JP3638643B2

JP3638643B2 - Process for producing optically active 1-octen-3-ol

Info

Publication number: JP3638643B2
Application number: JP27573494A
Authority: JP
Inventors: 重政押久保; 倫生野崎
Original assignee: Takasago International Corp
Current assignee: Takasago International Corp
Priority date: 1994-10-14
Filing date: 1994-10-14
Publication date: 2005-04-13
Anticipated expiration: 2020-04-13
Also published as: JPH08113544A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、リパーゼの存在下、１−オクテン−３−オールとアシルドナーとを反応させる、新規かつ工業的に有用な光学活性１−オクテン−３−オールの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１−オクテン−３−オール（以下、マツタケオールと略記することがある）は、マツタケ様の香気を有し、お吸い物などに使われるマツタケフレーバーなどの食品香料素材として広く用いられている重要な香料物質である。光学活性マツタケオールは両鏡像体間においてその官能特性に著しい差があることが知られている。（Ｒ）−マツタケオールはいき値１ｐｐｍ、強くて典型的なマツタケ様香気を呈し、（Ｓ）−マツタケオールはいき値１００ｐｐｍ、弱くてほこりっぽい、草様の香気を呈する（野崎倫生、化学、48, 第814 頁(1993)）。
【０００３】
また、キノコ類に含まれるマツタケオールには、Ｒ体が７８〜９４％e.e.で存在していることが知られている（A. Mosandl; Z. Lebensm. Unters. Forsch., 186, P417 (1988))。
【０００４】
マツタケフレーバーに代表されるキノコ系香料の創製において、天然感を忠実に表現するためには、光学活性マツタケオールの使用が重要である。
【０００５】
このような光学活性なマツタケオールを得る方法として、山本らは、高砂香料時報、109,第10頁 (1993) で、β−ケト−オクタン酸メチルより、ルテニウム−バイナップ触媒を用いて光学活性なマンデリン酸メチルを生成し、さらに３工程を経て光学活性なマツタケオールを生成する方法を報告している。
【０００６】
また、酵素法では、W. Grosch らは、"PPOGRESS IN FLAVOUR RESEARCH 1984", Proceedings of the 4th Weurman Flavour Symposium, P253 (1984) で、リノール酸からマッシュルームのリポキシゲナーゼを用いて光学活性なマツタケオールの生成を報告している。
【０００７】
さらに、P. Schreier らは、"Flavor Precursors", ACS Symposium series 490, P32 (1992) で、豚すい臓エステラーゼを用いた有機溶剤中でのエステル化反応によるマツタケオール類縁体である１−アルケン−３−オールの光学分割を報告しており、その中で光学純度６０％e.e.の光学活性マツタケオールを得ている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、バイナップ触媒を用いた光学活性マツタケオールの不斉合成法は、合成ステップが長く実用的な方法であるとは言いがたい。
【０００９】
また、リノール酸からマッシュルームのリポキシゲナーゼを用いて光学活性なマツタケオールを生成する方法は、生成されるマツタケオールの量が反応液１ｍｌあたり８５〜１３０ｕｇであり、生成量が著しく低く、実用的ではない。
【００１０】
豚すい臓エステラーゼを用いた有機溶剤中での不斉エステル化により光学活性体を得る方法も、得られる光学活性マツタケオールの光学純度およびエナンチオマー選択性が低く、必ずしも満足し得るものではない。
【００１１】
以上の理由から、従来から、簡便でより立体特異的な光学活性マツタケオールの製造法が望まれていた。
本発明は、このような実情に鑑み、前記の問題点を解決する新規な光学活性マツタケオールの製造法を提供することを課題とする。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、マツタケオールの光学活性体を得る新規な方法について鋭意検討を行っていたところ、従来より市販されているリパーゼを用いて、有機溶剤中にてマツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応により、簡便に光学活性マツタケオールが得られることを見出だした。さらに検討を重ねたところ、リパーゼの中でもキャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼを用いる場合は特異的で、簡便にしかも高選択的に光学活性マツタケオールが得られることを見出すに至った。本発明者らは、これらの知見を基にさらに、ラセミ体のアシル化による光学分割について詳細な検討を重ねた結果、本発明に到達したものである。
【００１３】
すなわち、本発明は、次のとおりである。
（１）キャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼの存在下、１−オクテン−３−オールとアシルドナーとを反応させてアシル化物と未反応物とを含有する混合物を得、ついで、上記未反応物を分離することを特徴とする（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
（２）１−オクテン−３−オールと酢酸ビニルとのエステル交換反応を、有機溶剤中で行うことを特徴とする前記第（１）項記載の（Ｒ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
（３）前記第（１）項記載のアシル化物を加水分解することを特徴とする（Ｓ）−１−オクテン−３−オールの製造法。
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、（Ｒ）−マツタケオールとは、純粋なものあるいは（Ｒ）−１−オクテン−３−オールを優勢に含有するものを意味し、（Ｓ）−マツタケオールとは、純粋なものあるいは（Ｓ）−１−オクテン−３−オールを優勢に含有するものを意味する。また、光学活性マツタケオールの表現は、模式的に化１で示される（Ｒ）−マツタケオール、化２で示される（Ｓ）−マツタケオール、またはこれらを不均等含有する混合物を意味する。
【００１５】
【化１】

【００１６】
【化２】

【００１７】
本発明で用いるマツタケオールは一般にはラセミ体が用いられる。ラセミ体のマツタケオールは容易に入手することが可能である。
【００１８】
本発明では、マツタケオールとカルボン酸のアルキルエステルあるいはカルボン酸のアルケニルエステルとのエステル交換による光学分割のほかに、マツタケオールとカルボン酸無水物とのアシル化による光学分割を包含するものである。
【００１９】
エステル交換による光学分割に用いられるアシルドナーとしては、特にアルケニルエステルが用いられ、具体的には、酢酸ビニル、オクタン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、酢酸イソプロペニルなどのエステルが用いられる。酢酸ビニルなどは、樹脂原料として広く用いられ、容易かつ安価に入手することができる。また、アシル化による光学分割に用いられるアシルドナーとしては、無水酢酸、無水酪酸などのカルボン酸無水物が用いられる。
【００２０】
本発明では、マツタケオールを上述のエステル、カルボン酸無水物などのアシルドナーと反応させてアシル化物と未反応物とを含有する混合物を得るが、これらのエステル交換反応、アシル化反応は、好ましくは有機溶剤中で実施される。このような有機溶剤の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、ｔｅｒｔ−ブタノール、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、四塩化炭素、クロロホルムなどを挙げることができる。有機溶剤のうち最も好ましい有機溶剤は非極性有機溶剤であり、例えばシクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエンなどがある。
【００２１】
また、本発明で用いるリパーゼの例としては、リパーゼ (Candida antarctica) 、リパーゼＡ(Aspergillus niger) 、リパーゼＡＫ(Pseudomonas sp.) 、リパーゼＡＹ(Candida rugosa)、リパーゼＰＳ(Pseudomonas cepacia) 、リパーゼＱＬ(Alcaligenes sp.) などを挙げることができる。これらのリパーゼのうち最も好ましいのは、キャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼである。このリパーゼは、実施例に示すように、特異的に高いエナンチオマー選択性を示す。
【００２２】
本発明で用いるリパーゼは、例えばセライトなどの担体に吸着させたものを用いることができる。この場合には、（１）反応系内において酵素の安定性が増す、（２）回収が容易になる、（３）反応速度が早まる、などの利点が発生することになる。
【００２３】
エステル交換による光学分割の好ましい製造法を具体的に説明すると、以下のとおりである。この反応式を化３に示す。
【００２４】
【化３】

【００２５】
マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルなどのビニルエステルを反応フラスコにとり、これに有機溶剤を加え、マグネットスターラーや攪拌羽を用いて良く攪拌し、混合溶液を得る。得られた混合溶液にキャンディダアンタクティカ由来のリパーゼを０．１〜１０％、好ましくは１〜５％を加え、４〜８０℃、好ましくは２０〜３０℃で２〜９６時間攪拌を続け反応させる。反応後、リパーゼを濾別し、濾過母液から減圧下で有機溶媒を留去すると、上記した化３の反応生成物が得られる。
【００２６】
このようにして得られた光学活性混合物を公知の方法で溶出分画する。例えば、前記混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶媒で溶出分画し、それぞれの光学活性体を単離する。単離した光学活性体は、そのまま調合香料の素材として用いることができる。
【００２７】
また、有機合成において通常用いられている３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルを用いて結晶化し、得られた結晶を再結晶を行うことで光学的に純粋な光学活性マツタケオールを容易に得ることができる。
【００２８】
また、アシル化による光学分割の好ましい製造法について説明すると、以下の反応式に示すとおりである。この反応式を化４に示す。
【００２９】
【化４】

【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、リパーゼの存在下で、マツタケオールのエステル交換反応、またはアシル化による光学分割を行うことにより、簡便にしかも高い反応率で光学活性マツタケオールを得ることができる。
【００３１】
また、キャンディダアンタクティカ由来のリパーゼの存在下で、マツタケオールのエステル交換反応、またはアシル化による光学分割を有機溶剤中で行うことにより、簡便でしかも高不斉選択的に光学活性マツタケオールを得ることができる。
【００３２】
以上のことから、本発明は工業的にきわめて実用価値の高い光学活性マツタケオールの製造法を提供することができる。
【００３３】
【実施例】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
【実施例１】
マツタケオールのラセミ体１０ｇと酢酸ビニル６．７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンを用いて５００ｍｌにメスアップした。マグネチックスターラーを用いて良く攪拌し、混合溶液を得た。これにキャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、Novozym 435 ）を５ｇ添加し、混合物を室温約２５〜２７℃で２時間マグネチックスターラーで攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は４７％と見積られた。
【００３５】
反応液からリパーゼを濾別し、エバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液１２ｇをシリカゲル（メルク社製、シリカゲル60）のカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。先に（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートを溶出し、その後（Ｒ）−マツタケオールを溶出した。
【００３６】
得られたそれぞれの成分を含む溶出液は、それぞれエバポレーターを用いて減圧下で有機溶媒を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量５．６ｇ、収率８４％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量４．８ｇ、収率９６％）を得た。
【００３７】
さらに、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートは１０％ＫＯＨ／メタノール溶液を用いてアルカリ加水分解し、（Ｓ）−マツタケオール（収量２．９ｇ、収率６０％）を得た。
【００３８】
ここで得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は８８％e.e.、（Ｓ）−マツタケオールの光学純度は９７％e.e.であった。反応のエナンチオマー選択性はＥ＝１８３であった。
【００３９】
（Ｒ）−マツタケオールはさらに、ピリジン中にて３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルと反応させ結晶とした。得られた結晶をヘキサン中にて再結晶し、光学的に純粋な結晶とした。これを定法に従って加水分解し、光学的に純粋な（Ｒ）−マツタケオール（収量２ｇ、収率４０％）を得た。
【００４０】
【実施例２】
マツタケオールのラセミ体２ｇと酢酸ビニル６．７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて１００ｍｌにメスアップした。マグネチックスターラーで良く攪拌し、混合溶液を得た。これにキャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、ＳＰ５２５）を１ｇ添加し、混合物を室温約２５〜２７℃で３時間マグネチックスターラーで攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は５１％と見積られた。
【００４１】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液２．４ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００４２】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量１．２ｇ、収率９０％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量０．９ｇ、収率８９％）を得た。
【００４３】
（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートは、定法に従いアルカリ加水分解し、（Ｓ）−マツタケオール（収量０．６ｇ、収率６０％）を得た。
【００４４】
ここで得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は９８％e.e.、（Ｓ）−マツタケオールの光学純度は９５％e.e.であり、反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２００であった．
【００４５】
【比較例１】
この比較例１は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００４６】
シュードモナス属(Pseudomonas sp.) 由来のリパーゼＡＫ（天野製薬（株）製）５ｇを、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後、シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温にて十分に乾燥させ、２４ｇのセライト吸着酵素を得た。
【００４７】
マツタケオールのラセミ体１ｇと酢酸ビニル０．６７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させたリパーゼＡＫを１ｇ添加し、室温にて５．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は５４％であると見積られた。
【００４８】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液をシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００４９】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は３８％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２．８であった。
【００５０】
【比較例２】
この比較例２は、リパーゼＱＬの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００５１】
アルカリゲネス属(Alcaligenes sp.) 由来のリパーゼＱＬ（名糖産業（株）製）５ｇを、０．１モルのリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後、シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温にて十分に乾燥させ、２４ｇのセライト吸着酵素を得た。
【００５２】
マツタケオールのラセミ体１ｇと酢酸ビニル０．６７ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させた上記リパーゼを１ｇ添加し、６時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は３８％であると見積られた。
【００５３】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液２．３ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００５４】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は３６％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は２２％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２．６であった。
【００５５】
【比較例３】
この比較例３は、リパーゼＰＳの存在下、マツタケオールのラセミ体と酢酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００５６】
シュードモナス属(Pseudomonas cepacia) 由来のリパーゼＰＳ（天野製薬（株）製）５ｇを、０．１Ｎリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）１００ｍｌに溶解し、これにセライト５７７を２０ｇ加え、よく攪拌する。攪拌後シャーレあるいはそれに類似した平底の容器に溶液を薄く広げ、室温で十分に乾燥させ、セライトに吸着した酵素、２４．５ｇを得た。
【００５７】
マツタケオールのラセミ体６ｇと酢酸ビニル３．４ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて２５０ｍｌにメスアップした。これにセライトに吸着させたリパーゼＰＳを５ｇ添加し、室温にて１．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は５１％であると見積られた。
【００５８】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液５．７ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００５９】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量３．２ｇ、収率９７％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量２．２ｇ、収率８８％）を得た。得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は５０％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．６であった。
【００６０】
さらに、得られた光学純度５０％e.e.の（Ｒ）−マツタケオール２ｇ、酢酸ビニル１．３ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて２０ｍｌにメスアップした。これにセライトに吸着させたリパーゼＰＳを２ｇ添加し、０．５時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ、反応率は３０％であると見積られた。
【００６１】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤を留去した。得られた残液２．３ｇをシリカゲルカラムに充填してヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００６２】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｒ）−マツタケオール（収量１．６ｇ、収率６４％）を得た。得られた（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は７１％e.e.であった。
【００６３】
得られた（Ｒ）−マツタケオールはさらに、ピリジン中にて３，５−ジニトロ塩化ベンゾイルと反応させ結晶とした。得られた結晶はヘキサン中にて再結晶し、光学的に純粋な結晶とした。これを定法に従って加水分解し、光学的に純粋な（Ｒ）−マツタケオール（収量０．４ｇ、収率１６％）を得た。
【００６４】
【比較例４】
この比較例４は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体とオクタン酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で行った例を示す。
【００６５】
比較例１と同様のリパーゼＡＫのセライト吸着酵素を用いた。
マツタケオールのラセミ体１ｇとオクタン酸ビニル１．３３ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて５０ｍｌにメスアップした。これに上記のセライトに吸着させたリパーゼＡＫを１ｇ添加し、室温にて７時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は４６％であると見積られた。
【００６６】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液をシリカゲルカラムに充填して、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００６７】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルオクタノエート、（Ｒ）−マツタケオールを、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルオクタノエートの光学純度は５０％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は４２％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．５であった。
【００６８】
【比較例５】
この比較例５は、リパーゼＡＫの存在下、マツタケオールのラセミ体とラウリン酸ビニルとのエステル交換反応を有機溶剤中で比較例４と同様に行った例を示す。
【００６９】
この反応では、ガスクロマトグラフィーによる反応率は５１％であると見積られた。また、得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルラウリノエートの光学純度は４９％e.e.であり、この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝４．７であった。
【００７０】
【実施例３】
この実施例３は、キャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼの存在下、アシルドナーとして無水酢酸を用いて、マツタケオールのラセミ体のアシル化による光学分割を行った例を示す。
【００７１】
マツタケオールのラセミ体２ｇ、無水酢酸１．６ｇを反応フラスコにとり、ヘキサンにて１００ｍｌにメスアップした。キャンディダアンタクティカ (Candida antarctica) 由来のリパーゼ（ノボ社製、Novozym 435 ）を１ｇ添加し、室温にて６時間攪拌した。反応液をガスクロマトグラフィーにて分析したところ、反応率は４１％であると見積られた。
【００７２】
反応液からリパーゼを濾別し、濾液はエバポレーターを用いて減圧下で有機溶剤の大半を留去した。得られた残液３．６ｇをシリカゲルカラムに充填して、ヘキサン：酢酸エチル（４９：１）の混合溶液で溶出した。
【００７３】
溶出液は減圧下で有機溶剤を留去し、（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテート（収量０．７２ｇ、収率５４％）、（Ｒ）−マツタケオール（収量０．７４ｇ、収率７４％）を、それぞれ得た。得られた（Ｓ）−１−オクテン−３−イルアセテートの光学純度は８５％e.e.、（Ｒ）−マツタケオールの光学純度は６０％e.e.であった。この反応のエナンチオマー選択性はＥ＝２２．４であった。
【００７４】
【比較例６】
この比較例６は、リパーゼＰＳの存在下、アシルドナーとして無水酢酸、無水酪酸を用いて、マツタケオールのラセミ体のアシル化による光学分割を行った例を示す。
【００７５】
ここで用いたリパーゼＰＳは、セライトに吸着させたものを用いた。
リパーゼＰＳによるアシル化反応の結果を以下に示す。
【００７６】
酸無水物反応率（ｈ）光学純度( ％e.e.）選択性（Ｅ）
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無水酢酸４７（１１）４８４．２
無水酪酸４９（１１）５３５．３[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel and industrially useful method for producing optically active 1-octen-3-ol, in which 1-octen-3-ol and an acyl donor are reacted in the presence of lipase.
[0002]
[Prior art]
1-octen-3-ol (hereinafter sometimes abbreviated as Matsutakeol) has an aroma of Matsutake-like, and is an important ingredient widely used as a food flavoring material for Matsutake flavors used in soups. Perfume substance. Optically active Matsutakeol is known to have a significant difference in sensory characteristics between both enantiomers. (R) -matsutakeol has a threshold value of 1 ppm and exhibits a strong and typical matsutake-like fragrance, and (S) -matsutakeol has a threshold value of 100 ppm and exhibits a weak, dusty and grassy fragrance (Nozaki Norio, Chemistry) 48, page 814 (1993)).
[0003]
In addition, it is known that matsutake ol contained in mushrooms has an R form of 78 to 94% ee (A. Mosandl; Z. Lebensm. Unters. Forsch., 186, P417 (1988). )).
[0004]
In the creation of mushroom-based fragrances represented by Matsutake Flavor, the use of optically active Matsutake Allol is important for faithfully expressing the natural feeling.
[0005]
As a method for obtaining such an optically active Matsutakeol, Yamamoto et al., Takasago International Inc., 109, page 10 (1993), used an optically active ruthenium-binap catalyst from β-keto-methyl octanoate. A method for producing methyl mandelate and further producing optically active Matsutakeol through three steps has been reported.
[0006]
In the enzymatic method, W. Grosch et al., “PPOGRESS IN FLAVOR RESEARCH 1984”, Proceedings of the 4th Weurman Flavor Symposium, P253 (1984), produced optically active Matsutakeol from linoleic acid using mushroom lipoxygenase. Has been reported.
[0007]
In addition, P. Schreier et al. In "Flavor Precursors", ACS Symposium series 490, P32 (1992), 1-alkene-3, which is a matsutakeol analogue by esterification in an organic solvent using porcine pancreatic esterase. -Optical resolution of ol has been reported, among which optically active Matsutake ol with an optical purity of 60% ee has been obtained.
[0008]
[Problems to be solved by the invention]
However, it is difficult to say that the asymmetric synthesis method of optically active Matsutakeol using a binup catalyst is a practical method with a long synthesis step.
[0009]
In addition, the method for producing optically active matsutake ol from mushroom lipoxygenase from linoleic acid is 85-130 ug per 1 ml of reaction solution, and the amount produced is extremely low, which is not practical. .
[0010]
A method for obtaining an optically active substance by asymmetric esterification in an organic solvent using porcine pancreatic esterase is not necessarily satisfactory because the optical purity and enantiomeric selectivity of the resulting optically active Matsutakeol are low.
[0011]
For the above reasons, there has been a demand for a method for producing a simple and more stereospecific optically active Matsutakeol.
In view of such circumstances, an object of the present invention is to provide a novel method for producing optically active Matsutakeol that solves the above problems.
[0012]
[Means for Solving the Problems]
The inventors of the present invention have been diligently examining a novel method for obtaining an optically active matsutakeol, and using a commercially available lipase, a racemate of matsutakeol and vinyl acetate in an organic solvent. It was found that an optically active Matsutake ol can be easily obtained by transesterification with. As a result of further studies, it has been found that, among lipases, a lipase derived from Candida antarctica is specific, and optically active Matsutakeol can be obtained easily and highly selectively. Based on these findings, the present inventors have further studied in detail about optical resolution by racemic acylation, and have reached the present invention.
[0013]
That is, the present invention is as follows.
(1) the presence of Candida Antakutika (Candida antarctica) from a lipase, to obtain a mixture containing by reacting a 1-octene-3-ol and the acyl donor and the acyl compound and unreacted reactants, then the unreacted A method for producing (R) -1-octen-3-ol, which comprises separating a product.
( 2 ) The transesterification reaction of 1-octen-3-ol and vinyl acetate is carried out in an organic solvent, and the (R) -1-octen-3-ol described in (1) above Manufacturing method.
( 3 ) A process for producing (S) -1-octen-3-ol, which comprises hydrolyzing the acylated product according to item (1).
[0014]
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present invention, (R) -Matsutakeol means a pure one or one containing (R) -1-octen-3-ol predominantly, and (S) -Matsutakeol is a pure one. Or it means what contains (S) -1-octen-3-ol predominantly. In addition, the expression of optically active Matsutakeol means (R) -Matsutakeol represented by Chemical Formula 1, (S) -Matsutakeol represented by Chemical Formula 2, or a mixture containing these non-uniformly.
[0015]
[Chemical 1]

[0016]
[Chemical formula 2]

[0017]
For the Matsutakeol used in the present invention, a racemate is generally used. Racemic Matsutakeol can be easily obtained.
[0018]
In the present invention, optical resolution by acylation of Matsutakeol and carboxylic acid anhydride is included in addition to optical resolution by transesterification of Matsutakeol with an alkyl ester of carboxylic acid or an alkenyl ester of carboxylic acid.
[0019]
As the acyl donor used for the optical resolution by transesterification, an alkenyl ester is particularly used, and specifically, esters such as vinyl acetate, vinyl octoate, vinyl laurate, and isopropenyl acetate are used. Vinyl acetate or the like is widely used as a resin raw material and can be easily and inexpensively obtained. In addition, as an acyl donor used for optical resolution by acylation, carboxylic acid anhydrides such as acetic anhydride and butyric anhydride are used.
[0020]
In the present invention, Matsutakeol is reacted with an acyl donor such as the above-mentioned ester or carboxylic anhydride to obtain a mixture containing an acylated product and an unreacted product. These transesterification reaction and acylation reaction are preferably It is carried out in an organic solvent. Examples of such organic solvents include cyclohexane, n-hexane, n-heptane, toluene, tert-butanol, ethyl ether, tetrahydrofuran, carbon tetrachloride, chloroform and the like. Among the organic solvents, the most preferable organic solvent is a nonpolar organic solvent, such as cyclohexane, n-hexane, n-heptane, and toluene.
[0021]
Examples of the lipase used in the present invention include lipase ( Candida antarctica ), lipase A (Aspergillus niger) , lipase AK (Pseudomonas sp.) , Lipase AY (Candida rugosa) , lipase PS (Pseudomonas cepacia) , and lipase QL ( Pseudomonas cepacia) . Alcaligenes sp. ). Most preferred among these lipases are lipases from Candida antarctica . This lipase exhibits a specifically high enantiomeric selectivity, as shown in the Examples.
[0022]
As the lipase used in the present invention, for example, a lipase adsorbed on a carrier such as celite can be used. In this case, advantages such as (1) increased stability of the enzyme in the reaction system, (2) easy recovery, and (3) increased reaction rate.
[0023]
A specific production method for optical resolution by transesterification will be specifically described as follows. This reaction formula is shown in Chemical Formula 3.
[0024]
[Chemical 3]

[0025]
A racemate of Matsutakeol and a vinyl ester such as vinyl acetate are placed in a reaction flask, an organic solvent is added thereto, and the mixture is thoroughly stirred using a magnetic stirrer or a stirring blade to obtain a mixed solution. Cladida Antactica-derived lipase is added to the obtained mixed solution in an amount of 0.1 to 10%, preferably 1 to 5%, and stirring is continued at 4 to 80 ° C, preferably 20 to 30 ° C for 2 to 96 hours. . After the reaction, the lipase is filtered off and the organic solvent is distilled off from the filtered mother liquor under reduced pressure to obtain the reaction product of Chemical Formula 3 described above.
[0026]
The optically active mixture thus obtained is eluted and fractionated by a known method. For example, the mixture is eluted and fractionated with a mixed solvent of hexane: ethyl acetate (49: 1) by silica gel column chromatography to isolate each optically active substance. The isolated optically active substance can be used as it is as a raw material for blended fragrances.
[0027]
In addition, it is possible to easily obtain optically pure optically active Matsutakeol by crystallization using 3,5-dinitrobenzoyl chloride, which is usually used in organic synthesis, and recrystallizing the obtained crystal. .
[0028]
A preferable production method for optical resolution by acylation will be described as shown in the following reaction formula. This reaction formula is shown in Chemical Formula 4.
[0029]
[Formula 4]

[0030]
【The invention's effect】
According to the present invention, optically active Matsutakeol can be obtained easily and at a high reaction rate by performing transesterification of Matsutakeol or optical resolution by acylation in the presence of lipase.
[0031]
In addition, optically active Matsutakeol can be obtained easily and highly asymmetrically by conducting transesterification of Matsutakeol or optical resolution by acylation in an organic solvent in the presence of lipase derived from Candida antactica. be able to.
[0032]
From the above, the present invention can provide a method for producing optically active Matsutake ol, which has an industrially extremely high practical value.
[0033]
【Example】
EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples.
[0034]
[Example 1]
10 g racemate of Matsutakeol and 6.7 g vinyl acetate were placed in a reaction flask and made up to 500 ml with hexane. The mixture was stirred well using a magnetic stirrer to obtain a mixed solution. To this was added 5 g of lipase derived from Candida antarctica (Novozym 435, manufactured by Novo), and the mixture was stirred with a magnetic stirrer at room temperature of about 25-27 ° C. for 2 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 47%.
[0035]
Lipase was filtered off from the reaction solution, and most of the organic solvent was distilled off under reduced pressure using an evaporator. 12 g of the obtained residual liquid was packed in a column of silica gel (manufactured by Merck, silica gel 60) and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1). (S) -1-octen-3-yl acetate was eluted first, and then (R) -matsutakeol was eluted.
[0036]
The obtained eluate containing each component was obtained by evaporating the organic solvent under reduced pressure using an evaporator, and (S) -1-octen-3-yl acetate (yield 5.6 g, yield 84%). , (R) -matsutakeol (yield 4.8 g, yield 96%) was obtained.
[0037]
Furthermore, (S) -1-octen-3-yl acetate was subjected to alkaline hydrolysis using a 10% KOH / methanol solution to obtain (S) -matsutakeol (yield 2.9 g, yield 60%).
[0038]
The optical purity of (R) -matsutakeol obtained here was 88% ee, and the optical purity of (S) -matsutakeol was 97% ee. The enantioselectivity of the reaction was E = 183.
[0039]
(R) -Matsutakeol was further reacted with 3,5-dinitrobenzoyl chloride in pyridine to form crystals. The obtained crystal was recrystallized in hexane to obtain an optically pure crystal. This was hydrolyzed according to a conventional method to obtain optically pure (R) -matsutakeol (yield 2 g, yield 40%).
[0040]
[Example 2]
2 g of racemate of Matsutakeol and 6.7 g of vinyl acetate were placed in a reaction flask and made up to 100 ml with hexane. The mixture was well stirred with a magnetic stirrer to obtain a mixed solution. 1 g of lipase derived from Candida antarctica (manufactured by Novo Corp., SP525) was added thereto, and the mixture was stirred with a magnetic stirrer at room temperature of about 25 to 27 ° C. for 3 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 51%.
[0041]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. 2.4 g of the obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0042]
The eluent was distilled off the organic solvent under reduced pressure, and (S) -1-octen-3-yl acetate (yield 1.2 g, yield 90%), (R) -matsutakeol (yield 0.9 g, yield). Rate 89%).
[0043]
(S) -1-Octen-3-yl acetate was subjected to alkaline hydrolysis according to a conventional method to obtain (S) -matsutakeol (yield 0.6 g, yield 60%).
[0044]
The optical purity of (R) -matsutakeol obtained here was 98% ee, the optical purity of (S) -matsutakeol was 95% ee, and the enantioselectivity of the reaction was E = 200.
[0045]
[ Comparative Example 1 ]
Comparative Example 1 shows an example in which a transesterification reaction between a racemate of Matsutakeol and vinyl acetate was performed in an organic solvent in the presence of lipase AK.
[0046]
5 g of lipase AK (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) derived from Pseudomonas sp. Was dissolved in 100 ml of 0.1 molar phosphate buffer (pH 7.0), and 20 g of Celite 577 was added thereto. Stir. After stirring, the solution was thinly spread in a petri dish or similar flat-bottomed container and sufficiently dried at room temperature to obtain 24 g of celite-adsorbing enzyme.
[0047]
A racemate of Matsutakeol and 0.67 g of vinyl acetate were placed in a reaction flask and diluted to 50 ml with hexane. 1 g of lipase AK adsorbed on the above celite was added thereto and stirred at room temperature for 5.5 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 54%.
[0048]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. The obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0049]
The eluate was distilled off the organic solvent under reduced pressure to obtain (S) -1-octen-3-yl acetate and (R) -matsutakeol, respectively. The optical purity of the obtained (S) -1-octen-3-yl acetate was 38% ee, and the enantioselectivity of this reaction was E = 2.8.
[0050]
[ Comparative Example 2 ]
Comparative Example 2 shows an example in which a transesterification reaction between a racemate of Matsutakeol and vinyl acetate was performed in an organic solvent in the presence of lipase QL.
[0051]
5 g of lipase QL derived from Alcaligenes sp. (Manufactured by Meito Sangyo Co., Ltd.) was dissolved in 100 ml of 0.1 molar phosphate buffer (pH 7.0), and 20 g of Celite 577 was added thereto. Stir well. After stirring, the solution was thinly spread in a petri dish or similar flat-bottomed container and sufficiently dried at room temperature to obtain 24 g of celite-adsorbing enzyme.
[0052]
A racemate of Matsutakeol and 0.67 g of vinyl acetate were placed in a reaction flask and diluted to 50 ml with hexane. 1 g of the lipase adsorbed on the celite was added thereto and stirred for 6 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 38%.
[0053]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. 2.3 g of the obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0054]
The eluate was distilled off the organic solvent under reduced pressure to obtain (S) -1-octen-3-yl acetate and (R) -matsutakeol, respectively. The optical purity of the obtained (S) -1-octen-3-yl acetate was 36% ee, and the optical purity of (R) -Matsutakeol was 22% ee. The enantioselectivity of this reaction was E = 2.6.
[0055]
[ Comparative Example 3 ]
Comparative Example 3 shows an example in which a transesterification reaction between a racemate of Matsutakeol and vinyl acetate was performed in an organic solvent in the presence of lipase PS.
[0056]
5 g of lipase PS (manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.) derived from Pseudomonas cepacia is dissolved in 100 ml of 0.1N phosphate buffer (pH 7.0), and 20 g of Celite 577 is added thereto and stirred well. After stirring, the solution was thinly spread in a petri dish or a similar flat bottom container and sufficiently dried at room temperature to obtain 24.5 g of an enzyme adsorbed on celite.
[0057]
Racemic matsutakeol 6g and 3.4g vinyl acetate were placed in a reaction flask and made up to 250ml with hexane. To this was added 5 g of lipase PS adsorbed on celite, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 51%.
[0058]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. 5.7 g of the obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0059]
The eluent was distilled off the organic solvent under reduced pressure, and (S) -1-octen-3-yl acetate (yield 3.2 g, yield 97%), (R) -matsutakeol (yield 2.2 g, yield). 88%). The optical purity of the obtained (R) -Matsutakeol was 50% ee. The enantioselectivity of this reaction was E = 4.6.
[0060]
Further, 2 g of (R) -matsutakeol having an optical purity of 50% ee and 1.3 g of vinyl acetate were placed in a reaction flask and diluted to 20 ml with hexane. 2 g of lipase PS adsorbed on celite was added thereto and stirred for 0.5 hour. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 30%.
[0061]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. 2.3 g of the obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0062]
The organic solvent was distilled off from the eluate under reduced pressure to obtain (R) -matsutakeol (yield 1.6 g, yield 64%). The optical purity of the obtained (R) -Matsutakeol was 71% ee.
[0063]
The obtained (R) -matsutakeol was further reacted with 3,5-dinitrobenzoyl chloride in pyridine to form crystals. The obtained crystal was recrystallized in hexane to obtain an optically pure crystal. This was hydrolyzed according to a conventional method to obtain optically pure (R) -matsutakeol (yield 0.4 g, yield 16%).
[0064]
[ Comparative Example 4 ]
Comparative Example 4 shows an example in which a transesterification reaction between a racemic matsutakeol and vinyl octoate was performed in an organic solvent in the presence of lipase AK.
[0065]
The same lipase AK celite-adsorbing enzyme as in Comparative Example 1 was used.
A racemate of Matsutakeol and 13.3 g of vinyl octoate were placed in a reaction flask and diluted to 50 ml with hexane. 1 g of lipase AK adsorbed on the above celite was added thereto and stirred at room temperature for 7 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 46%.
[0066]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. The obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0067]
From the eluate, the organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (S) -1-octen-3-yloctanoate and (R) -matsutakeol, respectively. The obtained (S) -1-octen-3-yloctanoate has an optical purity of 50% ee and (R) -Matsutakeol has an optical purity of 42% ee. The enantioselectivity of this reaction is E = 4.5.
[0068]
[ Comparative Example 5 ]
Comparative Example 5 shows an example in which a transesterification reaction of a racemate of Matsutakeol and vinyl laurate was performed in the same manner as Comparative Example 4 in the presence of lipase AK in an organic solvent.
[0069]
In this reaction, the reaction rate by gas chromatography was estimated to be 51%. Further, the optical purity of the obtained (S) -1-octen-3-yllaurinoate was 49% ee, and the enantioselectivity of this reaction was E = 4.7.
[0070]
[Example 3 ]
Example 3 shows an example of optical resolution by acylation of racemic matsutakeol using acetic anhydride as an acyl donor in the presence of a lipase derived from Candida antarctica.
[0071]
A racemic matsutakeol 2 g and 1.6 g acetic anhydride were placed in a reaction flask and made up to 100 ml with hexane. 1 g of lipase derived from Candida antarctica (Novozym 435, manufactured by Novo) was added and stirred at room temperature for 6 hours. When the reaction solution was analyzed by gas chromatography, the reaction rate was estimated to be 41%.
[0072]
Lipase was separated from the reaction solution by filtration, and most of the organic solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure using an evaporator. 3.6 g of the obtained residual liquid was packed in a silica gel column and eluted with a mixed solution of hexane: ethyl acetate (49: 1).
[0073]
The eluent was distilled off the organic solvent under reduced pressure, and (S) -1-octen-3-yl acetate (yield 0.72 g, yield 54%), (R) -matsutakeol (yield 0.74 g, yield). 74%) was obtained respectively. The optical purity of the obtained (S) -1-octen-3-yl acetate was 85% ee, and the optical purity of (R) -Matsutakeol was 60% ee. The enantioselectivity of this reaction was E = 22.4.
[0074]
[ Comparative Example 6 ]
Comparative Example 6 shows an example of optical resolution by acylation of racemic matsutakeol using acetic anhydride and butyric anhydride as acyl donors in the presence of lipase PS.
[0075]
The lipase PS used here was adsorbed on celite.
The results of the acylation reaction with lipase PS are shown below.
[0076]
Acid anhydride Reaction rate (h) Optical purity (% ee) Selectivity (E)
────────────────────────────────────
Acetic anhydride 47 (11) 48 4.2
Butyric anhydride 49 (11) 53 5.3

Claims

In the presence of lipase derived from Candida antarctica , 1-octen-3-ol and acyl donor are reacted to obtain a mixture containing an acylated product and an unreacted product, and then the unreacted product is separated. A process for producing (R) -1-octen-3-ol.

The method for producing (R) -1-octen-3-ol according to claim 1, wherein the transesterification of 1-octen-3-ol and vinyl acetate is carried out in an organic solvent.

A process for producing (S) -1-octen-3-ol, wherein the acylated product according to claim 1 is hydrolyzed.