JP3633895B2 - Copolyvidone-containing preparation - Google Patents

Description

〔式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ^４、ＮＲ^４、ＯまたはＳ（Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ_２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
−−−− は単結合または二重結合、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製剤、
（６）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が式
【化４】

〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩である上記（１）記載の製剤、
（７）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物が、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセチルアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチルテトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）メチル−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メチルビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］−６−（４’−メトキシビフェニル−４−イル）メトキシテトラリン、（＋）−６−（２’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−［４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）フェニル］メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、（＋）−６−（３’，４’−ジメトキシビフェニル−４−イル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、その光学活性体およびその塩から選ばれる上記（１）記載の製剤；
（８）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物をコポリビドンを含有する被覆剤で被覆することを特徴とする製剤の安定化方法；
（９）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するためのコポリビドン含有被覆剤の使用；
（１０）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するため被覆剤におけるコポリビドンの使用；
（１１）ポリエチレングリコール含有製剤で不安定となる薬物を安定化するための被覆剤における上記（１０）記載のコポリビドンの使用；などを提供する。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明で用いる「コポリビドン」は、薬添規や、欧薬局方に収載されており、１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であって、その重量比は３：２である。コポリビドンは市販品にて入手できる〔プラスドンＳ−６３０（商品名） ＩＳＰ社、コリドンＶＡ６４（商品名） ＢＡＳＦ社〕。
「コポリビドン」の被覆剤中の含量は、例えば約５〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％、より好ましくは約１０〜約２０重量％である。
【０００６】
本発明で用いる「被覆剤」は、「コポリビドン」の他に、コーティング基剤を含む。該コーティング基剤の被覆剤中の含量は、一般製剤の製造に用いられる量である。また、「被覆剤」は、所望により、被覆剤および医薬製剤に悪影響を及ぼさない添加物をさらに含んでいてもよい。
さらに、「被覆剤」は、上記各成分を水または有機溶媒に溶解または分散した液であってもよい。該有機溶媒の種類は、特に限定されず、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；アセトン等のケトン類が使用できる。また、水と有機溶媒との混合液も使用することができる。
【０００７】
上記コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
被覆剤としては、作業環境等の観点から、被覆剤は水溶性のものが好ましく、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどの水溶性高分子を含有するものが好ましい。
【０００８】
上記した添加物としては、例えば遮光剤、着色剤、香料等が挙げられ、その添加量は、一般製剤の製造に用いられる量である。
遮光剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、酸化亜鉛等の無機物の酸化物が挙げられる。遮光剤は、好ましくは金属酸化物であり、さらに好ましくは酸化チタンである。酸化チタンの代わりにタルクや、硫酸バリウムも遮光剤として使用することも好ましい。
着色剤としては、例えば水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等）、水不溶性レーキ色素（上記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩等）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル等）などが挙げられる。
香料としては、例えばレモン油、オレンジ、ｄｌ−またはｌ−メントールなどが挙げられる。
【０００９】
本発明における「被覆剤」は、例えば上記した「コポリビドン」とコーティング基剤とを、所望により上記添加物を添加した後、混合することにより製造される。
また、「被覆剤」は、上記各成分を水または上記有機溶媒に溶解または分散することによっても製造され、このような製造方法により、均一な被覆を得ることができる。
【００１０】
本発明の「製剤」は、「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」を上記被覆剤で被覆することにより得られる製剤、特に医薬製剤である。該「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」は、「薬物」単独であっても、「薬物」と製剤の製造に用いられる慣用の「製剤成分」との混合物であってもよい。
薬物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤および丸剤などが挙げられる。
【００１１】
「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」とは、その不安定化の作用機序は不明であるが、ポリエチレングリコール含有製剤、とりわけ、ポリエチレングリコール含有被覆剤で被覆された製剤中で不安定化される薬剤を意味し、例えば、下記するような薬物のうち、暗所での６０℃、４週間保存において、薬物含量が製造直後の含量の０．５重量％以上減少する薬物が包含される。より不安定な薬物としては、同条件下の保存で２重量％以上減少する薬物を意味する。あるいは、総類縁物質の０．２重量％以上の増加、または総未知分解物質の０．２重量％以上が出現する薬物がこのような不安定な薬物に包含される。
このような薬物としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神病薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、抗アレルギー薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症治療剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療剤、骨粗しょう症治療剤、骨格筋弛緩薬、鎮うん剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤、アルツハイマー治療薬などから選ばれた１種または２種以上の成分が挙げられる。
これら「薬物」の「製剤」中の含量は、「薬物」の有効量であればよい。
【００１２】
以下、上記した薬物の具体例を述べるが、不安定化の程度は個々の薬物と他の製剤成分の組み合わせによって変動するので、以下の具体例には、安定化の必要ないものも包含される場合がありうる。
滋養強壮保健薬としては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ_１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ_２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ_６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ_１２（酢酸ヒドロキソコバラミンなど）のビタミン；カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル；タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが挙げられる。
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカビン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコロール、ペンタゾシンなどが挙げられる。
向精神病薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。
抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、マプロチリン、アンフェタミンなどが挙げられる。
【００１３】
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが挙げられる。
鎮痙薬としては、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが挙げられる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリン、ロチレニンなどが挙げられる。
脳代謝改善剤としては、例えばイデベノン、ビンポセチン、塩酸メクロフェニキセート、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬としては、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤；塩酸ペルペリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが挙げられる。
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばベンツイミダゾール系化合物（例、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール）、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００１４】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタノールなどが挙げられる。
抗アレルギー薬としては、例えばアンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミドなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、臭化ヘキサメトニウム、塩酸ヒドララジン、塩酸ラペタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタン シレキセチル、メチルドーパ、ロサルタン、バルサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、ポミサルタン、リピサルタン、フォラサルタンなどが挙げられる。
【００１５】
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えばセリバスタンチンナトリウム、シンバスタチン、プラバススタチンなどが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。
抗生物質としては、例えばセファレキシン、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアム、塩酸セフォゾプラン、塩酸セフメノキシム、セフスロジンナトリウムなどのセフェム系抗生物質；アンピシリン、シクラシン、スルベニシリンナトリウム、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤；カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系抗生物質；ペネム系抗生物質およびカルパペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えば塩酸スルファメチゾール、チアゾスルホンなどが挙げられる。
糖尿病治療剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、チアゾリジンジオン誘導体（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、５−〔〔４−〔２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ〕フェニル〕メチル〕−２，４−チアゾリンジオン）、アカルボース、ミグリトール、エミグリテートなどが挙げられる。
骨粗しょう症治療剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。
骨格筋弛緩薬としては、例えばメトカルパモールなどが挙げられる。
鎮うん剤としては、例えば塩酸メクリジン、シメンヒドリナートなどが挙げられる。
【００１６】
ホルモン剤としては、例えばリオチニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬としては、例えばアヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルファミン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。
アルツハイマー病治療薬としては、例えばイデベノン、ビンポセチン、８−〔１−オキソ−３−〔１−（フェニルメチル）ピペリジン−４−イル〕プロピル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたはその塩などが挙げられる。
【００１７】
「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」は、さらに好ましくは式
【化５】

〔式中、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
ＸはＣＨＲ^４、ＮＲ^４、ＯまたはＳ（Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ_２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
−−−− は単結合または二重結合、
Ａ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍは１ないし４の整数を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）と称する場合がある）である。
【００１８】
化合物（Ｉ）において、Ｒ^１は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基等が挙げられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基等が用いられる。
「アルキル基」は、例えば低級アルキル基等が好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等が汎用される。
「アルケニル基」は、例えば低級アルケニル基等が好ましく、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニルおよびイソブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等が汎用される。
「アルキニル基」は、例えば低級アルキニル基等が好ましく、例えばエチニル、プロパルギルおよび１−プロピニル等のＣ_２−６アルキニル基等が汎用される。
「シクロアルキル基」は、例えば低級シクロアルキル基等が好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等が汎用される。
「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリルおよび２−アンスリル等のＣ_６−１４アリール基等が好ましく、例えばフェニル基等が汎用される。
【００１９】
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等のハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基等）、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等）、カルボキシル基、低級アルキルカルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基等）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル基等）、アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等のＣ_６−１０アリール−カルバモイル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、ハロゲン化されていてもよい低級アルキルカルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ等のハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ基等）、オキソ基等が用いられる。該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、上記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２０】
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものは、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ_１−６アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等のＣ_２−６アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル等のＣ_２−６アルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ_６−１４アリール基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ_１−６アルキル基等）およびシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル等のＣ_３−６シクロプロピル等）等が汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２１】
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」は、置換基として例えば上記「置換基を有していてもよい炭化水素基」等を１または２個有していてもよいアミノ基等が挙げられる。この「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基および置換基を有していてもよいアリール基等が１または２個用いられ、特に置換基を有していてもよい低級アルキル基等が１個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−６アルキル基等が用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基等のＣ_６−１０アリール基等が用いられる。該「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素等のハロゲン原子、メトキシ、エトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例、メトキシ等のＣ_１−４アルコキシ基等）で置換されたフェニルアミノ基、または低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等のＣ_１−４アルキル基等）で置換されたモノアルキルアミノ基等が汎用される。
【００２２】
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種の１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の（単環式ないし３環式、好ましくは単環式または２環式）複素環基等が挙げられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、２−、４−または５−イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２−、３−または４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４−ピリジル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、チオピラニル、１，４−オキサジニル、１，４−チアジニル、１，３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１，８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上記の５ないし６員環が炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環基１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。中でも、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含む５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環基が好ましい。
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−フリルまたは３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。
【００２３】
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ_２−６アルキニル基等）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等）、アラルキル基（例えばベンジル、α−メチルベンジル、フェネチル等のＣ_７−１１アラルキル基等）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等、好ましくはフェニル基等）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１１アラルキルオキシカルボニル基等）、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ_１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、上記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００２４】
Ｒ^１で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ_１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）等が用いられる。
【００２５】
Ｒ^１は、例えば（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｖ）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、（ｖｉ）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または（ｖｉｉ）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基等が好ましい。
【００２６】
上記「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等のＣ_１−６アルキル基等が好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等が好ましい。「低級アルケニル基」は、例えばビニル、１−プロペニル、ブテニル等のＣ_２−６アルケニル基等が好ましい。「アリール基」は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６−１０アリール基等が好ましい。「低級アルキルアミノ基」は、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等が好ましい。「アリールアミノ基」は、例えばフェニルアミノ等のＣ_６−１０アリールアミノ基等が好ましい。「５または６員含窒素複素環基」は、例えば２−、３−または４−ピリジル等の５または６員含窒素複素環基等が好ましい。これらの基が有していてもよい置換基としては、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等が１ないし５個用いられる。
【００２７】
Ｒ^１のさらに好ましい例は、ｉ）ハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基、ｉｉｉ）Ｃ_２−６アルケニル基、ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ｖｉ）１ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールアミノ基またはｖｉｉ）Ｃ_７−１１アラルキルオキシカルボニル基で１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基等である。特に、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、４，４，４−トリフルオロブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５，５，５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６，６，６−トリフルオロヘキシル等）、Ｃ_３−６シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）またはモノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ等）等が汎用され、中でも、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基またはモノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、特にハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル基、とりわけＣ_１−３アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル等）が好ましい。
【００２８】
化合物（Ｉ）におけるＲ^２は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
Ｒ^２としては水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基が好ましく用いられ、より好ましくは、水素原子または低級（Ｃ_１−６）アルキル基、特に水素原子が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
【００２９】
化合物（Ｉ）におけつＲ^３は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等のＣ_１−６アルキル基等）、アルケニル基（例えば、ビニル等のＣ_２−６アルケニル基等）、アルキニル基（例えば、エチニル等のＣ_２−６アルキニル基等）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３−６シクロアルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ_６−１４アリール基等）等、特にアルキル基（例えば、メチル等のＣ_１−６アルキル基等）およびアリール基（例えば、フェニル等のＣ_６−１４アリール基等）等が汎用される。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素等のハロゲン原子等）等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００３０】
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１ないし３個のヘテロ原子を含む５または６員複素環基等が用いられる。具体的には、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−、３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−、３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリニル、２−または３−チエニル、２−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル等が挙げられる。特に好ましくは、６員含窒素複素環基（例、ピリジル等）等が用いられる。
【００３１】
Ｒ^３で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の置換基の好ましいものとしては、例えばハロゲン原子（例えば塩素、フッ素等）、Ｃ_１−６アルキル基（例えばメチル、エチル等）、Ｃ_１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、アラルキルオキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１２アラルキルオキシ−カルボニル等）、アミノ基、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ等）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）等等が用いられる。
【００３２】
Ｒ^３は、例えば（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｉｖ）置換基を有していてもよい５または６員複素環基等が好ましく、さらに例えば（ｉ）水素原子、（ｉｉ）低級アルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール基、（ｉｖ）置換基を有していてもよい６員含窒素複素環基等が好ましい。該置換基としてはハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基等が挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ^３は水素原子、フェニル基、２−、３−または４−ピリジル基である。特に好ましくは水素原子である。
【００３３】
化合物（Ｉ）におけるＸはＣＨＲ^４、ＮＲ^４、ＯまたはＳ（Ｒ^４は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）を示す。
Ｒ^４としてはそれぞれ水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基が好ましく、水素原子が汎用される。
Ｘは好ましくは、ＣＨＲ^４（Ｒ^４は上記と同意義を示す）、ＯまたはＳである。あるいは、ＸはＣＨＲ^４またはＮＲ^４（Ｒ^４は上記と同意義を示す）が好ましい。
【００３４】
化合物（Ｉ）におけるＹはＣ、ＣＨまたはＮを示す。好ましくはＣまたはＣＨである。
【００３５】
化合物（Ｉ）におけるＡ環は置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環を示す。
該「５ないし７員の酸素原子を含む複素環」とは、炭素原子および酸素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種を１ないし３個（好ましくは１または２個）含んでいてもよい５ないし７員（好ましくは５または６員）の複素環等が挙げられる。該環としては、式
【化６】

〔式中、Ｅは（ｉ）ＣＨ_２ＣＨ_２、（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）ＣＨ_２Ｏ、（ｉｖ）ＯＣＨ_２、（ｖ）ＣＨ_２Ｓ（Ｏ）ｑ’（ｑ’は０ないし２の整数）、（ｖｉ）Ｓ（Ｏ）ｑ’ＣＨ２（ｑ’は上記と同意義）、（ｖｉｉ）ＣＨ_２ＮＨ、（ｖｉｉｉ）ＮＨＣＨ_２、（ｉｘ）Ｎ＝Ｎ、（ｘ）ＣＨ＝Ｎ、（ｘｉ）Ｎ＝ＣＨまたは（ｘｉｉ）ＣＯＮＨ を示し、ｎ’は０ないし２の整数を示す。〕で表わされる環が好ましい。
Ｅは（ｉ）ＣＨ_２ＣＨ_２、（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨ、（ｉｉｉ）ＣＨ_２Ｏ、（ｉｖ）ＯＣＨ_２、（ｖ）ＣＨ_２ＮＨ、（ｖｉ）ＮＨＣＨ_２、（ｖｉｉ）Ｎ＝Ｎ、（ｖｉｉｉ）ＣＨ＝Ｎまたは（ｉｘ）Ｎ＝ＣＨが好ましく、特に（ｉ）ＣＨ_２ＣＨ_２または（ｉｉ）ＣＨ＝ＣＨが好ましい。
具体的には、例えば２，３−ジヒドロフラン、フラン、１，３−ジオキソール、オキサゾリン、イソオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、オキサゾール等の酸素原子を含む５員複素環、例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピラン、２，３−デヒドロ−１，４−ジオキサン、２，３−デヒドロモルホリン等の酸素原子を含む６員複素環等が好ましい。
さらに好ましくは、式
【化７】

〔式中、ｎは０ないし２の整数を示し、−−−− は単結合または二重結合を示す。〕で表わされる環である。
具体的には、例えば、２，３−ジヒドロフラン、フラン、２Ｈ−３，４−ジヒドロピラン、２Ｈ−ピランが汎用される。
【００３６】
Ａ環の置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいシクロアルキル基、置換基を有していてもよい低級アルキニル基、置換基を有していてもよい低級アルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等のＣ_１−６アルコキシ基等）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_６−１０アリールオキシ基等）、低級アルカノイル基（例えば、ホルミル；アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_１−６アルキル−カルボニル基等）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基、ナフトイル基等のＣ_６−１０アリール−カルボニル基等）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、ホルミルオキシ；アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_１−６アルキル−カルボニルオキシ基等）、アリールカルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ基等）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ_１−６アルコキシ−カルボニル基等）、アラルキルオキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のＣ_７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基等）、カルバモイル基、チオカルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル等のモノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_１−４アルキル基等）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ等のジ−Ｃ_１−４アルキルアミノ基等）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基等）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_１−３アルキレンジオキシ基等）、ヒドロキシ基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_１−６アルキルスルファモイル基等）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等のＣ_１−６アルキルチオ基等）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_６−１０アリールチオ基等）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_１−６アルキルスルフィニル基等）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_６−１０アリールスルフィニル基等）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_１−６アルキルスルホニル基等）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_６−１０アリールスルホニル基等）等が用いられる。
該「低級アルキル基」、「低級アルケニル基」、「低級アルキニル基」、「低級シクロアルキル基」、「アリール基」は、例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基等を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ａ環の置換基として好ましくは、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいアミノ基、オキソ基等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルコキシ基」、「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
該Ａ環は、上記の置換基を、環の大きさに応じて、置換可能な位置に１ないし４個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ａ環としては、例えば、
【化８】

〔ｎは上記と同意義を示し、Ｒ^５は水素原子または上記「Ａ環の好ましい置換基」で表された置換基１または２個を示す。〕等が挙げられる。中でも、Ｒ^５が水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル基であるもの、特にＲ^５が水素原子であるもの（無置換Ａ環）が汎用される。
化合物（Ｉ）におけるＢ環は置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。
Ｂ環の置換基としては、例えば上記「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」が挙げられる。中でも、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基が好ましく、特にハロゲン原子または低級（Ｃ_１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が汎用される。該「置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基」の「置換基」は例えば、上記「炭化水素基」が有していてもよい置換基を示す。
Ｂ環は該置換基を置換可能な位置に１または２個、好ましくは１個有していてもよく、置換基数が２個の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ環としては、例えば、
【化９】

〔Ｒ^６は水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルコキシ基を示す。〕等が好ましい。Ｒ^６は、例えば水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ_１−６）アルキル基（好ましくはメチル）が好ましい。さらに好ましくは水素原子である。
化合物（Ｉ）におけるｍは１ないし４の整数を示す。ｍは１ないし３の整数が好ましい。さらに、ｍは２または３が好ましく、特に、ｍは２のときが好ましい。
上記式中、ｎは０ないし２の整数を示す。ｎは０または１の整数が好ましい。
特に、ｎは０のときが好ましい。
【化１０】

〔式中、Ｒ^４’は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、その他の各記号は上記と同意義を示す。〕等が挙げられる。
Ｒ^４’は好ましくは置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−３）アルキルである。
【化１１】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が示される。中でも、
【化１２】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましい。
【化１３】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましく用いられる。
このうち、
【化１４】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕等が好ましい。特に好ましくは
【化１５】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕である。
化合物（Ｉ）としては、例えば以下の構造式を有するもの等が特に汎用される。
【化１６】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕
化合物（Ｉ）の好ましい例として、式
【化１７】

〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物等が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）の好ましい例としては、
Ｒ^１が（ｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基、（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルケニル基、（ｉｖ）置換基を有していてもよいアリール基、（ｖ）置換基を有していてもよいモノまたはジ低級アルキルアミノ基、（ｖｉ）置換基を有していてもよいアリールアミノ基または（ｖｉｉ）置換基を有していてもよい５または６員含窒素複素環基、
Ｒ^２が水素原子または置換基を有していてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基、
Ｒ^３が（ｉ）水素原子、（ｉｉ）置換基を有していてもよい低級アルキル基または（ｉｉｉ）置換基を有していてもよいアリール基、
ＸがＣＨＲ^４またはＮＲ^４（Ｒ^４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ_２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
−−−− は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が置換基を有していてもよい５ないし７員の酸素原子を含む複素環、
Ｂ環が置換基を有していてもよいベンゼン環、および
ｍが１または２である化合物等が挙げられる。
【００３７】
さらに好ましくは、
Ｒ^１が、ｉ）ハロゲンまたはＣ_１−６アルコキシ基でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ_１−６アルキル基、ｉｉ）Ｃ_３−６シクロアルキル基、ｉｉｉ）Ｃ_２−６アルケニル基、ｉｖ）Ｃ_１−６アルコキシ、ニトロ、ハロゲノＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノまたはハロゲン原子でそれぞれ１ないし４個置換されていてもよいＣ_６−１０アリール基、ｖ）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ基、ｖｉ）１ないし３個のＣ_１−６アルコキシ基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールアミノ基またはｖｉｉ）Ｃ_７−１１アラルキルオキシ−カルボニル基で１ないし２個置換されていてもよい６員含窒素複素環基、Ｒ^２が水素原子または低級（Ｃ_１−６）アルキル基、
Ｒ^３が、（ｉ）水素原子、（ｉｉ）低級（Ｃ_１−６）アルキル基または（ｉｉｉ）Ｃ_６−１４アリール基、
ＸがＣＨＲ^４またはＮＲ^４（Ｒ^４は水素原子またはオキソ基で置換されていてもよい低級（Ｃ_１−６）アルキル基を示す）、
ＹはＣ、ＣＨまたはＮ（但し、ＸがＣＨ_２を示す場合、ＹはＣまたはＣＨである）、
−−−− は単結合または二重結合を示し、
Ａ環が
【化１８】

〔各記号は上記と同意義を示す。〕
Ｂ環が
【化１９】

〔Ｒ^６ａは水素原子、ハロゲン原子または低級（Ｃ_１−６）アルキル基を示す。〕、および
ｍが１または２である化合物等が挙げられる。
このうち、式
【化２０】

また、式
【化２１】

化合物（Ｉ）としては、例えば、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［ｌ］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（３，７，８，９−テトラヒドロピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロピラノ［３，２−ｅ］インドール−１−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（４−フルオロ−１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４，５−ｄ］−１，３−ジオキソール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−インデノ［４，５−ｂ］−１，４−ジオキシン−９−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド等が好ましいものとして挙げられる。
さらに好ましくは、Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−３，７，８，９−テトラヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，７，８，９−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｆ］［１］ベンゾピラン−９−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミドである。
特に好ましくは、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｅ］インドール−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド、
Ｎ−［２−（７−フェニル−１，６−ジヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］ブチルアミド、
Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミドである。
化合物（Ｉ）としては、式
【化２２】

〔式中、ＲはＣ_１−６アルキル基（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等）を示す。〕で表される化合物がとりわけ好ましく、具体的には、（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］プロピオンアミド（以下、化合物Ａという）または（Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド（以下、化合物Ｂという）が好ましい。
化合物（Ｉ）の塩としては、例えば薬理学的に許容される塩等が用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、並びにアルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）は、水和物であっても、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）は、例えばＷＯ９７／３２８７１（日本特許第２８８４１５３号）に記載の方法またはこれに準じた方法等により得ることができる。
【００３８】
本発明における「ポリエチレングリコール含有製剤で不安定な薬物」として好適な他の例として、式
【化２３】

〔式中、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示し、Ｘ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示し、Ｒ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、水素原子または置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルを示し、Ａ’環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を、Ｂ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩ）と称する場合がある）が挙げられる。
【００３９】
化合物（ＩＩ）におけるＡｒは置換基を有していてもよい芳香族基を示す。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「芳香族基」としては、例えば、単環式芳香族基、環集合芳香族基、縮合芳香族基などが用いられる。
該「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環または５または６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基が用いられる。
該「５または６員芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜３個、好ましくは１〜２個）を含む５または６員芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン環などが用いられる。
上記の単環式芳香族基の具体例としては、フェニル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、２−または４−イミダゾリル、３−または４−ピラゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−ピラジニル、２−，４−または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニルなどが用いられ、なかでもフェニルなどが好ましい。
該「環集合芳香族基」としては、例えば、２個以上（好ましくは２または３個）の芳香環が単結合で直結していて、環を直結している結合の数が環系の数より１個少ない芳香環集合体から任意の水素原子１個を除いた基などが用いられる。該「芳香環」としては、芳香族炭化水素、芳香族複素環などが用いられる。
該「芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数６ないし１４個の単環式または縮合多環式（例えば、２または３環式）芳香族炭化水素（例、ベンゼン、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。
該「芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子１個以上（例えば１〜４個、好ましくは１〜２個）を含む５ないし１４員、好ましくは５ないし１０員の芳香族複素環などが用いられる。具体的には、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、フタルイミド、２−，３−または４−ピリドン、２−，３または４−キノロンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
これらの芳香環が単結合で直結した芳香環集合体としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環および５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環から選ばれる２または３個（好ましくは２個）で形成される芳香環集合体などが用いられる。この芳香環集合体の好ましい例としては、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、ピリミジン、チオフェン、フラン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾールおよびベンゾフランから選ばれる２または３個の芳香環からなる芳香環集合体などが挙げられる。より具体例には、例えば、２−，３−または４−ビフェニリル、３−（１−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ナフチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンゾフラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、３−（２−ベンズオキサゾリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（３−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、３−（２−インドリル）−１，２，４−オキサジアゾール−２−イル、４−フェニルチアゾール−２−イル、４−（２−ベンゾフラニル）チアゾール−２−イル、４−フェニル−１，３−オキサゾール−５−イル、５−フェニルイソチアゾール−４−イル、５−フェニルオキサゾール−２−イル、４−（２−チエニル）フェニル、４−（３−チエニル）フェニル、３−（３−ピリジル）フェニル、４−（３−ピリジル）フェニル、６−フェニル−３−ピリジル、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、４−（２−ナフチル）フェニル、４−（２−ベンゾフラニル）フェニル、４，４’−テルフェニルなどが用いられ、特にビフェニリル（２−，３−または４−ビフェニリル）が好ましい。
【００４０】
該「縮合芳香族基」としては、縮合多環式（好ましくは２ないし４環式、好ましくは２または３環式）芳香環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。該「縮合多環式芳香環」としては、縮合多環式芳香族炭化水素、縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族炭化水素」としては、例えば、炭素数９ないし１４個の縮合多環式（２または３環式）芳香族炭化水素（例、ナフタレン、インデン、アントラセンなど）などが用いられる。
該「縮合多環式芳香族複素環」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）を含む９ないし１４員、好ましくは９または１０員の縮合多環式芳香族複素環などが用いられる。具体的には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、イソキノリン、キノリン、インドール、キノキサリン、フェナントリジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環などが用いられる。
上記した縮合芳香族基の具体例としては、例えば、１−ナフチル、２−ナフチル、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、２−ベンゾフラニル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズイミダゾリル、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリルなどが挙げられ、なかでも１−ナフチル、２−ナフチルなどが好ましい。
【００４１】
Ａｒで示される芳香族基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例、フェノキシメチルなど）、Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_２−６アルケニル（例、メチルフェニルエテニルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、Ｃ_６−１０アリール−Ｃ_７−１６アラルキルオキシ（例、フェニルベンジルオキシなど）、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシなどが用いられる。該「芳香族基」は、例えば上記置換基を、芳香族基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
これらＡｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキル」の「Ｃ_７−１６アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチルなどが用いられる。
【００４２】
「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ」の「Ｃ_６−１０アリールオキシ」としては、例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキル」および「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ」の「置換基」としては、それぞれ、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_{１− ３}アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００４３】
Ａｒで示される芳香族基の置換基のうち、「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「５ないし７員飽和環状アミノ」としては、例えば、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジン−１−イル、ピペリジノ、ピロリジン−１−イル、ヘキサメチレン−１−イルなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール、置換基を有していてもよいＣ_７−１９アラルキル、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルなどが１ないし３個用いられる。
ここで、「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」の「Ｃ_６−１４アリール」としては、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなどが用いられる。好ましくはフェニルなどである。「置換基を有していてもよいＣ_７−１９アラルキル」の「Ｃ_７−１９アラルキル」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなどが用いられ、好ましくはベンジルなどである。「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」の「５ないし１０員芳香族複素環基」としては、例えば、２−，３−または４−ピリジル、１−，２−または３−インドリル、２−または３−チエニルなどが用いられ、好ましくは、２−，３−または４−ピリジルなどである。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどである。これら「置換基を有していてもよいＣ_６−１４アリール」、「置換基を有していてもよいＣ_７−１９アラルキル」、「置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基」および「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」がそれぞれ有していてもよい「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）などが１ないし５個用いられる。
【００４４】
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシル」、「アシルアミノ」および「アシルオキシ」における「アシル」としては、例えば、式：−ＣＯ−Ｒ^ａ，−ＣＯ−ＯＲ^ａ、−ＣＯ−ＮＲ^ａＲ^ａ、−ＣＳ−ＮＨＲ^ａ、−ＳＯ_２−Ｒ^ａａまたは−ＳＯ−Ｒ^ａａ
〔式中、Ｒ^ａは（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（ｉｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒ^ａａは（ｉ）置換基を有していてもよい炭化水素基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_{１− ６}アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい炭化水素基、または
（ｉｉ）置換基を有していてもよい複素環基、具体的には、置換基として、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_６−１０アリールスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_６−１０アリール−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ、Ｃ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ、ニコチノイルオキシおよびＣ_６−１０アリールオキシから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよいから選ばれる置換基１ないし５個を有していてもよい複素環基を示し、
Ｒ^ｂは水素原子またはＣ_１−６アルキルを示すか、あるいはＲ^ａとＲ^ｂは隣接する窒素原子と共に含窒素複素環を形成していてもよい。〕で表されるアシルなどが用いられる。
【００４５】
Ｒ^ａおよびＲ^ａａの置換基としての「置換基を有していてもよい５ないし７員飽和環状アミノ」としては、上記と同様のものが用いられる。
Ｒ^ａおよびＲ^ａａで示される炭化水素基としては、炭化水素化合物から水素原子を１個取り除いた基が用いられ、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキルなど）などが用いられる。このうち、以下のような炭素数１ないし１９個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
ａ）Ｃ_１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）、
ｂ）Ｃ_２−６アルケニル（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−ブテニルなど）、
ｃ）Ｃ_２−６アルキニル（例えば、エチニル、プロパルギル、２−ブチニルなど）、
ｄ）Ｃ_３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、該Ｃ_３−６シクロアルキルは、１個のベンゼン環と縮合していてもよい、
ｅ）Ｃ_６−１４アリール（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリルなど）、好ましくはフェニル、
ｆ）Ｃ_７−１９アラルキル（例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチルなど）、好ましくはベンジル。
【００４６】
Ｒ^ａおよびＲ^ａａで示される複素環基としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個（好ましくは１ないし３個）のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環または３環式）複素環、好ましくは（ｉ）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環、（ｉｉ）５ないし１０員非芳香族複素環または（ｉｉｉ）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが用いられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、フタルイミドなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが用いられる。
上記「５ないし１０員非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンなどが用いられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが用いられる。
【００４７】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基である。具体的には、例えば、２−または３−チエニル、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリル、４−イソキノリル、ピラジニル、２−または４−ピリミジニル、３−ピロリル、２−イミダゾリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−インドリル、２−インドリル、２−イソインドリニルなどの芳香族複素環基、例えば１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどの非芳香族複素環基などである。なかでも、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の複素環基等が好ましく、具体的には、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−フリル、３−フリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピロリル、３−ピリダジニル、３−イソチアゾリル、３−イソオキサゾリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−または４−イミダゾリニル、２−，３−または４−ピラゾリジニル、ピペリジノ、２−，３−または４−ピペリジル、１−または２−ピペラジニル、モルホリノなどが用いられる。
【００４８】
Ｒ^ｂで示される「Ｃ_１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられる。
Ｒ^ａとＲ^ｂが隣接する窒素原子と共に形成する「含窒素複素環」としては、例えば、炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし７員含窒素複素環などが用いられ、例えば、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピロリジンなどが挙げられる。
【００４９】
Ａｒで示される「芳香族基」の「置換基」としての「アシル」の好ましい例としては、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイル、置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルなどである。
これらのうち、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルボニル」としては、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」の「Ｃ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」としては、例えば、フェノキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」の「Ｃ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」の「５〜６員複素環カルボニル」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイル」の「Ｃ_６−１０アリール−カルバモイル」としては、例えば、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」の「５〜６員複素環カルバモイル」としては、例えば、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイルなどが用いられる。「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル」の「Ｃ_６−１０アリールスルホニル」としては、例えば、ベンゼンスルホニル、１−ナフタレンスルホニル、２−ナフタレンスルホニルなどが用いられる。
【００５０】
これら「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_７−１６アラルキルオキシ−カルボニル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルボニル」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイル」、「置換基を有していてもよい５〜６員複素環カルバモイル」および「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリールスルホニル」の「置換基」としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシおよびジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシから選ばれる置換基１ないし５個、好ましくは１ないし３個が用いられる。
【００５１】
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」としては、例えば、Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」で１ないし２個置換されたアミノなどが用いられ、好ましくは、
式：−ＮＲ^ｃ−ＣＯＲ^ｄ、−ＮＲ^ｃ−ＣＯＯＲ^ｄａ、−ＮＲ^ｃ−ＳＯ_２ＲＲ^ｄａまたは−ＮＲ^ｃ−ＣＯＮＲ^ｄａＲ^ｄｂ
〔式中、Ｒ^ｃは水素原子またはＣ_１−６アルキル、Ｒ^ｄは上記Ｒ^ａと同意義、Ｒ^ｄａは上記Ｒ^ａａと同意義、Ｒ^ｄｂはＲ^ｂと同意義を示す〕で表されるアシルアミノなどが用いられる。
Ｒ^ｃおよびＲ^ｄｂで示される「Ｃ_１−６アルキル」は、Ｒ^ｂで示される「Ｃ_{１ −６}アルキル」と同様のものが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルアミノ」として、好ましくは、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボキサミド（例、フェニルカルボキサミド、ナフチルカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）などが用いられる。
上記のＡｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」としては、例えば、上記した「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」において詳述した「アシル」１個で置換されたオキシなどが用いられ、好ましくは、式：−Ｏ−ＣＯＲ^ｅ、−Ｏ−ＣＯＯＲ^ｅまたは−Ｏ−ＣＯＮＨＲ^ｅ
〔式中、Ｒ^ｅは上記Ｒ^ａと同意義を示す〕で表されるアシルオキシなどが用いられる。
Ａｒで示される「置換基を有していてもよい芳香族基」の「置換基」としての「アシルオキシ」として、好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ（例、ベンゾイルオキシ、１−ナフトイルオキシ、２−ナフトイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ（例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシなど）、ニコチノイルオキシなどが用いられる。これら「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボキサミド」、「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニルオキシ」、および「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルバモイルオキシ」の「置換基」およびその「好ましい例」としては、上記した「置換基を有していてもよいＣ_６−１０アリール−カルボニル」の「置換基」と同様のものが用いられる。
上記した中でも、Ａｒとしては、置換基を有していてもよい環集合芳香族基（特に、２−，３−または４−ビフェニリルなどのビフェニリルなど）が好ましい。
【００５２】
化合物（ＩＩ）におけるＸ’は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−および−ＣＯＯ−から選ばれる２価の基を１または２個含んでいてもよい２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を、Ｙ’は２価のＣ_１−６脂肪族炭化水素基を示す。
該Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基としては、Ｃ_１−６アルキレン、Ｃ_２−６アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレンなどが用いられる。
該Ｃ_１−６アルキレンとしては、例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−、−（ＣＨ_２）_４−、−（ＣＨ_２）_５−、−（ＣＨ_２）_６−などの直鎖状Ｃ_１−６アルキレンのほか、１ないし３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ_１−３アルキレン（例えば、−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−など）などが用いられる。
該Ｃ_２−６アルケニレンとしては、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−などの直鎖状Ｃ_２−６アルケニレンのほか、１ないし３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ_２−３アルケニレン（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−など）などが用いられる。
該Ｃ_２−６アルキニレンとしては、例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−（ＣＨ_２）_２−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_２−、−（ＣＨ_２）_３−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−などの直鎖状Ｃ_２−６アルキニレンのほか、１ないし３個のＣ_１−３アルキルを有していてもよいＣ_２−３アルキニレン（例えば、−Ｃ≡Ｃ−、−ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｃ≡Ｃ−など）が用いられる。
該Ｃ_１−６脂肪族炭化水素基としては、特に、Ｃ_１−３アルキレン、Ｃ_２−３アルケニレン、Ｃ_２−６アルキニレンなどのＣ_１−３脂肪族炭化水素基などが好ましい。
特に、Ｘ’が−Ｏ−を１個含むＣ_１−３アルキレン、Ｙ’がＣ_１−３のアルキレンが好ましい。
【００５３】
化合物（ＩＩ）におけるＲ’およびＲ”は、各々、同一または異なって、置換基を置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキルを示す。
Ｒ’およびＲ”における「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「Ｃ_１−６アルキル」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが用いられ、なかでもメチル、エチル、プロピルなどが好ましい。
Ｒ’またはＲ”で示される「置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなど）、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_３−６シクロアルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、エチルメチルアミノなど）、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなど）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、ホルミルアミノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボキサミド、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボキサミド（例、メトキシカルボキサミド、エトキシカルボキサミド、プロポキシカルボキサミド、ブトキシカルボキサミドなど）、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ（例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ（例、アセトキシ、プロパノイルオキシなど）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルオキシ（例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシなど）、モノ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシなど）、ジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイルオキシ（例、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシなど）、置換基を有していてもよい芳香族基などが１ないし５個、好ましくは１ないし３個用いられる。置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００５４】
化合物（ＩＩ）におけるＡ’環は、さらに置換基を有していてもよいベンゼン環を示す。すなわち、Ａ’環は置換可能な位置で、式 Ａｒ−Ｘ’− で表される基の他に置換基をさらに有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノなどが用いられる。該「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」は、上記Ａｒにおいて詳述した「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル」および「ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ」と同様のものがそれぞれ用いられる。 Ａ環の置換基としては、特に、ハロゲン原子（例、塩素など）、Ｃ_１−６アルコキシ（例、メトキシなど）などが好ましい。これらの置換基は、Ａ’環の置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。Ａ’環は、式Ａｒ−Ｘ’−で表わされる基で表わされる基のみで置換されている場合が特に好ましい。
【００５５】
化合物（ＩＩ）におけるＢ’環はさらに置換基を有していてもよい４ないし８員環を示す。
Ｂ’環で示される４ないし８員環としては、Ａ’環と縮合している部分以外に二重結合を１個含んでいてもよく、炭素原子以外に酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含んでいてもよい４ないし８員同素または複素環が挙げられる。具体例としては、式
【化２４】

〔式中、− − −は単結合または二重結合、
Ｚ’は（ｉ）結合手、（ｉｉ）Ｃ_１−４アルキレンまたは（ｉｉｉ）Ｃ_２−４アルケニレンを示す〕で表される環が挙げられる。Ｚ’は、好ましくは、Ｃ_１−３アルキレン、さらに好ましくは、エチレンである。
該「４ないし８員環」として好ましくは、式
【化２５】

〔式中、Ｚ’は上記と同意義を示す〕で表される環である。好ましくは、Ａ’環と縮合している部分以外には二重結合を含まず、炭素原子以外に、１個の酸素原子またはイミノを含んでいてもよい６員同素または複素環である。
Ｂ’環で示される「置換基を有していてもよい４ないし８員環」の「置換基」としては、例えば、オキソ、Ｃ_１−６アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、ヒドロキシなどが挙げられる。該置換基は置換可能な位置に１ないし３個置換されていてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｂ’環は、好ましくは、式
【化２６】

で表わされる基以外に置換基を有しない６員同素または複素環である。
【００５６】
Ａ’環とＢ’環とで形成される縮合環としては、好ましくは、式
【化２７】

で表される環である。特にテトラリンが好ましい。
化合物（Ｉ）としては特に、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン、６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−（Ｎ，Ｎ−ジプロピルアミノ）メチルテトラリン、その塩およびその光学活性体など、とりわけ、（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン（（Ｒ）−６−［（１，１’−ビフェニル）−４−イルメトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフタレンエタナミンとも称する）塩酸塩１水和物（化合物Ｃ）が好適である。
【００５７】
化合物（ＩＩ）の塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが用いられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が用いられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が用いられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が用いられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が用いられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物（ＩＩ）内に酸性官能基を有する場合には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩などが用いられ、また、化合物（ＩＩ）内に塩基性官能基を有する場合には，塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩などの無機塩または、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの有機塩が用いられる。
さらに、化合物（ＩＩ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、１ないし３個のＨ_２Ｏ分子を有していてもよい。
化合物（ＩＩ）は、上記化合物（Ｉ）について説明したと同様な、そのプロドラッグであってもよい。
化合物（ＩＩ）は同位元素（例、^２Ｈ、^３Ｈ、^１４Ｃ、^３５Ｓ、^１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
化合物（ＩＩ）は、特開平１１−８００９８号公報に記載の製造法に従って製造できる。あるいはその改良法として、アミド結合とエーテル結合が同一分子内に存在する場合には、メタンスルホン酸とメチオニンの存在下でエーテル結合のみを選択的に切断し、次いで、アルキル化反応に付し、そしてアミド部分を還元することによって製造することもできる。
【００５８】
上記した「製剤成分」としては、例えば賦形剤〔例、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど〕、結合剤（例、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなど）、滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなど）、崩壊剤〔例、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスポリビニルピロリドンなど〕、着色剤、香料、矯味剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤等が挙げられる。上記した製剤成分の添加量は、一般製剤の製造に用いられる量を用いてもよい。
【００５９】
本発明の「製剤」の剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤などが挙げられる。顆粒剤は、例えば粒径約５００〜約１４１０μｍの粒子を約９０重量％以上、粒径約１７７μｍ以下の粒子を約５重量％以下含有する。また、細粒剤は、例えば粒径約１０〜約５００μｍの粒子を約７５重量％以上、粒径約５００μｍ以上の粒子を約５重量％以下、粒径約１０μｍ以下の粒子を約１０重量％以下含有する。好ましい細粒剤は、粒径約１５０〜約５００μｍの粒子を約７５重量％以上、粒径約５００μｍ以上の粒子を約５重量％以下、粒径約７４μｍ以下の粒子を約１０重量％以下含有する。
【００６０】
本発明の「製剤」は、上記した「薬物」および「製剤成分」を常法により混合して得られる「薬物含有組成物」を「被覆剤」で被覆することにより製造される。
被覆剤の使用量は、製剤の剤形に応じて選択すればよい。製剤に対する被覆剤（乾燥重量）の使用量は、例えば錠剤では約０．１〜約３０重量％、好ましくは約０．５〜約１０重量％程度であり；顆粒剤および丸剤では約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約２０重量％程度であり；細粒剤では約０．１〜約１００重量％、好ましくは約１〜約５０重量％程度である。
【００６１】
被覆方法としては、自体公知の方法、例えばパンコーティング法、流動コーティング法、転動コーティング法さらにはそれらを組み合わせた方法などが採用できる。また、被覆剤が、水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合、被覆方法としてスプレーコーティング法も採用できる。
被覆の際の温度は、通常約２５〜約６０℃、好ましくは約２５〜約４０℃である。
また、被覆に要する時間は、被覆方法、被覆剤の特性や使用量、医薬製剤の特性などを考慮して適宜選択できる。
【００６２】
上記した化合物（Ｉ）は優れたメラトニン作用を有し、かつ毒性が低く、副作用もなく安全であるので、本発明の製剤に好適に用いることができる。
本発明の「製剤」は、例えば薬物として該化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合、生体リズム調節障害等のメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（ｊｅｔ ｌａｇ）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止等）、脳循環障害（脳卒中等）、頭部外傷、骨髄損傷、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病等の予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例えば、避妊）に対しても有効である。従って、本発明の医薬製剤において化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤等）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（ｊｅｔ ｌａｇ）の予防治療剤等として用いられる。
本発明の「医薬製剤」の投与量は、薬物の種類、対象疾患の種類、症状、剤形などを考慮して、薬物としての投与量が該薬物の有効量となるように選択すればよい。例えば薬物として化合物（Ｉ）またはその塩を用いる場合、「医薬製剤」は、化合物（Ｉ）またはその塩の投与量が、成人（体重６０ｋｇ）において一日あたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約０．１〜約３０ｍｇ、より好ましくは約０．３〜約１０ｍｇとなる範囲で、１回または２〜３回に分けて投与される。とりわけ、上記化合物ＡおよびＢの場合は、１日用量として約０．３ｍｇ〜６４ｍｇの範囲で投与される。
【００６３】
また、上記した化合物（ＩＩ）は、優れたアミロイドβ蛋白産生・分泌阻害作用および優れた分泌型ＡＰＰの分泌促進作用を有し、また、β−セレクターゼ阻害作用を有するため、神経変性疾患；アミロイドアンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳出血など）による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害などの予防・治療に有効である。
また、化合物（ＩＩ）は毒性も低く、脳内移行性も優れている。
従って、化合物（ＩＩ）は、本発明の製剤に好適に用いられ、安全に、ヒトなどの哺乳動物の神経変性疾患；アミロイドアンジオパシー；脳血管障害（例、脳梗塞、脳内出血など）による、頭部外傷による、または脊髄損傷による神経障害の予防・治療剤として、さらに、神経変性および神経障害によって惹起される種々の精神障害（例、うつ、不安、脅迫神経症、睡眠障害など）の改善剤としても有用である。化合物（ＩＩ）は、好ましくは、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、老年性痴呆、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症等）の予防・治療剤として、さらに好ましくは、アミロイドβ蛋白に起因する神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン病等）などの予防・治療用製剤として用いることができる。特に好ましくはアルツハイマー病の予防・治療剤として有用である。
化合物（ＩＩ）の製剤は、他の抗痴呆薬（例、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤など）と併用してもよい。
本発明の製剤中、化合物（ＩＩ）の含有量は、剤全体の０．１〜１００重量％である。投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより異なるが、例えばアルツハイマー病治療薬として、成人（約６０ｋｇ）に対し、経口剤として、１回当たり、有効成分（化合物（ＩＩ））として約０．１〜５００ｍｇ、好ましくは約１〜１００ｍｇ、さらに好ましくは５〜１００ｍｇであり、１日１〜数回に分けて投与することができる。
【００６４】
【実施例】
以下、参考例、実施例、比較例および試験例により、本発明をより具体的に説明する。
参考例１ ２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒドの合成
２，３−ジヒドロベンゾフラン１００．０ｇ（８３２．３ｍｍｏｌ） ，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド １３３．８ｇ（１８３０．６ｍｍｏｌ）を混合して加熱し、オキシ塩化リン２５５．２ｇ （１６４３．０ｍｍｏｌ）を内温 ７０〜８０℃で２時間かけて滴下した。混合物を内温８０〜９０℃で加熱し７．５時間攪拌した後冷却下、水 １０００ｇ中に滴下し室温で５時間攪拌した。トルエンを用いて抽出し、水，飽和重曹水，水を用いて順次洗浄後、有機層を減圧下濃縮し表題化合物のトルエン溶液（収量３４０ｇ，見掛け収率１００％）を得た。
【００６５】
参考例２ （Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロペン酸エチルの合成
参考例１で得られた２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−カルバルデヒド （８３２．３ｍｍｏｌ）／トルエン溶液３４０ｇに冷却下でトリエチルホスホノアセタート２０５．３ｇ（９１５．７ｍｍｏｌ）を滴下した。続いて、ｔ−ブトキシナトリウム８８．０ｇ （１１８７．３ｍｍｏｌ）をトルエン ５３０ｇに懸濁した液を滴下し１時間攪拌した後、さらに酢酸２０ ｇ，水５００ｇを滴下した。室温に昇温してから分液し、有機層を飽和重曹水、水の順に洗浄後、有機層を３００ｍＬ以下まで減圧下濃縮し、メタノール３９６ｇを加え加熱溶解した。室温で水 ５００ｇを滴下して攪拌し結晶を析出させ、ろ取後減圧乾燥して表題化合物 （収量１６１．３ｇ収率８８．１％）を得た。
【００６６】
参考例３ ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチルの合成
（Ｅ）−３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸エチル （５０．０ ｇ ２２７．３ ｍｍｏｌ）を酢酸３１２．０ ｇに溶解させ系内を窒素置換後、 ５％Ｐｄ／Ｃ ４．９６ ｇ（ａｓ Ｄｒｙ）を添加し水素で１９６〜２９４ｋＰａまで加圧する。５０℃，圧力１９６〜２９４ｋＰａで１時間反応させ触媒を濾過し酢酸２０８ｇで洗浄して表題化合物 （ 収量５６９．３ｇ，見掛け収率１００％）の酢酸溶液を得た。
【００６７】
参考例４ ３−（６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸の合成
参考例３の工程からのＰＰＥ／酢酸溶液 （５６９．３ ｇ， ２２７．３ ｍｍｏｌ）に無水酢酸ナトリウム １８．６ ｇを加え、撹拌冷却下に臭素２２１．６ｇを２時間かけて滴下後室温で４時間反応し、冷却した１５％無水亜硫酸ナトリウム水溶液６７０ｍｌに滴下し、３０分撹拌した。アセトニトリル １１８ ｇを加え、２時間加熱還流下反応後、徐冷し１時間撹拌して晶出させ濾過し水で洗浄後減圧乾燥を行い、表題化合物（収量 ６３．３ｇ，収率７３．２％）を得た。
【００６８】
参考例５ ４，５−ジブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈインデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オンの合成
３−（６，７−ジブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）プロピオン酸４０．０ｇ １１４．３ ｍｍｏｌ），ο−ジクロロベンゼン １８２ｇ， Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ０．１ｇを混合し、内温４２℃で塩化チオニル１７．７ｇ（ １４８．８ｍｍｏｌ）を滴下し３０〜４０分攪拌し酸クロリド溶液を得た。
次に、氷冷下で無水塩化アルミニウム１７．５ｇ（１３１．５ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加し３０分攪拌した。別途メタノール４７５ｇを準備し、このメタノール中に反応液を滴下して晶出させた。晶出液に冷却下水７６ｇを滴下し３０分撹拌した後濾過し、湿結晶をメタノール，水，飽和重曹水，水，メタノールで洗浄後減圧下乾燥を行い、表題化合物３１．６ｇ（収率９２．２％）を得た。
【００６９】
参考例６ １，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オンの合成
４，５−ジブロモ−１，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈインデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン２３．３ｇ（７０．３ ｍｍｏｌ），無水酢酸ナトリウム１４．４ ｇ（１７５．５ｍｍｏｌ），メタノール３７３ｇを混合し、系内を窒素置換後１０％ Ｐｄ／Ｃ １．２８ｇ（ａｓ Ｄｒｙ）を添加し、水素で４９０ｋＰａまで加圧，攪拌し４０℃にて、圧力２９４〜４９０ｋＰａで２時間接触還元した。 触媒を濾過し濾過液を減圧下濃縮し、更に水を加え減圧下濃縮して溶媒置換を行い、冷却し１時間攪拌し熟成させた。晶出液を濾過し、表題化合物の湿結晶（収量１４．４ｇ収率８６．５％）を得た。
〔精製工程〕
湿結晶１３．２ｇ （５５．７ｍｍｏｌ），活性炭白鷺Ａ−１ ０．５ ｇ、メタノール ３２０ｇを混合し、還流下 １時間攪拌後濾過した。 濾洗液を減圧下濃縮後 １時間還流し冷却した。冷却下水 ２４ｇを滴下し、１時間熟成後析出物を濾過し減圧乾燥を行い表題化合物（収量９．４ｇ， 収率９６．０％）を得た。
【００７０】
参考例７ （Ｅ）−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリルの合成
トルエン１８４ｇ、１，２，６，７−テトラヒドロ−８Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−オン８．５ｇ（４８．９ ｍｍｏｌ）およびシアノメチルホスホン酸ジエチル１０．４ｇ （５８．７ｍｍｏｌ）溶液に氷冷下で２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液１１．３ｇを１時間かけて滴下し４時間反応した。反応液に水８５ｇを滴下後加温し分液後、有機層を水で洗浄し有機層を加圧下除塵ろ過を行った。有機層を減圧下で濃縮しメタノールを加え減圧下濃縮して溶媒置換を行った。加熱還流下１時間攪拌した後、冷却して１時間熟成した。晶出液を濾過し減圧下乾燥を行い表題化合物 （収量８．１ｇ、収率８４．４％）を得た。
【００７１】
参考例８ （Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩の合成
（Ｅ）−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）アセトニトリル（１０．０ ｇ， ５０．７ ｍｍｏｌ）のトルエン（３７．５ ｍｌ）及びメタノール（１２．５ ｍｌ）混合懸濁液に展開コバルト（７．２２ ｇ）及び１４．４ ％水酸化カリウム水溶液（１．４ ｇ）を加えて、水素雰囲気下（０．２ ＭＰａ）、３４−５０℃で６．５時間攪拌した。反応液をろ過した後、ろ液にトルエン（１７０ ｍｌ）及びメタノール（３５ ｍｌ）を加えて分液した。有機層に０．５ Ｎ塩酸（１０１ ｍｌ）を加えて２５−３０℃下で３０分間攪拌した後分液し、水層に活性炭（１ ｇ）を加えて攪拌した。活性炭をろ過し、表題化合物の水溶液（２４６ ｇ， Ｎｅｔ １２．０
ｇ， 収率９９．６ ％）を得た。
【００７２】
参考例９ （Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン塩酸塩の合成
（Ｅ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イリデン）エチルアミン塩酸塩の水溶液２４６ ｇ（Ｎｅｔ １２．０ ｇ， ５０．５ ｍｍｏｌ）にトルエン（４４．４ ｍｌ）及び５ ％水酸化ナトリウム水溶液（４０．２ ｇ）を加えて２２−２６℃下で１時間攪拌した。分液し、有機層にメタノール（７ ｍｌ）及び［ＲｕＣｌ（ｂｅｎｚｅｎｅ）（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ］Ｃｌ （０．０９２２ ｇ）を窒素雰囲気下で加えて、水素雰囲気下（４．９ ＭＰａ）、７０℃で１５時間攪拌した。反応液を冷却し、０−１０℃下で水（１７．６ 及び１ Ｎ塩酸３８．７ ｍｌ）を加え３０分間攪拌後、分液した。水層にＰｄ−Ｃ（５０％ ｗｅｔ， １．９ を加えて、水素雰囲気下（４．９ ＭＰａ）、５０℃で３時間攪拌した。ろ過後、有機層を減圧下で濃縮し、残留物（１０．２ ｇ）をノルマルブタノール及び水の混合液から再結晶して、表題化合物（８．４４ ｇ， 収率６９．７ ％）を得た。この塩酸塩の光学純度を高速液体クロマトグラフィーを用いて測定したところ１００ ％ｅｅであった。
【００７３】
参考例１０ （Ｓ）−Ｎ−［２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチル］アセトアミド（化合物Ｂ）の合成
（Ｓ）−２−（１，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−インデノ［５，４−ｂ］フラン−８−イル）エチルアミン塩酸塩２０．０ｇ， ８３．４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ ｍｌ）溶液に、２ Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９６ ｍｌ）及び無水酢酸（４．５ ｍｌ）を加えて、室温下で１時間攪拌した。反応液に純水（２００ ｍｌ）及び種結晶（１０ ｍｇ）を加えて冷却した。析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題化合物（９．７１ ｇ， 収率９４．８ ％）を得た。
〔精製工程〕
上記結晶９．００ ｇ（３６．７ ｍｍｏｌ）をエタノール２８ ｍｌに溶解し、活性炭９０ ｍｇを加えて５分間攪拌後ろ過した。加温下でろ液に水７２ ｍｌを加えて冷却し、析出結晶をろ取後、減圧下で乾燥して、表題化合物（８．６４ ｇ， 収率９６．０ ％）を得た。
【００７４】
参考例１１
（Ｒ）−（＋）−６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−［２−（Ｎ， Ｎ−ジメチルアミノ）エチル］テトラリン 塩酸塩 １水和物（化合物Ｃ）の合成
（＋）−Ｎ， Ｎ−ジメチル−（６−（４−ビフェニリル）メトキシ−２−テトラリン）アセトアミド（特開平１１−３１０５６１号に記載の方法に従って入手） ６９５ｇをトルエン ３４７５ｍＬに懸濁し、窒素気流下、内温２０℃以下でジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム（７０％トルエン溶液） ５６２ｇを滴下した。室温で１．５時間攪拌後、２０℃以下で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬを滴下し室温で３０分間攪拌後、分液した。さらに有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６９５ｍＬで２回、水１３９０ｍＬで２回で洗浄した。有機層にトルエン３４８ｍＬを加えて６０℃に加熱し、濃塩酸１７５ｍＬ（含量：３６％）を滴下した。 氷冷下、１時間攪拌後、析出結晶をろ取し、トルエン６９５ｍＬ、５０％メタノール水溶液１３９０ｍＬで洗浄した。４０℃で減圧乾燥すると表題化合物が淡黄色結晶として７２３ｇ（収率：９４．４％）得られた。
^１Ｈ−ＮＭＲ （３００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ ： １．３２−１．４０（ １Ｈ， ｍ）， １．６２−１．７４（３Ｈ， ｍ）， １．８２−１．９０（１Ｈ， ｍ）， ２．２８−２．３８（１Ｈ， ｍ）， ２．７４（６Ｈ， ｓ）， ２．７６−２．８２（３Ｈ， ｂｒ）， ３．０８−３．１６（２Ｈ， ｍ）， ５．０９（２Ｈ， ｓ）， ６．７２−６．８０（２Ｈ， ｍ）， ６．９６（１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ）， ７．３２−７．３８（１Ｈ， ｍ）， ７．４４−７．５４（４Ｈ， ｍ）， ７．６４−７．７２（４Ｈ， ｍ）， １０．４（１Ｈ， ｂｒ）．
【００７５】
実施例１
流動層造粒乾燥機中で化合物Ａ １６０ｇ、乳糖４０６４ｇ、およびトウモロコシデンプン６４０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１６０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を３８９４ｇとり、これにトウモロコシデンプン１２４ｇとステアリン酸マグネシウム１２．４ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ａを４ｍｇ含有する表１に示す処方のフィルム錠、約２５０００錠を得た。
【００７６】
【表１】

【００７７】
実施例２
流動層造粒乾燥機中で化合物Ｂ２．５ｇ、乳糖２２８．８ｇ、およびトウモロコシデンプン６５ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース１０ｇを溶解した水溶液噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を２４５ｇとり、これにトウモロコシデンプン１３ｇとステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．０ｍｍφの杵を用いて重量１３０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、黄色三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、１錠当たり化合物Ｂを１ｍｇ含有する表２に示す処方のフィルム錠、約１２００錠を得た。
【００７８】
【表２】

【００７９】
比較例１
コポリビドン０．７５ｍｇの代わりにポリエチレングリコール６０００ ０．７５ｍｇを用いる以外は実施例１と同様にして、フィルム錠を製造した。
【００８０】
比較例２
比較例１のポリエチレングリコール６０００を用いない以外は実施例１と同様にして、フィルム錠を製造した。
【００８１】
試験例１
実施例１、比較例１および比較例２のフィルム錠を６０℃で４週間保存し、錠剤中の化合物Ａの安定性を、化合物Ａの含量（残存率）および総未知分解物質量をＨＰＬＣ測定することにより確認した。結果を表３に示す。
【００８２】
【表３】

表中の単位は対表示量（％）を示す。 −は定量限界未満（＜０．０２％）を示す。
【００８３】
表３の結果から、被膜中にポリエチレングリコールを含む場合には不安定である製剤が、被膜中にポリエチレングリコールの代わりにコポリビドンを含んだ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを含まない場合と同等に安定であることが分かる。
【００８４】
実施例３
表４に本発明の実施処方を示した。
流動層造粒乾燥機中で化合物Ｃ ２．３ｇ、乳糖２２２．２ｇ、およびトウモロコシデンプン５０ｇを均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース９ｇを溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた造粒物をパワーミルを用い、１．５ｍｍφパンチングスクリーンで解砕して整粒末とした。この整粒末を２２６．８ｇとり、これにクロスカルメロースナトリウム１２ｇとステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加え、混合して打錠用顆粒とする。この顆粒を打錠機で７．５ｍｍφの杵を用いて重量１５０ｍｇに打錠し素錠とした。得られた素錠はフィルムコーティング機中で酸化チタン、三二酸化鉄を分散したヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、コポリビドン溶液を噴霧し、表４に示す１錠当たり化合物Ｃを１．１５ｍｇ含有するフィルム錠、約１５００錠を得た。
【表４】
実施処方

【００８５】
比較例３
コポリビドン０．９ｍｇの代わりにポリエチレングリコール６０００ ０．９ｍｇを用いる以外は実施例３と同様にして、フィルム錠を製造した。
【００８６】
比較例４
比較例３のポリエチレングリコール６０００を用いない以外は実施例３と同様にして、フィルム錠を製造した。
【００８７】
試験例２
試験例１と同様にして、保存試験を
結果を表５に示す。
【表５】
含量および類縁物質測定結果

表５の結果から、化合物Ｃについても被膜中にポリエチレングリコールを含む場合には不安定である製剤が、被膜中にポリエチレングリコールの代わりにコポリビドンを含んだ場合には、被膜中にポリエチレングリコールを含まない場合と同等に安定であることが分かる。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の製剤は、光、とりわけ紫外線や熱に対して安定であり、保存安定性に優れる。また、本発明によれば、薬物を不安定化することなく、フィルムコーティングをはじめ種々の被覆が可能となり、このような本発明の被覆した安定製剤は表面が均一であるため、例えば刻印等の処理も容易であり、その仕上がりも美しい。さらに、該医薬製剤は薬物が苦い場合苦味の防止にも役立ち、投与時に食道粘膜への癒着が見られない。
本発明の被覆剤は、上記のように保存安定性に優れた製剤を製造するための、ポリエチレングリコールを含まない原料として有用である。また、該被覆剤は、強度および展延性に優れるため、操作性に優れ、均一な被覆が可能である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a preparation excellent in storage stability, particularly a pharmaceutical preparation, which is coated with a coating agent containing copolyvidone.
[0002]
[Prior art]
Tablets that are common as oral preparations are molded using various additives such as diluents, binders, lubricants, and disintegrants. Depending on the active compound, there is a concern about stability to light in a normal distribution and storage state, and a film that gives a light shielding effect is often applied to the active compound by film coating. It is also a useful means to apply a film to prevent the bitter taste of drugs. This coating consists of hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) or hydroxypropylcellulose (HPC) as a water-soluble coating agent, polyethylene glycol (PEG) as a plasticizer, titanium oxide as a light-shielding agent, and, if necessary, a colorant such as iron sesquioxide. The composition containing is common.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In the tablet, the addition of a plasticizer is essential for enhancing the film strength, improving the spreadability in the process, and improving the appearance, and polyethylene glycol is generally used as the plasticizer for the water-soluble coating agent.
However, depending on the active compounds such as pharmaceutically active ingredients, the addition of polyethylene glycol deteriorates the stability of the active ingredient against heat and light, and the activity cannot be maintained for a sufficient period even under normal storage conditions in the medical field. There is a problem in the formulation.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
In order to solve the above-mentioned problems, the present inventors diligently studied a plasticizer as an alternative to polyethylene glycol. As a result, copolyvidone, which is unexpectedly known as a film-forming additive, reduced the stability of the active compound. Based on this finding, the present invention was completed based on the finding that it is a useful plasticizer that is not allowed to be used and can be used in place of polyethylene glycol.
That is, the present invention
(1) A stable preparation obtained by coating a labile drug with a polyethylene glycol-containing preparation with a copolypydone-containing coating (not containing polyethylene glycol);
(2) The preparation according to (1) above, wherein the drug is an unstable drug in a preparation coated with a polyethylene glycol-containing coating;
(3) The preparation according to (1) above, wherein the coating agent contains a water-soluble polymer;
(4) The preparation according to the above (1), wherein the coating agent further contains a light-shielding agent;
(5) Formulas containing unstable drugs in polyethylene glycol-containing preparations
[Chemical Formula 3]

[In the formula, R¹Is a hydrocarbon group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, or a heterocyclic group that may have a substituent,
R²Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R³Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is CHR⁴, NR⁴, O or S (R⁴Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ),
Y is C, CH or N (where X is CH₂, Y is C or CH),
-----  Is a single bond or a double bond,
Ring A is a heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom which may have a substituent,
Ring B is an optionally substituted benzene ring, and
m represents an integer of 1 to 4. ] The preparation according to the above (1), which is a compound represented by the formula:
(6) The unstable drug in the polyethylene glycol-containing preparation is of the formula
[Formula 4]

[In the formula, Ar represents an aromatic group which may have a substituent, and X ′ represents —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO₂Divalent C which may contain one or two divalent groups selected from-and -COO-_1-6An aliphatic hydrocarbon group, Y 'is a divalent C_1-6Represents an aliphatic hydrocarbon group, and R ′ and R ″ are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent._1-6Represents alkyl, the A ′ ring represents a benzene ring which may further have a substituent, and the B ′ ring represents a 4 to 8 membered ring which may further have a substituent. ] The preparation according to the above (1), which is a compound represented by the formula:
(7) An unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation is N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetylamide N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (1,6,7, 8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dimethylamino) methyltetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N-dipropylamino) methyltetralin, 2- (N, N-dimethyl Amino) methyl-6- (4′-methoxybiphenyl-4-yl) methoxytetralin, (+)-6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, (+)-6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-diethylamino) ethyl] tetralin, (+)-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -6 -(4'-methylbiphenyl-4-yl) methoxytetralin, (+)-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] -6- (4'-methoxybiphenyl-4-yl) methoxytetralin , (+)-6- (2 ′, 4′-dimethoxybiphenyl-4-yl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, (+)-6- [4- ( 1,3-benzodi Xol-5-yl) phenyl] methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, (+)-6- (3 ′, 4′-dimethoxybiphenyl-4-yl) methoxy-2 -[2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, an optically active substance thereof, and a preparation according to (1) described above,
(8) A method for stabilizing a preparation, which comprises coating a drug that becomes unstable in a preparation containing polyethylene glycol with a coating agent containing copolyvidone;
(9) Use of a copolyvidone-containing coating to stabilize a drug that becomes unstable in a polyethylene glycol-containing preparation;
(10) Use of copolyvidone in a coating to stabilize a drug that becomes unstable in a polyethylene glycol-containing preparation;
(11) Use of the copolyvidone according to (10) above in a coating agent for stabilizing a drug that becomes unstable in a polyethylene glycol-containing preparation;
[0005]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The “copolyvidone” used in the present invention is listed in pharmaceutical regulations and the European Pharmacopoeia, and is a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate, and the weight ratio thereof is 3: 2. Copolyvidone is commercially available [Prasidone S-630 (trade name) ISP, Kollidon VA64 (trade name) BASF).
The content of “copolyvidone” in the coating agent is, for example, about 5 to about 50% by weight, preferably about 10 to about 30% by weight, more preferably about 10 to about 20% by weight.
[0006]
The “coating agent” used in the present invention includes a coating base in addition to “copolyvidone”. The content of the coating base in the coating is an amount used for production of general preparations. The “coating agent” may further contain additives that do not adversely affect the coating agent and the pharmaceutical preparation, if desired.
Further, the “coating agent” may be a liquid in which each of the above components is dissolved or dispersed in water or an organic solvent. The type of the organic solvent is not particularly limited, and for example, alcohols such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol; ketones such as acetone can be used. Moreover, the liquid mixture of water and an organic solvent can also be used.
[0007]
Examples of the coating base include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base, sustained-release film coating base, and the like.
As the sugar coating base, sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
Examples of the water-soluble film coating base include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
Examples of enteric film coating bases include cellulose-based polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name), Acrylic polymers such as Rohm Pharma Co.], methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], and methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.]; Examples include natural products such as shellac.
Examples of sustained-release film coating bases include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name), Rohm Pharma Co., Ltd.], ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer suspension Acrylic polymers such as suspensions (Eudragit NE (trade name), Rohm Pharma) are listed.
Two or more of the coating bases described above may be mixed and used at an appropriate ratio.
As the coating agent, from the viewpoint of working environment and the like, the coating agent is preferably water-soluble, and preferably contains a water-soluble polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylhydroxyethylcellulose.
[0008]
Examples of the additive described above include a light-shielding agent, a colorant, a fragrance, and the like, and the addition amount is an amount used for manufacturing a general preparation.
Examples of the light shielding agent include inorganic oxides such as titanium oxide, iron sesquioxide, and zinc oxide. The light shielding agent is preferably a metal oxide, and more preferably titanium oxide. It is also preferable to use talc or barium sulfate as a light-shielding agent instead of titanium oxide.
Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible red Nos. 2 and 3, edible yellow Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2, etc.), water-insoluble lake dyes (the above-mentioned water-soluble edible tars) And aluminum pigments), natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, etc.).
Examples of the fragrance include lemon oil, orange, dl- or l-menthol.
[0009]
The “coating agent” in the present invention is produced, for example, by mixing the above-mentioned “copolyvidone” and a coating base after optionally adding the above additives.
The “coating agent” is also produced by dissolving or dispersing each of the above components in water or the above organic solvent, and a uniform coating can be obtained by such a production method.
[0010]
The “formulation” of the present invention is a preparation obtained by coating “an unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation” with the above-mentioned coating agent, particularly a pharmaceutical preparation. The “unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation” may be “drug” alone or a mixture of “drug” and a conventional “formulation component” used in the preparation of the preparation.
Examples of drug dosage forms include tablets, powders, granules, fine granules, and pills.
[0011]
The mechanism of destabilization of “drugs that are unstable in polyethylene glycol-containing preparations” is unclear, but they are destabilized in polyethylene glycol-containing preparations, especially those that are coated with a polyethylene glycol-containing coating. For example, among the following drugs, drugs whose drug content is reduced by 0.5% by weight or more of the content immediately after production when stored at 60 ° C. in the dark for 4 weeks are included. . A more unstable drug means a drug that decreases by 2% or more by storage under the same conditions. Alternatively, such unstable drugs include drugs in which an increase of 0.2% by weight or more of the total related substances or 0.2% by weight or more of the total unknown degradation substances appears.
Examples of such drugs include nourishing tonics, antipyretic analgesics, antipsychotics, anxiolytics, antidepressants, hypnotic sedatives, antispasmodic drugs, central nervous system drugs, brain metabolism improving drugs, antiepileptic drugs. Sympathomimetic, gastrointestinal, antacid, anti-ulcer, antitussive, expectorant, antiemetic, respiratory accelerator, bronchodilator, antiallergic, dental and oral medicine, antihistamine, cardiotonic, arrhythmic, diuretic Drugs, antihypertensives, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, hyperlipidemia treatments, antibacterials, antibiotics, chemotherapeutics, diabetes treatments, osteoporosis treatments, skeletal muscle One or more components selected from a relaxing agent, an antidepressant, a hormonal agent, an alkaloid narcotic, a sulfa agent, a gout therapeutic agent, a blood coagulation inhibitor, an antineoplastic agent, an Alzheimer therapeutic agent and the like can be mentioned.
The content of the “drug” in the “formulation” may be an effective amount of the “drug”.
[0012]
Hereinafter, specific examples of the above-described drugs will be described. However, since the degree of destabilization varies depending on the combination of individual drugs and other formulation components, the following specific examples include those that do not require stabilization. There may be cases.
For example, vitamin A, vitamin D, vitamin E (eg d-α-tocopherol acetate), vitamin B₁(Dibenzoyl thiamine, fursultiamine hydrochloride, etc.), vitamin B₂(Such as riboflavin butyrate), vitamin B₆(Such as pyridoxine hydrochloride), vitamin C (such as ascorbic acid, sodium L-ascorbate), vitamin B₁₂Vitamins (such as hydroxocobalamin acetate); minerals such as calcium, magnesium and iron; proteins, amino acids, oligosaccharides, herbal medicines and the like.
Antipyretic analgesic and anti-inflammatory agents include, for example, aspirin, acetaminophen, etenzamide, ibuprofen, diphenhydramine hydrochloride, chlorpheniramine dl-maleate, dihydrocodeine phosphate, noscabine, methylephedrine hydrochloride, phenylpropanolamine hydrochloride, caffeine, anhydrous caffeine , Serrapeptase, lysozyme chloride, tolfenamic acid, mefenamic acid, diclofenac sodium, flufenamic acid, salicylamide, aminopyrine, ketoprofen, indomethacin, bucolol, pentazocine and the like.
Examples of the psychotropic drug include chlorpromazine, reserpine and the like.
Examples of the anxiolytic drug include alprazolam, chlordiazepoxide, diazepam and the like.
Examples of the antidepressant include imipramine, maprotiline, amphetamine and the like.
[0013]
Examples of the hypnotic sedative include estazolam, nitrazepam, diazepam, perlapine, phenobarbital sodium and the like.
Examples of antispasmodic agents include scopolamine hydrobromide, diphenhydramine hydrochloride, papaverine hydrochloride, and the like.
Examples of the central nervous system drug include citicoline and rotilenin.
Examples of brain metabolism improving agents include idebenone, vinpocetine, meclofenixate hydrochloride, 8- [1-oxo-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5. -Tetrahydro-1H-1-benzazepine or a salt thereof.
Examples of the antiepileptic agent include phenytoin and carbamazepine.
Examples of the sympathomimetic agent include isoproterenol hydrochloride.
Examples of the gastrointestinal agent include gastrointestinal agents such as diastase, sugar-containing pepsin, funnel extract, cellulase AP3, lipase AP, and cinnamon oil; and intestinal agents such as perperine hydrochloride, resistant lactic acid bacteria, and bifidobacteria.
Examples of the antacid include magnesium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite, precipitated calcium carbonate, magnesium oxide and the like.
Examples of the anti-ulcer agent include benzimidazole compounds (eg, lansoprazole, omeprazole, rabeprazole, pantoprazole), famotidine, cimetidine, ranitidine hydrochloride, and the like.
[0014]
Examples of the antitussive expectorant include cloperastine hydrochloride, dextromelt fan hydrobromide, theophylline, potassium guaiacol sulfonate, guaifenesin, and codeine phosphate.
Examples of the antiemetic include diphenidol hydrochloride and metoclopramide.
Examples of the respiratory accelerator include levallorphan tartrate.
Examples of bronchodilators include theophylline and salbutanol sulfate.
Examples of antiallergic agents include amlexanox and seratrodast.
Examples of the dental and oral medicine include oxytetracycline, triamcinolone acetonide, chlorhexidine hydrochloride, lidocaine and the like.
Examples of the antihistamine include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
Examples of the cardiotonic agent include caffeine and digoxin.
Examples of the arrhythmic agent include procainamide hydrochloride, propranolol hydrochloride, pindolol and the like.
Examples of the diuretic include isosorbide and furosemide.
Examples of antihypertensive agents include delapril hydrochloride, captopril, hexamethonium bromide, hydralazine hydrochloride, lapetarol hydrochloride, manidipine hydrochloride, canexartan cilexetil, methyldopa, losartan, valsartan, eprosartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan, pomisartan, folisartan, folasar Examples include sultan.
[0015]
Examples of the vasoconstrictor include phenylephrine hydrochloride.
Examples of the coronary vasodilator include carbochromene hydrochloride, molsidomine, and perapamil hydrochloride.
Examples of peripheral vasodilators include cinnarizine.
Examples of the therapeutic agent for hyperlipidemia include selivastatin sodium, simvastatin, pravastatin and the like.
Examples of the bile agent include dehydrocholic acid and trepeptone.
Antibiotics include, for example, cephem antibiotics such as cephalexin, amoxicillin, pipmecillin hydrochloride, cefotiam hydrochloride, cefozopran hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, cefthrodine sodium; synthetic antibacterials such as ampicillin, cyclacin, sodium sulbenicillin, nalidixic acid, enoxacin Agents; monobactam antibiotics such as carmonam sodium; penem antibiotics and carpapenem antibiotics.
Examples of the chemotherapeutic agent include sulfamethizole hydrochloride and thiazosulfone.
Examples of the therapeutic agent for diabetes include tolbutamide, voglibose, thiazolidinedione derivatives (eg, pioglitazone hydrochloride, troglitazone, 5-[[4- [2- (methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl] methyl] -2,4-thiazoline. Dione), acarbose, miglitol, emiglitate and the like.
Examples of the osteoporosis therapeutic agent include ipriflavone.
Examples of the skeletal muscle relaxant include metocarpamol.
Examples of the antidepressant include meclizine hydrochloride and cymenhydrinate.
[0016]
Examples of hormone agents include liotinin sodium, dexamethasone sodium phosphate, prednisolone, oxendron, leuprorelin acetate, and the like.
Examples of alkaloid narcotics include opium, morphine hydrochloride, tocone, oxycodone hydrochloride, opium alkaloid hydrochloride, cocaine hydrochloride, and the like.
Examples of the sulfa drugs include sulfamine and sulfamethizole.
Examples of anti-gout drugs include allopurinol and colchicine.
Examples of the blood coagulation inhibitor include dicumarol.
Examples of the antineoplastic agent include 5-fluorouracil, uracil, mitomycin and the like.
Examples of the Alzheimer's disease therapeutic agent include idebenone, vinpocetine, 8- [1-oxo-3- [1- (phenylmethyl) piperidin-4-yl] propyl] -2,3,4,5-tetrahydro-1H-1 -Benzazepine or a salt thereof.
[0017]
The “unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation” is more preferably a formula
[Chemical formula 5]

[In the formula, R¹Is a hydrocarbon group that may have a substituent, an amino group that may have a substituent, or a heterocyclic group that may have a substituent,
R²Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R³Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
X is CHR⁴, NR⁴, O or S (R⁴Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent. ),
Y is C, CH or N (where X is CH₂, Y is C or CH),
-----  Is a single bond or a double bond,
Ring A is a heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom which may have a substituent,
Ring B is an optionally substituted benzene ring, and
m represents an integer of 1 to 4. Or a salt thereof (hereinafter sometimes simply referred to as Compound (I)).
[0018]
In compound (I), R¹Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, an amino group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
R¹Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group and an aryl group are used.
The “alkyl group” is preferably, for example, a lower alkyl group, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl, pentyl, hexyl and the like._1-6Alkyl groups are widely used.
The “alkenyl group” is preferably a lower alkenyl group, for example, C, such as vinyl, 1-propenyl, allyl, isopropenyl, butenyl and isobutenyl._2-6Alkenyl groups are widely used.
The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group, for example, C such as ethynyl, propargyl and 1-propynyl._2-6Alkynyl groups are widely used.
The “cycloalkyl group” is preferably, for example, a lower cycloalkyl group, such as C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl._3-6A cycloalkyl group is generally used.
“Aryl group” means C, such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl and 2-anthryl._6-14An aryl group or the like is preferable, and for example, a phenyl group or the like is widely used.
[0019]
Examples of the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group which may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group , A cyano group, a hydroxy group, an optionally halogenated lower alkyl group (for example, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl) , Pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoropropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5 , 5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6-trifluorohexyl, etc. Some are good C_1-6Alkyl groups, etc.), lower alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.)_1-6Alkoxy groups, etc.), amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.)_1-6Alkylamino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.)_1-6Alkylamino group, etc.), carboxyl group, lower alkylcarbonyl group (for example, C such as acetyl, propionyl, etc.)_1-6Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkoxycarbonyl groups (for example, C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl)_1-6Alkyl-carbamoyl group, etc.), di-lower alkylcarbamoyl groups (eg, di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, etc.)_1-6Alkyl-carbamoyl group, etc.), arylcarbamoyl groups (eg, phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.)_6-10Aryl-carbamoyl group, etc.), aryl groups (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.)_6-10Aryl groups, etc.), aryloxy groups (eg, phenyloxy, naphthyloxy, etc.)_6-10Aryloxy group, etc.), optionally halogenated lower alkylcarbonylamino group (eg, acetylamino, trifluoroacetylamino, etc., optionally halogenated C)_1-6Alkyl-carbonylamino group etc.), oxo group etc. are used. The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0020]
R¹Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” are alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like)._1-6Alkyl group, etc.), alkenyl group (for example, C such as vinyl)_2-6Alkenyl group, etc.), alkynyl group (for example, C such as ethynyl)_2-6Alkynyl group, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6Cycloalkyl groups, etc.) and aryl groups (eg, C, such as phenyl)_6-14Aryl groups etc.), in particular alkyl groups (eg C_1-6Alkyl groups and the like) and cycloalkyl groups (eg C_3-6Cyclopropyl etc.) are widely used. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “cycloalkyl group”, and “aryl group” are, for example, substituents that the above “hydrocarbon group” may have (preferably fluorine or the like). 1 to 5 and preferably 1 to 3 halogen atoms.
[0021]
R¹The “optionally substituted amino group” represented by the above is an amino group which may have one or two of the above-mentioned “optionally substituted hydrocarbon group” as a substituent, for example. Groups and the like. Preferred examples of the substituent which this “amino group” may have include 1 or 2 of a lower alkyl group which may have a substituent and an aryl group which may have a substituent. In particular, one lower alkyl group which may have a substituent is used. The “lower alkyl group” is, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl._1-6An alkyl group or the like is used. The “lower alkyl group” may have, for example, 1 to 3 substituents and the like which the above “hydrocarbon group” may have. The “aryl group” is, for example, a C such as a phenyl group._6-10An aryl group or the like is used. The “aryl group” is, for example, a substituent that the above-mentioned “hydrocarbon group” may have (preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, or a C atom such as methoxy or ethoxy)._1-6It may have 1 to 5, preferably 1 to 3 alkoxy groups. Examples of the “amino group optionally having substituent (s)” include 1 to 3 lower alkoxy groups (eg, C_1-4A phenylamino group substituted with an alkoxy group or the like, or a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl)_1-4A monoalkylamino group substituted with an alkyl group or the like) is generally used.
[0022]
R¹The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” is, for example, one or two types selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) (monocyclic to tricyclic, preferably monocyclic or bicyclic) heterocycles containing 4 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms Groups and the like. For example 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- Or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, 2-, 4- Alternatively, in addition to carbon atoms such as 5-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl, 1 to 1 hetero atoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen 4 5-membered cyclic groups such as 2-, 3- or 4-pyridyl, N-oxide-2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, N-oxide 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, thiomorpholinyl, morpholinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, A 6-membered cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom such as 3- or 4-pyridazinyl, pyrazinyl, N-oxide-3- or 4-pyridazinyl, For example, indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthryl A bicyclic or tricyclic condensed ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen in addition to carbon atoms such as nyl, chromanyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl (preferably A 5- to 6-membered ring is formed by condensation with 1 to 2 5- to 6-membered ring groups which may contain 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. Group) or the like. Among these, a 5- to 7-membered (preferably 5- or 6-membered) heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms is preferable.
R¹Preferred examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include 1 to 3 selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom Or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing a heteroatom. Specifically, for example, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2- Piperazinyl, morpholinyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-furyl or 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl Etc. Particularly preferably, a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl etc.) is used.
[0023]
Examples of the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group which may have a substituent” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), lower Alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc._1-6Alkyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6A cycloalkyl group, etc.), a lower alkynyl group (for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.)_2-6Alkynyl group, etc.), lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.)_2-6Alkenyl groups, etc.), aralkyl groups (eg C, such as benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.)_7-11Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc. C)_6-10Aryl groups, etc., preferably phenyl groups, etc., lower alkoxy groups (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.)_1-6Alkoxy groups, etc.), aryloxy groups (for example, C such as phenoxy)_6-10Aryloxy groups, etc.), lower alkanoyl groups (eg formyl; C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl)_1-6Alkyl-carbonyl group, etc.), arylcarbonyl (for example, C such as benzoyl group, naphthoyl group, etc.)_6-10Aryl-carbonyl group, etc.), lower alkanoyloxy groups (for example, formyloxy; C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.)_1-6Alkyl-carbonyloxy groups, etc.), arylcarbonyloxy groups (for example, C such as benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.)_6-10Aryl-carbonyloxy group, etc.), carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl group and the like), aralkyloxycarbonyl (for example, C such as benzyloxycarbonyl)_7-11An aralkyloxycarbonyl group, etc.), a carbamoyl group, a mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, mono- such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Di- or tri-halogeno-C_1-4Alkyl group, etc.), oxo group, amidino group, imino group, amino group, mono-lower alkylamino group (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino)_1-4Alkylamino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, methylethylamino, etc.)_1-4An alkylamino group, etc.), a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom and 1 nitrogen atom (for example, , Aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. ), An alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)_1-3Alkylenedioxy group, etc.), hydroxy group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl) Mono-C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl_1-6Alkylsulfamoyl groups, etc.), dialkylsulfamoyl groups (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfa) G-C such as Moyle_1-6Alkylsulfamoyl group, etc.), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.)_1-6Alkylthio groups, etc.), arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.)_6-10Arylthio groups, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.)_1-6Alkylsulfinyl groups, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.)_6-10Arylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.)_1-6Alkylsulfonyl group, etc.), arylsulfonyl group (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.)_6-10Arylsulfonyl group etc.) are used.
The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0024]
R¹Preferred examples of the substituent of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by the above include, for example, a halogen atom (for example, chlorine, fluorine, etc.), C_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C_1-6Alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, etc.), aralkyloxycarbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl, etc. C)_7-12Aralkyloxy-carbonyl and the like).
[0025]
R¹Are, for example, (i) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, and (iii) a lower alkenyl which may have a substituent. A group, (iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a mono- or di-lower alkylamino group which may have a substituent, and (vi) an aryl which may have a substituent An amino group or (vii) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent is preferred.
[0026]
The above-mentioned “lower alkyl group” is, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl and the like._1-6An alkyl group or the like is preferable. “Lower cycloalkyl group” means C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc._3-6A cycloalkyl group and the like are preferable. “Lower alkenyl group” means C, such as vinyl, 1-propenyl, butenyl, etc._2-6Alkenyl groups and the like are preferable. The “aryl group” is, for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like._6-10An aryl group and the like are preferable. “Lower alkylamino group” means mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino and the like._1-6An alkylamino group and the like are preferable. An “arylamino group” is, for example, a C such as phenylamino._6-10An arylamino group and the like are preferable. The “5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group” is preferably a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group such as 2-, 3- or 4-pyridyl. As the substituent that these groups may have, for example, 1 to 5 substituents that the “hydrocarbon group” may have are used.
[0027]
R¹More preferred examples of i) are halogen or C_1-6Each optionally substituted by 1 to 4 alkoxy groups_1-6An alkyl group, ii) C_3-6A cycloalkyl group, iii) C_2-6An alkenyl group, iv) C_1-6Alkoxy, nitro, halogeno C_1-6C 1 -C 4 optionally substituted with alkyl-carbonylamino or halogen atom_6-10Aryl groups, v) mono- or di-C_1-6An alkylamino group, vi) 1 to 3 C_1-6C optionally substituted with an alkoxy group_6-10An arylamino group or vii) C_7-11A 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted by 1 to 2 aralkyloxycarbonyl groups. In particular, C which may be halogenated_1-6Alkyl groups (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro Propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl, etc.), C_3-6A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) or mono-C_1-6Alkylamino groups (for example, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, tert-butylamino, etc.) are widely used, and among them, C which may be halogenated_1-6An alkyl group or mono-C_1-6Alkylamino groups, in particular C which may be halogenated_1-6Alkyl groups, especially C_1-3Alkyl groups (eg methyl, ethyl, propyl etc.) are preferred.
[0028]
R in Compound (I)²Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
R²As a lower atom (C) which may have a hydrogen atom or a substituent._1-6) Alkyl group is preferably used, more preferably a hydrogen atom or lower (C_1-6) Alkyl groups, especially hydrogen atoms, are commonly used. The “lower optionally substituted (C_1-6The “substituent” of the “) alkyl group” is, for example, a substituent that the “hydrocarbon group” may have.
[0029]
R in compound (I)³Represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
R³Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown above include alkyl groups (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl and the like)._1-6Alkyl group, etc.), alkenyl group (for example, C such as vinyl)_2-6Alkenyl group, etc.), alkynyl group (for example, C such as ethynyl)_2-6Alkynyl group, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.)_3-6Cycloalkyl groups, etc.) and aryl groups (eg, C, such as phenyl)_6-14Aryl groups etc.), in particular alkyl groups (eg C_1-6Alkyl groups, etc.) and aryl groups (eg, C, such as phenyl)_6-14An aryl group etc.) is widely used. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “cycloalkyl group”, and “aryl group” are, for example, substituents that the above “hydrocarbon group” may have (preferably fluorine or the like). 1 to 5 and preferably 1 to 3 halogen atoms.
[0030]
R³Preferred examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include 1 to 3 selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom Or a 5- or 6-membered heterocyclic group containing a heteroatom. Specifically, for example, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2- Piperazinyl, morpholinyl, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, etc. Is mentioned. Particularly preferably, a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group (eg, pyridyl etc.) is used.
[0031]
R³Preferred examples of the substituent of the “heterocyclic group which may have a substituent” represented by the above include, for example, a halogen atom (for example, chlorine, fluorine, etc.), C_1-6An alkyl group (eg, methyl, ethyl, etc.), C_1-6Alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, etc.), aralkyloxycarbonyl groups (eg benzyloxycarbonyl, etc. C)_7-12Aralkyloxy-carbonyl, etc.), amino group, mono-C_1-6Alkylamino group (for example, methylamino, ethylamino, etc.), di-C_1-6An alkylamino group (for example, dimethylamino, diethylamino, etc.) etc. are used.
[0032]
R³Has, for example, (i) a hydrogen atom, (ii) a lower alkyl group which may have a substituent, (iii) an aryl group which may have a substituent, and (iv) a substituent. A 5- or 6-membered heterocyclic group may be preferable, and for example, (i) a hydrogen atom, (ii) a lower alkyl group, and (iii) an optionally substituted C_6-10An aryl group, (iv) a 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent, and the like are preferable. The substituent includes a halogen atom, C_1-6Alkyl group, C_1-6Alkoxy group, amino group, mono-C_1-6Alkylamino group, di-C_1-6Examples thereof include an alkylamino group. More preferably, R³Is a hydrogen atom, phenyl group, 2-, 3- or 4-pyridyl group. Particularly preferred is a hydrogen atom.
[0033]
X in compound (I) is CHR⁴, NR⁴, O or S (R⁴Represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
R⁴Are each a hydrogen atom or a lower group (C_1-6) An alkyl group is preferable, and a hydrogen atom is generally used.
X is preferably CHR⁴(R⁴Is as defined above), O or S. Or X is CHR⁴Or NR⁴(R⁴Are as defined above).
[0034]
Y in compound (I) represents C, CH or N. Preferably it is C or CH.
[0035]
Ring A in compound (I) represents a heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom which may have a substituent.
The “heterocycle containing a 5- to 7-membered oxygen atom” means 1 to 3 (preferably 1 or 2) selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom and oxygen atom. Or 2) optionally 5 to 7 membered (preferably 5 or 6 membered) heterocyclic ring. The ring includes the formula
[Chemical 6]

[Wherein E is (i) CH₂CH₂, (Ii) CH = CH, (iii) CH₂O, (iv) OCH₂, (V) CH₂S (O) q '(q' is an integer of 0 to 2), (vi) S (O) q'CH2 (q 'is as defined above), (vii) CH₂NH, (viii) NHCH₂, (Ix) N = N, (x) CH = N, (xi) N = CH or (xii) CONH, and n 'represents an integer of 0 to 2. ] The ring represented by these is preferable.
E is (i) CH₂CH₂, (Ii) CH = CH, (iii) CH₂O, (iv) OCH₂, (V) CH₂NH, (vi) NHCH₂, (Vii) N = N, (viii) CH = N or (ix) N = CH, particularly (i) CH₂CH₂Or (ii) CH = CH is preferred.
Specifically, for example, a 5-membered heterocyclic ring containing an oxygen atom such as 2,3-dihydrofuran, furan, 1,3-dioxole, oxazoline, isoxazole, 1,2,3-oxadiazole, oxazole, for example 2H Preferred are 6-membered heterocycles containing oxygen atoms such as -3,4-dihydropyran, 2H-pyran, 2,3-dehydro-1,4-dioxane and 2,3-dehydromorpholine.
More preferably, the formula
[Chemical 7]

[Wherein n represents an integer of 0 to 2,-----  Represents a single bond or a double bond. ] Is a ring represented by
Specifically, for example, 2,3-dihydrofuran, furan, 2H-3,4-dihydropyran, and 2H-pyran are widely used.
[0036]
Examples of the substituent for the A ring include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, A lower alkynyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, an aryl group which may have a substituent, a lower alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, iso C such as propoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy_1-6Alkoxy groups, etc.), aryloxy groups (for example, C such as phenoxy)_6-10Aryloxy groups, etc.), lower alkanoyl groups (eg formyl; C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl)_1-6Alkyl-carbonyl group, etc.), arylcarbonyl group (for example, C such as benzoyl group, naphthoyl group, etc.)_6-10Aryl-carbonyl group, etc.), lower alkanoyloxy groups (for example, formyloxy; C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.)_1-6Alkyl-carbonyloxy groups, etc.), arylcarbonyloxy groups (for example, C such as benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.)_6-10Aryl-carbonyloxy group, etc.), carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.)_1-6Alkoxy-carbonyl group and the like), aralkyloxycarbonyl (for example, C such as benzyloxycarbonyl)_7-11Aralkyloxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, thiocarbamoyl group, mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl group (for example, chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl) Mono-, di- or tri-halogeno-C_1-4Alkyl group, etc.), oxo group, amidino group, imino group, amino group, mono-lower alkylamino group (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino)_1-4Alkylamino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, di-C such as dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, methylethylamino, etc.)_1-4An alkylamino group, etc.), a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom and 1 nitrogen atom (for example, , Aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, imidazolidinyl, piperidyl, morpholinyl, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. ), An alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.)_1-3Alkylenedioxy group, etc.), hydroxy group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl) Mono-C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl_1-6Alkylsulfamoyl groups, etc.), dialkylsulfamoyl groups (for example, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfa) G-C such as Moyle_1-6Alkylsulfamoyl group, etc.), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.)_1-6Alkylthio groups, etc.), arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.)_6-10Arylthio groups, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.)_1-6Alkylsulfinyl groups, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.)_6-10Arylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl groups (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.)_1-6Alkylsulfonyl group, etc.), arylsulfonyl group (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.)_6-10Arylsulfonyl group etc.) are used.
The “lower alkyl group”, “lower alkenyl group”, “lower alkynyl group”, “lower cycloalkyl group”, “aryl group” are, for example, substituents that the above “hydrocarbon group” may have, etc. May be 1 to 5, preferably 1 to 3.
As the substituent of the A ring, preferably a halogen atom or an optionally substituted C_1-6C which may have an alkyl group or a substituent_1-6Examples thereof include an alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, an amino group which may have a substituent, and an oxo group. The “optionally substituted C_1-6Alkyl group "and" C which may have a substituent. "_1-6The “substituent” of the “alkoxy group” and “amino group optionally having substituent (s)” represents, for example, the substituent that the above “hydrocarbon group” may have.
The ring A may have 1 to 4, preferably 1 to 2 substituents at the substitutable positions according to the size of the ring, and the number of substituents is 2 or more. Each substituent may be the same or different.
As the A ring, for example,
[Chemical 8]

[N is as defined above, R⁵Represents a hydrogen atom or 1 or 2 substituents represented by the above-mentioned “preferable substituents for ring A”. ] Etc. are mentioned. Above all, R⁵May have a hydrogen atom or a substituent_1-6Are alkyl groups, in particular R⁵Is a hydrogen atom (unsubstituted A ring).
Ring B in compound (I) represents an optionally substituted benzene ring.
Examples of the substituent of the B ring include the “substituent” of the above “optionally substituted benzene ring”. Among them, a halogen atom or a lower group (C_1-6) Alkyl groups are preferred, especially halogen atoms or lower (C_1-6) Alkyl groups (preferably methyl) are commonly used. The “lower optionally substituted (C_1-6The “substituent” of the “) alkyl group” is, for example, a substituent that the “hydrocarbon group” may have.
Ring B may have one or two, preferably one, at the substitutable position, and when the number of substituents is 2, each substituent may be the same or different.
As the B ring, for example,
[Chemical 9]

[R⁶Is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower group (C_1-6) An alkyl group or a lower group optionally having a substituent (C_1-6) Represents an alkoxy group. ] Is preferable. R⁶Is, for example, a hydrogen atom, a halogen atom or lower (C_1-6) An alkyl group (preferably methyl) is preferred. More preferred is a hydrogen atom.
M in the compound (I) represents an integer of 1 to 4. m is preferably an integer of 1 to 3. Further, m is preferably 2 or 3, particularly preferably when m is 2.
In the above formula, n represents an integer of 0 to 2. n is preferably an integer of 0 or 1.
In particular, n is preferably 0.
Embedded image

[In the formula, R⁴'Represents a hydrocarbon group which may have a substituent, and other symbols are as defined above. ] Etc. are mentioned.
R⁴′ Is preferably an optionally substituted lower group (C_1-3) Alkyl.
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Etc. are shown. Above all,
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Is preferable.
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. Etc. are preferably used.
this house,
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ] Is preferable. Especially preferably
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ].
As the compound (I), for example, compounds having the following structural formulas are generally used.
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. ]
Preferred examples of compound (I) include compounds of the formula
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above. And the like.
Moreover, as a preferable example of compound (I),
R¹(I) a lower alkyl group which may have a substituent, (ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent, (iii) a lower alkenyl group which may have a substituent, (Iv) an aryl group which may have a substituent, (v) a mono- or di-lower alkylamino group which may have a substituent, (vi) an arylamino group which may have a substituent Or (vii) a 5- or 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent,
R²May have a hydrogen atom or a lower group (C_1-6) An alkyl group,
R³(I) a hydrogen atom, (ii) a lower alkyl group which may have a substituent, or (iii) an aryl group which may have a substituent,
X is CHR⁴Or NR⁴(R⁴Is lower (C) optionally substituted with a hydrogen atom or an oxo group_1-6) Represents an alkyl group),
Y is C, CH or N (where X is CH₂, Y is C or CH),
-----  Indicates a single bond or a double bond,
A heterocyclic ring containing a 5- to 7-membered oxygen atom in which ring A may have a substituent;
A benzene ring optionally having a substituent on ring B, and
Examples thereof include compounds in which m is 1 or 2.
[0037]
More preferably,
R¹I) Halogen or C_1-6Each optionally substituted by 1 to 4 alkoxy groups_1-6An alkyl group, ii) C_3-6A cycloalkyl group, iii) C_2-6An alkenyl group, iv) C_1-6Alkoxy, nitro, halogeno C_1-6C 1 -C 4 optionally substituted with alkyl-carbonylamino or halogen atom_6-10Aryl groups, v) mono- or di-C_1-6An alkylamino group, vi) 1 to 3 C_1-6C optionally substituted with an alkoxy group_6-10An arylamino group or vii) C_7-11A 6-membered nitrogen-containing heterocyclic group optionally substituted with 1 to 2 aralkyloxy-carbonyl groups, R²Is a hydrogen atom or lower (C_1-6) An alkyl group,
R³Are (i) a hydrogen atom, (ii) lower (C_1-6) An alkyl group or (iii) C_6-14An aryl group,
X is CHR⁴Or NR⁴(R⁴Is lower (C) optionally substituted with a hydrogen atom or an oxo group_1-6) Represents an alkyl group),
Y is C, CH or N (where X is CH₂, Y is C or CH),
-----  Indicates a single bond or a double bond,
Ring A is
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[Each symbol is as defined above. ]
Ring B is
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[R⁶a is a hydrogen atom, a halogen atom or lower (C_1-6) Represents an alkyl group. 〕,and
Examples thereof include compounds in which m is 1 or 2.
Of these, the formula
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Also the formula
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Examples of the compound (I) include N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (3,7,8,9-tetrahydropyrano [3,2-e] indol-1-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (5-fluoro-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta [f] [l] benzopyran-9-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (3,7,8,9-tetrahydropyrano [3,2-e] indol-1-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,2,3,7,8,9-hexahydropyrano [3,2-e] indol-1-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,2,3,7,8,9-hexahydropyrano [3,2-e] indol-1-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (4-Fluoro-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide;
N- [2- (4-Fluoro-1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
(S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
(R) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (7,8-dihydro-6H-indeno [4,5-d] -1,3-dioxol-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (7,8-dihydro-6H-indeno [4,5-d] -1,3-dioxol-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno [4,5-b] -1,4-dioxin-9-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (2,3,8,9-tetrahydro-7H-indeno [4,5-b] -1,4-dioxin-9-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide and the like are preferable.
More preferably, N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (5-fluoro-3,7,8,9-tetrahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-9-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (5-Fluoro-1,2,3,7,8,9-hexahydrocyclopenta [f] [1] benzopyran-9-yl) ethyl] propionamide,
(S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
(R) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide.
Particularly preferably, (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-furo [3,2-e] indol-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide,
N- [2- (7-phenyl-1,6-dihydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] butyramide,
N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide.
Compound (I) includes compounds of the formula
Embedded image

[Wherein R is C_1-6An alkyl group (methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) is shown. The compound represented by the formula is particularly preferred, and specifically, (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl. ) Ethyl] propionamide (hereinafter referred to as Compound A) or (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl Acetamide (hereinafter referred to as Compound B) is preferred.
As the salt of compound (I), for example, a pharmacologically acceptable salt or the like is used. Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done.
Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable. For example, when the compound (I) has a basic functional group, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts with organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and having an acidic functional group Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
Compound (I) may be a hydrate or non-hydrate.
Compound (I) can be obtained, for example, by the method described in WO97 / 32871 (Japanese Patent No. 2884153) or a method analogous thereto.
[0038]
As another example suitable as “an unstable drug in a polyethylene glycol-containing preparation” in the present invention,
Embedded image

[In the formula, Ar represents an aromatic group which may have a substituent, and X ′ represents —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO₂Divalent C which may contain one or two divalent groups selected from-and -COO-_1-6An aliphatic hydrocarbon group, Y 'is a divalent C_1-6Represents an aliphatic hydrocarbon group, and R ′ and R ″ are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent._1-6Represents alkyl, the A ′ ring represents a benzene ring which may further have a substituent, and the B ′ ring represents a 4 to 8 membered ring which may further have a substituent. Or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as compound (II)).
[0039]
Ar in compound (II) represents an aromatic group which may have a substituent.
As the “aromatic group” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar, for example, a monocyclic aromatic group, a ring assembly aromatic group, a condensed aromatic group, and the like are used. .
As the “monocyclic aromatic group”, for example, a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a benzene ring or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring is used.
The “5- or 6-membered aromatic heterocycle” includes, for example, one or more heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (for example, 1 to 3, preferably 1 to 2). A 5- or 6-membered aromatic heterocyclic ring containing is used. Specifically, thiophene, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine ring and the like are used.
Specific examples of the monocyclic aromatic group include phenyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 2- or 4-imidazolyl, 3- or 4-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-pyrazinyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, 3- Alternatively, 4-pyridazinyl and the like are used, and phenyl and the like are particularly preferable.
Examples of the “ring-aggregating aromatic group” include two or more (preferably two or three) aromatic rings directly connected by a single bond, and the number of bonds directly connecting the rings is the number of ring systems. For example, a group obtained by removing one arbitrary hydrogen atom from an aggregate of aromatic rings less than one is used. As the “aromatic ring”, aromatic hydrocarbon, aromatic heterocycle and the like are used.
The “aromatic hydrocarbon” includes, for example, a monocyclic or condensed polycyclic (eg, bicyclic or tricyclic) aromatic hydrocarbon having 6 to 14 carbon atoms (eg, benzene, naphthalene, indene, anthracene). Etc.) are used.
The “aromatic heterocycle” includes, for example, 5 to 1 containing 1 or more hetero atoms (for example 1 to 4, preferably 1 to 2) selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. A 14-membered, preferably 5- to 10-membered aromatic heterocycle is used. Specifically, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, furan, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, iso Oxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, phenanthridine, acridine, phenazine, thiazole 1 to 3 aromatic heterocycles such as isothiazole, phenothiazine, furazane, phenoxazine, phthalimide, 2-, 3- or 4-pyridone, 2-, 3 or 4-quinolone, or a ring (preferably monocyclic) thereof. A ring formed by condensation with a plurality of (preferably 1 or 2) aromatic rings (eg, benzene ring) is used.
Examples of the aromatic ring assembly in which these aromatic rings are directly connected by a single bond include 2 or 3 (preferably selected from a benzene ring, a naphthalene ring, and a 5- to 10-membered (preferably 5- or 6-membered) aromatic heterocyclic ring. Is an aromatic ring assembly formed by 2). Preferred examples of this aromatic ring assembly include benzene, naphthalene, pyridine, pyrimidine, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, oxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3,4-thiadiazole, quinoline, isoquinoline, indole, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, and an aromatic ring assembly composed of two or three aromatic rings selected from benzofuran, etc. Can be mentioned. More specific examples include, for example, 2-, 3- or 4-biphenylyl, 3- (1-naphthyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3- (2-naphthyl) -1, 2,4-oxadiazol-5-yl, 3- (2-benzofuranyl) -1,2,4-oxadiazol-5-yl, 3-phenyl-1,2,4-oxadiazole-5- 3- (2-benzoxazolyl) -1,2,4-oxadiazol-2-yl, 3- (3-indolyl) -1,2,4-oxadiazol-2-yl, 3 -(2-Indolyl) -1,2,4-oxadiazol-2-yl, 4-phenylthiazol-2-yl, 4- (2-benzofuranyl) thiazol-2-yl, 4-phenyl-1,3 -Oxazol-5-yl, 5-phenylisothiazol-4-i 5-phenyloxazol-2-yl, 4- (2-thienyl) phenyl, 4- (3-thienyl) phenyl, 3- (3-pyridyl) phenyl, 4- (3-pyridyl) phenyl, 6-phenyl- 3-pyridyl, 5-phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl, 4- (2-naphthyl) phenyl, 4- (2-benzofuranyl) phenyl, 4,4′-terphenyl and the like are used. In particular, biphenylyl (2-, 3- or 4-biphenylyl) is preferred.
[0040]
Examples of the “condensed aromatic group” include a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a condensed polycyclic (preferably 2 to 4 ring, preferably 2 or 3 ring) aromatic ring. Used. As the “condensed polycyclic aromatic ring”, a condensed polycyclic aromatic hydrocarbon, a condensed polycyclic aromatic heterocycle and the like are used.
Examples of the “condensed polycyclic aromatic hydrocarbons” include condensed polycyclic (2 or tricyclic) aromatic hydrocarbons (eg, naphthalene, indene, anthracene, etc.) having 9 to 14 carbon atoms. Used.
The “condensed polycyclic aromatic heterocycle” includes, for example, 9 to 14 members containing one or more (for example, 1 to 4) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Preferably, a 9- or 10-membered condensed polycyclic aromatic heterocycle is used. Specifically, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3-b] thiophene, isoquinoline, quinoline, indole, quinoxaline, phenanthridine, phenothiazine, phenoxazine, phthalimide, etc. Aromatic heterocycles are used.
Specific examples of the above condensed aromatic group include, for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl, 2-benzofuranyl, 2-benzothiazolyl, 2-benzimidazolyl, 1-indolyl. , 2-indolyl, 3-indolyl and the like, among which 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like are preferable.
[0041]
Examples of the substituent for the aromatic group represented by Ar include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, C_6-10Aryloxy-C_1-6Alkyl (eg, phenoxymethyl, etc.), C_1-6Alkyl-C_6-10Aryl-C_2-6Alkenyl (eg, methylphenylethenyl, etc.), optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, C which may have a substituent_7-16Aralkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, optionally substituted C_6-10Aryloxy, C_6-10Aryl-C_7-16Aralkyloxy (eg, phenylbenzyloxy), amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino, acyl, acylamino, acyloxy and the like are used. The “aromatic group” may have, for example, 1 to 5 and preferably 1 to 3 of the above substituents at the substitutable position of the aromatic group. When the number of substituents is 2 or more, Each substituent may be the same or different.
Among the substituents of the aromatic group represented by Ar, “C which may have a substituent”_7-16Aralkyl "C"_7-16As “aralkyl”, for example, benzyl, phenethyl, naphthylmethyl and the like are used.
[0042]
“C which may have a substituent_6-10Aryloxy "C_6-10As “aryloxy”, for example, phenyloxy, naphthyloxy and the like are used. These “C which may have a substituent”_7-16Aralkyl "and" optionally substituted C_6-10Examples of the “substituent” of “aryloxy” include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_{1- 3}Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-61 to 5 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.) are used.
[0043]
Among the substituents of the aromatic group represented by Ar, the “5- to 7-membered saturated cyclic amino” of the “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino” includes, for example, morpholino, thiomorpholino Piperazin-1-yl, piperidino, pyrrolidin-1-yl, hexamethylene-1-yl and the like are used. As the “substituent” of these “optionally substituted 5- to 7-membered saturated cyclic amino”, for example, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally substituted C_6-14Aryl, optionally substituted C_7-19Aralkyl, optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group, optionally substituted C_6-10Aryl-carbonyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, optionally halogenated C_1-6One to three alkylsulfonyls are used.
Here, “C optionally having substituent (s) C_6-14Aryl "C_6-14Examples of “aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like. Preferred is phenyl. “C which may have a substituent_7-19Aralkyl "C"_7-19Examples of “aralkyl” include benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl and the like. And is preferably benzyl or the like. Examples of the “5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” in the “optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group” include 2-, 3- or 4-pyridyl, 1-, 2- or 3-indolyl, 2- or 3-thienyl and the like are used, and preferably 2-, 3- or 4-pyridyl and the like. “C which may have a substituent_6-10Aryl-carbonyl "C_6-10Examples of the “aryl-carbonyl” include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like. These “C which may have a substituent”_6-14Aryl ”,“ optionally substituted C ”_7-19Aralkyl "," optionally substituted 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group "and" optionally substituted C "_6-10Examples of the “substituent” that each “aryl-carbonyl” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-61 to 5 alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.) are used.
[0044]
The “acyl” in the “acyl”, “acylamino” and “acyloxy” as the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent (s)” represented by Ar includes, for example, the formula: —CO— R^a, -CO-OR^a, -CO-NR^aR^a, -CS-NHR^a, -SO₂-R^aaOr -SO-R^aa
[In the formula, R^aIs (i) a hydrogen atom,
(Ii) a hydrocarbon group which may have a substituent, specifically, as a substituent, a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Arylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-10Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-10Aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy and C_6-10A hydrocarbon group optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy, or
(Iii) An optionally substituted heterocyclic group, specifically, as a substituent, a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Arylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-10Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-10Aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy and C_6-10A heterocyclic group optionally having 1 to 5 substituents selected from aryloxy;
R^aa(I) A hydrocarbon group which may have a substituent, specifically, as a substituent, a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Arylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-10Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_{1- 6}Alkyl-carbamoyloxy, C_6-10Aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy and C_6-10A hydrocarbon group optionally having 1 to 5 substituents selected from 1 to 5 substituents selected from aryloxy, or
(Ii) a heterocyclic group which may have a substituent, specifically, as a substituent, a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, optionally substituted 5- to 7-membered cyclic amino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, C_6-10Aryl-carbonyl, C_6-10Aryloxy-carbonyl, C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, C_6-10Aryl-carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, C_6-10Arylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_6-10Aryl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_6-10Aryl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy, C_6-10Aryl-carbamoyloxy, nicotinoyloxy and C_6-10A heterocyclic group which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy which may have 1 to 5 substituents selected from aryloxy;
R^bIs a hydrogen atom or C_1-6Represents alkyl or R^aAnd R^bMay form a nitrogen-containing heterocycle with an adjacent nitrogen atom. An acyl represented by the above formula is used.
[0045]
R^aAnd R^aaAs the “substituent 5- to 7-membered saturated cyclic amino optionally having substituent (s)”, those similar to the above can be used.
R^aAnd R^aaAs the hydrocarbon group, a group obtained by removing one hydrogen atom from a hydrocarbon compound is used. For example, a chain or cyclic hydrocarbon group (eg, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, etc.) ) Etc. are used. Of these, the following linear or cyclic hydrocarbon groups having 1 to 19 carbon atoms are preferred.
a) C_1-6Alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.),
b) C_2-6Alkenyl (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, 2-butenyl, etc.),
c) C_2-6Alkynyl (eg, ethynyl, propargyl, 2-butynyl, etc.),
d) C_3-6Cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.), the C_3-6Cycloalkyl may be fused with one benzene ring,
e) C_6-14Aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-indenyl, 2-anthryl, etc.), preferably phenyl,
f) C_7-19Aralkyl (eg, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3-phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, etc.), preferably Is benzyl.
[0046]
R^aAnd R^aaAs the heterocyclic group represented by the formula, for example, in addition to the carbon atom, 1 to 2, 1 to 4 (preferably 1 to 3) heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom are used. 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocycle, preferably (i) 5 to 14 membered (preferably 5 to 10 membered) aromatic heterocycle, (ii) 5 to 10 membered non-aromatic heterocycle Or (iii) a monovalent group formed by removing any one hydrogen atom from a 7- to 10-membered heterocyclic bridged ring.
Examples of the “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered aromatic heterocycle)” include, for example, thiophene, benzothiophene, benzofuran, benzimidazole, benzoxazole, benzothiazole, benzisothiazole, naphtho [2,3 -B] thiophene, furan, phenoxathiin, pyrrole, imidazole, pyrazole, oxazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, 1,2,4-thiadiazole, 1,3 , 4-thiadiazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, indole, isoindole, 1H-indazole, purine, 4H-quinolidine, isoquinoline, quinoline, phthalazine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, carbazole, β-carboline, One or more (preferably 1 or 2) aromatic heterocycles such as enanthridine, acridine, phenazine, thiazole, isothiazole, phenothiazine, isoxazole, furazane, phenoxazine and phthalimide, or these rings (preferably monocycle). A ring formed by condensing with an aromatic ring (eg, a benzene ring).
Examples of the “5- to 10-membered non-aromatic heterocycle” include pyrrolidine, imidazoline, pyrazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine and the like.
Examples of the “7 to 10-membered hetero-bridged ring” include quinuclidine and 7-azabicyclo [2.2.1] heptane.
[0047]
The “heterocyclic group” is preferably a 5- to 10-membered (monocyclic) containing one or two, preferably 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. Formula or bicyclic) heterocyclic group. Specifically, for example, 2- or 3-thienyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-furyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, 4-isoquinolyl Aromatic heterocyclic groups such as, pyrazinyl, 2- or 4-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 2-imidazolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-indolyl, 2-indolyl, 2-isoindolinyl, etc. 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2-piperazinyl, morpholino, etc. And aromatic heterocyclic groups. Among these, for example, a 5- to 6-membered heterocyclic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom is preferred. Specifically, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-furyl, 3-furyl, pyrazinyl, 2-pyrimidinyl, 3-pyrrolyl, 3-pyridazinyl, 3-isothiazolyl, 3-isoxazolyl, 1-, 2 -Or 3-pyrrolidinyl, 2- or 4-imidazolinyl, 2-, 3- or 4-pyrazolidinyl, piperidino, 2-, 3- or 4-piperidyl, 1- or 2-piperazinyl, morpholino and the like are used.
[0048]
R^b"C"_1-6Examples of “alkyl” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
R^aAnd R^bAs the “nitrogen-containing heterocycle” formed together with an adjacent nitrogen atom, for example, 1 to 3 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom containing at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom A 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which may be contained is used, and examples thereof include piperidine, morpholine, thiomorpholine, piperazine and pyrrolidine.
[0049]
Preferable examples of “acyl” as “substituent” of “aromatic group” represented by Ar include formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), optionally substituted C_6-10Aryl-carbonyl, optionally substituted C_6-10Aryloxy-carbonyl, optionally substituted C_7-16Aralkyloxy-carbonyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclic carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), optionally substituted C_6-10Aryl-carbamoyl, optionally substituted 5-6 membered heterocyclic carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, optionally substituted C_6-10Arylsulfonyl and the like.
Among these, “C which may have a substituent”_6-10Aryl-carbonyl "C_6-10Examples of “aryl-carbonyl” include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like. “C which may have a substituent_6-10“C” of “Aryloxy-carbonyl”_6-10Examples of “aryloxy-carbonyl” include phenoxycarbonyl and the like. “C which may have a substituent_7-16Aralkyloxy-carbonyl "C"_7-16Examples of “aralkyloxy-carbonyl” include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like. Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl” include nicotinoyl, isonicotinoyl, 2-thenoyl, 3-thenoyl, 2-furoyl, 3 -Furoyl, morpholinocarbonyl, piperidinocarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl and the like are used. “C which may have a substituent_6-10Aryl-carbamoyl "C_6-10Examples of “aryl-carbamoyl” include phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl and the like. Examples of the “5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” of the “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” include 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2- Thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl and the like are used. “C which may have a substituent_6-10Arylsulfonyl "C_6-10As the “arylsulfonyl”, for example, benzenesulfonyl, 1-naphthalenesulfonyl, 2-naphthalenesulfonyl and the like are used.
[0050]
These “C which may have a substituent”_6-10Aryl-carbonyl ”,“ optionally substituted C ”_6-10Aryloxy-carbonyl ”,“ optionally substituted C_7-16“Aralkyloxy-carbonyl”, “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbonyl”, “optionally substituted C”_6-10“Aryl-carbamoyl”, “optionally substituted 5- to 6-membered heterocyclic carbamoyl” and “optionally substituted C”_6-10As the “substituent” of “arylsulfonyl”, a halogen atom, C_1-3Alkylenedioxy, nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino, di-C_1-6Alkylamino, formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl, di-C_1-6Alkyl-carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide, C_1-6Alkylsulfonylamino, C_1-6Alkyl-carbonyloxy, C_1-6Alkoxy-carbonyloxy, mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy and di-C_1-61 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from alkyl-carbamoyloxy are used.
[0051]
As the “acylamino” as the “substituent” of the “aromatic group optionally having substituent” represented by Ar above, for example, the “aromatic optionally having substituent” represented by Ar Amino substituted with 1 or 2 of “acyl” detailed in “Substituent” of “Group” is used, preferably
Formula: -NR^c-COR^d, -NR^c-COOR^da, -NR^c-SO₂RR^daOr -NR^c-CONR^daR^db
[In the formula, R^cIs a hydrogen atom or C_1-6Alkyl, R^dIs the above R^aSame meaning as R^daIs the above R^aaSame meaning as R^dbIs R^bAnd the like are used.
R^cAnd R^db"C"_1-6“Alkyl” is R^b"C"_{1 -6}Those similar to “alkyl” are used.
As "acylamino" as "substituent" of "optionally substituted aromatic group" represented by Ar, preferably formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, optionally substituted C_6-10Aryl-carboxamides (eg, phenylcarboxamide, naphthylcarboxamide, etc.), C_1-6Alkoxy-carboxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.) is used.
Examples of the “acyloxy” as the “substituent” of the “optionally substituted aromatic group” represented by Ar include the above-mentioned “optionally substituted aromatic group”. Oxy substituted by one “acyl” as detailed in “Substituents” of ”, etc. is used, preferably the formula: —O—COR^e, -O-COOR^eOr -O-CONHR^e
[In the formula, R^eIs the above R^aAnd the like are used.
As "acyloxy" as "substituent" of "aromatic group optionally having substituent" represented by Ar, preferably C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C optionally having substituent (s)_6-10Aryl-carbonyloxy (eg, benzoyloxy, 1-naphthoyloxy, 2-naphthoyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), optionally substituted C_6-10Aryl-carbamoyloxy (eg, phenylcarbamoyloxy, naphthylcarbamoyloxy, etc.), nicotinoyloxy and the like are used. These “C which may have a substituent”_6-10Aryl-carboxamide "," optionally substituted C_6-10Aryl-carbonyloxy ”and“ optionally substituted C ”_6-10As the “substituent” of “aryl-carbamoyloxy” and its “preferred examples”, the above-mentioned “optionally substituted C”_6-10Those similar to the “substituent” of “aryl-carbonyl” are used.
Among the above, Ar is preferably a ring-aggregated aromatic group (particularly biphenylyl such as 2-, 3- or 4-biphenylyl) which may have a substituent.
[0052]
X ′ in the compound (II) is —O—, —S—, —CO—, —SO—, —SO.₂Divalent C which may contain one or two divalent groups selected from-and -COO-_1-6An aliphatic hydrocarbon group, Y ′ is a divalent C_1-6An aliphatic hydrocarbon group is shown.
The C_1-6As an aliphatic hydrocarbon group, C_1-6Alkylene, C_2-6Alkenylene, C_2-6Alkynylene is used.
The C_1-6As alkylene, for example, —CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-,-(CH₂)₄-,-(CH₂)₅-,-(CH₂)₆Linear C such as-_1-6In addition to alkylene, 1 to 3 C_1-3C optionally having alkyl_1-3Alkylene (eg, —CH₂-,-(CH₂)₂-,-(CH₂)₃-Etc.) are used.
The C_2-6As alkenylene, for example, —CH═CH—, —CH₂Linear C such as —CH═CH—_2-6In addition to alkenylene, 1 to 3 C_1-3C optionally having alkyl_2-3Alkenylene (eg, —CH═CH—, —CH₂-CH = CH-, etc.) are used.
The C_2-6Alkynylene includes, for example, —C≡C—, —CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-C≡C-, -CH₂-C≡C-CH₂-,-(CH₂)₂-C≡C-CH₂-,-(CH₂)₂-C≡C- (CH₂)₂-,-(CH₂)₃-C≡C-CH₂Linear C such as-_2-6In addition to alkynylene, 1 to 3 C_1-3C optionally having alkyl_2-3Alkynylene (eg, —C≡C—, —CH₂-C≡C-, -C≡C-CH₂-, -C≡C-CH₂CH₂-, -CH₂CH₂-C≡C-).
The C_1-6As the aliphatic hydrocarbon group, in particular, C_1-3Alkylene, C_2-3Alkenylene, C_2-6C such as alkynylene_1-3An aliphatic hydrocarbon group and the like are preferable.
In particular, X ′ is a C containing one —O—._1-3Alkylene, Y 'is C_1-3The alkylene is preferred.
[0053]
R ′ and R ″ in the compound (II) are the same or different and each may have a substituent._1-6Indicates alkyl.
“Optionally substituted C in R ′ and R ″_1-6Alkyl "C_1-6As the “alkyl”, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like are used, and methyl, ethyl, propyl and the like are particularly preferable.
“Optionally substituted C” represented by R ′ or R ″_1-6As the “substituent” of “alkyl”, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C_1-3Alkylenedioxy (eg, methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.), nitro, cyano, optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_3-6Cycloalkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, optionally halogenated C_1-6Alkylthio, hydroxy, amino, mono-C_1-6Alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.), di-C_1-6Alkylamino (eg, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino, dibutylamino, ethylmethylamino, etc.), formyl, carboxy, carbamoyl, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carbonyl, C_1-6Alkoxy-carbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), di-C_1-6Alkyl-carbamoyl (eg, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkylsulfonyl, formylamino, optionally halogenated C_1-6Alkyl-carboxamide, C_1-6Alkoxy-carboxamide (eg, methoxycarboxamide, ethoxycarboxamide, propoxycarboxamide, butoxycarboxamide, etc.), C_1-6Alkylsulfonylamino (eg, methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, etc.), C_1-6Alkyl-carbonyloxy (eg, acetoxy, propanoyloxy, etc.), C_1-6Alkoxy-carbonyloxy (eg, methoxycarbonyloxy, ethoxycarbonyloxy, propoxycarbonyloxy, butoxycarbonyloxy, etc.), mono-C_1-6Alkyl-carbamoyloxy (eg, methylcarbamoyloxy, ethylcarbamoyloxy, etc.), di-C_1-61 to 5, preferably 1 to 3, alkyl-carbamoyloxy (eg, dimethylcarbamoyloxy, diethylcarbamoyloxy, etc.), an optionally substituted aromatic group and the like are used. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0054]
The A ′ ring in compound (II) represents a benzene ring which may further have a substituent. That is, the A ′ ring may further have a substituent at a substitutable position in addition to the group represented by the formula Ar—X′—. Examples of such substituents include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), optionally halogenated C_1-6Alkyl, optionally halogenated C_1-6Alkoxy, hydroxy, amino and the like are used. The “optionally halogenated C_1-6Alkyl "and" optionally halogenated C "_1-6“Alkoxy” refers to “optionally halogenated C” detailed above in Ar._1-6Alkyl "and" optionally halogenated C "_1-6Those similar to “alkoxy” are used. As the substituent of the A ring, in particular, a halogen atom (eg, chlorine), C_1-6Alkoxy (eg, methoxy and the like) is preferred. 1 to 3 of these substituents may be substituted at substitutable positions on the A ′ ring, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different. The case where the A 'ring is substituted only with a group represented by the group represented by the formula Ar-X'- is particularly preferred.
[0055]
The B ′ ring in compound (II) represents a 4- to 8-membered ring which may further have a substituent.
The 4- to 8-membered ring represented by the B ′ ring may contain one double bond in addition to the portion condensed with the A ′ ring, and from oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms in addition to carbon atoms. Examples thereof include 4 to 8 membered allotrope or heterocyclic ring which may contain 1 to 3 heteroatoms. As a specific example, the expression
Embedded image

[Where,− − −Is a single bond or a double bond,
Z 'is (i) a bond, (ii) C_1-4Alkylene or (iii) C_2-4Represents an alkenylene]. Z 'is preferably C_1-3Alkylene, more preferably ethylene.
The “4- to 8-membered ring” is preferably a compound of the formula
Embedded image

[Wherein Z ′ is as defined above]. Preferably, it is a 6-membered allotrope or heterocycle which does not contain a double bond other than the portion fused with the A ′ ring and may contain one oxygen atom or imino in addition to the carbon atom.
As the “substituent” of the “optionally substituted 4- to 8-membered ring” represented by B ′ ring, for example, oxo, C_1-6Examples include alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, etc.), hydroxy and the like. 1 to 3 substituents may be substituted at substitutable positions, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
The B 'ring is preferably of the formula
Embedded image

A 6-membered allotrope or heterocycle having no substituent other than the group represented by
[0056]
The condensed ring formed by the A ′ ring and the B ′ ring is preferably a formula
Embedded image

Is a ring represented by Tetralin is particularly preferable.
Especially as compound (I), 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin, 6- (4-biphenylyl) methoxy-2- (N, N- Dipropylamino) methyltetralin, its salts and optically active forms thereof, among others (R)-(+)-6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] Tetralin ((R) -6-[(1,1′-biphenyl) -4-ylmethoxy] -1,2,3,4-tetrahydro-N, N-dimethyl-2-naphthaleneethanamine) hydrochloride 1 Hydrates (Compound C) are preferred.
[0057]
Examples of the salt of compound (II) include salts with inorganic bases, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, and salts with basic or acidic amino acids. .
Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like. Preferable examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include, for example, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, A salt with p-toluenesulfonic acid or the like is used. Preferable examples of salts with basic amino acids include, for example, salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of salts with acidic amino acids include, for example, salts with aspartic acid, glutamic acid, and the like. Is used.
Of these salts, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound (II) has an acidic functional group, an alkali metal salt (for example, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (for example, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), etc. Inorganic salts, ammonium salts, and the like, and when the compound (II) has a basic functional group, an inorganic salt such as hydrochloride, sulfate, phosphate, hydrobromide, or the like, Organic salts such as acetate, maleate, fumarate, succinate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, citrate, and tartrate are used.
Furthermore, compound (II) may be either an anhydride or a hydrate. For hydrates, 1 to 3 H₂You may have O molecule.
Compound (II) may be a prodrug similar to that described for compound (I) above.
Compound (II) is an isotope (eg,²H,³H,¹⁴C,³⁵S,¹²⁵I) etc. may be labeled.
Compound (II) can be produced according to the production method described in JP-A-11-80098. Alternatively, as an improved method, when an amide bond and an ether bond are present in the same molecule, only the ether bond is selectively cleaved in the presence of methanesulfonic acid and methionine, and then subjected to an alkylation reaction. It can also be produced by reducing the amide moiety.
[0058]
Examples of the above-mentioned “formulation component” include excipients (eg, lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch (corn starch, potato starch, etc.), pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low substitution degree. Hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, gum arabic, dextran, pullulan, light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, magnesium aluminate metasilicate, etc.), binder (eg pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder) , Methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, dextrin, pullulan, etc. ), Lubricant (eg, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica, etc.), disintegrant (eg, lactose, sucrose, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, starch (corn starch, potato starch, etc.) , Light anhydrous silicic acid, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, carboxymethylcellulose calcium, cros polyvinylpyrrolidone, etc.), colorant, fragrance, flavoring agent, adsorbent, preservative, wetting agent, antistatic agent, disintegration extender Etc. The amount used for the preparation of the general preparation may be used as the amount of the preparation component described above.
[0059]
Examples of the dosage form of the “formulation” of the present invention include tablets, capsules, powders, granules, fine granules, pills and the like. The granule contains, for example, about 90% by weight or more of particles having a particle size of about 500 to about 1410 μm and about 5% by weight or less of particles having a particle size of about 177 μm or less. The fine granule is, for example, about 75% by weight or more of particles having a particle size of about 10 to about 500 μm, about 5% by weight or less of particles having a particle size of about 500 μm or more, and about 10% by weight of particles having a particle size of about 10 μm or less. Contains the following. A preferred fine granule contains about 75% by weight or more of particles having a particle size of about 150 to about 500 μm, about 5% by weight or less of particles having a particle size of about 500 μm or more, and about 10% by weight or less of particles having a particle size of about 74 μm or less. To do.
[0060]
The “formulation” of the present invention is produced by coating a “drug-containing composition” obtained by mixing the above-mentioned “drug” and “formulation component” by a conventional method with a “coating agent”.
What is necessary is just to select the usage-amount of a coating agent according to the dosage form of a formulation. The amount of coating (dry weight) used in the formulation is, for example, about 0.1 to about 30% by weight for tablets, preferably about 0.5 to about 10% by weight; 1 to about 50% by weight, preferably about 1 to about 20% by weight; for fine granules, about 0.1 to about 100% by weight, preferably about 1 to about 50% by weight.
[0061]
As a coating method, a method known per se, such as a pan coating method, a fluid coating method, a rolling coating method, or a method combining them can be employed. Further, when the coating agent is a solution or dispersion containing water or an organic solvent, a spray coating method can also be employed as a coating method.
The temperature during coating is usually about 25 to about 60 ° C, preferably about 25 to about 40 ° C.
In addition, the time required for coating can be appropriately selected in consideration of the coating method, the characteristics and usage of the coating, the characteristics of the pharmaceutical preparation, and the like.
[0062]
Since the above-mentioned compound (I) has an excellent melatonin action, has low toxicity and is safe without side effects, it can be suitably used for the preparation of the present invention.
For example, when the compound (I) or a salt thereof is used as a drug, the “formulation” of the present invention is a disease that may be affected by melatonin such as impaired biological rhythm, such as sleep-wake rhythm disorder, jet lag (jet) lag), modulation of physical condition due to three shifts, seasonal depression, reproductive and neuroendocrine diseases, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (for example, prevention of aging), cerebral circulation disorders (stroke, etc.) Can be used for prevention and treatment of head injury, bone marrow injury, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, hypertension, glaucoma, cancer, insomnia, diabetes, etc. It is also effective for mental stability or ovulation regulation (eg, contraception). Accordingly, when compound (I) or a salt thereof is used in the pharmaceutical preparation of the present invention, for example, a biological rhythm regulator, preferably a sleep disorder treatment agent (eg, sleep inducer), a sleep wake rhythm regulator (sleep wake rhythm) It is also used as a prophylactic / therapeutic agent for time zone change syndrome, so-called jet lag.
The dose of the “pharmaceutical preparation” of the present invention may be selected so that the dose as a drug is an effective dose in consideration of the type of drug, the type of target disease, symptoms, dosage form, etc. . For example, when the compound (I) or a salt thereof is used as a drug, the “pharmaceutical preparation” means that the dosage of the compound (I) or a salt thereof is about 0.01 mg to about 100 mg per day in an adult (body weight 60 kg), preferably Is administered at a dose of about 0.1 to about 30 mg, more preferably about 0.3 to about 10 mg, once or in 2 or 3 divided doses. In particular, in the case of the compounds A and B, the daily dose is administered in the range of about 0.3 mg to 64 mg.
[0063]
In addition, since the compound (II) described above has an excellent amyloid β protein production / secretion inhibitory action and an excellent secretory APP secretion promoting action, and also has a β-selectase inhibitory action, it is a neurodegenerative disease; Amyloid angiopathy: Effective for prevention and treatment of cerebrovascular disorders (eg, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, etc.), head injury, or neuropathy due to spinal cord injury.
In addition, compound (II) is low in toxicity and excellent in brain migration.
Therefore, compound (II) is preferably used in the preparation of the present invention, and safely, due to neurodegenerative diseases of mammals such as humans; amyloid angiopathy; cerebrovascular disorders (eg, cerebral infarction, intracerebral hemorrhage, etc.) As a prophylactic / therapeutic agent for neuropathy due to head trauma or spinal cord injury, and to improve various mental disorders caused by neurodegeneration and neuropathy (eg, depression, anxiety, threatening neuropathy, sleep disorder, etc.) It is also useful as an agent. Compound (II) is preferably a neurodegenerative disease (eg, Alzheimer's disease, Down syndrome, senile dementia, Parkinson's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, amyotrophic spinal sclerosis, diabetic neuropathy, Huntington's chorea) As a prophylactic / therapeutic agent for multiple sclerosis etc., it can be used more preferably as a prophylactic / therapeutic preparation for neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Down's disease, etc.) caused by amyloid β protein. Particularly preferably, it is useful as a prophylactic / therapeutic agent for Alzheimer's disease.
The preparation of compound (II) may be used in combination with other anti-dementia drugs (eg, acetylcholinesterase inhibitor, etc.).
In the preparation of the present invention, the content of compound (II) is 0.1 to 100% by weight of the whole agent. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but for example, about 0 as an active ingredient (compound (II)) as an oral agent for an adult (about 60 kg) as an Alzheimer's disease therapeutic drug. .1 to 500 mg, preferably about 1 to 100 mg, more preferably 5 to 100 mg, and can be administered in 1 to several times a day.
[0064]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically by reference examples, examples, comparative examples, and test examples.
Reference Example 1 Synthesis of 2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde
2,3-dihydrobenzofuran (100.0 g, 832.3 mmol) and N, N-dimethylformamide (133.8 g, 1830.6 mmol) were mixed and heated, and phosphorus oxychloride (255.2 g, 1643.0 mmol) was heated to an internal temperature. It was dripped at 70-80 degreeC over 2 hours. The mixture was heated at an internal temperature of 80 to 90 ° C., stirred for 7.5 hours, then dropped in 1000 g of water under cooling and stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was extracted with toluene, washed successively with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and water, and the organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain a toluene solution of the title compound (yield 340 g, apparent yield 100%).
[0065]
Reference Example 2 Synthesis of ethyl (E) -3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) propenoate
To 340 g of the 2,3-dihydrobenzofuran-5-carbaldehyde (832.3 mmol) / toluene solution obtained in Reference Example 1, 205.3 g (915.7 mmol) of triethylphosphonoacetate was added dropwise under cooling. Subsequently, a solution obtained by suspending 88.0 g (1187.3 mmol) of t-butoxy sodium in 530 g of toluene was added dropwise and stirred for 1 hour, and then 20 g of acetic acid and 500 g of water were further added dropwise. After the temperature was raised to room temperature, liquid separation was performed, and the organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate water and water in this order, and the organic layer was concentrated to 300 mL or less under reduced pressure, and 396 g of methanol was added and dissolved by heating. 500 g of water was added dropwise at room temperature and stirred to precipitate crystals, which were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (yield 161.3 g, yield 88.1%).
[0066]
Reference Example 3 Synthesis of ethyl 3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) propionate
(E) Ethyl-3- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) propionate (50.0 g 227.3 mmol) was dissolved in 312.0 g of acetic acid, and the system was purged with nitrogen, and then 5% Pd / C 4.96 g (as Dry) is added and the pressure is increased to 196 to 294 kPa with hydrogen. The reaction was carried out at 50 ° C. under a pressure of 196 to 294 kPa for 1 hour, the catalyst was filtered and washed with 208 g of acetic acid to obtain an acetic acid solution of the title compound (yield 569.3 g, apparent yield 100%).
[0067]
Reference Example 4 Synthesis of 3- (6,7-dibromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) propionic acid
18.6 g of anhydrous sodium acetate was added to the PPE / acetic acid solution (569.3 g, 227.3 mmol) from the step of Reference Example 3, 221.6 g of bromine was added dropwise over 2 hours with stirring and cooling, and then at room temperature. The mixture was reacted for 4 hours, added dropwise to 670 ml of a cooled 15% anhydrous sodium sulfite aqueous solution, and stirred for 30 minutes. 118 g of acetonitrile was added and the reaction was carried out under reflux for 2 hours, followed by slow cooling, stirring for 1 hour, crystallization, filtration, washing with water and drying under reduced pressure to give the title compound (yield 63.3 g, yield 73.2%). )
[0068]
Reference Example 5 Synthesis of 4,5-dibromo-1,2,6,7-tetrahydro-8Hindeno [5,4-b] furan-8-one
3- (6,7-dibromo-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) propionic acid 40.0 g 114.3 mmol), o-dichlorobenzene 182 g, N, N-dimethylformamide 0.1 g, At an internal temperature of 42 ° C., 17.7 g (148.8 mmol) of thionyl chloride was added dropwise and stirred for 30 to 40 minutes to obtain an acid chloride solution.
Next, 17.5 g (131.5 mmol) of anhydrous aluminum chloride was added in several portions under ice cooling, and the mixture was stirred for 30 minutes. Separately, 475 g of methanol was prepared, and the reaction solution was dropped into this methanol to cause crystallization. 76 g of water was added dropwise to the crystallization solution under cooling and stirred for 30 minutes, followed by filtration. The wet crystals were washed with methanol, water, saturated aqueous sodium bicarbonate, water and methanol and dried under reduced pressure to give 31.6 g (yield 92) of the title compound. .2%).
[0069]
Reference Example 6 Synthesis of 1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno [5,4-b] furan-8-one
2,5-dibromo-1,2,6,7-tetrahydro-8Hindeno [5,4-b] furan-8-one 23.3 g (70.3 mmol), anhydrous sodium acetate 14.4 g (175. 5 mmol) and 373 g of methanol were mixed, and after the inside of the system was replaced with nitrogen, 1.28 g (as Dry) of 10% Pd / C was added, pressurized and stirred to 490 kPa with hydrogen, at 40 ° C., at a pressure of 294 to 490 kPa. Catalytic reduction was performed for 2 hours. The catalyst was filtered and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Further, water was added and the mixture was concentrated under reduced pressure to replace the solvent, cooled, stirred for 1 hour and aged. The crystallized solution was filtered to obtain wet crystals of the title compound (yield 14.4 g, yield 86.5%).
[Purification process]
Wet crystals 13.2 g (55.7 mmol), activated carbon Shirasagi A-1 0.5 g, and methanol 320 g were mixed, stirred for 1 hour under reflux, and then filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure, refluxed for 1 hour, and cooled. Under cooling, 24 g of water was added dropwise, and after aging for 1 hour, the precipitate was filtered and dried under reduced pressure to obtain the title compound (yield 9.4 g, yield 96.0%).
[0070]
Reference Example 7 Synthesis of (E)-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-ylidene) acetonitrile
184 g of toluene, 8.5 g (48.9 mmol) of 1,2,6,7-tetrahydro-8H-indeno [5,4-b] furan-8-one and 10.4 g (58.7 mmol) of diethyl cyanomethylphosphonate To the solution, 11.3 g of 28% sodium methoxide methanol solution was added dropwise over 1 hour under ice-cooling and reacted for 4 hours. After dropping 85 g of water into the reaction solution and heating and separating, the organic layer was washed with water and subjected to dust filtration under pressure. The organic layer was concentrated under reduced pressure, methanol was added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to replace the solvent. The mixture was stirred for 1 hour with heating under reflux, then cooled and aged for 1 hour. The crystallized solution was filtered and dried under reduced pressure to obtain the title compound (yield 8.1 g, yield 84.4%).
[0071]
Reference Example 8 Synthesis of (E) -2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-ylidene) ethylamine hydrochloride
(E)-(1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-ylidene) acetonitrile (10.0 g, 50.7 mmol) in toluene (37.5 ml) ) And methanol (12.5 ml) mixed suspension, developed cobalt (7.22 g) and 14.4% aqueous potassium hydroxide solution (1.4 g) were added, and hydrogen atmosphere (0.2 MPa) was added. And stirred at 34-50 ° C. for 6.5 hours. After the reaction solution was filtered, toluene (170 ml) and methanol (35 ml) were added to the filtrate for liquid separation. 0.5 N hydrochloric acid (101 ml) was added to the organic layer, and the mixture was stirred at 25-30 ° C. for 30 minutes and then separated. Activated carbon (1 g) was added to the aqueous layer and stirred. Activated charcoal was filtered and an aqueous solution of the title compound (246 g, Net 12.0
g, yield 99.6%).
[0072]
Reference Example 9 Synthesis of (S) -2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethylamine hydrochloride
(E) -2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-ylidene) ethylamine hydrochloride in aqueous solution 246 g (Net 12.0 g, 50.5 Toluene (44.4 ml) and 5% aqueous sodium hydroxide solution (40.2 g) were added to mmol), and the mixture was stirred at 22-26 ° C. for 1 hour. The organic layer was separated, methanol (7 ml) and [RuCl (benzene) (R) -BINAP] Cl (0.0922 g) were added to the organic layer under a nitrogen atmosphere, and under a hydrogen atmosphere (4.9 MPa), 70 Stir at 15 ° C. for 15 hours. The reaction solution was cooled, water (17.6 and 18.7 hydrochloric acid, 38.7 ml) was added at 0-10 ° C., and the mixture was stirred for 30 minutes, followed by liquid separation. Pd-C (50% wet, 1.9) was added to the aqueous layer, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (4.9 MPa) for 3 hours at 50 ° C. After filtration, the organic layer was concentrated under reduced pressure to give a residue. (10.2 g) was recrystallized from a mixture of normal butanol and water to give the title compound (8.44 g, yield 69.7%). It was 100% ee when measured using this.
[0073]
Reference Example 10 Synthesis of (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] acetamide (Compound B)
(S) -2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethylamine hydrochloride 20.0 g, 83.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) ) 2N aqueous sodium hydroxide solution (96 ml) and acetic anhydride (4.5 ml) were added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Pure water (200 ml) and seed crystals (10 mg) were added to the reaction solution and cooled. The precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (9.71 g, yield 94.8%).
[Purification process]
9.00 g (36.7 mmol) of the above crystals were dissolved in 28 ml of ethanol, 90 mg of activated carbon was added, and the mixture was stirred for 5 minutes and then filtered. The filtrate was cooled by adding 72 ml of water under heating, and the precipitated crystals were collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (8.64 g, yield 96.0%).
[0074]
Reference Example 11
Synthesis of (R)-(+)-6- (4-biphenylyl) methoxy-2- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] tetralin hydrochloride monohydrate (Compound C)
(+)-N, N-dimethyl- (6- (4-biphenylyl) methoxy-2-tetralin) acetamide (obtained according to the method described in JP-A-11-310561) 695 g was suspended in 3475 mL of toluene, and the nitrogen stream was used. Then, 562 g of sodium dihydro-bis (2-methoxyethoxy) aluminate (70% toluene solution) was added dropwise at an internal temperature of 20 ° C. or lower. After stirring at room temperature for 1.5 hours, 695 mL of 4N aqueous sodium hydroxide solution was added dropwise at 20 ° C. or lower, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then separated. Further, the organic layer was washed twice with 695 mL of 1N aqueous sodium hydroxide solution and twice with 1390 mL of water. To the organic layer, 348 mL of toluene was added and heated to 60 ° C., and 175 mL of concentrated hydrochloric acid (content: 36%) was added dropwise. After stirring for 1 hour under ice cooling, the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 695 mL of toluene and 1390 mL of 50% aqueous methanol solution. When dried under reduced pressure at 40 ° C., 723 g (yield: 94.4%) of the title compound was obtained as pale yellow crystals.
¹H-NMR (300 MHz, DMSO-d₆): 1.32-1.40 (1H, m), 1.62-1.74 (3H, m), 1.82-1.90 (1H, m), 2.28-2.38 ( 1H, m), 2.74 (6H, s), 2.76-2.82 (3H, br), 3.08-3.16 (2H, m), 5.09 (2H, s), 6 .72-6.80 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 7.64-7.72 (4H, m), 10.4 (1H, br).
[0075]
Example 1
After uniformly mixing 160 g of Compound A, 4064 g of lactose and 640 g of corn starch in a fluidized bed granulator / dryer, the mixture was granulated by spraying with an aqueous solution in which 160 g of hydroxypropylcellulose was dissolved, and then dried in the same machine. The obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. 3894 g of this sized powder is taken, 124 g of corn starch and 12.4 g of magnesium stearate are added thereto, and mixed to obtain granules for tableting. This granule was tableted to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7.0 mmφ punch to give an uncoated tablet. The obtained uncoated tablet was sprayed with hydroxypropylmethylcellulose 2910 in which titanium oxide and yellow ferric oxide were dispersed in a film coating machine and a copolyvidone solution, and the film tablet having the formulation shown in Table 1 containing 4 mg of compound A per tablet, About 25000 tablets were obtained.
[0076]
[Table 1]

[0077]
Example 2
Compound B2.5g, lactose 228.8g, and corn starch 65g were uniformly mixed in a fluidized bed granulator / dryer, sprayed with an aqueous solution in which 10g of hydroxypropylcellulose was dissolved in the machine, and granulated, and then dried in the same machine. . The obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. Take 245g of this sized powder, add 13g of corn starch and 2.0g of magnesium stearate and mix to make granules for tableting. This granule was tableted to a weight of 130 mg with a tableting machine using a 7.0 mmφ punch to give an uncoated tablet. The obtained uncoated tablet was sprayed with titanium oxide, hydroxypropyl methylcellulose 2910 in which yellow ferric oxide was dispersed in a film coating machine, and a copolyvidone solution, and a film tablet having a formulation shown in Table 2 containing 1 mg of compound B per tablet, About 1200 tablets were obtained.
[0078]
[Table 2]

[0079]
Comparative Example 1
A film tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that 0.75 mg of polyethylene glycol 6000 was used instead of 0.75 mg of copolyvidone.
[0080]
Comparative Example 2
A film tablet was produced in the same manner as in Example 1 except that polyethylene glycol 6000 of Comparative Example 1 was not used.
[0081]
Test example 1
The film tablets of Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 were stored at 60 ° C. for 4 weeks, and the stability of Compound A in the tablets, the content of Compound A (residual rate) and the total amount of unknown degradation substances were measured by HPLC. It was confirmed by doing. The results are shown in Table 3.
[0082]
[Table 3]

The unit in the table indicates the display amount (%). -Indicates less than the limit of quantification (<0.02%).
[0083]
From the results in Table 3, the formulation that is unstable when polyethylene glycol is contained in the coating is equivalent to the case where polyethylene glycol is not contained in the coating when the coating contains copolyvidone instead of polyethylene glycol. It is understood that it is stable.
[0084]
Example 3
Table 4 shows an implementation formula of the present invention.
In a fluidized bed granulator / dryer, 2.3 g of Compound C, 222.2 g of lactose and 50 g of corn starch are uniformly mixed, and then sprayed with an aqueous solution in which 9 g of hydroxypropylcellulose is dissolved in the machine, and then granulated. Dried. The obtained granulated product was pulverized with a 1.5 mmφ punching screen using a power mill to obtain a sized powder. Take 226.8 g of this granulated powder, add 12 g of croscarmellose sodium and 1.2 g of magnesium stearate, and mix to make granules for tableting. This granule was tableted to a weight of 150 mg with a tableting machine using a 7.5 mmφ punch to give an uncoated tablet. The obtained uncoated tablets were sprayed with a hydroxypropylmethylcellulose 2910 in which titanium oxide and iron sesquioxide were dispersed in a film coating machine, and a copolyvidone solution, and a film tablet containing 1.15 mg of compound C per tablet shown in Table 4, 1500 tablets were obtained.
[Table 4]
Implementation prescription

[0085]
Comparative Example 3
Film tablets were produced in the same manner as in Example 3 except that 0.9 mg of polyethylene glycol 6000 was used instead of 0.9 mg of copolyvidone.
[0086]
Comparative Example 4
A film tablet was produced in the same manner as in Example 3 except that polyethylene glycol 6000 of Comparative Example 3 was not used.
[0087]
Test example 2
In the same manner as in Test Example 1, a storage test is performed.
The results are shown in Table 5.
[Table 5]
Content and related substance measurement results

From the results shown in Table 5, the compound C which is unstable when polyethylene glycol is contained in the coating also contains polyethylene glycol in the coating when copolyvidone is contained in the coating instead of polyethylene glycol. It turns out that it is as stable as the case without it.
[0088]
【The invention's effect】
The preparation of the present invention is stable against light, particularly ultraviolet rays and heat, and has excellent storage stability. In addition, according to the present invention, various coatings including film coating are possible without destabilizing the drug, and the stable preparation coated according to the present invention has a uniform surface. Processing is easy and the finish is beautiful. Furthermore, the pharmaceutical preparation also helps to prevent bitterness when the drug is bitter, and no adhesion to the esophageal mucosa is observed during administration.
The coating agent of the present invention is useful as a raw material not containing polyethylene glycol for producing a preparation excellent in storage stability as described above. Moreover, since this coating agent is excellent in intensity | strength and a spreadability, it is excellent in operativity and uniform coating | cover is possible.

Claims (9)

(S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide coated with a copolyvidone-containing coating . The preparation according to claim 1, wherein the coating agent contains a water-soluble polymer. The preparation according to claim 1, wherein the coating agent further contains a light-shielding agent. Coating (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide with a copolyvidone-containing coating. A method for stabilizing a characterized formulation. Copolyvidone-containing coating for stabilizing (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide Use of. Use of copolyvidone to stabilize (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide. Claims in coatings for stabilizing (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide Use of the copolyvidone according to Item 6. Coating containing (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide as copolyvidone as plasticizer Film tablets coated with an agent. Coating containing (S) -N- [2- (1,6,7,8-tetrahydro-2H-indeno [5,4-b] furan-8-yl) ethyl] propionamide as copolyvidone as plasticizer A method for stabilizing a film tablet comprising coating with an agent.