alkali metal nitrite can be added to the reaction system as crystals, but can also be added as water or a homogeneous mixed solvent solution of water and an alcohol-based solvent, acetonitrile, acetone, or the like.
[0026]
The reaction temperature in the production method of the present invention,
1) Until a heterogeneous mixed solution of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, a 57% aqueous solution of hydroiodic acid and cuprous halide was prepared, 5-amino-2,3,4-tribenzoic acid was used. This is a neutralization reaction between fluorobenzoic acid and hydroiodic acid, and can be performed without any particular limitation in the range of 0 to 100 ° C. However, operability and generated 5-amino-2,4,5-trifluorobenzoic acid. In order to promote the dissolution of the hydroiodide, it is usually preferable to carry out the heating in a temperature of 100 ℃ or less,
2) The reaction temperature at the time of addition of the alkali metal nitrite, in which the diazotization reaction and the iodination reaction are simultaneously performed, and thereafter, are usually -5 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C to 30 ° C.
[0027]
The reaction time in the production method of the present invention is:
1) It is usually 0.25 to 1 hour until a mixed heterogeneous solution of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, 57% hydroiodic acid aqueous solution and cuprous halide is prepared,
2) Usually, it is completed in 0.5 to 3 hours after the addition of the alkali metal nitrite is completed.
[0028]
The reaction pressure in the production method of the present invention is usually carried out under the atmospheric pressure because nitrogen gas is generated.
[0029]
2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, which is the object of the present invention,
1) The pH of the reaction mixture is set to 4 or less with a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc., and then a water-insoluble organic solvent such as toluene, ethyl acetate, diethyl ether or the like is added to separate the solution, and the organic layer is dehydrated. After concentration and drying and isolation,
2) The pH of the reaction mixture is set to 4 to 8 using an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, or aqueous ammonia, or an organic base such as triethylamine or diethylamine, and the insoluble matter is filtered. A method of adding a mineral acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like to the filtrate to lower the pH to 3 or less, preferably to pH 2.5 or less, crystallize and isolate.
And the like.
[0030]
【The invention's effect】
The compound of the present invention, 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid, is an important intermediate for the synthesis of quinolonecarboxylic acids useful as pharmaceuticals, especially as antibacterial agents and antiviral agents. Useful as a raw material for producing 2,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid, comprising the steps of converting 5-amino-2,4,5-trifluorobenzoic acid and an alkali metal nitrite into hydroiodic acid And 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid as a target compound in good yield by reacting in the presence of cuprous halide represented by general formula (II). Can be.
[0031]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Reference Examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0032]
Example 1
3.3 g (17.3 mmol) of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, 11.1 g (51.8 mmol) of a 57% aqueous solution of hydroiodic acid and 3.3 ml of water are added, and the mixture is stirred. To obtain a mixed solution. 2.4 ml of an aqueous solution containing 1.19 g (17.2 mmol) of sodium nitrite was dropped while cooling the obtained mixed solution so as to keep the internal temperature at 15 to 30 ° C. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 30 minutes to react. The dropping reaction of the aqueous sodium nitrite solution was performed three times in total.
After completion of the reaction, 9 g (71 mmol) of sodium sulfite was added to the obtained reaction mixture, the pH of the reaction mixture was adjusted to 2.5 with an aqueous solution of N-sodium hydroxide, and the mixture was extracted with 40 ml of toluene. The organic layer was dried and filtered with anhydrous magnesium sulfate, concentrated and dried to obtain 2.45 g of 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid as crystals.
Melting point: 167-171 ° C

[0033]
Example 2
A mixed solution of 4.45 g (14.7 mmol) of 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid obtained in Example 1, 18 ml of ethanol, 18 ml of toluene and 1.73 g of concentrated sulfuric acid was refluxed. The reaction was performed for 8 hours. During the reaction, 30 ml of the solvent was distilled off under normal pressure while adding 35 ml of ethanol.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was cooled to room temperature, and then the reaction solution was concentrated. 30 ml of toluene was added to the concentrated solution, and the concentrate was washed twice with 20 ml of water. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain 6.02 g of a concentrate. The concentrate was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 20: 1) to obtain 3.91 g (11.8 mmol) of ethyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate. .
Melting point: 33-34 ° C.

[0034]
Reference Example 1
10.56 g (60 mmol) of 2,3,4-trifluorobenzoic acid and 15.6 ml of sulfuric acid were mixed and stirred to obtain a sulfuric acid solution. The obtained sulfuric acid solution was ice-cooled, and 11.4 ml of fuming nitric acid was added dropwise at 5-30 ° C. The mixture was stirred and reacted at the same temperature for 3 hours.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was added to 400 ml of ice water, and extracted twice with 150 ml of ethyl acetate. The combined organic layer was washed with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried organic layer was filtered and concentrated to dryness. The concentrated and dried product was added to 50 ml of water and washed with stirring water. The precipitate was collected by filtration and dried under reduced pressure to obtain 10.0 g (45.2 mmol) of 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid.
Melting point: 134-135 ° C

[0035]
Reference Example 2
9.0 g (40.7 mmol) of 2,3,4-trifluoro-5-nitrobenzoic acid, 100 ml of ethanol and 1.0 g of 20% Pd / C (50% water content) were added under a nitrogen atmosphere and mixed. The mixture was stirred to obtain a methanol solution. The obtained methanol solution was reacted at room temperature through hydrogen gas.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness. The residue was dissolved in hexane-ethyl acetate, crystallized at 0-5 ° C, and filtered. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 7,09 g (37.1 mmol) of 2,3,4-trifluoro-5-aminobenzoic acid.
Melting point: 164.5-166 ° C.

[0036]
Reference Example 3
To a mixed solution of 229 mg (1.18 mmol) of cuprous iodide and 26 ml of dimethylformamide, 6.8 g (35.4 mmol) of methyl fluorosulfonyldifluoroacetate and ethyl 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoate were added. 3.9 g (11.8 mmol) was added, and the mixture was heated and stirred at 85 to 94 ° C. for 9 hours. After completion of the reaction, the obtained reaction mixture was added dropwise to a mixture of 40 ml of hexane and 30 ml of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate. The hexane layer was separated, the aqueous layer was extracted with 20 ml of hexane, and the combined hexane layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. After the dried organic layer was filtered and concentrated, the concentrate was distilled under reduced pressure to obtain 2.87 g (10.5 mmol) of ethyl 2,3,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoate as a target product.
Boiling point: 77-79 ° C / 6 mmHg.

[0037]
Reference example 4
2.5 g (9.2 mol) of ethyl 2,3,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoate obtained in Reference Example 3, 7.45 ml of formic acid, 1.51 ml of water, and p-toluenesulfonic acid A mixed solution with 3.5 g of monohydrate was reacted by heating at reflux and stirring for 6 hours. During this time, 2 ml of the solvent was distilled off from the reaction system, and a mixture of 2 ml of formic acid and 0.4 ml of water was added to the reaction system.
After completion of the reaction, the obtained mixture was cooled, and 18 ml of water and 18 ml of methylene chloride were added. The methylene chloride layer was separated, and the aqueous layer was extracted twice with 20 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The dried organic layer was filtered and concentrated to obtain a concentrated residue (2.18 g). To the concentrated residue was added 25 ml of hexane and heated. The obtained homogeneous solution was cooled to 0-5 ° C to precipitate crystals. The obtained crystals were filtered, washed with hexane, and air-dried to obtain 1.42 g (5.82 mmol) of 2,3,4-trifluoro-5-trifluoromethylbenzoic acid.
Melting point: 82-84 ° C.

Claims

General formula (I)

(Wherein, R represents a hydrogen atom, a C ₁ -C ₁₀ alkyl group, a C ₃ -C ₁₀ cycloalkyl group, or a C ₇ -C ₁₀ aralkyl group) Fluoro-5-iodobenzoic acid and esters thereof.

5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid and hydroiodic acid are reacted with an alkali metal nitrite and a compound of the formula (II)

(Wherein, X represents a halogen atom). A method for producing 2,3,4-trifluoro-5-iodobenzoic acid in a solvent in the presence of a cuprous halide represented by the formula:

The alkali metal nitrite is added to a heterogeneous mixed solution of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid, hydroiodic acid and cuprous halide. the method of.

3. The method according to claim 2, wherein the cuprous halide is cuprous iodide.

The method according to claim 2, wherein the amount of the cuprous halide used is not more than a stoichiometric amount based on 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid.

The method according to claim 2, wherein the amount of the hydroiodic acid used is 2.5 to 10 mol per 1 mol of 5-amino-2,3,4-trifluorobenzoic acid.