JP3590450B2 - Vitamin D3 derivative and method for producing the same - Google Patents

Description

【０００４】
この化合物には血清中のカルシウム濃度低下作用（特開昭５８―１１８５１６号公報）、腫瘍細胞増殖抑制作用（特開昭５８―２１００１１号公報）、骨形成作用促進作用（特開昭６０―１８５７１５号公報）などの作用があることが報告されており、さまざまな疾患の治療薬として期待されている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、骨形成促進作用等を有する新規なビタミンＤ_３ 誘導体を見いだすことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
【０００７】
すなわち、本発明は下記式［１］
【０００８】
【化１２】

【０００９】
で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体である。上記式［１］中、Ｒ^１ はメチル基、メチレン基いずれであってもよい。なお、Ｒ^１ がメチレン基を表わす場合、Ｒ^１ とラクトン環の３位との結合は二重結合を表わす（以下同じ）。また、Ｒ^１ がメチル基のとき、ラクトン環の３位の不斉中心についての立体配置は（Ｓ）配置であり、５位の不斉中心についての立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、さらに（Ｓ）、（Ｒ）配置の任意の割合の混合物であってもよい。またＲ^１ がメチレン基のときラクトン環の５位の不斉中心についての立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、さらに（Ｓ）、（Ｒ）配置の任意の割合の混合物であってもよい。その中でも５位の不斉中心が（Ｓ）配置であるものが好ましい。
【００１０】
上記式［１］中、Ｒ^２ およびＲ^３ は同一または異なり、水素原子、トリ（Ｃ_１ 〜Ｃ_７ 炭化水素）シリル基、またはＣ_２ 〜Ｃ_８ のアシル基を表わす。
【００１１】
ここで、Ｒ^２ 、Ｒ^３ がトリ（Ｃ_１ 〜Ｃ_７ 炭化水素）シリル基を表わす場合、その具体例として、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ―ブチルジメチルシリル基のごときトリ（Ｃ_１ 〜Ｃ_４ アルキル）シリル基、ｔ―ブチルジフェニルシリル基のごときジフェニル（Ｃ_１ 〜Ｃ_４ アルキル）シリル基、トリベンジルシリル基等を好ましいものとして挙げることができる。さらに、ジメチル（２，４，６―トリ―ｔ―ブチルフェノキシ）シリル基を用いることができる。
【００１２】
また、Ｒ^２ 、Ｒ^３ がＣ_２ 〜Ｃ_８ のアシル基を表わす場合、その具体例として、例えばアセチル、プロピオニル、ｎ―ブチリル、ｉｓｏ―ブチリル、ｎ―バレリル、ｉｓｏ―バレリル、カプロイル、エナンチル、ベンゾイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル基等を挙げることができる。これらのうち、Ｃ_２ 〜Ｃ_６ アシル基、例えばｎ―ブチリル、ｉｓｏ―ブチリル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル基、およびベンゾイル基が好ましい。
【００１３】
本発明の好ましい上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の具体例を示すと以下の通りである。
１） １α―ヒドロキシビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
２） ２３（Ｓ），２５（Ｓ）―１α―ヒドロキシビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
３） ２３（Ｒ），２５（Ｓ）―１α―ヒドロキシビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
４） １α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
５） ２３（Ｓ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
６） ２３（Ｒ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン
本発明にはまた、上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造法が含まれる。すなわち下記式［２］
【００１４】
【化１３】

【００１５】
［上記式中、Ｘは、臭素原子またはヨウ素原子を表わし、Ｒ^１ はメチル基またはメチレン基を表わす。］
で表わされるラクトン化合物と、下記式［１０］
【００１６】
【化１４】

【００１７】
［式中、Ｒ^２ およびＲ^３ は上記式［１］における定義に同じ。］
で表わされる化合物とをパラジウム触媒の存在下に反応させることを特徴とする上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造法である。
【００１８】
このビタミンＤ_３ 誘導体は、必要に応じて脱保護反応させることにより下記式［１１］
【００１９】
【化１５】

【００２０】
［式中、Ｒ^１ は上記式［１］における定義に同じ。］
で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体とすることができる。
【００２１】
本発明のビタミンＤ_３ 誘導体の製造法において、上記式［１］、［２］および［１１］で表わされる化合物のラクトン環の３位、５位の立体配置は、Ｒ^１ がメチル基のとき３位は（Ｓ）配置であるが、５位については（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、それらの任意の割合の混合物であってもよい。
【００２２】
また、Ｒ^１ がメチレン基のとき、ラクトン環の５位の立体配置は（Ｓ）、（Ｒ）配置のいずれであってもよく、それらの任意の割合の混合物であってもよい。
【００２３】
例えば、ラクトン環の３位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、５位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式［２］で表わされる化合物を用いた場合には、反応中これらの部位の立体配置は保存され、ラクトン環の３位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、５位の不斉中心が（Ｓ）配置である上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体が得られる。
【００２４】
同様に、ラクトン環の３位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、５位の不斉中心が（Ｒ）配置である上記式［２］で表わされる化合物を用いた場合には、ラクトン環の３位の不斉中心が（Ｓ）配置であり、５位の不斉中心が（Ｒ）配置である上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体が得られる。
【００２５】
上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の製造は、上記式［２］で表わされるラクトン化合物と、上記式［１０］で表わされる化合物とをパラジウム触媒存在下に反応させることにより行う。ここで、パラジウム触媒とは、例えば０価または２価の有機パラジウム化合物および三置換リン化合物（モル比１：１〜１：１０）である。そのような有機パラジウム化合物としては、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルム、酢酸パラジウムを挙げることができる。また、三置換リン化合物としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンを挙げることができる。これらの中でもパラジウム触媒としては、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムおよびトリフェニルホスフィン、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムクロロホルムおよびトリフェニルホスフィン（１：１〜１：１０）が好ましい。
【００２６】
ここで、上記式［２］で表わされるラクトン化合物と上記式［１０］で表わされる化合物とは化学量論的には等モル反応を行うが、反応を確実に完結させるためにどちらか一方、普通は入手容易な方を小過剰用いることが望ましい。
【００２７】
また、パラジウム触媒は上記式［２］で表わされるラクトン化合物に対して１〜１００モル％、好ましくは５〜３０モル％の範囲で使用される。
【００２８】
さらに、三置換リン化合物は、活性なパラジウムを生成するために、有機パラジウム触媒に対して１〜１０当量用いられる。
【００２９】
本製造法において用いられる有機溶媒としては、ヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の水溶性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、いずれも十分に脱気した後に使用することが重要である。
【００３０】
反応温度は、一般に室温から溶媒の沸点の範囲が使用される。反応時間は用いる反応溶媒および反応温度により異なり、通常、薄層クロマトグラフィー等の分析手段を用いて上記式［２］で表わされるラクトン化合物、あるいは上記式［１０］で表わされる化合物のいずれかが消滅するまで行うことが望ましい。
【００３１】
また、パラジウム触媒に加えて、ハロゲン化水素を補足するために、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下に反応させることが好ましい。
【００３２】
かかる塩基の量として上記式［２］で表わされるラクトン化合物に対して１当量以上が好ましく、必要により溶媒と兼用することもできる。
【００３３】
また、本発明の上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体は、必要により脱保護することにより、上記式［１１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体とすることができる。
【００３４】
かかる脱保護反応は、公知の方法（例えばＣａｌｖｅｌｙ， Ｍ．Ｊ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ，２０，４６０９〜４６１９，１９８７）に準じて行うことができ、その場合の脱保護剤としては、例えばテトラブチルアンモニウムフロリド、ピリジニウムｐ―トルエンスルホネート等が挙げられる。
【００３５】
本発明方法において原料として用いられる上記式［２］で表わされる化合物は、例えば下記のスキームに従って合成することができる。Ｘがヨウ素原子である場合、立体配置が異る場合も同様である。
【００３６】
【化１６】

【００３７】
【化１７】

【００３８】
【化１８】

【００３９】
【化１９】

【００４０】
すなわち、上記式［２］で表わされるラクトン化合物は、下記式［３］
【００４１】
【化２０】

【００４２】
［式中、Ｒ^１ は上記式［１］における定義に同じ。］
で表わされるラクトン化合物をハロメチレン化することにより得られる。例えば、下記式［８］
【００４３】
【化２１】

【００４４】
で表わされる化合物からは、下記式［９］
【００４５】
【化２２】

【００４６】
［式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わす。］
で表わされる化合物が得られる。
【００４７】
また、かかる上記式［３］で表わされる化合物は、下記式［５］
【００４８】
【化２３】

【００４９】
［式中、Ｒ^１ は上記式［１］における定義に同じ。Ｒ^４ は水素原子、トリ（Ｃ_１〜Ｃ_７ 炭化水素）シリル基、またはＣ_２〜Ｃ_８ のアシル基を表わす。］
で表わされるラクトン化合物を、必要により脱保護した後、酸化することにより得られる。さらに、かかる上記式［５］で表わされるラクトン化合物は、下記式［６］
【００５０】
【化２４】

【００５１】
［式中、Ｒ^４ は［５］における定義に同じ。］
で表わされるヘプタン酸誘導体から合成することができる。一方、上記式［２］で表わされるラクトン化合物は、下記式［４］
【００５２】
【化２５】

【００５３】
［式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わす。］
で表わされるヘプタン酸誘導体から導くこともできる。
【００５４】
さらに、かかる上記式［４］で表わされるヘプタン酸誘導体は下記式［７］
【００５５】
【化２６】

【００５６】
［式中、Ｘは臭素原子またはヨウ素原子を表わし、Ｙはｐ−トルエンスルホニルオキシ基、シアノ基、またはホルミル基を表わす。］
で表わされる化合物から合成することができる。これらの反応は実施例においてさらに具体的に示される。
【００５７】
本発明には、かかる上記式［１］で表わされるビタミンＤ_３ 誘導体の合成中間体たる上記式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、および［７］で表わされる化合物も含まれる。
【００５８】
ここで上記式［３］および［５］で表わされるラクトン化合物のＲ^１ がメチル基のとき、ラクトン環の３位の不斉中心は（Ｓ）配置であるが、５位の不斉中心は（Ｒ）配置、（Ｓ）配置いずれであってもよく、両者の任意の割合の混合物であってもよい。
【００５９】
また、上記式［４］または［６］で表わされるヘプタン酸誘導体において、４位の不斉中心は（Ｒ）配置、（Ｓ）配置いずれであってもよく、両者の任意の割合の混合物であってもよい。
【００６０】
本発明の、好ましい上記式［２］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
２） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
３） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
４） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
５） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
６） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
７） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
８） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
【００６１】
本発明の、好ましい上記式［３］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
２） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
３） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
４） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
【００６２】
本発明の、好ましい上記式［４］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
２） （４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
３） （４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
４） （４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
【００６３】
本発明の、好ましい上記式［５］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
２） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
３） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
４） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
５） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
６） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
７） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
８） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
９） （５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
１０） （５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
１１） （３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
１２） （３Ｓ，５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン
【００６４】
本発明の、好ましい上記式［６］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
２） （４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
３） （４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
４） （４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―トリメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
５） （４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
６） （４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン
【００６５】
本発明の、好ましい上記式［７］で表わされる化合物の具体例を示すと次の通りである。
１） （２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネート
２） （３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブチロニトリル
３） （３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナール
４） （２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネート
５） （３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブチロニトリル
６） （３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヨードメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナール
【００６６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００６７】
［実施例１］
（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン、および（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンの製造
【００６８】
【化２７】

【００６９】
５００ｍｌナスフラスコに（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナール３．０ｇを入れ、ＴＨＦ１００ｍｌ加えて攪拌し、氷冷却バスで冷却した。ここにメチル―２―ブロモメチルアクリレート３．２ｍｌを滴下した。次に亜鉛粉末１．３７ｇと飽和塩化アンモニウム水３９０ｍｌを加えて同温度で４５分間攪拌した。
【００７０】
反応液に酢酸エチル１５０ｍｌを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体５．０ｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、２５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜３／１）で精製を行い、（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン（ｍｏｒｅ ｐｏｌａｒ）を２．０３ｇと、（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン（ｌｅｓｓ ｐｏｌａｒ）を１．５２ｇ（収率８１％）得た。
【００７１】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
４．０７（ｂｒ，１Ｈ），３．８２〜３．８８（ｂｒ，１Ｈ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），
２．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ），
２．３６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ），
０．９６（ｓ，１Ｈ），０．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），
４．０７（ｂｒ，１Ｈ），３．８０〜３．８６（ｂｒ，１Ｈ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），
２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１Ｈｚ，Ｊ２＝１０Ｈｚ），
２．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝９Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ），
０．９８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（ｓ，３Ｈ）
【００７２】
［実施例２］
（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００７３】
【化２８】

【００７４】
１００ｍｌナスフラスコに（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンを１．００ｇとり、ＴＨＦ１５ｍｌを加えて溶解した。さらに、水１５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷却バスで冷却した。ここに４Ｎの水酸化リチウム水溶液を６ｍｌ加え、同温度で１時間攪拌した。次に同温度下に濃塩酸を滴下してｐＨ＝２に調整し、室温下に３時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出した。有機層を、さらに水で３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを８８０ｍｇ得た。
【００７５】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
４．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ），
４．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），３．０１〜３．１０（ｍ，１Ｈ），
２．５６〜２．６（ｍ，１Ｈ），１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．９５（ｓ，３Ｈ）
【００７６】
［実施例３］
（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００７７】
【化２９】

【００７８】
１００ｍｌナスフラスコに（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンを５７０ｍｇとり、ＴＨＦ５ｍｌを加えて溶解した。さらに水５ｍｌを加えて攪拌し、氷冷却バスで冷却した。ここに４Ｎの水酸化リチウム水溶液を３ｍｌ加え、同温度で１時間攪拌した。次に同温度下に濃塩酸を滴下してｐＨ＝２に調整し、室温下に３時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌを加えて抽出した。有機層を、さらに水で３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを４５１ｍｇ得た。
【００７９】
［実施例４］
（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７Ｒ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００８０】
【化３０】

【００８１】
２００ｍｌナスフラスコに重クロム酸ピリジニウム２．３８ｇをとり、ＤＭＦ５０ｍｌ加えて、氷冷却バスで冷却した。ここに（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７Ｒ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン８８０ｍｇをＤＭＦ２０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液にエーテル２００ｍｌ加えて不溶物を濾別し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１．０２ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ダイソーゲルＩＲ―６０、１５０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製を行い、（５Ｓ）―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを７００ｍｇ（収率６９％）得た。
【００８２】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
４．６〜４．７（ｍ，１Ｈ），３．０〜３．１３（ｍ，１Ｈ），
２．４〜２．６（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．６７（ｓ，３Ｈ）
【００８３】
［実施例５］
（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００８４】
【化３１】

【００８５】
２００ｍｌナスフラスコに重クロム酸ピリジニウム６４８ｍｇをとり、ＤＭＦ１０ｍｌを加えて、氷冷却バスで冷却した。ここに（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ヒドロキシ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン２４０ｍｇをＤＭＦ１０ｍｌに溶解した溶液を滴下し、室温で３時間攪拌した。反応液にエーテル１００ｍｌを加えて不溶物を濾別し、水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体６００ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ダイソーゲルＩＲ―６０、１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製を行い、（５Ｒ）―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを３２７ｍｇ得た。
【００８６】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０〜３．１０（ｍ，１Ｈ），
２．４〜２．６（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．６６（ｓ，３Ｈ）
【００８７】
［実施例６］
（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００８８】
【化３２】

【００８９】
１００ｍｌナスフラスコに（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを２００ｍｇとり、エタノール５０ｍｌを加えて攪拌溶解した。窒素雰囲気下に１０％Ｐｄ／カーボン５０ｍｇを投入し、水素雰囲気（風船）に置換して室温で３時間攪拌した。窒素置換後に触媒を濾別して溶媒を減圧下留去し、（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン１８５ｍｇを得た。
【００９０】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
４．４０〜４．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），
２．４１〜２．５１（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．６６（ｓ，３Ｈ）
【００９１】
［実施例７］
（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【００９２】
【化３３】

【００９３】
１００ｍｌナスフラスコにブロモメチレントリフェニルホスホニウムブロミド１．７９ｇをとり、乾燥したＴＨＦ２０ｍｌを加えて攪拌し、−７０℃冷却バスで冷却した。ここに１Ｍの［（ＣＨ_３ ）_３ Ｓｉ］_２ ＮＮａ／ＴＨＦ溶液３．９ｍｌを滴下して、同温度で１時間攪拌した。次に（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノン１２０ｍｇを乾燥したＴＨＦ５ｍｌに溶かした溶液を滴下した。冷却バスをはずして２時間攪拌した。次にヘキサンを加えて不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１．２ｇを得た。これをシリカゲルカラム（ダイソーゲルＩＲ―６０、８０ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製を行い、（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを６９ｍｇ（収率４６％）得た。
【００９４】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．４０〜４．５０（ｍ，１Ｈ），
２．８５〜２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．７２（ｍ，１Ｈ），
２．４１〜２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
１．００（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（ｓ，３Ｈ）
【００９５】
［実施例８］
（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネートの製造
【００９６】
【化３４】

【００９７】
１００ｍｌナスフラスコにブロモメチレントリフェニルホスホニウムブロミド２．３９ｇをとり、乾燥したＴＨＦ４０ｍｌを加えて攪拌し、−７０℃冷却バスで冷却した。ここに１Ｍの［（ＣＨ_３ ）_３ Ｓｉ］_２ ＮＮａ／ＴＨＦ溶液５．２８ｍｌを滴下して、同温度で１時間攪拌した。次に（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―オキソ―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネート３００ｍｇを乾燥したＴＨＦ１０ｍｌに溶かした溶液を滴下した。冷却バスをはずして１時間攪拌した。次にヘキサンを加えて不溶物を濾別し、溶媒を減圧下留去して、粗体２．５ｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、１００ｇ、ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１、９／１）で精製を行い、｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネートを１７８ｍｇ（収率４８％）得た。
【００９８】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
７．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
５．６４（ｓ，１Ｈ），
３．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝３Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ），
３．８２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝６Ｈｚ，Ｊ２＝９Ｈｚ），
２．４５（ｓ，３Ｈｚ），０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．５３（ｓ，３Ｈ）
【００９９】
［実施例９］
（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブチロニトリルの製造
【０１００】
【化３５】

【０１０１】
５０ｍｌナスフラスコに（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピルパラトルエンスルホネートを１７８ｍｇとり、ＤＭＦ６ｍｌ加えて溶解した。ここにＫＣＮ２１５ｍｇを投入し、５０℃バスで２４時間攪拌した。反応液に水５０ｍｌを加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧下留去して、粗体１１０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（ダイソーゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１）で精製を行い、（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブチロニトリルを８４ｍｇ（収率６９％）得た。
【０１０２】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
５．６７（ｓ，１Ｈ），２．８６〜２．９１（ｍ，１Ｈ），
２．２１〜２．３５（ｍ，２Ｈ），１．１８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．５９（ｓ，３Ｈ）
【０１０３】
［実施例１０］
（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナールの製造
【０１０４】
【化３６】

【０１０５】
２５ｍｌナスフラスコに（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブチロニトリルを８４ｍｇとり、乾燥したジクロロメタン５ｍｌ加えて溶解した。−７０℃バスで冷却し１．５Ｍの［（ＣＨ_３ ）_２ ＣＨＣＨ_２ ］_２ ＡｌＨ／トルエン溶液６６０μｌを滴下した。同温度で１時間攪拌し、飽和硫酸ナトリウム水０．５ｍｌ、メタノール０．３ｍｌ、２Ｎの塩酸０．５ｍｌ、酢酸エチル１５ｍｌを加えて３０分間攪拌した。反応液をセライト濾過し、飽和塩化アンモニウム水、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を減圧留去して、（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナールを８５ｍｇ得た。
【０１０６】
［実施例１１］
（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン、および（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンの製造
【０１０７】
【化３７】

【０１０８】
５０ｍｌナスフラスコに（３Ｒ）―３―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］ブタナールを１０５ｍｇとり、乾燥したＴＨＦ８ｍｌを加えて溶解した。氷冷却バスで冷却し、メチル―２―ブロモメチルアクリレート８４μｌを滴下した。さらに亜鉛粉末３５ｍｇと飽和塩化アンモニウム水１０ｍｌを加え、同温度で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して粗体１６６ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製を行い、（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン４３ｍｇと（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテン５５ｍｇを得た。
【０１０９】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．６６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４〜２．９３（ｍ，１Ｈ），
２．６５〜２．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３〜２．２７（ｍ，１Ｈ），
１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５８（ｓ，３Ｈ），
６．２４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
３．７７（ｓ，３Ｈ），２．８４〜２．９０（ｍ，１Ｈ），
２．５３〜２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３１〜２．３９（ｍ，１Ｈ），
０．９７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．５９（ｓ，３Ｈ）
【０１１０】
［実施例１２］
（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【０１１１】
【化３８】

【０１１２】
５０ｍｌナスフラスコに（４Ｓ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンを５５ｍｇとり、ＴＨＦ６ｍｌを加えて溶解した。さらに水６ｍｌを加え、氷冷却バスで冷却し、４Ｎの水酸化リチウムを０．２５ｍｌ滴下し、同温度で１時間攪拌した。次に同温度下に濃塩酸を滴下してｐＨ＝２に調整し、室温下に３時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを５１ｍｇ得た。
【０１１３】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
４．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝７Ｈｚ，Ｊ２＝１４Ｈｚ），
３．００〜３．１１（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９（ｍ，１Ｈ），
２．４７〜２．５７（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．５８（ｓ，３Ｈ）
【０１１４】
［実施例１３］
（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンの製造
【０１１５】
【化３９】

【０１１６】
５０ｍｌナスフラスコに（４Ｒ，６Ｒ）―６―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］―２―メトキシカルボニル―４―ヒドロキシ―１―ヘプテンを７０ｍｇとり、ＴＨＦ６ｍｌを加えて溶解した。さらに水６ｍｌを加え、氷冷却バスで冷却し、４Ｎの水酸化リチウムを０．３５ｍｌ滴下し、同温度で１時間攪拌した。次に同温度下に濃塩酸を滴下してｐＨ＝２に調整し、室温下に３時間攪拌した。反応液に水１０ｍｌ、酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出した。有機層を水で３回、飽和食塩水で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを６０ｍｇ得た。
【０１１７】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
５．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），４．５９〜４．６９（ｍ，１Ｈ），
３．０１〜３．１２（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．９（ｍ，１Ｈ），
２．４７〜２．５７（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
０．５９（ｓ，３Ｈ）
【０１１８】
［実施例１４］
２３（Ｓ），２５（Ｓ）―１α―ヒドロキシビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンの製造
【０１１９】
【化４０】

【０１２０】
乾燥したナスフラスコにトリフェニルホスフィン２８ｍｇをとり、脱気した。そこにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム１９ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に、蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒６ｍｌを加え、５０℃で２０分間攪拌した。次に（３Ｓ，５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチルジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを６５ｍｇと、（３Ｓ），（５Ｒ）―３，５―ビス（トリメチルシリルオキシ）―１―オクテン―７―イン６０ｍｇを蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒３ｍｌに溶かした溶液を滴下した。この反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。室温にもどし、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ―飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１２０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝１４／１〜９／１）で精製を行い、２３（Ｓ），２５（Ｓ）―１α，３―ビス（トリメチルシリルオキシ）ビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンを５２ｍｇ（収率５０％）得た。これを２５ｍｌナスフラスコに入れ、メタノール５ｍｌを加えて溶解した。氷冷却バスで冷却し、ここにポリマーに結合したピリジニウムトルエン―４―スルホネートを１００ｍｇ投入して１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去して、粗体１１０ｍｇを得た。これをシリカゲルカラム（メルクゲル、ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製を行い、２３（Ｓ），２５（Ｓ）―１α―ヒドロキシビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンを２８ｍｇ（収率７２％）得た。
【０１２１】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），
５．３３（ｓ，１Ｈ），５．０１（ｓ，１Ｈ），４．４４（ｂｒ，２Ｈ），
４．２４（ｂｒ，１Ｈ），１．２６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
０．９９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），０．５６（ｓ，３Ｈ）
【０１２２】
［実施例１５］
２３（Ｓ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンの製造
【０１２３】
【化４１】

【０１２４】
乾燥したナスフラスコにトリフェニルホスフィン２２ｍｇをとり、脱気した。そこにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム１４ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に、蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒３ｍｌを加え、５０℃で２０分間攪拌した。次に（５Ｓ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを５１ｍｇと、（３Ｓ），（５Ｒ）―３，５―ビス（トリメチルシリルオキシ）―１―オクテン―７―イン６１ｍｇを蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒４ｍｌに溶かした溶液を滴下した。この反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。室温にもどし、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ―飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１２０ｍｇを得た。これをシリカゲルセップパック（ウォーターズ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜９／１）で精製を行い、２３（Ｓ）―１α，３―ビス（トリメチルシリルオキシ）―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンを４６ｍｇ（収率５０％）得た。これを２５ｍｌナスフラスコに入れ、メタノール５ｍｌを加えて溶解した。氷冷却バスで冷却し、ここにポリマーに結合したピリジニウムトルエン―４―スルホネートを５０ｍｇ投入して１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去して、粗体１１０ｍｇを得た。これをシリカセップパック（ウォーターズ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製を行い、２３（Ｓ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン１２ｍｇ（収率４０％）得た。
【０１２５】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），６．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
５．３２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１Ｈｚ），５．００（ｓ，１Ｈ），
４．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．４３〜４．５４（ｂｒ，１Ｈ），
４．２２〜４．２４（ｂｒ，１Ｈ），２．９９〜３．１１（ｍ，１Ｈ），
２．７９〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４８〜２．６１（ｍ，２Ｈ），
２．２８〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．５６（ｓ，３Ｈ）
【０１２６】
［実施例１６］
２３（Ｒ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンの製造
【０１２７】
【化４２】

【０１２８】
乾燥したナスフラスコにトリフェニルホスフィン２６ｍｇをとり、脱気した。そこにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムクロロホルム２０ｍｇを加えてさらに脱気し、窒素雰囲気下に、蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒３ｍｌを加え、５０℃で２０分間攪拌した。次に（５Ｒ）―５―｛（２Ｒ）―２―［（１Ｒ，７ａＲ）―オクタヒドロ―４―ブロモメチレン―７ａ―メチル―１Ｈ―インデン―１―イル］プロピル｝―３―メチレンジヒドロ―２（３Ｈ）―フラノンを７０ｍｇと、（３Ｓ），（５Ｒ）―３，５―ビス（トリメチルシリルオキシ）―１―オクテン―７―イン８４ｍｇを蒸留したトルエン／ジイソプロピルエチルアミン＝１／１の混合溶媒４ｍｌに溶かした溶液を滴下した。この反応液を１００℃で１．５時間攪拌した。室温にもどし、反応液を酢酸エチル５０ｍｌ―飽和硫酸水素カリウム水溶液１０ｍｌの中に注ぎ、抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウム上にて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を減圧下留去し、粗体１９０ｍｇを得た。これをシリカゲルセップパック（ウォーターズ、ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜９／１）で精製を行い、２３（Ｒ）―１α，３―ビス（トリメチルシリルオキシ）―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトンを５０ｍｇ（収率４０％）得た。これを２５ｍｌナスフラスコに入れ、メタノール５ｍｌを加えて溶解した。氷冷却バスで冷却し、ここにポリマーに結合したピリジニウムトルエン―４―スルホネートを１００ｍｇ投入して１５時間攪拌した。反応液をセライトで濾過後、溶媒を減圧下留去して、粗体１１０ｍｇを得た。これをシリカセップパック（ウォーターズ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）で精製を行い、２３（Ｒ）―１α―ヒドロキシ―２７―ノル―２５―メチレンビタミンＤ_３ ―２６，２３―ラクトン１４ｍｇ（収率４３％）得た。
【０１２９】
^１Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ，δｐｐｍ）
６．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），６．２２５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），
６．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１Ｈｚ），５．６２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），
５．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ），５．００（ｓ，１Ｈ），
４．５９〜４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４１〜４．４５（ｍ，１Ｈ），
４．２１〜４．２５（ｍ，１Ｈ），３．０１〜３．１０（ｍ，１Ｈ），
２．７９〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７〜２．５８（ｍ，２Ｈ），
２．２８〜２．３５（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
０．５８（ｓ，３Ｈ）
［実施例１７］
１α，２５（ＯＨ） _２ Ｄ _３ 惹起破骨細胞形成に対する抑制作用の測定
マウス（Ｃ２５／Ｂｌａｃｋ６，５週齢，オス）の大腿骨、脛骨より骨髄細胞を分離し、１０％牛胎児血清を含むα−ＭＥＭ培地中で１α，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３（１０^−８Ｍ）存在下、一定濃度の被験化合物を添付し７日間培養した。細胞を酒石酸抵抗性酸フォスファターゼ（ＴＲＡＰ）染色し、核をメチルグリーンで染色した。その後、核が３個以上のＴＲＡＰ染色された細胞（破骨細胞）を顕微鏡下カウントした。その結果を表１に示す。これより本発明化合物は１α，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３ 惹起破骨細胞形成に対する抑制作用を有することがわかる。
【０１３０】
【表１】

【０１３１】
［実施例１８］
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ _３ リセプター（ＶＤＲ）に対する本発明化合物の結合親和性
ニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ リセプターの単離およびリセプター結合親和性の測定は公知の方法［ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ），３７，３３−４３（１９８１）］で行った。すなわち１２×７５ｍｍのポリプロピレンチューブに２０ｐｇの［２６，２７−メチル−^３Ｈ］１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ （１５８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，１６８００ｄｐｍ）と被験化合物を５０μｌのエタノールに溶解して加え、これにリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）１ｍｌにニワトリ小腸粘膜細胞質内１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ_３ リセプター蛋白質０．２ｍｇと１ｍｇのゲラチンを溶解したものを加え、２５℃で１時間反応させた。反応後４０％ポリエチレングリコール６０００溶液１ｍｌを各々のチューブに加え、激しく撹拌後、４℃で２２６０×ｇで６０分間遠心分離した。沈殿部分のチューブをカッターナイフで切り取り、液体シンチレーション用バイアルに入れ、１０ｍｌのジオキサンシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターでその放射能を測定した。その結果を後記表２に示す。
【０１３２】
［実施例１９］
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する本発明化合物の結合親和性
ウシ胎児血清中ビタミンＤ結合蛋白質に対する２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ および本発明化合物の結合親和性は、ジャーナル ステロイド バイオケミストリー モレキュラー バイオロジー（Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．４１，１０９−１１２（１９９２））の方法で行った。すなわち１２×１０５ｍｍのガラスチューブに２００ｐｇの［２６，２７−メチル−^３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ （２８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ，３１０００ｄｐｍ）を溶解した０．０１％トライトンＸ−１００溶液と被験化合物をエタノール１０μｌに溶解して加えた。これにウシ胎児血清を０．９％塩化ナトリウム含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で２５００倍希釈した溶液０．２ｍｌを加え、４℃で２４時間反応後、０．５ｍｌの０．５％チャーコール、０．０７５％デキストランおよび０．５％ウシ血清アルブミン溶液を加えた。４℃で１５分反応後、２２６０×ｇで１０分間遠心分離し、その上清０．５ｍｌを液体シンチレーションバイアルに取り、液体シンチレーションカウンターでビタミンＤ結合蛋白質に結合している［２６，２７−メチル−^３Ｈ］２５−ヒドロキシビタミンＤ_３ の放射能量を測定した。その結果を、実施例１８の結果とともに表２に示す。
【０１３３】
【表２】

【０１３４】
［実施例２０］
骨芽細胞でのコラーゲン合成および非コラーゲン蛋白質合成
マウス骨芽細胞株（ＭＣＪＴ細胞）を１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）含有α−ＭＥＭ培地中に分散させ（１×１０^４ｃｅｌｌｓ／ｍｌ培地）、このものを２ｍｌずつ３５ｍｍ培養シャーレに播種し、３７℃で５％ＣＯ_２下で培養した。４日後、コンフルエントに達した後、同一培養液に交換後、被験化合物のエタノール溶液（１×１０^−４Ｍおよび１×１０^−５Ｍ）を２μｌずつ加えた。コントロール群にはエタノールのみを２μｌ加えた。これらを３７℃で５％ＣＯ_２下で培養した。培養４５時間後に培地を０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．１ｍＭアスコルビン酸、０．５ｍＭフマル酸−β−アミノプロピオニトリルを含むα−ＭＥＭ培地に交換し、再度被験化合物のエタノール溶液またはエタノールを前回と同量添加してから３０分間培養後、４μＣｉの［^３Ｈ］プロリンを各々のシャーレに加え、３時間骨芽細胞に取り込ませた。
【０１３５】
合成されたコラーゲン量および非コラーゲン蛋白質量は、Ｐｅｒｔｅｒｋｏｆｓｋｙ等の方法［バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）１０，９８８−９９４（１９７１）］で測定した。結果を表３に示す。
【０１３６】
【表３】

【０１３７】
【発明の効果】
本発明のビタミンＤ_３ 誘導体は、骨形成促進剤、免疫抑制剤、腫瘍細胞増殖抑制剤、高カルシウム血症剤等の医薬品として用いられる。また、前記式［２］、［３］、［４］、［５］、［６］、および［７］で表わされる化合物はその合成中間体として用いられ、本発明方法はそのビタミンＤ_３ 誘導体の合成法を提供する。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to vitamin D useful as a pharmaceutical.₃Related to derivatives. More specifically, 1α-hydroxyvitamin D useful as a pharmaceutical such as an osteogenesis promoter, a tumor cell growth inhibitor, an immunosuppressant, a hypercalcemic agent, etc.₃The present invention relates to a derivative, a method for producing the derivative, and an intermediate for producing the derivative.
[0002]
[Prior art]
Vitamin D₃The fact that metabolites play a very important role as regulators of the metabolism of calcium and phosphate in the living body has been well recognized up to now through many disclosures in patent publications and general literature. In recent years, clinical use has been increasing as a therapeutic drug for various diseases, for example, a large number of compounds capable of inducing differentiation of neoplastic bone marrow cells have been found. On the other hand, recently, a novel vitamin D having an α-hydroxylactone ring in a steroid side chain₃Active metabolites have been found [Archives of Biochemistry and Biophysics (Arch. Biochem. Biophys., 204, 339-391 (1980)); FEBS LETTERS 134, 207-211. (1981)]. This compound is 1α, 25-dihydroxyvitamin D₃-26,23-lactone, which is represented by the following structural formula.
[0003]
Embedded image

[0004]
This compound has a serum calcium lowering effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-118516), a tumor cell growth inhibitory effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-210011), and an osteogenic effect (Japanese Patent Application Laid-Open No. 60-185715). No. 2, pp. 139-334), and is expected as a therapeutic agent for various diseases.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel vitamin D having a bone formation promoting action and the like.₃Finding derivatives.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have intensively studied for the above purpose, and as a result, have reached the following invention.
[0007]
That is, the present invention provides the following formula [1]
[0008]
Embedded image

[0009]
Vitamin D represented by₃It is a derivative. In the above formula [1], R¹May be either a methyl group or a methylene group. Note that R¹Represents a methylene group,¹And the bond to the 3-position of the lactone ring represents a double bond (the same applies hereinafter). Also, R¹Is a methyl group, the configuration at the 3-position asymmetric center of the lactone ring is (S) configuration, and the configuration at the 5-position asymmetric center is either (S) or (R) configuration. Or a mixture in any ratio of the (S) and (R) arrangements. Also R¹Is a methylene group, the steric configuration at the 5-position asymmetric center of the lactone ring may be any of the (S) and (R) configurations, and a mixture of any ratio of the (S) and (R) configurations It may be. Among them, those in which the asymmetric center at the 5-position has the (S) configuration are preferred.
[0010]
In the above formula [1], R²And R³Are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C₁~ C₇Hydrocarbon) silyl group, or C₂~ C₈Represents an acyl group.
[0011]
Where R², R³Is a bird (C₁~ C₇When it represents a (hydrocarbon) silyl group, specific examples thereof include tri (C) such as trimethylsilyl, triethylsilyl and t-butyldimethylsilyl group.₁~ C₄Diphenyl (C) such as alkyl) silyl group and t-butyldiphenylsilyl group;₁~ C₄Preferred examples include an alkyl) silyl group and a tribenzylsilyl group. Further, a dimethyl (2,4,6-tri-t-butylphenoxy) silyl group can be used.
[0012]
Also, R², R³Is C₂~ C₈When the acyl group is represented by, specific examples thereof include, for example, acetyl, propionyl, n-butyryl, iso-butyryl, n-valeryl, iso-valeryl, caproyl, enantyl, benzoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl and the like. Can be mentioned. Of these, C₂~ C₆Acyl groups such as n-butyryl, iso-butyryl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, and benzoyl are preferred.
[0013]
Preferred vitamin D of the present invention represented by the above formula [1]₃Specific examples of the derivative are as follows.
1) 1α-hydroxyvitamin D₃-26,23-lactone
2) 23 (S), 25 (S) -1α-hydroxyvitamin D₃-26,23-lactone
3) 23 (R), 25 (S) -1α-hydroxyvitamin D₃-26,23-lactone
4) 1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃-26,23-lactone
5) 23 (S) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃-26,23-lactone
6) 23 (R) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃-26,23-lactone
The present invention also provides a vitamin D represented by the above formula [1].₃Includes methods for making derivatives. That is, the following equation [2]
[0014]
Embedded image

[0015]
[In the above formula, X represents a bromine atom or an iodine atom;¹Represents a methyl group or a methylene group. ]
A lactone compound represented by the following formula [10]:
[0016]
Embedded image

[0017]
[Wherein, R²And R³Is the same as defined in the above formula [1]. ]
Wherein the compound represented by the formula (1) is reacted in the presence of a palladium catalyst.₃This is a method for producing a derivative.
[0018]
This vitamin D₃The derivative is subjected to a deprotection reaction as required to obtain the following formula [11]
[0019]
Embedded image

[0020]
[Wherein, R¹Is the same as defined in the above formula [1]. ]
Vitamin D represented by₃It can be a derivative.
[0021]
Vitamin D of the present invention₃In the method for producing a derivative, the configuration at the 3-position and 5-position of the lactone ring of the compound represented by the above formulas [1], [2] and [11] is represented by R¹When is a methyl group, the 3-position is in the (S) configuration, but the 5-position may be in either the (S) or (R) configuration, or may be a mixture of any ratio thereof.
[0022]
Also, R¹Is a methylene group, the configuration at the 5-position of the lactone ring may be any of the (S) and (R) configurations, and may be a mixture of any ratio thereof.
[0023]
For example, when a compound represented by the above formula [2] in which the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring is in the (S) configuration and the asymmetric center at the 5-position is the (S) configuration, The configuration of these sites is conserved, and the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring has the (S) configuration and the asymmetric center at the 5-position has the (S) configuration.₃A derivative is obtained.
[0024]
Similarly, when a compound represented by the above formula [2] in which the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring has the (S) configuration and the asymmetric center at the 5-position has the (R) configuration, Vitamin D represented by the above formula [1], wherein the asymmetric center at the 3-position of the ring has the (S) configuration and the asymmetric center at the 5-position has the (R) configuration.₃A derivative is obtained.
[0025]
Vitamin D represented by the above formula [1]₃The derivative is produced by reacting the lactone compound represented by the above formula [2] with the compound represented by the above formula [10] in the presence of a palladium catalyst. Here, the palladium catalyst is, for example, a zero-valent or divalent organic palladium compoundandIt is a trisubstituted phosphorus compound (molar ratio: 1: 1 to 1:10). Examples of such organic palladium compounds include tetrakis (triphenylphosphine) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium, tris (dibenzylideneacetone) palladium chloroform, and palladium acetate. Examples of the trisubstituted phosphorus compound include triphenylphosphine and tributylphosphine. Among them, as the palladium catalyst, tris (dibenzylideneacetone) palladium and triphenylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) palladium chloroform and triphenylphosphine (1: 1 to 1:10) are preferable.
[0026]
Here, the lactone compound represented by the above formula [2] and the compound represented by the above formula [10] perform an equimolar reaction stoichiometrically. Usually, it is desirable to use a small excess of the readily available one.
[0027]
The palladium catalyst is used in an amount of 1 to 100 mol%, preferably 5 to 30 mol%, based on the lactone compound represented by the above formula [2].
[0028]
Further, the trisubstituted phosphorus compound is used in an amount of 1 to 10 equivalents based on the organic palladium catalyst to generate active palladium.
[0029]
Examples of the organic solvent used in the present production method include hydrocarbon solvents such as hexane and toluene, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, water-soluble solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile, and mixed solvents thereof. It is important to use them after degassing sufficiently.
[0030]
The reaction temperature generally ranges from room temperature to the boiling point of the solvent. The reaction time varies depending on the reaction solvent and the reaction temperature used. Usually, either the lactone compound represented by the above formula [2] or the compound represented by the above formula [10] is analyzed using an analytical means such as thin layer chromatography. It is desirable to do until it disappears.
[0031]
In addition, in order to capture a hydrogen halide in addition to the palladium catalyst, the reaction is preferably performed in the presence of a base such as triethylamine and diisopropylethylamine.
[0032]
The amount of the base is preferably at least 1 equivalent to the lactone compound represented by the above formula [2], and it can be used also as a solvent if necessary.
[0033]
In addition, the vitamin D represented by the above formula [1] of the present invention₃The derivative can be deprotected, if necessary, to obtain the vitamin D represented by the above formula [11].₃It can be a derivative.
[0034]
Such a deprotection reaction can be performed by a known method (for example, Calvery, MJ, Tetrahedron,20, 4609-4619, 1987). In this case, examples of the deprotecting agent include tetrabutylammonium fluoride, pyridinium p-toluenesulfonate and the like.
[0035]
The compound represented by the above formula [2] used as a raw material in the method of the present invention can be synthesized, for example, according to the following scheme. The same applies when X is an iodine atom and the configuration is different.
[0036]
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[0037]
Embedded image

[0038]
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[0039]
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[0040]
That is, the lactone compound represented by the above formula [2] is converted into the following formula [3]
[0041]
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[0042]
[Wherein, R¹  Is the same as defined in the above formula [1]. ]
By halomethylene conversion of the lactone compound represented by For example, the following equation [8]
[0043]
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[0044]
From the compound represented by the following formula [9]
[0045]
Embedded image

[0046]
[In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom. ]
Is obtained.
[0047]
The compound represented by the above formula [3] is represented by the following formula [5]
[0048]
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[0049]
[Wherein, R¹  Is the same as defined in the above formula [1]. R⁴  Is a hydrogen atom, tri (C₁~ C₇  Hydrocarbon) silyl group, or C₂~ C₈  Represents an acyl group. ]
Can be obtained by deprotecting the lactone compound represented by the formula, if necessary, and then oxidizing it. Further, the lactone compound represented by the above formula [5] is obtained by the following formula [6]
[0050]
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[0051]
[Wherein, R⁴  Is the same as defined in [5]. ]
Can be synthesized from the heptanoic acid derivative represented by On the other hand, the lactone compound represented by the above formula [2] is represented by the following formula [4]
[0052]
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[0053]
[In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom. ]
Can be derived from a heptanoic acid derivative represented by
[0054]
Further, the heptanoic acid derivative represented by the above formula [4] is represented by the following formula [7]
[0055]
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[0056]
[In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom, and Y represents a p-toluenesulfonyloxy group, a cyano group, or a formyl group. ]
Can be synthesized from the compound represented by These reactions are further illustrated in the examples.
[0057]
The present invention provides the vitamin D represented by the above formula [1].₃Also included are compounds represented by the above formulas [2], [3], [4], [5], [6], and [7], which are synthetic intermediates of derivatives.
[0058]
Here, R of the lactone compound represented by the above formulas [3] and [5]¹Is a methyl group, the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring has the (S) configuration, but the asymmetric center at the 5-position may have either the (R) configuration or the (S) configuration. May be used as a mixture.
[0059]
Further, in the heptanoic acid derivative represented by the above formula [4] or [6], the asymmetric center at the 4-position may be either (R) configuration or (S) configuration. There may be.
[0060]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [2] of the present invention are as follows.
1) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
2) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
3) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
4) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
5) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
6) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
7) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
8) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
[0061]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [3] of the present invention are as follows.
1) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( 3H)-Furanone
2) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( 3H)-Furanone
3) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro- 2 (3H) -furanone
4) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro- 2 (3H) -furanone
[0062]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [4] of the present invention are as follows.
1) (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
2) (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
3) (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
4) (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
[0063]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [5] of the present invention are as follows.
1) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( 3H)-Furanone
2) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( 3H)-Furanone
3) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro- 2 (3H) -furanone
4) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro- 2 (3H) -furanone
5) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
6) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone
7) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
8) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro -2 (3H) -furanone
9) (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3- Methylene dihydro-2 (3H) -furanone
10) (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3- Methylene dihydro-2 (3H) -furanone
11) (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-t-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl}- 3-methyldihydro-2 (3H) -furanone
12) (3S, 5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-tert-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl}- 3-methyldihydro-2 (3H) -furanone
[0064]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [6] of the present invention are as follows.
1) (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
2) (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
3) (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
4) (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-trimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
5) (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-tert-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy- 1-heptene
6) (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-tert-butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy- 1-heptene
[0065]
Specific examples of preferred compounds represented by the above formula [7] of the present invention are as follows.
1) (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl paratoluenesulfonate
2) (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butyronitrile
3) (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal
4) (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl paratoluenesulfonate
5) (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butyronitrile
6) (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-iodomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal
[0066]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.
[0067]
[Example 1]
(4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene, and (4R , 6R) -6-[(1R, 7aR) -Octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
[0068]
Embedded image

[0069]
3.0 g of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal is placed in a 500 ml eggplant flask, 100 ml of THF is added, and the mixture is stirred and cooled with ice. Cooled in bath. Here, 3.2 ml of methyl-2-bromomethyl acrylate was added dropwise. Next, 1.37 g of zinc powder and 390 ml of saturated ammonium chloride solution were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 45 minutes.
[0070]
The reaction solution was extracted by adding 150 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed twice with a saturated saline solution and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.0 g of a crude product. This was purified by a silica gel column (Merck gel, 250 g, hexane / ethyl acetate = 9/1 to 3/1), and (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a- Methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene (more polar), 2.03 g, and (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro- 1.52 g (81% yield) of 4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene (less polar) was obtained.
[0071]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.25 (d, 1H, J = 2 Hz), 5.66 (d, 1H, J = 2 Hz),
4.07 (br, 1H), 3.82 to 3.88 (br, 1H),
3.77 (s, 3H),
2.51 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 9 Hz),
2.36 (dd, 1H, J1 = 8 Hz, J2 = 14 Hz),
0.96 (s, 1H), 0.94 (d, 3H, J = 6 Hz),
6.27 (d, 1H, J = 1 Hz), 5.69 (d, 1H, J = 1 Hz),
4.07 (br, 1H), 3.80 to 3.86 (br, 1H),
3.77 (s, 3H),
2.69 (dd, 1H, J1 = 1 Hz, J2 = 10 Hz),
2.18 (dd, 1H, J1 = 9 Hz, J2 = 14 Hz),
0.98 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.95 (s, 3H)
[0072]
[Example 2]
(5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) ―Furanone production
[0073]
Embedded image

[0074]
(4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene in a 100 ml eggplant flask Was dissolved in 15 ml of THF. Further, 15 ml of water was added and stirred, and the mixture was cooled in an ice cooling bath. 6 ml of a 4N aqueous lithium hydroxide solution was added thereto, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, concentrated hydrochloric acid was added dropwise at the same temperature to adjust the pH to 2, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was extracted by adding 50 ml of water and 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was further washed three times with water and twice with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure. (5S) -5-｛(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-indene-1- 880 mg of [yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained.
[0075]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.22 (t, 1H, J = 3 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 2 Hz),
4.58 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz),
4.08 (d, 1H, J = 3 Hz), 3.01 to 3.10 (m, 1H),
2.56-2.6 (m, 1H), 1.00 (d, 3H, J = 7 Hz),
0.95 (s, 3H)
[0076]
[Example 3]
(5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) ―Furanone production
[0077]
Embedded image

[0078]
(4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene in a 100 ml eggplant flask Of 570 mg, and dissolved by adding 5 ml of THF. Further, 5 ml of water was added thereto, followed by stirring and cooling with an ice cooling bath. 3 ml of a 4N aqueous solution of lithium hydroxide was added thereto, followed by stirring at the same temperature for 1 hour. Next, concentrated hydrochloric acid was added dropwise at the same temperature to adjust the pH to 2, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was extracted by adding 50 ml of water and 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was further washed three times with water and twice with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is separated by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. (5R) -5-｛(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-indene-1- 451 mg of yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained.
[0079]
[Example 4]
(5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7R) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) ―Furanone production
[0080]
Embedded image

[0081]
2.38 g of pyridinium dichromate was placed in a 200 ml eggplant flask, 50 ml of DMF was added, and the mixture was cooled in an ice cooling bath. Here, (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7R) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( A solution of 880 mg of 3H) -furanone dissolved in 20 ml of DMF was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 200 ml of ether was added to the reaction solution, and insolubles were separated by filtration, washed with water and then with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.02 g of a crude product. This was purified using a silica gel column (Daisogel IR-60, 150 g, hexane / ethyl acetate = 3/1 to 2/1), and (5S)-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro) Thus, 700 mg (yield: 69%) of 4--4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained.
[0082]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5.63 (t, 1H, J = 2 Hz),
4.6 to 4.7 (m, 1H), 3.0 to 3.13 (m, 1H),
2.4 to 2.6 (m, 1H), 1.05 (d, 3H, J = 7 Hz),
0.67 (s, 3H)
[0083]
[Example 5]
(5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) ―Furanone production
[0084]
Embedded image

[0085]
648 mg of pyridinium dichromate was placed in a 200 ml eggplant flask, 10 ml of DMF was added, and the mixture was cooled in an ice cooling bath. Here, (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-hydroxy-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 ( A solution of 240 mg of 3H) -furanone dissolved in 10 ml of DMF was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. 100 ml of ether was added to the reaction solution, and the insoluble matter was separated by filtration, washed with water and then with a saturated saline solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 600 mg of a crude product. This was purified by a silica gel column (Daisogel IR-60, 100 g, hexane / ethyl acetate = 3/1 to 2/1), and (5R)-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro) 327 mg of 4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained.
[0086]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5.63 (t, 1H, J = 2 Hz),
4.59 (t, 1H, J = 7 Hz), 3.0 to 3.10 (m, 1H),
2.4 to 2.6 (m, 1H), 1.07 (d, 3H, J = 6 Hz),
0.66 (s, 3H)
[0087]
[Example 6]
(3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro-2 ( 3H)-Production of furanone
[0088]
Embedded image

[0089]
(5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro- 200 mg of 2 (3H) -furanone was taken, and 50 ml of ethanol was added and dissolved by stirring. Under a nitrogen atmosphere, 50 mg of 10% Pd / carbon was charged, the atmosphere was replaced with a hydrogen atmosphere (balloon), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. After the replacement with nitrogen, the catalyst was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Thus, 185 mg of [-1-yl] propyl} -3-methyldihydro-2 (3H) -furanone was obtained.
[0090]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
4.40 to 4.51 (m, 1H), 2.62 to 2.72 (m, 1H),
2.41 to 2.51 (m, 2H), 2.27 (d, 3H, J = 7 Hz),
1.03 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.66 (s, 3H)
[0091]
[Example 7]
(3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro-2 (3H)-Production of furanone
[0092]
Embedded image

[0093]
1.79 g of bromomethylenetriphenylphosphonium bromide was placed in a 100 ml eggplant-shaped flask, 20 ml of dry THF was added thereto, followed by stirring and cooling in a -70 ° C cooling bath. Here, 1M [(CH₃)₃Si]₂3.9 ml of NNa / THF solution was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro- A solution of 120 mg of 2 (3H) -furanone dissolved in 5 ml of dry THF was added dropwise. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for 2 hours. Next, hexane was added thereto, and insolubles were separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.2 g of a crude product. This was purified using a silica gel column (Daisogel IR-60, 80 g, hexane / ethyl acetate = 15/1), and (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro] There was obtained 69 mg (46% yield) of 4--4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro-2 (3H) -furanone.
[0094]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
5.65 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.40 to 4.50 (m, 1H),
2.85 to 2.90 (m, 1H), 2.62 to 2.72 (m, 1H),
2.41 to 2.50 (m, 1H), 2.67 (d, 3H, J = 7 Hz),
1.00 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.58 (s, 3H)
[0095]
Example 8
Production of (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl paratoluenesulfonate
[0096]
Embedded image

[0097]
2.39 g of bromomethylenetriphenylphosphonium bromide was placed in a 100-ml eggplant flask, 40 ml of dry THF was added, the mixture was stirred, and cooled in a -70 ° C cooling bath. Here, 1M [(CH₃)₃Si]₂5.28 ml of an NNa / THF solution was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, a solution of 300 mg of (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-oxo-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propylparatoluenesulfonate dissolved in 10 ml of dry THF was added dropwise. The cooling bath was removed and the mixture was stirred for 1 hour. Next, hexane was added thereto, and the insoluble matter was separated by filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2.5 g of a crude product. This was purified by a silica gel column (Merck gel, 100 g, hexane / ethyl acetate = 14/1, 9/1), and {(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-] was purified. 178 mg (yield 48%) of methyl-1H-inden-1-yl] propyl paratoluenesulfonate was obtained.
[0098]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
7.78 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.35 (d, 2H, J = 8 Hz),
5.64 (s, 1H),
3.96 (dd, 1H, J1 = 3 Hz, J2 = 9 Hz),
3.82 (dd, 1H, J1 = 6 Hz, J2 = 9 Hz),
2.45 (s, 3 Hz), 0.99 (d, 3H, J = 7 Hz),
0.53 (s, 3H)
[0099]
[Example 9]
Production of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butyronitrile
[0100]
Embedded image

[0101]
178 mg of (2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl paratoluenesulfonate was placed in a 50 ml eggplant flask, and dissolved in 6 ml of DMF. 215 mg of KCN was added thereto, and the mixture was stirred in a 50 ° C bath for 24 hours. 50 ml of water was added to the reaction solution, and extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated saline, then dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 110 mg of a crude product. This was purified by a silica gel column (Daisogel, hexane / ethyl acetate = 14/1) to give (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-indene-. 84 mg (yield 69%) of 1-yl] butyronitrile was obtained.
[0102]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
5.67 (s, 1H), 2.86 to 2.91 (m, 1H),
2.21 to 2.35 (m, 2H), 1.18 (d, 3H, J = 6 Hz),
0.59 (s, 3H)
[0103]
[Example 10]
Production of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal
[0104]
Embedded image

[0105]
84 mg of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butyronitrile was placed in a 25 ml eggplant flask, and dissolved in 5 ml of dry dichloromethane. Cool in a −70 ° C. bath and add 1.5 M₃)₂CHCH₂]₂660 μl of an AlH / toluene solution was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, 0.5 ml of saturated sodium sulfate aqueous solution, 0.3 ml of methanol, 0.5 ml of 2N hydrochloric acid and 15 ml of ethyl acetate were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction solution was filtered through celite, washed with saturated aqueous ammonium chloride and then with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 85 mg of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal.
[0106]
[Example 11]
(4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene, and ( Production of 4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene
[0107]
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[0108]
105 mg of (3R) -3-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] butanal was placed in a 50 ml eggplant flask, and dissolved in 8 ml of dry THF. The mixture was cooled in an ice cooling bath, and 84 μl of methyl-2-bromomethyl acrylate was added dropwise. Further, 35 mg of zinc powder and 10 ml of a saturated ammonium chloride solution were added, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated saline and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After filtering off the drying agent, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 166 mg of a crude product. This was purified by a silica gel column (Merck gel, hexane / ethyl acetate = 9/1) to give (4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-indene. -1 -yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene 43 mg and (4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-indene- 1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1-heptene 55 mg was obtained.
[0109]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.269 (d, 1H, J = 1 Hz), 5.66 (d, 2H, J = 10 Hz),
3.77 (s, 3H), 2.84 to 2.93 (m, 1H),
2.65 to 2.72 (m, 1H), 2.13 to 2.27 (m, 1H),
1.02 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.58 (s, 3H),
6.249 (d, 1H, J = 1 Hz), 5.65 (d, 2H, J = 5 Hz),
3.77 (s, 3H), 2.84 to 2.90 (m, 1H),
2.53 to 2.55 (m, 1H), 2.31 to 2.39 (m, 1H),
0.97 (d, 3H, J = 7 Hz), 0.59 (s, 3H)
[0110]
[Example 12]
(5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H )-Manufacture of furanone
[0111]
Embedded image

[0112]
(4S, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1- was placed in a 50 ml eggplant flask. 55 mg of heptene was taken and dissolved by adding 6 ml of THF. Further, 6 ml of water was added, the mixture was cooled in an ice cooling bath, 0.25 ml of 4N lithium hydroxide was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, concentrated hydrochloric acid was added dropwise at the same temperature to adjust the pH to 2, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was extracted by adding 10 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water and twice with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure. (5S) -5-｛(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-indene-1 -Yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained in an amount of 51 mg.
[0113]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 2 Hz),
5.65 (d, 1H, J = 2 Hz),
4.12 (dd, 1H, J1 = 7 Hz, J2 = 14 Hz),
3.00 to 3.11 (m, 1H), 2.85 to 2.9 (m, 1H),
2.47 to 2.57 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J = 7 Hz),
0.58 (s, 3H)
[0114]
Example 13
(5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H )-Manufacture of furanone
[0115]
Embedded image

[0116]
(4R, 6R) -6-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] -2-methoxycarbonyl-4-hydroxy-1- 70 mg of heptene was taken and dissolved by adding 6 ml of THF. Further, 6 ml of water was added, the mixture was cooled in an ice cooling bath, 0.35 ml of 4N lithium hydroxide was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Next, concentrated hydrochloric acid was added dropwise at the same temperature to adjust the pH to 2, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was extracted by adding 10 ml of water and 100 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed three times with water and twice with a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent is filtered off, and the solvent is distilled off under reduced pressure. (5R) -5-｛(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-indene-1 -Yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -furanone was obtained in an amount of 60 mg.
[0117]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.23 (t, 1H, J = 3 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 2 Hz),
5.65 (d, 1H, J = 2 Hz), 4.59 to 4.69 (m, 1H),
3.01 to 3.12 (m, 1H), 2.85 to 2.9 (m, 1H),
2.47 to 2.57 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 7 Hz),
0.59 (s, 3H)
[0118]
[Example 14]
23 (S), 25 (S) -1α-hydroxyvitamin D₃Production of -26,23-lactone
[0119]
Embedded image

[0120]
28 mg of triphenylphosphine was placed in a dried eggplant flask and degassed. Thereto was added 19 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform, and the mixture was further degassed. Under a nitrogen atmosphere, 6 ml of a mixed solvent of distilled toluene / diisopropylethylamine = 1/1 was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 minutes. Next, (3S, 5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methyldihydro Mixture of 65mg of -2 (3H) -furanone and 60mg of (3S), (5R) -3,5-bis (trimethylsilyloxy) -1-octen-7-yne, toluene / diisopropylethylamine = 1/1 A solution dissolved in 3 ml of the solvent was added dropwise. The reaction was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate-10 ml of a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 120 mg of a crude product. This was purified on a silica gel column (Merck gel, hexane / ethyl acetate = 14/1 to 9/1) to give 23 (S), 25 (S) -1α, 3-bis (trimethylsilyloxy) vitamin D₃52 mg (yield 50%) of -26,23-lactone was obtained. This was put into a 25 ml eggplant flask, and dissolved by adding 5 ml of methanol. The mixture was cooled in an ice cooling bath, and 100 mg of pyridinium toluene-4-sulfonate bonded to the polymer was added thereto and stirred for 15 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 110 mg of a crude product. This was purified using a silica gel column (Merck gel, hexane / ethyl acetate = 2/1 to 1/1) to obtain 23 (S), 25 (S) -1α-hydroxyvitamin D.₃28 mg (yield: 72%) of -26,23-lactone was obtained.
[0121]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.37 (d, 1H, J = 11 Hz), 6.00 (d, 1H, J = 11 Hz),
5.33 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.44 (br, 2H),
4.24 (br, 1H), 1.265 (d, 3H, J = 8 Hz),
0.99 (d, 3H, J = 6 Hz), 0.56 (s, 3H)
[0122]
[Example 15]
23 (S) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃Production of -26,23-lactone
[0123]
Embedded image

[0124]
22 mg of triphenylphosphine was placed in a dried eggplant flask and degassed. Thereto was added 14 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform, followed by further degassing. Under a nitrogen atmosphere, 3 ml of a mixed solvent of distilled toluene / diisopropylethylamine = 1/1 was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 minutes. Next, (5S) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 (3H) -Furanone (51 mg) and (3S), (5R) -3,5-bis (trimethylsilyloxy) -1-octene-7-yne (61 mg) distilled toluene / diisopropylethylamine = 1/1 mixed solvent (4 ml) Was added dropwise. The reaction was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate-10 ml of a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was separated by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 120 mg of a crude product. This was purified with a silica gel Seppak (Waters, hexane / ethyl acetate = 19/1 to 9/1) to give 23 (S) -1α, 3-bis (trimethylsilyloxy) -27-nor-25-methylenevitamin D₃46 mg (yield 50%) of -26,23-lactone was obtained. This was put into a 25 ml eggplant flask, and dissolved by adding 5 ml of methanol. After cooling in an ice cooling bath, 50 mg of pyridinium toluene-4-sulfonate bonded to the polymer was added thereto, and the mixture was stirred for 15 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 110 mg of a crude product. This was purified using a silica sepp pack (Waters, hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1) to give 23 (S) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃12 mg of -26,23-lactone (40% yield) was obtained.
[0125]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.37 (d, 1H, J = 12 Hz), 6.22 (t, 1H, J = 3 Hz),
6.00 (d, 1H, J = 11 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 3 Hz),
5.323 (d, 1H, J = 1 Hz), 5.00 (s, 1H),
4.59 (t, 1H, J = 7 Hz), 4.43 to 4.54 (br, 1H),
4.22 to 4.24 (br, 1H), 2.99 to 3.11 (m, 1H),
2.79 to 2.85 (m, 1H), 2.48 to 2.61 (m, 2H),
2.28 to 2.35 (m, 1H), 1.03 (d, 3H, J = 6 Hz),
0.56 (s, 3H)
[0126]
[Example 16]
23 (R) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D₃Production of -26,23-lactone
[0127]
Embedded image

[0128]
26 mg of triphenylphosphine was placed in a dried eggplant flask and degassed. 20 mg of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium chloroform was added thereto, followed by further degassing, 3 ml of a mixed solvent of distilled toluene / diisopropylethylamine = 1/1 was added under a nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 20 minutes. Next, (5R) -5-{(2R) -2-[(1R, 7aR) -octahydro-4-bromomethylene-7a-methyl-1H-inden-1-yl] propyl} -3-methylenedihydro-2 70 mg of (3H) -furanone and 4 ml of a mixed solvent of toluene / diisopropylethylamine = 1/1 obtained by distilling 84 mg of (3S), (5R) -3,5-bis (trimethylsilyloxy) -1-octene-7-yne Was added dropwise. The reaction was stirred at 100 ° C. for 1.5 hours. After returning to room temperature, the reaction solution was poured into 50 ml of ethyl acetate-10 ml of a saturated aqueous solution of potassium hydrogen sulfate and extracted. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The drying agent was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 190 mg of a crude product. This was purified with a silica gel Seppak (Waters, hexane / ethyl acetate = 19/1 to 9/1) to give 23 (R) -1α, 3-bis (trimethylsilyloxy) -27-nor-25-methylenevitamin D₃50 mg (yield 40%) of -26,23-lactone was obtained. This was put into a 25 ml eggplant flask, and dissolved by adding 5 ml of methanol. The mixture was cooled in an ice cooling bath, and 100 mg of pyridinium toluene-4-sulfonate bonded to the polymer was added thereto and stirred for 15 hours. After the reaction solution was filtered through celite, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 110 mg of a crude product. This was purified using a silica sep pack (Waters, hexane / ethyl acetate = 3/1 to 1/1), and 23 (R) -1α-hydroxy-27-nor-25-methylenevitamin D was purified.₃14 mg (43% yield) of -26,23-lactone was obtained.
[0129]
¹H-NMR (CDCl₃, Δppm)
6.37 (d, 1H, J = 11 Hz), 6.225 (t, 1H, J = 3 Hz),
6.00 (d, 1H, J = 11 Hz), 5.62 (t, 1H, J = 2 Hz),
5.33 (t, 1H, J = 2 Hz), 5.00 (s, 1H),
4.59 to 4.69 (m, 1H), 4.41 to 4.45 (m, 1H),
4.21 to 4.25 (m, 1H), 3.01 to 3.10 (m, 1H),
2.79 to 2.85 (m, 1H), 2.47 to 2.58 (m, 2H),
2.28 to 2.35 (m, 1H), 1.02 (d, 3H, J = 6 Hz),
0.58 (s, 3H)
[Example 17]
1α, 25 (OH) ₂ D ₃ Measurement of inhibitory effect on induced osteoclast formation
Bone marrow cells were isolated from the femur and tibia of a mouse (C25 / Black, 5 weeks old, male), and 1α, 25 (OH) was added in α-MEM medium containing 10% fetal bovine serum.₂D₃(10^-8M) In the presence, a test compound at a certain concentration was attached and cultured for 7 days. Cells were stained with tartrate-resistant acid phosphatase (TRAP) and nuclei were stained with methyl green. Then, TRAP-stained cells with three or more nuclei (osteoclasts) were counted under a microscope. Table 1 shows the results. From this, the compound of the present invention is 1α, 25 (OH)₂D₃  It turns out that it has an inhibitory effect on induced osteoclast formation.
[0130]
[Table 1]

[0131]
[Example 18]
1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa ₃ Binding Affinity of Compounds of the Invention for Receptors (VDR)
1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa₃Isolation of the receptor and measurement of the receptor binding affinity were performed by a known method [Steroids, 37, 33-43 (1981)]. That is, 20 pg of [26,27-methyl-³H] 1α, 25-dihydroxyvitamin D₃(158 Ci / mmol, 16800 dpm) and a test compound dissolved in 50 μl of ethanol were added, and 1 ml of phosphate buffer (pH 7.4) and 1α, 25-dihydroxyvitamin D in the cytoplasm of chicken intestinal mucosa were added thereto.₃A solution prepared by dissolving 0.2 mg of receptor protein and 1 mg of gelatin was added, and reacted at 25 ° C. for 1 hour. After the reaction, 1 ml of a 40% polyethylene glycol 6000 solution was added to each tube. After vigorous stirring, the mixture was centrifuged at 4 ° C. and 2260 × g for 60 minutes. The tube at the settling portion was cut off with a cutter knife, placed in a vial for liquid scintillation, 10 ml of dioxane scintillator was added, and the radioactivity was measured with a liquid scintillation counter. The results are shown in Table 2 below.
[0132]
[Example 19]
Binding Affinity of the Compound of the Invention for Vitamin D Binding Protein in Fetal Bovine Serum
25-Hydroxyvitamin D against vitamin D binding protein in fetal calf serum₃ The binding affinity of the compound of the present invention was determined by the method described in Journal Steroid Biochemistry Molecular Biology (J. Steroid Biochem. Molec. Biol. 41, 109-112 (1992)). That is, 200 pg of [26,27-methyl-³H] 25-hydroxyvitamin D₃(28 Ci / mmol, 31000 dpm) in which a 0.01% Triton X-100 solution and a test compound were dissolved in 10 μl of ethanol and added. To this was added 0.2 ml of a solution obtained by diluting fetal bovine serum 2500-fold with a phosphate buffer solution (pH 7.0) containing 0.9% sodium chloride, and after reacting at 4 ° C. for 24 hours, 0.5 ml of 0.5% 0.5% Charcoal, 0.075% dextran and 0.5% bovine serum albumin solution were added. After reaction at 4 ° C. for 15 minutes, the mixture was centrifuged at 2260 × g for 10 minutes, and 0.5 ml of the supernatant was placed in a liquid scintillation vial, and bound to the vitamin D binding protein with a liquid scintillation counter [26,27-methyl]. −³H] 25-hydroxyvitamin D₃Was measured for radioactivity. The results are shown in Table 2 together with the results of Example 18.
[0133]
[Table 2]

[0134]
[Example 20]
Collagen synthesis and non-collagen protein synthesis in osteoblasts
A mouse osteoblast cell line (MCJT cell) was dispersed in an α-MEM medium containing 10% fetal calf serum (FCS) (1 × 10⁴cells / ml medium), and inoculated in a volume of 2 ml each in a 35 mm culture petri dish at 37 ° C. and 5% CO 2.₂Cultured underneath. Four days later, after reaching confluence, the medium was replaced with the same culture solution, and then an ethanol solution of the test compound (1 × 10^-4M and 1 × 10^-5M) was added in 2 μl portions. To the control group, 2 μl of ethanol alone was added. These are treated at 37 ° C with 5% CO₂Cultured underneath. After 45 hours of culture, the medium was replaced with an α-MEM medium containing 0.1% bovine serum albumin (BSA), 0.1 mM ascorbic acid, and 0.5 mM fumaric acid-β-aminopropionitrile, and the test compound ethanol again After culturing for 30 minutes after adding the same amount of solution or ethanol as before, 4 μCi [³[H] proline was added to each dish and allowed to be taken up into osteoblasts for 3 hours.
[0135]
The amount of synthesized collagen and the amount of non-collagen protein were measured by a method such as Perterkovsky [Biochemistry 10, 988-994 (1971)]. Table 3 shows the results.
[0136]
[Table 3]

[0137]
【The invention's effect】
Vitamin D of the present invention₃The derivative is used as a drug such as an osteogenesis promoter, an immunosuppressant, a tumor cell growth inhibitor, and a hypercalcemic agent. The compounds represented by the formulas [2], [3], [4], [5], [6], and [7] are used as synthetic intermediates, and the method of the present invention uses₃  Methods for synthesizing derivatives are provided.

Claims (12)

The following formula [1]

[In the formula, R ¹ represents a methyl group or a methylene group. However, when R ¹ represents a methylene group, the bond between R ¹ and the 3-position of the lactone ring represents a double bond (the same applies hereinafter). R ² and R ³ are the same or different and represent a hydrogen atom, a tri (C ₁ -C ₇ hydrocarbon) silyl group, or a C ₂ -C ₈ acyl group. ]
Vitamin _{D 3} derivative represented by in. 2. The method according to claim 1, wherein R ^{1 in the} formula [1] is a methyl group, the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring has an (S) configuration, and the asymmetric center at the 5-position has an (S) configuration. Vitamin D ₃ derivative. The compound according to claim 1, wherein R ^{1 in the} formula [1] is a methyl group, the asymmetric center at the 3-position of the lactone ring has the (S) configuration, and the asymmetric center at the 5-position has the (R) configuration. Vitamin D ₃ derivative. R ¹ is a methylene group of the above formula [1], vitamin D ₃ derivative according to claim 1 asymmetric center of the 5-position of the lactone ring is the (S) configuration. R ¹ is a methylene group of the above formula [1], vitamin D ₃ derivative according to claim 1 asymmetric center of the 5-position of the lactone ring is the (R) configuration. The following formula [2]

[Wherein, R ¹ is the same as defined in the above formula [1]. X represents a bromine atom or an iodine atom. ]
A lactone compound represented by the formula: The following formula [3]

[Wherein, R ¹ is the same as defined in the above formula [1]. ]
A lactone compound represented by the formula: The following equation [4]

[In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom. ]
A heptanoic acid derivative represented by the formula: The following formula [5]

[Wherein, R ¹ is the same as defined in the above formula [1]. R ⁴ represents a hydrogen atom, a tri (C ₁ -C ₇ hydrocarbon) silyl group, or a C ₂ -C ₈ acyl group. ]
A lactone compound represented by the formula: The following formula [6]

[In the formula, R ⁴ represents a hydrogen atom, a tri (C ₁ -C ₇ hydrocarbon) silyl group, or a C ₂ -C ₈ acyl group. ]
A heptanoic acid derivative represented by the formula: The following equation [8]

Wherein the lactone compound represented by the following formula is reacted with bromomethylenetriphenylphosphonium bromide in the presence of sodium bistrimethylsilylamide:

[In the formula, X represents a bromine atom or an iodine atom. ]
A method for producing a lactone compound represented by the formula: A lactone compound represented by the above formula [2];

[Wherein, R ² and R ³ are the same as defined in the above formula [1]. ]
Preparation of vitamin D ₃ derivative represented by the above formula [1] to the compound represented by which comprises reacting in the presence of a palladium catalyst.