JP3603141B2 - Method for producing β-ketocarboxylic acid ester - Google Patents

Description

（式中、Ｒはアルキル基を示し、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）
【０００７】
で表されるマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた後、さらに一般式
【０００８】
【化５】

（式中、Ｘはハロゲン原子を示し、ｎは１〜５の整数を示し、ｎが２以上の時、Ｘは互いに同一でも相異なっていてもよい。）
【０００９】
で表される酸フルオリドを反応させることを特徴とする、一般式
【００１０】
【化６】

（式中、Ｒ、Ｘおよびｎは前記と同じ意味を示す。）
【００１１】
で表されるβ−ケトカルボン酸エステルの製造方法を提供するものである。
【００１２】
なお、本発明方法により得られる一般式（化６）で表されるβ−ケトカルボン酸エステルには、ケト・エノール互変異性体が存在し得るが、本発明においては何れの互変異性体も、また、それらの互変異性体の混合物も包含している。なお、本明細書においては本発明により得られる化合物の構造は一般式（化６）の構造で代表させて記載するものとする。
【００１３】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００１４】
本発明方法は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた後、さらに特に酸フルオリド（化５）を加えてこれを反応させることによりβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を生成させるものである。生成したβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、酸フルオリド（化５）を作用させて得た反応混合物に希塩酸、および水を加え夾雑物を除いたのち分離し、有機層を濃縮することにより取り出すことができる。取り出したβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、そのまま次の使用に供することも可能であるが、所望により再結して、または蒸留して精製することも可能である。
【００１５】
本発明方法では、まず、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させる。
【００１６】
当反応で使用しうるマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩としては、一般式（化４）で表される化合物であればよい。該式中、Ｒで示されるアルキル基としては炭素数１〜４のアルキル基、具体的には例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基あるいはブチル基を例示できるが、メチル基またはエチル基が好ましく、また、該式中、Ｍで示されるアルカリ金属原子としては、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等を例示できるが、なかでも工業的に入手容易で空気中で安定なカリウムが好ましい。このようなアルキル基Ｒおよびアルカリ金属原子Ｍを有するマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）の具体例としてはマロン酸モノメチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノエチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノプロピルエステルのカリウム塩、マロン酸モノイソプロピルエステルのカリウム塩、マロン酸モノブチルエステルのカリウム塩、マロン酸モノメチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノエチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノプロピルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノイソプロピルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノブチルエステルのナトリウム塩、マロン酸モノメチルエステルのリチウム塩等を挙げることができる。なお、これらの化合物はオーガニック シンセシス（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．）Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．ＩＶ，４１７（１９６３）に記載の方法により製造できる。
【００１７】
当反応で使用しうるハロゲン化マグネシウムとしては、例えば無水塩化マグネシウムおよび無水臭化マグネシウム等を例示できる。工業的な入手の容易性等から無水塩化マグネシウムを好ましいものとして例示できる。なお、その形態は粉状のものが好ましい。ハロゲン化マグネシウムの使用量は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対し、０．５モル〜２モル、好ましくは１．０モル〜１．５モルの範囲であればよい。
【００１８】
当反応で一般的に使用しうる塩基としては有機塩基、例えば脂肪族三級アミン、芳香族三級アミン、窒素含有複素環化合物等を例示できる。ここで、脂肪族三級アミンとしては炭素数１〜６の脂肪鎖が置換したトリアルキルアミン類（例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピルアミン等）を、芳香族三級アミンとしては炭素数１〜６の脂肪鎖が窒素原子上に２つ置換したアニリン類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等）を、窒素含有複素環化合物としては、例えばピリジン類（具体的にはピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノピリジン等）、ジアジン類（具体的には１，２−ジアジン、１，３−ジアジン、１，４−ジアジン等）、トリアジン類（具体的には１，３，４−トリアジン等）、メチルイミダゾール、ヘキサメチレンテトラミン、および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）等の窒素含有複素環化合物をそれぞれ例示することができる。これらの塩基は、当反応を阻害しなければ、さらにハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等の置換基を有していても良い。工業的には脂肪族三級アミン類の使用が好ましく、例えば入手の容易なトリエチルアミンなどを好適なものとして挙げることができる。塩基の使用量は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対し１．０モル〜６．０モル、好ましくは１．０モル〜３．０モルの範囲であればよい。
【００１９】
当反応における溶媒としては、アルキル基の炭素数が１〜４のアルキルニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等）、アルキル基の炭素数が１〜４のアルキルカルボン酸のエステル類（例えば酢酸エステル類、より具体的には例えば酢酸メチル、酢酸エチル等）、鎖状あるいは環状であっても良いエーテル類（例えばジエチルエーテル、ジエトキシメタン、１，２−ジメトキシエタン、ジグライム、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド結合含有溶媒類（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン等）、尿素結合含有溶媒類（例えばテトラメチル尿素等）、スルホン系溶媒類（例えばジメチルスルホキシド、スルホラン等）、ケトン類（例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等）、および芳香族系溶媒類（例えばニトロベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、トルエン、キシレン、ベンゼン等）を例示することができ、これらの溶媒は２種以上を混合して使用することもできる。なかでも工業的にも入手が容易なアセトニトリルに代表されるアルキル基の炭素数が１〜４であるアルキルニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチルに代表される、アルキル基の炭素数が１〜４であるアルキルカルボン酸のエステル類、メチルイソブチルケトンに代表されるケトン類、あるいはジオキサンに代表される、鎖状あるいは環状であっても良いエーテル類を使用に好適な溶媒として例示できる。溶媒の使用量は、攪拌可能な量以上であれば差し支えないが、通常はマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩（化４）１モルに対して１Ｌ（リットル）〜４Ｌ、好ましくは１．５Ｌ〜２Ｌの範囲で用いられる。
【００２０】
当反応の反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選ぶことができるが、０〜６０℃の範囲を好ましい反応温度として例示できる。当反応の反応時間は、反応条件（例えば用いた化合物や溶媒の種類および量、反応温度等）の影響を受けるため一概には言えないが、通常は２〜８時間である。なお、当反応は常圧、加圧、減圧の何れの条件下で行ってもさしつかえないが、通常は常圧で行われる。
【００２１】
本発明方法では、上記の様にして得られた反応液に、さらに特に酸フルオリドを反応させて目的とするβ−ケトカルボン酸エステルを生成させる。
【００２２】
当反応で使用可能な酸フルオリドとしては、一般式（化５）で表される酸フルオリド類であればよい。ここで、該式中のＸはハロゲン原子（例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等）であればよく、また、２つ以上のＸを有する場合、Ｘは互いに同一であっても相異なっていてもよい。このようなハロゲン原子Ｘを有する酸フルオリド（化５）としては、具体的には例えば４−フルオロベンゾイルフルオリド、２−フルオロベンゾイルフルオリド、２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，４−ジクロロベンゾイルフルオリド、２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド、３，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，６−ジフルオロベンゾイルフルオリド、２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルフルオリド、３−クロロ−４−フルオロベンゾイルフルオリド、３−ブロモ−４−フルオロベンゾイルフルオリド等が挙げられる。酸フルオリド（化５）の使用量は、マロン酸モノアルキルエステルの金属塩（化４）１モルに対し、０．３モル〜１．０モル、好ましくは０．５モル〜０．９モルであればよい。なお、使用する酸フルオリドは、例えば酸クロリドあるいは酸フルオリドのハレックス反応による方法等の公知の方法により得ることができる。
【００２３】
当反応の反応温度は、溶媒の沸点以下の温度範囲で任意に選ぶことができるが、０℃〜３０℃の範囲を好ましい反応温度として例示できる。反応の終点は、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により確認できる。当反応の反応時間は通常、１時間〜２４時間である。なお、本発明の方法は常圧、加圧、減圧の何れの条件下で行っても差し支えないが、通常は常圧で行われる。
【００２４】
当反応終了後の反応液から、常法に従い抽出、洗浄、分液、濃縮等の後処理を行うことにより目的とするβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を得ることができる。ここで得られるβ−ケトカルボン酸エステル（化６）は、特に精製することなく次の反応原料として使用することもでき、また、蒸留することにより、または適宜選択される例えば脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルキルエーテル類、酢酸エステル類、アルコール類等の溶媒単独で、または混合した溶媒で、あるいはこれらの溶媒と水とを用いて再結することによってβ−ケトカルボン酸エステル（化６）を精製して、単離することもできる。
【００２５】
なお、後記する実施例５、実施例６および実施例７において本発明方法に従って製造された２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチル（融点；４３〜４５℃）および２−フルオロベンゾイル酢酸メチル（沸点；９６℃／１ｍｍＨｇ）は文献未記載の新規化合物である。
【００２６】
【発明の効果】
本発明によりβ−ケトカルボン酸エステルの工業的な製造方法が提供される。本発明方法は、マロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩、ハロゲン化マグネシウム、および塩基を反応させた反応液に加える酸ハライドとして、酸クロリドに代えて特に酸フルオリドを選択使用した事によって、反応系内でのスラリーの発生を低減させ得たものである。これによって、スラリーの発生に起因する目的物の収率の不安定さが改善され、工業的な規模でも安定した収率でβ−ケトカルボン酸エステルを得られるようになるという効果を奏する。さらに、攪拌時の抵抗の増大により攪拌装置へ高い負荷が加わることや、反応容器の内部表面がスラリーによって磨耗すること等に起因する、製造装置の耐久性に対する心配がなくなる等、工業的な生産場面においてもスラリーの影響を考慮しなくて済む。従って、本発明方法はβ−ケトカルボン酸エステルの工業的な製造方法として好適である。
【００２７】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
【００２８】
実施例１
攪拌機、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を付けた１Ｌ容の４径フラスコにマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩２０．４ｇ（０．１２モル）と酢酸エチル２００ｍｌを加え、氷浴中で冷却後、１０℃以下でトリエチルアミン２９．１ｇ（０．２９モル）、無水塩化マグネシウム１３．７ｇ（０．１４モル）を順次加え、３５〜４０℃で６時間攪拌し、反応させた。続いて、反応液を氷浴中で冷却しながら、１０℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）を滴下した。滴下終了後、室温にて１２時間攪拌を続け熟成した。その後、反応液を氷浴中で冷却しながら、２５℃以下で１２％塩酸水溶液３００ｍｌを滴下した。次いで、分液ロートに移しトルエン２００ｍｌで抽出し、このトルエン層を１２％塩酸水溶液、水、飽和食塩水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧濃縮して２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２４．１ｇ得た〔収率；９８．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９９．０％（ＨＰＬＣ分析）、融点；６３℃〜６４℃〕。
【００２９】
また、得られた２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルをプロトン核磁気共鳴スペクトル分析したところ、ケト互変異体とエノール互変異体が混合していることが明らかとなった。
〔２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチル（ケト体：エノール体の比＝５：５の混合物）〕
６０ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ値（ＣＤＣｌ_３）：１．０７〜１．６０（ｍ，３Ｈ）、３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ）、４．０３〜４．５３（ｍ，２Ｈ）、５．８３（ｓ，０．５Ｈ）、６．７３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．４７〜８．１３（ｍ，１Ｈ）、１２．７０（ｓ，０．５Ｈ）
【００３０】
実施例２
酢酸エチル２００ｍｌの代わりに酢酸メチル２００ｍｌを用いた以外は実施例１と同様に行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．９ｇ得た〔収率；９７．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３１】
実施例３
攪拌機、温度計、還流冷却器、塩化カルシウム管を付けた１Ｌ容の四径フラスコにマロン酸モノエチルエステルのカリウム塩３４．０ｇ（０．２モル）とアセトニトリル２００ｍｌを加え、氷浴中で冷却後、１０℃以下でトリエチルアミン２０．２ｇ（０．２モル）、無水塩化マグネシウム２３．８ｇ（０．２５モル）を順次加えて、室温にて３時間攪拌し反応させた。続いて反応液を氷浴中で冷却しながら１０℃以下で２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）を滴下した。滴下終了後、室温にて１２時間攪拌を続け熟成した。その後、減圧下でアセトニトリルを回収し、トルエン４００ｍｌを加え、反応液を氷浴中で冷却しながら２５℃以下で１２％塩酸水溶液３００ｍｌを滴下した。次いで分液ロートに移し、分液後、トルエン層を１２％塩酸水溶液で２回、水で２回、飽和食塩水溶液で１回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、トルエンを減圧濃縮して２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２２．９ｇ得た〔収率；９３．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３２】
実施例４
酢酸エチル２００ｍｌの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌを用いた以外は実施例１と同様に反応を行い、実施例３と同様の手順で溶媒回収等の後処理を行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．７ｇ得た〔収率；９６．３％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３３】
実施例５（２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルの製造）
マロン酸モノエチルエステルのカリウム塩２０．４ｇ（０．１２モル）の代わりにマロン酸モノメチルエステルのカリウム塩１８．７ｇ（０．１２モル）を、また、２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド１７．８ｇ（０．１モル）の代わりに２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド１３．８ｇ（０．０８６モル）をそれぞれ用いた以外は実施例１と同様に反応および後処理を行った。その結果、白色結晶の２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルを１８．０ｇ得た〔収率；９７．８％（２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９７．３％（ＨＰＬＣ分析）〕。
【００３４】
（２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルの物性）
融点：４３〜４５℃
沸点：９２℃／０．８ｍｍＨｇ
（確認データ）〔（ケト体：エノール体の比＝６：４の混合物）〕
６０ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ値（ＣＤＣｌ_３）：３．７８（ｓ，１．８Ｈ）、３．９７（ｍ，２．４Ｈ）、５．８０（ｓ，０．４Ｈ）、６．６０〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜８．３０（ｍ，１Ｈ）、１２．６０（ｓ，０．４Ｈ）
ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、ｃｍ^−１）：３２００〜２７００、１７４０、１６９０、１６００、１５１０、１４４０、１４１０、１３３０、１２７０、１２１０、１１５５、１１０２
【００３５】
実施例６
マロン酸モノメチルエステルのカリウム塩とトリエチルアミン、および無水塩化マグネシウムとの反応温度を３５〜４０℃から室温に変更した以外は実施例５と同様に行った。その結果、２，４−ジフルオロベンゾイル酢酸メチルを１７．５ｇ得た〔収率；９５．２％（２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。
【００３６】
実施例７（２−フルオロベンゾイル酢酸メチルの製造）
２，４−ジフルオロベンゾイルフルオリドの代わりに２−フルオロベンゾイルフルオリド１２．２ｇ（０．０８６モル）を用いた以外は実施例５と同様に行った。その結果、無色透明液体として２−フルオロベンゾイル酢酸メチルを１６．０ｇ得た〔収率；９５．１％（２−フルオロベンゾイルフルオリド基準）、純度；９６％（ＨＰＬＣ分析）〕。
【００３７】
〔２−フルオロベンゾイル酢酸メチル（ケト体：エノール体の比＝８：２の混合物）の物性〕
沸点：９６℃／１．０ｍｍＨｇ
６０ＭＨｚ ^１Ｈ−ＮＭＲ δ値（ＣＤＣｌ_３）：３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄ，１．６Ｈ，Ｊ＝３．５４ＨＺ）、５．８３（ｓ，０．２Ｈ）、６．８７〜８．１２（ｍ，４Ｈ）、１２．５７（ｓ，０．２Ｈ）
ＩＲ（ＮａＣｌ板、ｃｍ^−１）：３３００〜２７００、１７４４、１６９０、１６１０、１４８０、１４５２、１４４０、１４００、１３３２、１２６０、１２０３、１１５０、１１０５
【００３８】
実施例８〜１２
用いる酸フルオリドやマロン酸モノアルキルエステルのアルカリ金属塩の種類をそれぞれ（表１）に記載のものに代えて（使用モル数は同じ。）、実施例８〜１２については実施例１と同様に、また実施例１２については実施例５と同様に行い、それぞれ対応する生成物（β−ケトカルボン酸エステル）を得た。その結果を（表１）に示す。
【００３９】
【表１】

【００４０】
実施例１３
アセトニトリル２００ｍｌの代わりにジオキサン２００ｍｌを用いた以外は実施例３と同様に行った。その結果、２，４，５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルを２３．４ｇ得た〔収率；９５．０％（２，４，５−トリフルオロベンゾイルフルオリド基準）〕。[0001]
[Industrial applications]
The present invention relates to a method for producing a β-ketocarboxylic acid ester useful as an intermediate for agricultural chemicals and pharmaceuticals.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, as a method for producing a β-ketocarboxylic acid ester, a potassium salt of malonic acid monoethyl ester, magnesium chloride, and triethylamine are reacted in an acetonitrile solvent, and then reacted with an acid chloride such as benzoyl chloride to prepare β-ketocarboxylic acid. A method for obtaining an ester is known [Synthesis, pp. 290-292 (1993)]. However, the method using acid chloride has a drawback that a large amount of slurry is sometimes generated and the stirring state is extremely poor. By the way, when a slurry is generated in the reaction system, it hinders uniform stirring of the reaction system, and in some cases, a state where only a part of the slurry is stirred, and as a result, the stability of the yield of the target product is obtained. Becomes very bad. Such instability of the yield of the desired product leads to a situation in which a desired amount of the desired product cannot be obtained, which is a serious problem in a production scene on an actual industrial scale.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a method capable of producing a β-ketocarboxylic acid ester in a stable yield even when carried out on an industrial scale.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of various studies on a technique for overcoming such a drawback, the inventor has found that, surprisingly, when acid fluoride is used instead of acid chloride as a raw material, no slurry is generated in the reaction, and the conventional method resulting from the generation of slurry is not used. It was recognized that the problem could be solved and the above-mentioned problem could be achieved, and the present invention was completed based on this finding.
[0005]
That is, the present invention provides a compound represented by the general formula:
Embedded image

(In the formula, R represents an alkyl group, and M represents an alkali metal atom.)
[0007]
After reacting an alkali metal salt of a monoalkyl malonate represented by the formula (II), a magnesium halide, and a base,
Embedded image

(In the formula, X represents a halogen atom, n represents an integer of 1 to 5, and when n is 2 or more, Xs may be the same or different.)
[0009]
Wherein an acid fluoride represented by the following formula is reacted:
Embedded image

(In the formula, R, X and n have the same meaning as described above.)
[0011]
And a process for producing a β-ketocarboxylic acid ester represented by the formula:
[0012]
The β-ketocarboxylic acid ester represented by the general formula (Formula 6) obtained by the method of the present invention may have a keto-enol tautomer, but in the present invention, any tautomer is used. , And also mixtures of these tautomers. In the present specification, the structure of the compound obtained by the present invention is represented by the structure represented by the general formula (Formula 6).
[0013]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
[0014]
The method of the present invention comprises reacting an alkali metal salt of a monoalkyl malonic acid ester (Chem. 4), a magnesium halide, and a base, and further adding an acid fluoride (Chem. 5) to react with β-β-. A ketocarboxylic acid ester (formula 6) is produced. Resulting β- keto ester (Formula 6) is dilute hydrochloric acid to the reaction mixture obtained by the action of acid fluoride (Formula 5), and water was separated after excluding 夾 matters added, concentrating the organic layer Can be taken out. The removed β-ketocarboxylic acid ester (Chemical formula 6) can be used as it is for the next use, but can be purified by reconstitution or distillation if desired.
[0015]
In the method of the present invention, first, an alkali metal salt of a monoalkyl malonate, a magnesium halide, and a base are reacted.
[0016]
The alkali metal salt of the monoalkyl malonate that can be used in this reaction may be any compound represented by the general formula (Formula 4). In the formula, the alkyl group represented by R is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, specifically, for example, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group or a butyl group. In the above formula, examples of the alkali metal atom represented by M include, for example, lithium, sodium, potassium and the like. Among them, potassium which is industrially easily available and stable in air is preferable. Specific examples of such an alkali metal salt of a monoalkyl malonate having an alkyl group R and an alkali metal atom M include a potassium salt of monomethyl malonate, a potassium salt of monoethyl malonate, and malonic acid. Potassium salt of monopropyl ester, potassium salt of monoisopropyl malonate, potassium salt of monobutyl malonate, sodium salt of monomethyl malonate, sodium salt of monoethyl malonate, sodium salt of monopropyl malonate And sodium salt of malonic acid monoisopropyl ester, sodium salt of malonic acid monobutyl ester, and lithium salt of malonic acid monomethyl ester. In addition, these compounds can be obtained from Organic Synthesis (Org. Synth.) Coll. Vol. IV, 417 (1963).
[0017]
Examples of the magnesium halide that can be used in this reaction include, for example, anhydrous magnesium chloride and anhydrous magnesium bromide. An anhydrous magnesium chloride can be exemplified as a preferable one from the viewpoint of industrial availability. The form is preferably powdery. The amount of the magnesium halide to be used is in the range of 0.5 mol to 2 mol, preferably 1.0 mol to 1.5 mol, per 1 mol of the alkali metal salt of the monoalkyl malonate (Formula 4). Good.
[0018]
Examples of bases that can be generally used in this reaction include organic bases such as aliphatic tertiary amines, aromatic tertiary amines, and nitrogen-containing heterocyclic compounds. Here, as the aliphatic tertiary amine, trialkylamines substituted with an aliphatic chain having 1 to 6 carbon atoms (for example, trimethylamine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, N, N-diisopropylethylamine, N, N-dimethyl) Propylamine and the like, and aromatic tertiary amines include anilines (for example, N, N-dimethylaniline, N, N-diethylaniline and the like) in which two aliphatic chains each having 1 to 6 carbon atoms are substituted on a nitrogen atom. Examples of the nitrogen-containing heterocyclic compound include pyridines (specifically, pyridine, N, N-dimethylaminopyridine, N, N-diethylaminopyridine, etc.), diazines (specifically, 1,2-diazine, , 3-diazine, 1,4-diazine, etc.), triazines (specifically, 1,3,4-triazine, etc.), methylimidazo Le, hexamethylenetetramine, and 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) nitrogen-containing heterocyclic compounds such as a can be exemplified respectively. These bases may further have a substituent such as a halogen atom, an alkyl group or an alkoxy group, as long as the reaction is not inhibited. Industrially, the use of aliphatic tertiary amines is preferable, and for example, triethylamine, which is easily available, can be mentioned as a preferable one. The base may be used in an amount of 1.0 mol to 6.0 mol, preferably 1.0 mol to 3.0 mol, per 1 mol of the alkali metal salt of malonic acid monoalkyl ester (Formula 4). .
[0019]
Examples of the solvent in the reaction include alkyl nitriles having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, acetonitrile, propionitrile, etc.), and esters of alkyl carboxylic acids having an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms (eg, acetic ester , More specifically, for example, methyl acetate, ethyl acetate, etc.), and ethers which may be linear or cyclic (eg, diethyl ether, diethoxymethane, 1,2-dimethoxyethane, diglyme, tetrahydrofuran, dioxane, etc.) Amide bond-containing solvents (eg, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, N-methyl-2-pyrrolidone, etc.), urea bond-containing solvents ( For example, tetramethyl urea), sulfone solvents (for example, dimethyl sulfoxide, sulfone) And ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone, etc.), and aromatic solvents (eg, nitrobenzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, toluene, xylene, benzene, etc.). These solvents can be used as a mixture of two or more kinds. Among these, alkyl nitriles having an alkyl group represented by acetonitrile having 1 to 4 carbon atoms, such as acetonitrile, which are easily industrially available, methyl acetate, and ethyl acetate having 1 to 4 carbon atoms. Examples of suitable solvents for use include certain alkylcarboxylic acid esters, ketones represented by methyl isobutyl ketone, and ethers which may be linear or cyclic represented by dioxane. The amount of the solvent used may be any amount as long as it can be stirred or more, but usually 1 L (liter) to 4 L, preferably 1.5 L per 1 mol of the alkali metal salt of monoalkyl malonate (Chemical Formula 4). Used in the range of ~ 2L.
[0020]
The reaction temperature of this reaction can be arbitrarily selected within the temperature range of the boiling point of the solvent or lower, but a preferred reaction temperature is in the range of 0 to 60 ° C. Although the reaction time of this reaction is affected by the reaction conditions (for example, the type and amount of the compound and the solvent used, the reaction temperature, and the like), it cannot be said unconditionally, but is usually 2 to 8 hours. This reaction may be performed under any of normal pressure, increased pressure, and reduced pressure, but is usually performed at normal pressure.
[0021]
In the method of the present invention, the reaction solution obtained as described above is further reacted with acid fluoride, in particular, to produce the desired β-ketocarboxylic acid ester.
[0022]
The acid fluoride that can be used in this reaction may be an acid fluoride represented by the general formula (Formula 5). Here, X in the formula may be a halogen atom (eg, a chlorine atom, a bromine atom, a fluorine atom, etc.), and when two or more Xs are present, they are different from each other even if they are the same. May be. Specific examples of the acid fluoride having a halogen atom X (Formula 5) include, for example, 4-fluorobenzoyl fluoride, 2-fluorobenzoyl fluoride, 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl fluoride, 2,4-dichlorobenzoyl fluoride, 2,4-difluorobenzoyl fluoride, 3,4-difluorobenzoyl fluoride, 2,6-difluorobenzoyl fluoride, 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride, 2,4 -Dichloro-5-fluorobenzoyl fluoride, 3-chloro-4-fluorobenzoyl fluoride, 3-bromo-4-fluorobenzoyl fluoride and the like. The amount of the acid fluoride (Chemical Formula 5) is from 0.3 mol to 1.0 mol, preferably from 0.5 mol to 0.9 mol, per 1 mol of the metal salt of the monoalkyl malonate (Chemical Formula 4). I just need. The acid fluoride to be used can be obtained by a known method such as, for example, a method based on the acid chloride or the Halex reaction of the acid fluoride.
[0023]
The reaction temperature of this reaction can be arbitrarily selected within the temperature range of the boiling point of the solvent or lower, but a preferred reaction temperature is in the range of 0 ° C to 30 ° C. The end point of the reaction can be confirmed, for example, by high performance liquid chromatography (HPLC). The reaction time of this reaction is usually 1 hour to 24 hours. The method of the present invention may be performed under any of normal pressure, increased pressure, and reduced pressure, but is usually performed at normal pressure.
[0024]
After the completion of the reaction, the desired β-ketocarboxylic acid ester (Chem. 6) can be obtained by performing post-treatments such as extraction, washing, liquid separation, and concentration according to a conventional method from the reaction solution. The β-ketocarboxylic acid ester (Chem. 6) obtained here can also be used as the next reaction raw material without particular purification, and can also be used by distillation or appropriately selected, for example, aliphatic hydrocarbons, The β-ketocarboxylic acid ester is obtained by reconstituting a solvent such as a halogenated hydrocarbon, an alkyl ether, an acetic acid ester, or an alcohol alone or with a mixed solvent, or by using these solvents and water. 6) can also be purified and isolated.
[0025]
In addition, methyl 2,4-difluorobenzoyl acetate (melting point: 43 to 45 ° C.) and methyl 2-fluorobenzoyl acetate (boiling point: 96) produced according to the method of the present invention in Examples 5, 6, and 7 described below. C./1 mmHg) is a novel compound not described in the literature.
[0026]
【The invention's effect】
The present invention provides an industrial method for producing a β-ketocarboxylic acid ester. The method of the present invention is based on the fact that an acid halide is added to a reaction solution obtained by reacting an alkali metal salt of a monoalkyl malonate, a magnesium halide, and a base, and in particular, an acid fluoride is selectively used in place of an acid chloride. It is possible to reduce the generation of slurry in the inside. As a result, the instability of the yield of the target product due to the generation of the slurry is improved, and the β-ketocarboxylic acid ester can be obtained with a stable yield even on an industrial scale. Furthermore, there is no need to worry about the durability of the manufacturing apparatus due to a high load applied to the stirring apparatus due to an increase in resistance at the time of stirring, and a fear that the inner surface of the reaction vessel is worn by the slurry. In the scene, it is not necessary to consider the effect of the slurry. Therefore, the method of the present invention is suitable as an industrial method for producing β-ketocarboxylic acid esters.
[0027]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples.
[0028]
Example 1
20.4 g (0.12 mol) of potassium salt of malonic acid monoethyl ester and 200 ml of ethyl acetate were added to a 1 L 4-diameter flask equipped with a stirrer, a thermometer, a reflux condenser, and a calcium chloride tube. After cooling, 29.1 g (0.29 mol) of triethylamine and 13.7 g (0.14 mol) of anhydrous magnesium chloride were sequentially added at 10 ° C. or lower, followed by stirring at 35 to 40 ° C. for 6 hours to react. Subsequently, while cooling the reaction solution in an ice bath, 17.8 g (0.1 mol) of 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride was added dropwise at 10 ° C or lower. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 12 hours at room temperature to ripen. Thereafter, 300 ml of a 12% hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise at 25 ° C. or lower while cooling the reaction solution in an ice bath. Then, the mixture was transferred to a separatory funnel and extracted with 200 ml of toluene. This toluene layer was washed successively with a 12% aqueous hydrochloric acid solution, water and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to remove toluene. 24.1 g of ethyl 5-trifluorobenzoyl acetate was obtained [Yield: 98.0% (based on 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride), purity: 99.0% (HPLC analysis), melting point: 63 C. to 64 C.].
[0029]
In addition, when the obtained ethyl 2,4,5-trifluorobenzoyl acetate was analyzed by proton nuclear magnetic resonance spectroscopy, it was revealed that a keto tautomer and an enol tautomer were mixed.
[Ethyl 2,4,5-trifluorobenzoylacetate (mixture of keto form: enol form = 5: 5)]
60 MHz ¹ H-NMR δ value (CDCl ₃ ): 1.07 to 1.60 (m, 3H), 3.96 (d, 1H, J = 3.54 Hz), 4.03 to 4.53 (m, 2H), 5.83 (s, 0.5H), 6.73 to 7.40 (m, 1H), 7.47 to 8.13 (m, 1H), 12.70 (s, 0.5H)
[0030]
Example 2
Example 1 was repeated except that 200 ml of methyl acetate was used instead of 200 ml of ethyl acetate. As a result, 23.9 g of ethyl 2,4,5-trifluorobenzoyl acetate was obtained [yield; 97.0% (based on 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride)].
[0031]
Example 3
34.0 g (0.2 mol) of potassium salt of malonic acid monoethyl ester and 200 ml of acetonitrile were added to a 1 L four-necked flask equipped with a stirrer, thermometer, reflux condenser and calcium chloride tube, and cooled in an ice bath. Thereafter, 20.2 g (0.2 mol) of triethylamine and 23.8 g (0.25 mol) of anhydrous magnesium chloride were sequentially added at 10 ° C. or lower, and the mixture was stirred and reacted at room temperature for 3 hours. Subsequently, while cooling the reaction solution in an ice bath, 17.8 g (0.1 mol) of 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride was added dropwise at 10 ° C or lower. After completion of the dropwise addition, stirring was continued for 12 hours at room temperature to ripen. Thereafter, acetonitrile was recovered under reduced pressure, 400 ml of toluene was added, and 300 ml of a 12% hydrochloric acid aqueous solution was added dropwise at 25 ° C. or lower while cooling the reaction solution in an ice bath. Then, the mixture was transferred to a separatory funnel. After separation, the toluene layer was washed twice with a 12% aqueous hydrochloric acid solution, twice with water, and once with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure of toluene. As a result, 22.9 g of ethyl 2,4,5-trifluorobenzoyl acetate was obtained [yield: 93.0% (based on 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride)].
[0032]
Example 4
The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that 200 ml of N, N-dimethylformamide was used instead of 200 ml of ethyl acetate, and post-treatment such as solvent recovery was performed in the same procedure as in Example 3. As a result, 23.7 g of ethyl 2,4,5-trifluorobenzoyl acetate was obtained [yield; 96.3% (based on 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride)].
[0033]
Example 5 (Production of methyl 2,4-difluorobenzoyl acetate)
In place of 20.4 g (0.12 mol) of the potassium salt of malonic acid monoethyl ester, 18.7 g (0.12 mol) of the potassium salt of malonic acid monomethyl ester were added, and also 2,4,5-trifluorobenzoylfluoride. The reaction and post-treatment were carried out in the same manner as in Example 1, except that 13.8 g (0.1 mol) of 1,4-difluorobenzoyl fluoride was used instead of 17.8 g (0.086 mol) of the compound. As a result, 18.0 g of methyl 2,4-difluorobenzoylacetate was obtained as white crystals [yield: 97.8% (based on 2,4-difluorobenzoyl fluoride), purity: 97.3% (HPLC analysis). ].
[0034]
(Physical properties of methyl 2,4-difluorobenzoylacetate)
Melting point: 43-45 ° C
Boiling point: 92 ° C / 0.8mmHg
(Confirmation data) [(mixture of keto form: enol form ratio = 6: 4)]
60 MHz ¹ H-NMR δ value (CDCl ₃ ): 3.78 (s, 1.8 H), 3.97 (m, 2.4 H), 5.80 (s, 0.4 H), 6.60 to 7. .40 (m, 2H), 7.61 to 8.30 (m, 1H), 12.60 (s, 0.4H)
IR (KBr tablet, cm ^-1 ): 3200 to 2700, 1740, 1690, 1600, 1510, 1440, 1410, 1330, 1270, 1210, 1155, 1102
[0035]
Example 6
The procedure was performed in the same manner as in Example 5 except that the reaction temperature of the potassium salt of malonic acid monomethyl ester with triethylamine and anhydrous magnesium chloride was changed from 35 to 40 ° C to room temperature. As a result, 17.5 g of methyl 2,4-difluorobenzoyl acetate was obtained [Yield; 95.2% (based on 2,4-difluorobenzoyl fluoride)].
[0036]
Example 7 (Production of methyl 2-fluorobenzoylacetate)
Example 5 was carried out in the same manner as in Example 5, except that 12.2 g (0.086 mol) of 2-fluorobenzoyl fluoride was used instead of 2,4-difluorobenzoyl fluoride. As a result, 16.0 g of methyl 2-fluorobenzoylacetate was obtained as a colorless transparent liquid [yield: 95.1% (based on 2-fluorobenzoyl fluoride), purity: 96% (HPLC analysis)].
[0037]
[Physical properties of methyl 2-fluorobenzoylacetate (mixture of keto form: enol form = 8: 2)]
Boiling point: 96 ° C / 1.0mmHg
60 MHz ¹ H-NMR δ value (CDCl ₃ ): 3.75 (s, 3H), 4.01 (d, 1.6 H, J = 3.54 HZ), 5.83 (s, 0.2 H), 6 0.87 to 8.12 (m, 4H), 12.57 (s, 0.2H)
IR (NaCl plate, cm ^-1 ): 3300 to 2700, 1744, 1690, 1610, 1480, 1452, 1440, 1400, 1332, 1260, 1203, 1150, 1105
[0038]
Examples 8 to 12
The types of acid fluoride and alkali metal salt of malonic acid monoalkyl ester used were respectively changed to those described in (Table 1) (the number of moles used was the same), and Examples 8 to 12 were the same as in Example 1. Example 12 was carried out in the same manner as in Example 5 to obtain the corresponding products (β-ketocarboxylic acid esters). The results are shown in (Table 1).
[0039]
[Table 1]

[0040]
Example 13
The procedure was performed in the same manner as in Example 3 except that 200 ml of dioxane was used instead of 200 ml of acetonitrile. As a result, 23.4 g of ethyl 2,4,5-trifluorobenzoyl acetate was obtained [yield; 95.0% (based on 2,4,5-trifluorobenzoyl fluoride)].

Claims (1)

General formula

(In the formula, R represents an alkyl group, and M represents an alkali metal atom.)
After reacting an alkali metal salt of a monoalkyl malonate represented by the formula, a magnesium halide, and a base,

(In the formula, X represents a halogen atom, n represents an integer of 1 to 5, and when n is 2 or more, Xs may be the same or different.)
Reacting an acid fluoride represented by the general formula

(In the formula, R, X and n have the same meaning as described above.)
A method for producing a β-ketocarboxylic acid ester represented by the formula: