【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、静脈注射用のラパマイシン製剤およびそれらの製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、界面活性剤を用いていない静脈注射用のラパマイシン製剤に関する。ある態様では、ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液とを（以下で説明する所定の割合で）組み合わせてなるラパマイシン水性注射剤に関する。なお、本明細書では、ラパマイシン水性注射剤とは、注射可能なラパマイシン水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ，ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ ｒａｐａｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を意味する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
ラパマイシンは、ストレプトマイセス・ハイグロスコピカス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｈｙｇｒｏｓｃｏｐｉｃｕｓ）によって産生され、その抗菌剤としての性質が初めて発見されたマクロライド系の抗生物質である。それは、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）やミクロスポラム・ジプセウム（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ ｇｙｐｓｅｕｍ）などの菌類の増殖に悪影響を及ぼす。ラパマイシン、その調製法およびその抗生物質活性は、スレンドラ・セーガル（Ｓｕｒｅｎｄｒａ Ｓｅｈｇａｌ）らの米国特許第３，９２９，９９２号（１９７５年１２月３０日付で発行）に記載されている。１９７７年には、マーテル，アール・アール（Ｍａｒｔｅｌ，Ｒ．Ｒ．）らが、カナディアン・ジャーナル・オブ・フィジオロジカル・ファーマコロジー（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、４８−５１頁（１９７７年）に、実験的なアレルギー性脳炎およびアジュバント性関節炎に対するラパマイシンの免疫抑制性について報告している。１９８９年には、カルネ，アール・ワイ（Ｃａｌｎｅ，Ｒ．Ｙ．）ら、ならびに、モリス，アール・イー（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｒ．Ｅ．）およびマイザー，ビ−・エム（Ｍｅｉｓｅｒ，Ｂ．Ｍ．）が、それぞれ独立して、ランセット（Ｌａｎｃｅｔ）、１９８９年、第２号、２２７頁、ならびに、メディシナル・サイエンス・リサーチ（Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１９８９年、第１７号、６０９−１０頁に、同種異系移植の際に起こるインビボでの拒絶反応を抑制するラパマイシンの有効性について報告している。その後、数多くの文献がラパマイシンの免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質について記載しており、ヒトの移植手術の際に起こる拒絶反応を抑制するのにラパマイシンを用いた臨床研究が始まっている。
【０００３】
ラパマイシンは水に不溶性であり、非経口製剤を調製するのに一般的に用いられる、プロピレングリコール、グリセリンおよびＰＥＧ４００などの溶解補助剤には、やや難溶性である。ＰＥＧ３００には、ほんのわずか溶解するが、２０％エタノール／水、１０％ＤＭＡ／水、２０％クレモファー（ＣｒｅｍｏｐｈｏｒＲ）ＥＬ／水および２０％ポリソルベート８０／水などの一般的に用いられる注射可能な水性補助溶剤系には、不溶性または難溶性である。このため、臨床的および商業的に許容される注射可能なラパマイシン製剤を製造するのは困難であった。注射可能なラパマイシン組成物は、欧州特許公報第００４１７９５号（１９８１年１２月１６日付で刊行）に記載されている。この注射可能なラパマイシン組成物の場合、まず、ラパマイシンを、低沸点の有機溶剤、例えば、アセトン、メタノールまたはエタノールに溶解する。次いで、この溶液を、ポリオキシエチル化脂肪酸；ポリオキシエチル化脂肪族アルコール；およびポリオキシエチル化グリセリンヒドロキシ脂肪酸エステル、例えば、クレモファーＥＬに例示されるポリオキシエチル化ヒマシ油や、クレモファーＲＨ４０およびクレモファーＲＨ６０に例示されるポリオキシエチル化水素添加ヒマシ油から選択される非イオン性界面活性剤と混合する。クレモファーＥＬは、実施例で用いる主要な非イオン性界面活性剤である。
【０００４】
現在、ヒトの同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに用いられる主要な免疫抑制剤は、シクロスポリン（サンドイミューン（ＳａｎｄｉｍｍｕｎｅＲ））である。シクロスポリンは、１１個のアミノ酸からなる環状ポリペプチドである。静脈注射可能なサンドイミューン製剤は、１ｍｌあたり、５０ｍｇのシクロスポリン、６５０ｍｇのクレモファーＥＬおよびアルコールＰｈ Ｈｅｌｖ．（３２．９容量％）を含有する滅菌アンプル剤（窒素充填）である。投与する場合、この混合物は、使用前に、０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液でさらに希釈される。（フィジシャンズ・デスク・リファレンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）、第４５版、１９９１年、１９６２−６４頁、メディカル・エコノミックス・カンパニー，インク（Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を参照。）ラパマイシンに対してある程度の構造類似性を有する、ＦＫ５０６と呼ばれるマクロライド系分子についても、現在、ヒトの同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制する臨床研究が行われている。ＦＫ５０６は、ストレプトマイセス・ツクバエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｔｓｕｓｋｕｂａｅｎｓｉｓ）から単離され、オクハラ（Ｏｋｕｈａｒａ）らの米国特許第４，８９４，３６６号（１９９０年１月１６日付で発行）に記載されている。アール・ヴェンカタラマナン（Ｒ．Ｖｅｎｋａｔａｒａｍａｎａｎ）らは、トランスプランテーション・プロシーディングズ（Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ）、２２巻、第１号、補遺１、５２−５６頁（１９９０年２月）に、静脈注射可能なＦＫ５０６製剤が、ポリオキシエチル化ヒマシ油（ＨＣＯ−６０、界面活性剤）およびアルコール中におけるＦＫ５０６の１０ｍｇ／ｍｌ溶液として提供されることを報告している。この静脈内投与製剤は、食塩水またはデキストロースで希釈し、注入剤として１〜２時間投与しなければならない。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、驚くべきことに、プロピレングリコールをラパマイシン濃縮液および水希釈液の２つの部分系に用いてラパマイシンを可溶化すれば、界面活性剤を用いることなく、医薬上許容されるラパマイシンの水性注射剤が得られることを見い出した。この水性注射剤の特に有利な点は、一方の希釈液成分として水を用いることである。これは注射剤にとって組織許容度の点で好ましいからである。さらに、他の希釈液成分の混合が回避できる。本発明のラパマイシン注射製剤は、ボーラス注射（ｂｏｌｕｓ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）および注入に非常に適している。
【０００６】
本発明のある態様は、ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液とを組み合わせてなることを特徴とするラパマイシンの水性注射剤である。特に、本発明は、ラパマイシン濃度が０．２５〜８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液４０〜７５容量％と、混合溶液の６０〜２４容量％を占める水含有希釈液とを組み合わせてなり、混合溶液のラパマイシン濃度が０．１〜４ｍｇ／ｍｌであることを特徴とするラパマイシン水性注射剤である。好ましいラパマイシン水性注射剤の場合、希釈液は混合溶液の４０〜６０容量％を占める。希釈液は、好ましくは水であるが、ポリプロピレングリコールなどの他の溶剤を、少量、例えば１０容量％またはそれ以下で含有していてもよい。
【０００７】
本発明のこの態様における好ましいラパマイシン水性注射剤の場合、プロピレングリコール濃縮液のラパマイシン濃度は０．５〜４ｍｇ／ｍｌである。より好ましくは、プロピレングリコール濃縮液のラパマイシン濃度は０．６〜３．３ｍｇ／ｍｌである。本発明のやはり好ましいラパマイシン水性注射剤の場合、混合溶液のラパマイシン濃度は０．２５〜２ｍｇ／ｍｌであり、プロピレングリコールは混合溶液の６０〜４０容量％を占めている。
【０００８】
本発明のこの態様による特に好ましいラパマイシン水性注射剤は、ラパマイシン濃度が０．５〜４ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液４０〜６０容量％と、６０〜４０容量％の水含有希釈液とを組み合わせてなり、混合溶液のラパマイシン濃度は０．２５〜２ｍｇ／ｍｌである。
【０００９】
本発明は、上記のようなボーラス注射用のラパマイシン水性注射液をも提供する。ここで、注射剤のラパマイシン濃度は、好ましくは０．２５〜２ｍｇ／ｍｌである。
【００１０】
本発明の第２の態様は、ラパマイシンをプロピレングリコールおよび水の溶液として含有し、水が溶液の４０〜７５容量％を占め、溶液のラパマイシン濃度が０．１〜４ｍｇ／ｍｌであることを特徴とするラパマイシンの水性注射剤である。
【００１１】
本発明のこの態様での好ましいラパマイシンの水性注射剤の場合、溶液のラパマイシン濃度は０．２５〜１ｍｇ／ｍｌである。水が溶液の６０〜４０容量％を占めることも、それぞれ好ましい。
【００１２】
本発明はさらに、静脈注射の前に混合され、ラパマイシン濃度が０．１〜４ｍｇ／ｍｌの溶液を与える混合製剤として、ラパマイシン濃度が０．２５〜８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液と、水含有希釈液とからなり、希釈液に対する濃縮液の割合が４０：６０〜７５：２５容量％であることを特徴とする製品を提供する。
【００１３】
ラパマイシン濃縮液の製造は、ラパマイシンをプロピレングリコールに添加し、溶液が得られるまで撹拌することからなる。この作業は室温で行えばよい。次いで、この溶液を公知の方法で濾過して滅菌する。適当な容量の濃縮液をアンプルに充填し、次いで、公知の方法で密封する。注射剤の標準的な製造法に従い、濾過、充填および密封の各作業を、滅菌条件下で行う。得られたラパマイシン濃縮液は、冷蔵保存するのが最良である。
【００１４】
ラパマイシン希釈液の製造は、適当量の滅菌水をバイアルに入れた後、このバイアルに栓をし、密封し、オートクレーブにかける。完成したラパマイシン希釈液は、室温で保存しても、冷蔵保存してもよい。
【００１５】
投与用の最終的な製剤を構成する方法は、所定量のラパマイシン濃縮液を、ラパマイシン希釈液の入ったバイアルに注入し、約１分間または透明な溶液が得られるまで震盪することからなる。構成した溶液は、注記した使用期間内に投与する必要がある。構成したラパマイシン水性注射剤の使用期限は、構成した溶液が無色透明な状態を維持する期間である。使用期限は４時間以内であるが、１時間の使用期限が好ましい。なお、本発明のラパマイシン水性注射剤は、静脈注射だけでなく、点滴注入法を含めて、体内に液体などを注入するいかなる方法によっても投与することができる。
【００１６】
医薬用途のプロピレングリコールは、様々な市販品が容易に入手できる。
【００１７】
従って、本発明は、ラパマイシン水性注射剤を調製する方法をも提供する。この方法は、ラパマイシン濃度が０．２５〜８ｍｇ／ｍｌであるラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液４０〜７５容量％を、混合溶液の６０〜２５容量％を占める水含有希釈液と、ラパマイシン濃度が０．１〜４ｍｇ／ｍｌになるように混合することからなる。
【００１８】
【実施例】
以下の実施例によって、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００１９】
実施例１：ラパマイシン注射製剤（１ｍｇ／ｍｌ）の調製
Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（２ｍｇ／ｍｌ）の調製
処方（密度−１．０３６ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン＠１００％ ０．２ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３．６ｇ
手順：
１．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取る。
２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を滅菌濾過する。
５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２０】
Ｂ．ラパマイシン用希釈液（１．０ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．００ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ
手順：
１．各５ｍｌのフリントガラス製バイアルに１．０ｍｌ±０．０１ｍｌを充填し、密封し、クリンプ（ｃｒｉｍｐ）する。
２．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２１】
Ｃ．ラパマイシン溶液（１．０ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．０３５ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン濃縮液＠２ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ
ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ
手順：
１．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。
２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
３．使用期限内に投与する。
【００２２】
実施例２：ラパマイシン注射製剤（２ｍｇ／ｍｌ）の調製
Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（４ｍｇ／ｍｌ）の調製
処方（密度−１．０３６ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン＠１００％ ０．４ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３．６ｇ
手順：
１．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取る。
２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を滅菌濾過する。
５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２３】
Ｂ．ラパマイシン用希釈液（２ｍｇ／ｍｌ）
成 分 量
プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ
注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌ
手順：
１．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。
２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を濾過滅菌する。
５．パッケージする。
６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２４】
Ｃ．ラパマイシン溶液（４ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．０３５ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン濃縮液＠４ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ
ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ
手順：
１．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液（２ｍｇ／ｍｌ）を注入する。
２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
３．使用期限内に投与する。
【００２５】
実施例３：ラパマイシン注射製剤（３ｍｇ／ｍｌ）の調製
Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ）の調製
処方（密度−１．０３６ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン＠１００％ ０．６ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３．６ｇ
手順：
１．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取る。
２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を滅菌濾過する。
５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２６】
Ｂ．ラパマイシン用希釈液（３ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．００ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ
注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ
手順：
１．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。
２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を濾過滅菌する。
５．パッケージする。
６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００２７】
Ｃ．ラパマイシン溶液（３ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．０３５ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン濃縮液＠６ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ
ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ
手順：
１．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液（６ｍｇ／ｍｌ）を注入する。
２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
３．使用期限内に投与する。
【００２８】
実施例４：ラパマイシン注射製剤（４ｍｇ／ｍｌ）の調製
Ａ．ラパマイシンのプロピレングリコール濃縮液（８ｍｇ／ｍｌ）の調製
処方（密度−１．０３６ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン＠１００％ ０．８ｇ
プロピレングリコール、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１０３．６ｇ
手順：
１．適当に目盛りを付けた容器にラパマイシンを量り取る。
２．容量をプロピレングリコールで１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を滅菌濾過する。
５．アンプルまたはバイアルに注入し、密封する。
【００２９】
Ｂ．ラパマイシン用希釈液（４ｍｇ／ｍｌ）
成 分 量
プロピレングリコール，ＵＳＰ １０ｍｌ
注射用の水、ＵＳＰ ｑｓ １００ｍｌまたは１００ｇ
手順：
１．プロピレングリコールを適当な容器に入れる。
２．容量を注射用の水で１００ｍｌに調節する。
３．均一な溶液が得られるまで混合する。
４．この溶液を濾過滅菌する。
５．パッケージする。
６．オートクレーブにかけて滅菌する。
【００３０】
Ｃ．ラパマイシン溶液（４ｍｇ／ｍｌ）
処方（密度−１．０３５ｇ／ｍｌ）：
成 分 量
ラパマイシン濃縮液＠８ｍｇ／ｍｌ １ｍｌ
ラパマイシン用希釈液 １ｍｌ
手順：
１．有効な滅菌法を用いて、１ｍｌのラパマイシン用希釈液を入れたバイアルに、１ｍｌのラパマイシン濃縮液（８ｍｇ／ｍｌ）を注入する。
２．透明な溶液が得られるまで震盪する。
３．使用期限内に投与する。
【００３１】
【発明の効果】
本発明によれば、臨床的および商業的に許容されるラパマイシン水性注射剤が得られる。有効成分のラパマイシンは免疫抑制性や拒絶反応を抑制する性質を有するので、かかる水性注射剤は、例えば、同種異系臓器移植の際に起こる拒絶反応を抑制するのに有用である。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a rapamycin preparation for intravenous injection and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a rapamycin formulation for intravenous injection without using a surfactant. In one embodiment, the present invention relates to an aqueous rapamycin injection prepared by combining a propylene glycol concentrate of rapamycin and a water-containing diluent (at a predetermined ratio described below). In this specification, the aqueous rapamycin injection means an injectable aqueous solution of rapamycin (aqueous, injectable rapamycin solution).
[0002]
2. Description of the Related Art
Rapamycin is a macrolide antibiotic produced by Streptomyces hygroscopicus and first discovered for its antibacterial properties. It adversely affects the growth of fungi such as Candida albicans and Microsporum gypseum. Rapamycin, its preparation, and its antibiotic activity are described in Surendra Sehgal et al., US Pat. No. 3,929,992, issued Dec. 30, 1975. In 1977, Martel, RR et al., Published Canadian Journal of Physiological Pharmacology, Vol. 55, pp. 48-51 (1977). ) Reports on the immunosuppressive effects of rapamycin on experimental allergic encephalitis and adjuvant arthritis. In 1989, Carne, RY et al., And Morris, RE and Meiser, BM. Are independently homologous to Lancet, 1989, No. 2, p. 227, and Medicinal Science Research, 1989, No. 17, pp. 609-10. We report the efficacy of rapamycin in suppressing in vivo rejection during systemic transplantation. Since then, a number of documents have described the immunosuppressive and rejection-suppressing properties of rapamycin, and clinical studies using rapamycin to suppress rejection that occur during human transplant surgery have begun.
[0003]
Rapamycin is insoluble in water and is sparingly soluble in solubilizers commonly used to prepare parenteral formulations, such as propylene glycol, glycerin and PEG400. The PEG300, although only slightly soluble, 20% ethanol / water, 10% DMA / water, 20% Cremophor (Cremophor R) EL / water and 20% polysorbate 80 / generally injectable aqueous employed, such as water It is insoluble or poorly soluble in co-solvent systems. This made it difficult to produce a clinically and commercially acceptable injectable rapamycin formulation. Injectable rapamycin compositions are described in European Patent Publication No. 0041795, published on December 16, 1981. In the case of the injectable rapamycin composition, rapamycin is first dissolved in a low boiling organic solvent such as acetone, methanol or ethanol. This solution is then used to prepare polyoxyethylated fatty acids; polyoxyethylated fatty alcohols; and polyoxyethylated glycerin hydroxy fatty acid esters, for example, polyoxyethylated castor oil exemplified by Cremophor EL, Cremophor RH40 and Cremophor. It is mixed with a non-ionic surfactant selected from polyoxyethylated hydrogenated castor oil exemplified by RH60. Cremophor EL is the primary nonionic surfactant used in the examples.
[0004]
Currently, major immunosuppressive agents used to suppress rejection occurring during allogeneic organ transplantation in humans is cyclosporine (Sandoz Lee mu emissions (Sandimmune R)). Cyclosporin is a cyclic polypeptide consisting of 11 amino acids. The intravenous injectable sand imune formulation contains 50 mg of cyclosporine, 650 mg of Cremophor EL and alcohol Ph Helv. (32.9% by volume) is a sterile ampoule (filled with nitrogen). When administered, the mixture is further diluted with 0.9% sodium chloride injection or 5% dextrose injection before use. (See Physicians's Desk Reference, 45th Edition, 1991, pp. 1962-64, Medical Economics Company, Inc.) For rapamycin. A macrolide molecule called FK506, which has a certain degree of structural similarity, is currently undergoing clinical research to suppress rejection that occurs during human allogeneic organ transplantation. FK506 has been isolated from Streptomyces tsuskubaensis and is described in Okuhara et al., U.S. Patent No. 4,894,366 (issued January 16, 1990). R. Venkataramanan et al., Injectable intravenously in Transplantation Proceedings, Vol. 22, No. 1, Supplement 1, pages 52-56 (February 1990). It reports that the FK506 formulation is provided as a 10 mg / ml solution of FK506 in polyoxyethylated castor oil (HCO-60, surfactant) and alcohol. This intravenous formulation must be diluted with saline or dextrose and administered as an infusion for 1-2 hours.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
We have surprisingly found that if propylene glycol is used to solubilize rapamycin in two sub-systems, rapamycin concentrate and water diluent, then pharmaceutically acceptable rapamycin can be obtained without the use of surfactants. Was obtained. A particularly advantageous point of this aqueous injection is that water is used as one diluent component. This is because the injection is preferable in terms of tissue tolerance. Furthermore, mixing of other diluent components can be avoided. The rapamycin injection formulation of the present invention is very suitable for bolus injection and infusion.
[0006]
One embodiment of the present invention is an aqueous injection of rapamycin, which is obtained by combining a propylene glycol concentrate of rapamycin with a water-containing diluent. In particular, the present invention combines 40-75% by volume of a propylene glycol concentrate of rapamycin having a rapamycin concentration of 0.25-8 mg / ml with a water-containing diluent occupying 60-24% by volume of the mixed solution. A rapamycin aqueous injection characterized in that the mixed solution has a rapamycin concentration of 0.1 to 4 mg / ml. In the case of the preferred aqueous rapamycin injection, the diluent accounts for 40-60% by volume of the mixed solution. The diluent is preferably water, but may contain other solvents, such as polypropylene glycol, in small amounts, for example 10% by volume or less.
[0007]
For the preferred aqueous rapamycin injection in this aspect of the invention, the rapamycin concentration in the propylene glycol concentrate is 0.5-4 mg / ml. More preferably, the concentration of rapamycin in the propylene glycol concentrate is from 0.6 to 3.3 mg / ml. In the case of the preferred aqueous rapamycin injection of the present invention, the concentration of rapamycin in the mixed solution is 0.25 to 2 mg / ml, and propylene glycol accounts for 60 to 40% by volume of the mixed solution.
[0008]
A particularly preferred aqueous rapamycin injection according to this aspect of the invention is a rapamycin propylene glycol concentrate having a rapamycin concentration of 0.5-4 mg / ml, 40-60% by volume, and a water-containing diluent of 60-40% by volume. And the rapamycin concentration of the mixed solution is 0.25 to 2 mg / ml.
[0009]
The present invention also provides an aqueous rapamycin injection for bolus injection as described above. Here, the rapamycin concentration of the injection is preferably 0.25 to 2 mg / ml.
[0010]
A second aspect of the invention is characterized in that rapamycin is contained as a solution in propylene glycol and water, wherein water occupies 40 to 75% by volume of the solution and the concentration of rapamycin in the solution is 0.1 to 4 mg / ml. Aqueous injection of rapamycin.
[0011]
For preferred aqueous injections of rapamycin in this aspect of the invention, the solution has a rapamycin concentration of 0.25-1 mg / ml. It is also preferred that water accounts for 60 to 40% by volume of the solution, respectively.
[0012]
The present invention further provides a propylene glycol concentrate of rapamycin having a rapamycin concentration of 0.25 to 8 mg / ml, as a mixed preparation which is mixed before intravenous injection to give a solution having a rapamycin concentration of 0.1 to 4 mg / ml. And a water-containing diluent, wherein the ratio of the concentrate to the diluent is 40:60 to 75: 25% by volume.
[0013]
The production of rapamycin concentrate consists of adding rapamycin to propylene glycol and stirring until a solution is obtained. This operation may be performed at room temperature. The solution is then sterilized by filtration in a known manner. The ampoule is filled with an appropriate volume of the concentrate and then sealed in a known manner. According to a standard production method of an injection, filtration, filling, and sealing are performed under sterile conditions. The resulting rapamycin concentrate is best to refrigerated storage.
[0014]
The rapamycin dilution is prepared by placing an appropriate amount of sterile water in a vial, closing the vial, sealing, and autoclaving. The completed rapamycin diluent, even when stored at room temperature, may be refrigerated storage.
[0015]
A method of constructing the final formulation for administration consists of injecting a predetermined amount of rapamycin concentrate into a vial containing the rapamycin diluent and shaking for about 1 minute or until a clear solution is obtained. The configured solution must be administered within the noted use period. The expiration date of the constituted rapamycin aqueous injection is a period during which the constituted solution maintains a colorless and transparent state. The expiration date is within 4 hours, but an expiration date of 1 hour is preferred. The aqueous rapamycin injection of the present invention can be administered not only by intravenous injection but also by any method of injecting a liquid or the like into the body, including instillation.
[0016]
Various commercial products are readily available as propylene glycol for pharmaceutical use.
[0017]
Accordingly, the present invention also provides a method for preparing an aqueous rapamycin injection. In this method, a rapamycin propylene glycol concentrate having a rapamycin concentration of 0.25 to 8 mg / ml is mixed with a water-containing diluent occupying 60 to 25 volume% of a mixed solution of propylene glycol at a concentration of 0.25 to 8 mg / ml, and a rapamycin concentration of 0 to 25 volume%. It consists of mixing to 1-4 mg / ml.
[0018]
【Example】
The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0019]
Example 1 Preparation of Rapamycin Injection Formulation (1 mg / ml) Preparation of rapamycin propylene glycol concentrate (2 mg / ml) (density-1.036 g / ml):
Component amount Rapamycin @ 100% 0.2g
Propylene glycol, USP qs 100 ml or 103.6 g
procedure:
1. Weigh the rapamycin into a suitably graduated container.
2. The volume is adjusted to 100 ml with propylene glycol.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterile filtered.
5. Pour into ampoules or vials and seal.
[0020]
B. Diluent for rapamycin (1.0 mg / ml)
Formulation (density-1.00 g / ml):
Ingredients Water for injection, USP qs 100ml or 100g
procedure:
1. Fill each 5 ml flint glass vial with 1.0 ml ± 0.01 ml, seal, and crimp.
2. Autoclave and sterilize.
[0021]
C. Rapamycin solution (1.0mg / ml)
Formulation (density-1.035 g / ml):
Component Amount rapamycin concentrate 濃縮 2mg / ml 1ml
1 ml of diluent for rapamycin
procedure:
1. Using an effective sterilization method, inject 1 ml of rapamycin concentrate (2 mg / ml) into a vial containing 1 ml of the rapamycin diluent.
2. Shake until a clear solution is obtained.
3. Administer within the expiration date.
[0022]
Example 2 Preparation of Rapamycin Injection Formulation (2 mg / ml) Preparation of rapamycin propylene glycol concentrate (4 mg / ml) (density-1.036 g / ml):
Ingredient amount Rapamycin @ 100% 0.4g
Propylene glycol, USP qs 100 ml or 103.6 g
procedure:
1. Weigh the rapamycin into a suitably graduated container.
2. The volume is adjusted to 100 ml with propylene glycol.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterile filtered.
5. Pour into ampoules or vials and seal.
[0023]
B. Diluent for rapamycin (2mg / ml)
Component Amount propylene glycol, USP 10ml
Water for injection, USP qs 100ml
procedure:
1. Place propylene glycol in a suitable container.
2. Adjust volume to 100 ml with water for injection.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterilized by filtration.
5. Package.
6. Autoclave and sterilize.
[0024]
C. Rapamycin solution (4mg / ml)
Formulation (density-1.035 g / ml):
Component Amount of rapamycin concentrate 4mg / ml 1ml
1 ml of diluent for rapamycin
procedure:
1. Using an effective sterilization method, inject 1 ml of rapamycin concentrate (2 mg / ml) into a vial containing 1 ml of the rapamycin diluent.
2. Shake until a clear solution is obtained.
3. Administer within the expiration date.
[0025]
Example 3 Preparation of Rapamycin Injection Formulation (3 mg / ml) Preparation of rapamycin propylene glycol concentrate (6 mg / ml) (density-1.036 g / ml):
Ingredient amount Rapamycin @ 100% 0.6g
Propylene glycol, USP qs 100 ml or 103.6 g
procedure:
1. Weigh the rapamycin into a suitably graduated container.
2. The volume is adjusted to 100 ml with propylene glycol.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterile filtered.
5. Pour into ampoules or vials and seal.
[0026]
B. Diluent for rapamycin (3mg / ml)
Formulation (density-1.00 g / ml):
Component Amount propylene glycol, USP 10ml
Water for injection, USP qs 100ml or 100g
procedure:
1. Place propylene glycol in a suitable container.
2. Adjust volume to 100 ml with water for injection.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterilized by filtration.
5. Package.
6. Autoclave and sterilize.
[0027]
C. Rapamycin solution (3mg / ml)
Formulation (density-1.035 g / ml):
Component Amount of rapamycin concentrate 6mg / ml 1ml
1 ml of diluent for rapamycin
procedure:
1. Using an effective sterilization method, inject 1 ml of rapamycin concentrate (6 mg / ml) into a vial containing 1 ml of the rapamycin diluent.
2. Shake until a clear solution is obtained.
3. Administer within the expiration date.
[0028]
Example 4 Preparation of Rapamycin Injection Formulation (4 mg / ml) Preparation of Rapamycin Propylene Glycol Concentrate (8 mg / ml) (Density-1.036 g / ml):
Component amount Rapamycin @ 100% 0.8g
Propylene glycol, USP qs 100 ml or 103.6 g
procedure:
1. Weigh the rapamycin into a suitably graduated container.
2. The volume is adjusted to 100 ml with propylene glycol.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterile filtered.
5. Pour into ampoules or vials and seal.
[0029]
B. Diluent for rapamycin (4mg / ml)
Component Amount propylene glycol, USP 10ml
Water for injection, USP qs 100ml or 100g
procedure:
1. Place propylene glycol in a suitable container.
2. Adjust volume to 100 ml with water for injection.
3. Mix until a homogeneous solution is obtained.
4. The solution is sterilized by filtration.
5. Package.
6. Autoclave and sterilize.
[0030]
C. Rapamycin solution (4mg / ml)
Formulation (density-1.035 g / ml):
Ingredient amount Rapamycin concentrate ＠ 8mg / ml 1ml
1 ml of diluent for rapamycin
procedure:
1. Using an effective sterilization method, inject 1 ml of rapamycin concentrate (8 mg / ml) into a vial containing 1 ml of the rapamycin diluent.
2. Shake until a clear solution is obtained.
3. Administer within the expiration date.
[0031]
【The invention's effect】
According to the present invention, a clinically and commercially acceptable rapamycin aqueous injection is obtained. Since the active ingredient rapamycin has immunosuppressive properties and properties to suppress rejection, such an aqueous injection is useful for, for example, suppressing rejection that occurs during allogeneic organ transplantation.