JP3645894B2 - CaO-SiO2 bioactive glass and calcium phosphate glass sintered body using the same - Google Patents
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Description
本発明は人工関節、人工歯根及び人工骨等の骨修復材料に使用できるCaO-SiO2系生体活性ガラス及びそれを用いたリン酸カルシウムガラス焼結体に関する。 The present invention relates to a CaO—SiO 2 bioactive glass that can be used for bone repair materials such as artificial joints, artificial tooth roots, and artificial bones, and a calcium phosphate glass sintered body using the same.
一般に人工材料を生体の欠損部に埋入すると、生体はそれをコラーゲン繊維の皮膜によって取り囲み、周囲の骨から隔離しようとする。しかし人工材料の中には、生体内でこのような繊維性皮膜によって隔離されることなく、骨と強く結合するものがある。Na2O-CaO-SiO2-P2O5系のバイオガラス、焼結水酸アパタイト（Ca10(PO4)6(OH)2）、及び結晶化ガラス等がその例である。結晶化ガラスとしては、CaO-MgO-SiO2-P2O5系の生体活性ガラス中に、水酸アパタイト結晶等のアパタイト結晶と、ウォラストナイト結晶とを含有するもの等が知られている。これらは生体活性セラミックスと呼ばれ、その一部は既に重要な骨修復材料として実用化されている。 Generally, when an artificial material is embedded in a defect part of a living body, the living body surrounds it with a collagen fiber coating and tries to isolate it from surrounding bones. However, some artificial materials bind strongly to bone without being isolated by such a fibrous coating in vivo. Examples are Na 2 O—CaO—SiO 2 —P 2 O 5 bioglass, sintered hydroxyapatite (Ca 10 (PO 4 ) 6 (OH) 2 ), and crystallized glass. As the crystallized glass, those containing apatite crystals such as hydroxyapatite crystals and wollastonite crystals in a bioactive glass based on CaO-MgO-SiO 2 -P 2 O 5 are known. . These are called bioactive ceramics, and some of them have already been put into practical use as important bone repair materials.
焼結水酸アパタイトは生体親和性の高い骨修復材料として医療の現場で広く用いられ、製造方法等も広く研究されてきた。しかし最近では、より生体親和性の高い人工骨等の需要が高いため、生体の骨材等と同じ組成である炭酸アパタイトを生体活性セラミックスに使用する方法の開発が望まれている。 Sintered hydroxyapatite is widely used in the medical field as a bone repair material with high biocompatibility, and its production method has been extensively studied. However, recently, since there is a high demand for artificial bones and the like having higher biocompatibility, it is desired to develop a method for using carbonate apatite having the same composition as that of living body aggregates in bioactive ceramics.
炭酸アパタイトは水酸アパタイトに比べて分解温度が低いため、炭酸アパタイトセラミックスの製造においては、比較的低い温度で焼結を行う必要がある。特開2000-72572号（特許文献１）はアパタイトの焼結体を塑性加工して成るインプラント成形体、及びアパタイトを900℃以下で焼成し得られたアパタイト焼結体を所定の金型に充填した後、300〜780℃で塑性加工するインプラント成形体の製造方法を開示している。この製造方法によると焼成温度が低いため、分解温度の低い炭酸アパタイト又はフッ化アパタイトを使用した生体親和性の高いインプラントを製造できる。しかし前記インプラントはアパタイトを主成分とし、他の結晶相を含まないため、機械的強度が小さいという問題がある。 Since carbonate apatite has a lower decomposition temperature than hydroxyapatite, it is necessary to sinter at a relatively low temperature in the production of carbonate apatite ceramics. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2000-72572 (Patent Document 1) fills a predetermined mold with an implant molded body obtained by plastic processing of an apatite sintered body and an apatite sintered body obtained by firing apatite at 900 ° C. or lower. After that, a method for producing an implant molded body that is plastically processed at 300 to 780 ° C. is disclosed. According to this production method, since the firing temperature is low, an implant having a high biocompatibility using carbonate apatite or fluorapatite having a low decomposition temperature can be produced. However, the implant has a problem that the mechanical strength is small because it is mainly composed of apatite and does not contain other crystal phases.
炭酸アパタイト等のアパタイトからなる、骨修復材料用セラミックスの機械的強度を増加させる方法としては、焼結助剤としてガラスを用いる方法が知られている。ガラスを用いた焼結では、アパタイト主結晶の周囲に生体活性ガラスを軟化させ、焼結を目指す粒子の間で結晶を析出させることにより、アパタイトガラス焼結体の機械的強度を増大させる。しかし従来水酸アパタイト焼結体の焼結助剤としては、生体不活性な活性ガラスが使用されてきたが、前記ガラスはガラス転移温度及び／又は結晶化温度が高いため、炭酸アパタイトの分解温度よりも低い温度での焼結においては好ましい結晶を析出しない。このため焼結助剤として前記ガラスを使用しても、炭酸アパタイト焼結体に十分な機械的強度が付与されないという問題がある。 As a method for increasing the mechanical strength of a ceramic for bone repair material made of apatite such as carbonate apatite, a method using glass as a sintering aid is known. In the sintering using glass, the mechanical strength of the apatite glass sintered body is increased by softening the bioactive glass around the apatite main crystal and precipitating the crystal between particles to be sintered. However, as a sintering aid for a hydroxyapatite sintered body, a biologically inert active glass has been used. However, since the glass has a high glass transition temperature and / or crystallization temperature, the decomposition temperature of carbonate apatite is low. In the case of sintering at a lower temperature, preferred crystals are not precipitated. For this reason, even if the glass is used as a sintering aid, there is a problem that sufficient mechanical strength is not imparted to the carbonate apatite sintered body.
従って本発明の目的は、ガラス転移温度及び／又は結晶化温度の低い生体活性ガラス、及びこれを用いることにより生体親和性が高くかつ機械的強度の大きいリン酸カルシウムガラス焼結体を提供することである。 Accordingly, an object of the present invention is to provide a bioactive glass having a low glass transition temperature and / or a low crystallization temperature, and a calcium phosphate glass sintered body having high biocompatibility and high mechanical strength by using the same. .
上記目的に鑑み鋭意研究の結果、本発明者らは、(a) 生体活性ガラスの組成を30〜60 mol％のCaO、40〜70 mol％のSiO2、並びに0.1〜５mol ％のNa2O及び／又は１mol％以下のCaF2からなるものとすると、ガラス転移温度及び／又は結晶化温度が低くなること、及び(b) 前記生体活性ガラスを焼結助剤としたリン酸カルシウムガラス焼結体は生体親和性が高くかつ機械的強度が大きいことを発見し、本発明に想到した。 As a result of diligent research in view of the above object, the present inventors have determined that (a) the composition of bioactive glass is 30 to 60 mol% CaO, 40 to 70 mol% SiO 2 , and 0.1 to 5 mol% Na 2 O. And / or if it is composed of 1 mol% or less of CaF 2 , the glass transition temperature and / or the crystallization temperature is lowered, and (b) a calcium phosphate glass sintered body using the bioactive glass as a sintering aid is The present inventors have found that the biocompatibility is high and the mechanical strength is large, and have arrived at the present invention.
すなわち本発明の第一の焼結助剤用生体活性ガラスは、30〜60 mol％のCaO、40〜70 mol％のSiO2、及び0.1〜５mol ％のNa2Oからなる組成を有することを特徴とする。 That first sintering aid for the bioactive glass of the present invention, 30 to 60 mol% of CaO, 40 to 70 mol% of SiO 2, and having a composition consisting of 0.1 to 5 mol% of Na 2 O Features.
この生体活性ガラスはさらにCaF2及び／又はB2O3を有するのが好ましい。また本発明の生体活性ガラスは、ガラス転移温度が790℃以下であるのが好ましく、ガラス転移温度と結晶化開始温度との差が80℃以上であるのが好ましい。本発明の生体活性ガラスは、結晶化させるとβ-ウォラストナイト結晶を析出するのが好ましい。 The bioactive glass preferably further contains CaF 2 and / or B 2 O 3 . In addition, the bioactive glass of the present invention preferably has a glass transition temperature of 790 ° C. or lower, and a difference between the glass transition temperature and the crystallization start temperature is preferably 80 ° C. or higher. The bioactive glass of the present invention preferably precipitates β-wollastonite crystals when crystallized.
本発明の第二の焼結助剤用生体活性ガラスは、30〜60 mol％のCaOと、40〜70 mol％のSiO2と、Na2O及び／又はCaF2とからなる組成を有し、前記Na2Oは0.1〜５mol％であり、前記CaF2は１mol％以下であることを特徴とする。 The second sintering aid for the bioactive glass of the present invention includes a 30 to 60 mol% of CaO, and 40 to 70 mol% of SiO 2, a composition consisting of Na 2 O and / or CaF 2 Metropolitan The Na 2 O is 0.1 to 5 mol%, and the CaF 2 is 1 mol% or less.
本発明の第一及び第二の生体活性ガラスはいずれも実質的にP2O5を含有していないのが好ましい。 The first and second bioactive glasses of the present invention are preferably substantially free of P 2 O 5 .
本発明のリン酸カルシウムガラス焼結体は、前記生体活性ガラスを焼結助剤として含有することを特徴とする。 The calcium phosphate glass sintered body of the present invention contains the bioactive glass as a sintering aid.
本発明のリン酸カルシウムガラス焼結体に含まれるリン酸カルシウムは、水酸アパタイト又は炭酸アパタイト又はリン酸三カルシウムであるのが好ましい。 The calcium phosphate contained in the sintered calcium phosphate glass of the present invention is preferably hydroxyapatite, carbonate apatite or tricalcium phosphate.
30〜60 mol％のCaO、40〜70 mol％のSiO2及び0.1〜５ mol％以下のNa2O（若しくはNa2O及び／又はCaF2 を含有し、Na2Oは0.1〜５ mol％、CaF2は１mol％以下）からなる組成を有する本発明の焼結助剤用生体活性ガラスは、CaO及びSiO2を主成分とすることにより結晶化温度においてβ-ウォラストナイト結晶を析出しやすく、機械的強度に優れているのみならず、Na2Oを含有することによりガラス転移温度及び／又は結晶化温度が低い。さらに本発明の生体活性ガラスは、CaF2及び／又はB2O3を含有することにより、ガラス転移温度と結晶化温度との差が大きい。このような条件を兼ね備える生体活性ガラスを焼結助剤として含有する本発明のリン酸カルシウムガラス焼結体は生体親和性が高く、且つ優れた機械的強度及び焼結性を有する。 30 to 60 mol% of CaO, contained 40 to 70 mol% of SiO 2 and 0.1 to 5 mol% or less of Na 2 O (or Na 2 O and / or CaF 2, Na 2 O is 0.1 to 5 mol% The bioactive glass for a sintering aid of the present invention having a composition of CaF 2 of 1 mol% or less) precipitates β-wollastonite crystals at the crystallization temperature by containing CaO and SiO 2 as main components. The glass transition temperature and / or the crystallization temperature are low due to the inclusion of Na 2 O as well as excellent mechanical strength. Furthermore, the bioactive glass of the present invention contains CaF 2 and / or B 2 O 3 so that the difference between the glass transition temperature and the crystallization temperature is large. The calcium phosphate glass sintered body of the present invention containing bioactive glass having such conditions as a sintering aid has high biocompatibility and excellent mechanical strength and sinterability.
[1] 生体活性ガラス
本発明の第一の生体活性ガラスは、30〜60 mol％のCaO、40〜70 mol％のSiO2、及び0.1〜５mol ％のNa2Oからなる組成を有することを特徴とする。また本発明の第二の生体活性ガラスは、30〜60 mol％のCaOと、40〜70 mol％のSiO2と、Na2O及び／又はCaF2とからなる組成を有し、前記Na2Oは0.1〜５mol ％であり、前記CaF2は１mol％以下であることを特徴とする。いずれの生体活性ガラスにおいても、CaOは40〜50 mol％であるのが好ましく、SiO2は40〜50 mol％であるのが好ましい。上記ガラスはいずれも、生体活性ガラスとして使用するのに好ましい生体活性を有するとともに、リン酸カルシウムガラス焼結体の焼結助剤とするのに好ましい機械的強度、焼結性等を有する。
[1] First of bioactive glass of bioactive glass present invention, 30 to 60 mol% of CaO, 40 to 70 mol% of SiO 2, and having a composition consisting of 0.1 to 5 mol% of Na 2 O Features. The second bioactive glass of the present invention includes a 30 to 60 mol% of CaO, and 40 to 70 mol% of SiO 2, a composition consisting of Na 2 O and / or CaF 2 Prefecture, the Na 2 O is 0.1 to 5 mol% , and the CaF 2 is 1 mol% or less. In any bioactive glass, CaO is preferably 40 to 50 mol%, and SiO 2 is preferably 40 to 50 mol%. Each of the above glasses has a preferable bioactivity for use as a bioactive glass, and also has a mechanical strength, a sinterability, and the like preferable for use as a sintering aid for a calcium phosphate glass sintered body.
CaOを有することにより、体内に入れられた生体活性ガラスはカルシウムイオンを溶出し、生体活性を示す。溶出により一部のカルシウムイオンを失った生体活性ガラスは、酸化ケイ素を主成分とするシリカゲル層となる。前記シリカゲル層はリン酸カルシウム結晶の核生成の基盤となるため、生体活性ガラスは皮質骨と強固に結合することができる。 By containing CaO, the bioactive glass placed in the body elutes calcium ions and exhibits bioactivity. The bioactive glass that has lost some calcium ions due to elution becomes a silica gel layer mainly composed of silicon oxide. Since the silica gel layer serves as a base for nucleation of calcium phosphate crystals, the bioactive glass can be firmly bonded to cortical bone.
主成分としてCaO及びSiO2を等モル比又はそれに近いモル比で有する本発明の生体活性ガラスは、β-ウォラストナイトの組成に近いため、結晶化温度においてβ-ウォラストナイト結晶を析出し易い。結晶化温度において析出される結晶がβ-ウォラストナイト結晶であると、同結晶は針状構造をとるので、リン酸カルシウムガラス焼結体に付加する機械的強度が他の結晶が析出する場合よりも大きくなるので好ましい。一方、従来のガラスのように、生体親和性を向上させるために多量のP2O5を添加すると、結晶化温度においてβ-ウォラストナイト結晶の析出が妨げられる傾向がある。 Since the bioactive glass of the present invention having CaO and SiO 2 as the main components in an equimolar ratio or a molar ratio close thereto is close to the composition of β-wollastonite, β-wollastonite crystals are precipitated at the crystallization temperature. easy. If the crystal precipitated at the crystallization temperature is a β-wollastonite crystal, the crystal has a needle-like structure, so the mechanical strength added to the calcium phosphate glass sintered body is higher than when other crystals precipitate. Since it becomes large, it is preferable. On the other hand, like conventional glasses, when a large amount of P 2 O 5 is added to improve biocompatibility, precipitation of β-wollastonite crystals tends to be hindered at the crystallization temperature.
本発明の生体活性ガラスは、CaOの組成比を高くすることにより生体親和性を向上させているため、P2O5を含有する必要はない。またP2O5を含有すると生体活性ガラスのガラス転移温度及び／又は結晶化温度は高くなる傾向があるため、本発明の生体活性ガラスはP2O5を含有しない。すなわち本発明の生体活性ガラスはP2O5を含有しないことを特徴とすることにより、β-ウォラストナイト結晶を析出し易い。 The bioactive glass of the present invention does not need to contain P 2 O 5 because biocompatibility is improved by increasing the composition ratio of CaO. Further, when P 2 O 5 is contained, the glass transition temperature and / or the crystallization temperature of the bioactive glass tends to increase, so that the bioactive glass of the present invention does not contain P 2 O 5 . That is, the bioactive glass of the present invention is characterized by not containing P 2 O 5 , so that β-wollastonite crystals are likely to precipitate.
前記生体活性ガラスにおいて、CaOとSiO2との合計は90 mol％以上であるのが好ましく、95 mol％以上であるのがより好ましい。 In the bioactive glass, the total of CaO and SiO 2 is preferably 90 mol% or more, and more preferably 95 mol% or more.
また前記結晶化温度において、リン酸三カルシウム（Ca3(PO4)2）の結晶が析出しても良い。前記リン酸三カルシウムの物性、溶解性及び生体親和性は水酸アパタイトに似ており、リン酸カルシウムガラス焼結体中に結晶が析出されることにより、生体親和性を向上させることができる。 Further, at the crystallization temperature, crystals of tricalcium phosphate (Ca 3 (PO 4 ) 2 ) may be precipitated. The physical properties, solubility, and biocompatibility of the tricalcium phosphate are similar to those of hydroxyapatite, and the biocompatibility can be improved by precipitating crystals in the calcium phosphate glass sintered body.
焼結性の向上は、焼結助剤となる生体活性ガラスが、(1)低いガラス転移温度Tgを有し、(2)結晶化開始温度Tc0がリン酸カルシウムの分解温度より遥かに低く、(3)ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTが大きいという条件を満たすことにより達成される。なお本明細書において使用する用語「結晶化開始温度」は、生体活性ガラス中にβ-ウォラストナイト等の結晶が析出を開始する温度を意味し、示差熱分析曲線のベースラインと発熱ピークの裾の交点の温度により定義される。また用語「結晶化温度」とは前記結晶が析出する温度を意味し、示差熱分析曲線において発熱のピークを示す温度である。 The improvement in sinterability is that bioactive glass as a sintering aid has (1) a low glass transition temperature Tg, (2) the crystallization onset temperature Tc0 is much lower than the decomposition temperature of calcium phosphate, (3 This is achieved by satisfying the condition that the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature is large. The term “crystallization start temperature” used in the present specification means the temperature at which crystals such as β-wollastonite start to precipitate in the bioactive glass, and the baseline of the differential thermal analysis curve and the exothermic peak. It is defined by the temperature at the intersection of the hems. The term “crystallization temperature” means the temperature at which the crystal precipitates, and is the temperature at which an exothermic peak appears in the differential thermal analysis curve.
ここでCaO、SiO2及びNa2Oからなる系において、Na2O等の生体活性ガラスのガラス転移温度等への影響を見るために、CaO 50 mol％、SiO2 mol 50％の生体活性ガラスを対照として説明する。 Here, in the system consisting of CaO, SiO 2 and Na 2 O, in order to see the effect on the glass transition temperature etc. of bioactive glass such as Na 2 O, the bioactive glass of CaO 50 mol% and SiO 2 mol 50% As a control.
CaO 50 mol％、SiO2 50 mol％の生体活性ガラスについて100〜1100℃で示差熱分析を行った時の、温度に対する発熱及び吸熱量の変化を図１のグラフに示す。前記生体活性ガラスは曲線が横軸より上にある温度では発熱し、下にある温度では吸熱している。吸熱を示す温度帯の示差熱分析曲線について、吸熱開始直後の変曲点の接線a、近似される直線b（ベースライン）及び発熱ピークの立ち上がり部分の変曲点の接線cを引き、接線aと直線bの交点からガラス転移温度Tg、直線bと接線cの交点から結晶化開始温度Tc0を求めた。Tc1及びTc2は結晶化温度を示し、ガラス転移温度Tgと結晶化開始温度Tc0との温度差をΔTで示す。ガラス転移温度Tgと結晶化開始温度Tc0との間の温度において前記生体活性ガラスは軟化挙動を示す。 The graph of FIG. 1 shows changes in heat generation and endotherm with respect to temperature when differential thermal analysis is performed at 100 to 1100 ° C. on a bioactive glass of CaO 50 mol% and SiO 2 50 mol%. The bioactive glass generates heat at a temperature where the curve is above the horizontal axis and absorbs heat at a temperature below. For the differential thermal analysis curve of the endothermic temperature zone, draw the tangent a of the inflection point immediately after the end of the endotherm, the straight line b (baseline) to be approximated, and the tangent c of the inflection point of the rising part of the exothermic peak, and The glass transition temperature Tg was obtained from the intersection of the line b and the straight line b, and the crystallization start temperature Tc0 was obtained from the intersection of the line b and the tangent c. Tc1 and Tc2 represent crystallization temperatures, and ΔT represents a temperature difference between the glass transition temperature Tg and the crystallization start temperature Tc0. The bioactive glass exhibits a softening behavior at a temperature between the glass transition temperature Tg and the crystallization start temperature Tc0.
ガラス転移温度Tgが低いと、分解温度の低い炭酸アパタイト等を焼結する際にも、焼結助剤として使用できる。結晶化開始温度Tc0がリン酸カルシウムの分解温度より約400℃以上低いと、リン酸カルシウムの分解温度未満かつ結晶化開始温度Tc0以上での焼結を行いやすく、結晶が析出され易いので好ましい。好ましいガラス転移温度Tgは790℃以下、より好ましくは770℃以下である。また本発明の生体活性ガラスは、ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTが大きいのが好ましい。ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTが大きいと、焼結に精密な温度管理を要することなく緻密な結晶を得られ易いので好ましい。ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTは80℃以上であるのが好ましく、90℃以上であるのがより好ましい。 When the glass transition temperature Tg is low, it can also be used as a sintering aid when sintering carbonate apatite or the like having a low decomposition temperature. It is preferable that the crystallization start temperature Tc0 is lower by about 400 ° C. or more than the decomposition temperature of calcium phosphate because sintering is easily performed at a temperature lower than the decomposition temperature of calcium phosphate and at or above the crystallization start temperature Tc0, and crystals are easily precipitated. The glass transition temperature Tg is preferably 790 ° C. or lower, more preferably 770 ° C. or lower. The bioactive glass of the present invention preferably has a large difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature. It is preferable that the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature is large because a dense crystal can be easily obtained without requiring precise temperature control for sintering. The difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature is preferably 80 ° C. or higher, and more preferably 90 ° C. or higher.
生体活性ガラスにNa2Oを添加することにより、生体活性ガラスのガラス転移温度Tgを低くすることができる。しかし添加量が多すぎると、β-ウォラストナイト結晶の析出が阻害される傾向がある。このためNa2Oの添加量は、５mol ％以下である。なおNa2Oの添加量の下限は0.1 mol％である。これより少ないと、Na2Oの添加効果が実質的に得られない。 By adding Na 2 O to the bioactive glass, the glass transition temperature Tg of the bioactive glass can be lowered. However, when the addition amount is too large, precipitation of β-wollastonite crystals tends to be inhibited. Therefore, the amount of Na 2 O added is 5 mol% or less. Note the lower limit of the amount of Na 2 O is 0.1 mol%. If it is less than this, the effect of adding Na 2 O cannot be substantially obtained.
生体活性ガラスにCaF2を添加することにより、添加されていない生体活性ガラスに比べてガラス転移温度Tgを低くするとともに、ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTを大きくすることができる。すなわちCaF2を添加することにより、ガラス転移温度Tg及び結晶化開始温度Tc0はともに低温側に移動するものの、結晶化開始温度Tc0の変化は、ガラス転移温度Tgの変化に比べて小さいために、ガラス転移温度Tgが低くなるとともに、ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTが大きくなる。CaF2の添加量は１mol％以下であるのが好ましく、0.5 mol％以下であるのがより好ましい。 By adding CaF 2 to the bioactive glass, the glass transition temperature Tg can be lowered and the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature can be increased as compared with the bioactive glass not added. That is, by adding CaF 2 , both the glass transition temperature Tg and the crystallization start temperature Tc0 move to the low temperature side, but the change in the crystallization start temperature Tc0 is smaller than the change in the glass transition temperature Tg. As the glass transition temperature Tg decreases, the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature increases. The amount of CaF 2 added is preferably 1 mol% or less, and more preferably 0.5 mol% or less.
生体活性ガラスにB2O3を添加しても良い。少量のB2O3を添加することによっても、CaF2を添加する場合と同様に、ガラス転移温度Tg及び結晶化開始温度Tc0を低下させるとともに、ガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTを大きくすることができる。B2O3の添加量は５mol％以下であるのが好ましく、１mol％以下であるのがより好ましい。 B 2 O 3 may be added to the bioactive glass. Even when a small amount of B 2 O 3 is added, the glass transition temperature Tg and the crystallization start temperature Tc0 are lowered and the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature is the same as when CaF 2 is added. Can be increased. The amount of B 2 O 3 added is preferably 5 mol% or less, and more preferably 1 mol% or less.
Na2O及びCaF2 の少なくとも一種を生体活性ガラスに添加しなければならない。Na2O及び／又はCaF2 に加えてB2O3も生体活性ガラスに添加するのが好ましい。Na2O、CaF2及びB2O3を適当に組み合わせることにより、好ましいガラス転移温度Tg、及びガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTを持つ生体活性ガラスを形成することができる。Na2O、CaF2及びB2O3の２種以上を併用する場合、それらの添加量の合計は５mol％以下であるのが好ましく、２mol％以下であるのがより好ましい。なお、Na2O、CaF2及びB2O3の合計量の下限は0.1 mol％であるのが好ましい。 Na 2 O and at least one CaF 2 must be added to the bioactive glass. In addition to Na 2 O and / or CaF 2 , B 2 O 3 is also preferably added to the bioactive glass. By appropriately combining Na 2 O, CaF 2 and B 2 O 3 , a bioactive glass having a preferable glass transition temperature Tg and a difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature can be formed. When two or more of Na 2 O, CaF 2 and B 2 O 3 are used in combination, the total amount thereof is preferably 5 mol% or less, more preferably 2 mol% or less. The lower limit of the total amount of Na 2 O, CaF 2 and B 2 O 3 is preferably 0.1 mol%.
K2O、Li2O、TiO2、Al2O3、MgO、ZrO2等の無機化合物を添加してもよい。なお前記無機化合物は、生体活性ガラスのガラス転移温度Tgを増大させないものが好ましく、β-ウォラストナイト結晶の析出を阻害しないものが好ましい。 Inorganic compounds such as K 2 O, Li 2 O, TiO 2 , Al 2 O 3 , MgO, and ZrO 2 may be added. The inorganic compound preferably does not increase the glass transition temperature Tg of the bioactive glass, and preferably does not inhibit the precipitation of β-wollastonite crystals.
本発明の生体活性ガラスの製造方法は特に限定されず、例えば特開昭60-239341号等に記載の方法が利用できる。具体的には、好ましい組成の原料粉末（CaO、SiO2、Na2O、CaF2及びB2O3等）を白金るつぼに入れ、1200〜1600℃で３時間程度加熱することにより溶融ガラスとする。前記溶融ガラスを成形、徐冷することにより、生体活性ガラスを形成する。形状は特に限定されず、インゴット、球状、ビーズ状、粒状、顆粒状等目的に応じて選択される。後述するリン酸カルシウムガラス焼結体の原料として使用するときには、粉砕したり分級したりして、好ましい粒径に調整してもよい。 The method for producing the bioactive glass of the present invention is not particularly limited, and for example, the method described in JP-A-60-239341 can be used. Specifically, a raw material powder (CaO, SiO 2 , Na 2 O, CaF 2 and B 2 O 3 etc.) having a preferred composition is placed in a platinum crucible and heated at 1200 to 1600 ° C. for about 3 hours to obtain molten glass and To do. A bioactive glass is formed by forming and gradually cooling the molten glass. The shape is not particularly limited, and is selected according to the purpose such as ingot, spherical shape, bead shape, granular shape, granular shape and the like. When used as a raw material for a calcium phosphate glass sintered body to be described later, it may be pulverized or classified to adjust to a preferred particle size.
[2] リン酸カルシウムガラス焼結体
(a) リン酸カルシウムガラス焼結体の組成
リン酸カルシウムとしては、水酸アパタイト、炭酸アパタイト及びリン酸三カルシウムを使用できる。水酸アパタイトの場合、加熱すると1000℃付近から徐々に水酸基の脱離が始まり、1300℃付近から分解反応が起こる。このためリン酸カルシウムガラス焼結体の製造に水酸アパタイトを使用するときは、1000℃よりも低温で焼結を行うのが好ましい。
[2] Calcium phosphate glass sintered body
(a) Composition of Calcium Phosphate Glass Sintered Body As calcium phosphate, hydroxyapatite, carbonate apatite, and tricalcium phosphate can be used. In the case of hydroxyapatite, when heated, the elimination of the hydroxyl group starts gradually from around 1000 ° C., and the decomposition reaction occurs from around 1300 ° C. For this reason, when using a hydroxyapatite for the manufacture of a calcium phosphate glass sintered body, it is preferable to sinter at a temperature lower than 1000 ° C.
炭酸アパタイトを使用する場合、リン酸カルシウムガラス焼結体の生体親和性をさらに向上させることができる。加熱により炭酸アパタイトの炭酸が脱離する温度は、前述の水酸アパタイトよりも低く、900℃付近である。このためリン酸カルシウムガラス焼結体の製造に炭酸アパタイトを使用するときは、900℃よりも低温で焼結を行うのが好ましい。 When carbonate apatite is used, the biocompatibility of the calcium phosphate glass sintered body can be further improved. The temperature at which carbonic acid apatite is desorbed by heating is lower than that of the hydroxyapatite described above, and is around 900 ° C. For this reason, when using carbonate apatite for the production of a calcium phosphate glass sintered body, it is preferable to perform the sintering at a temperature lower than 900 ° C.
本発明のリン酸カルシウムガラス焼結体は、焼結の助剤として本発明の生体活性ガラスを含有する。前記生体活性ガラスは結晶化温度において、図２の模式図に示すようなβ-ウォラストナイト結晶が析出するのが好ましい。β-ウォラストナイト結晶は生体活性ガラスの重量の10〜100％析出するのが好ましい。 The calcium phosphate glass sintered body of the present invention contains the bioactive glass of the present invention as a sintering aid. The bioactive glass preferably precipitates β-wollastonite crystals as shown in the schematic diagram of FIG. 2 at the crystallization temperature. It is preferable that the β-wollastonite crystal precipitates 10 to 100% of the weight of the bioactive glass.
(b) リン酸カルシウムガラス焼結体の製造方法
本発明のリン酸カルシウムガラス焼結体は通常の焼結法により製造される。
(b) Method for Producing Calcium Phosphate Glass Sintered Body The calcium phosphate glass sintered body of the present invention is produced by an ordinary sintering method.
リン酸カルシウム粒子の平均粒径は１〜100μmであるのが好ましく、10〜20μmであるのがより好ましい。このような平均粒径のリン酸カルシウム粒子はスプレー造粒法により得られる。リン酸カルシウム粒子はリン酸カルシウム一次結晶粒子の凝集体となっている。なお、リン酸カルシウム一次結晶粒子は直径１μm以下のナノ粒子であるのが好ましく、直径10 nm〜500 nmであるのがより好ましい。 The average particle size of the calcium phosphate particles is preferably 1 to 100 μm, and more preferably 10 to 20 μm. Such calcium phosphate particles having an average particle diameter can be obtained by a spray granulation method. The calcium phosphate particles are aggregates of calcium phosphate primary crystal particles. In addition, the calcium phosphate primary crystal particles are preferably nanoparticles having a diameter of 1 μm or less, and more preferably have a diameter of 10 nm to 500 nm.
リン酸カルシウム粒子に、本発明の生体活性ガラスを粉砕したものを加える。ガラス粒子の平均粒径は0.1〜10μmであるのが好ましく、５μm以下であるのがより好ましい。前記生体活性ガラスは前記リン酸カルシウム粒子に対し、0.5〜10重量％加えるのが好ましく、１〜５重量％加えるのがより好ましい。 A pulverized bioactive glass of the present invention is added to calcium phosphate particles. The average particle size of the glass particles is preferably 0.1 to 10 μm, and more preferably 5 μm or less. The bioactive glass is preferably added in an amount of 0.5 to 10% by weight, more preferably 1 to 5% by weight, based on the calcium phosphate particles.
リン酸カルシウム粒子と生体活性ガラス粒子とをイソプロピルアルコール、エタノール等の溶媒及びアルミナボールを用いて湿式混合した後、乾燥することにより焼結用混合物を得る。乾燥時間は好ましくは0.5〜５時間、より好ましくは２〜５時間である。前記焼結用混合物をステンレス鋼モールド等に入れ、プレス成形した後に冷間静水圧成形するのが好ましい。 The calcium phosphate particles and the bioactive glass particles are wet-mixed using a solvent such as isopropyl alcohol and ethanol and an alumina ball, and then dried to obtain a mixture for sintering. The drying time is preferably 0.5 to 5 hours, more preferably 2 to 5 hours. It is preferable that the sintering mixture is put into a stainless steel mold or the like and press-molded, followed by cold isostatic pressing.
得られた成形体を焼結する。焼結温度は700〜1300℃が好ましく、700〜900℃がより好ましい。焼結時間は0.5〜10時間が好ましく、２〜５時間がより好ましい。図３の模式図に従って、焼結の過程を説明する。図３(a)に示すように、成形体中にはリン酸カルシウム粒子とガラス粒子とが偏りなく分布している。温度がガラス転移温度以上になると、図３(b)に示すようにガラスが軟化する。さらに温度が上昇すると、粒子の隙間の小孔であった部分に軟化したガラスが広がる緻密化が起こり、粒界相（ガラス相）が形成される（図３(c)）。 The obtained molded body is sintered. The sintering temperature is preferably 700 to 1300 ° C, more preferably 700 to 900 ° C. The sintering time is preferably 0.5 to 10 hours, more preferably 2 to 5 hours. The sintering process will be described with reference to the schematic diagram of FIG. As shown in FIG. 3 (a), calcium phosphate particles and glass particles are uniformly distributed in the molded body. When the temperature is equal to or higher than the glass transition temperature, the glass softens as shown in FIG. When the temperature further increases, the softened glass spreads in the portions that were small holes in the gaps between the particles, and a grain boundary phase (glass phase) is formed (FIG. 3 (c)).
図３(d)に示すように、焼結が進み温度がガラスの成分の一部が結晶として析出する温度以上になると、前記粒界相であった部分に結晶が析出し、結晶相が生じる。焼結の過程を通じて温度はリン酸カルシウムの溶融温度よりも低いので、リン酸カルシウムはガラスにほとんど溶けず、また分解温度より低いので分解もほとんど起こらない。このためリン酸カルシウムの結晶の間に、ガラスの成分の一部からなるβ-ウォラストナイト等の結晶が析出し、緻密なリン酸カルシウムガラス焼結体が形成する。昇温は一定速度で行うのが好ましく、速度は10℃/min程度が好ましい。焼結温度はガラス転移点と結晶化温度の間で１時間〜5時間保持することが好ましい。焼結により生成したリン酸カルシウムガラス焼結体は、炉冷するのが好ましい。 As shown in FIG. 3 (d), when the sintering progresses and the temperature becomes equal to or higher than the temperature at which a part of the glass component is precipitated as crystals, crystals are precipitated at the portion that was the grain boundary phase, and a crystal phase is generated. . Since the temperature is lower than the melting temperature of calcium phosphate throughout the sintering process, calcium phosphate hardly dissolves in the glass, and decomposition is hardly caused because it is lower than the decomposition temperature. For this reason, crystals such as β-wollastonite composed of a part of the glass components are precipitated between the calcium phosphate crystals, and a dense calcium phosphate glass sintered body is formed. The temperature rise is preferably performed at a constant rate, and the rate is preferably about 10 ° C./min. The sintering temperature is preferably maintained between the glass transition point and the crystallization temperature for 1 to 5 hours. The calcium phosphate glass sintered body produced by sintering is preferably cooled in the furnace.
本発明を以下の実施例によってさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples, but the present invention is not limited thereto.
実施例１
CaO粉末49.5 mol％、SiO2 粉末49.5 mol％及びNa2O 粉末１mol％を混合し、得られた原料粉末を1500℃で２時間溶融して、均一組成の生体活性ガラスのインゴットを作製した。
Example 1
49.5 mol% of CaO powder, 49.5 mol% of SiO 2 powder and 1 mol% of Na 2 O powder were mixed, and the obtained raw material powder was melted at 1500 ° C. for 2 hours to prepare a bioactive glass ingot having a uniform composition.
実施例２〜５
下記表１の組成を有する原料粉末を、1500℃で２時間溶融して、均一組成の生体活性ガラスのインゴットを作製した。
Examples 2-5
Raw material powder having the composition shown in Table 1 below was melted at 1500 ° C. for 2 hours to prepare a bioactive glass ingot having a uniform composition.
比較例１〜５
下記表２の組成を有する原料粉末を、1500℃で２時間溶融して、均一組成の生体活性ガラスのインゴットを作製した。
Comparative Examples 1-5
Raw material powder having the composition shown in Table 2 below was melted at 1500 ° C. for 2 hours to produce a bioactive glass ingot having a uniform composition.
実施例１〜５及び比較例１〜５の生体活性ガラスの示差熱分析を行い、ガラス転移温度Tg、結晶化開始温度Tc0、結晶化温度Tc及びガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTを求めた。 Differential thermal analysis was performed on the bioactive glasses of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 , and the glass transition temperature Tg, the crystallization start temperature Tc0, the crystallization temperature Tc, and the difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature. Asked.
表３に示すように、実施例１〜５の生体活性ガラスはNa2O等を含有しない比較例の生体活性ガラスに比べ、ガラス転移温度Tgが低い。またCaF2を含有する実施例３〜５の生体活性ガラスはガラス転移温度と結晶化開始温度との差ΔTが比較的大きい。 As shown in Table 3, the bioactive glasses of Examples 1 to 5 have a lower glass transition temperature Tg than the bioactive glass of the comparative example not containing Na 2 O or the like. In addition, the bioactive glasses of Examples 3 to 5 containing CaF 2 have a relatively large difference ΔT between the glass transition temperature and the crystallization start temperature.
実施例１〜５及び比較例１〜５の生体活性ガラスを結晶化温度以上に加熱し、X線構造解析により析出する結晶系を調べた。実施例１〜５のX線解析の結果を図４(a)のグラフに示し、比較例１〜５のX線解析の結果を図４(b)のグラフに示す。 The bioactive glasses of Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 were heated to a temperature higher than the crystallization temperature, and the crystal systems precipitated by X-ray structural analysis were examined. The results of X-ray analysis of Examples 1 to 5 are shown in the graph of FIG. 4 (a), and the results of X-ray analysis of Comparative Examples 1 to 5 are shown in the graph of FIG. 4 (b).
表４に示すように、ほぼ等モルのCaO及びSiO2を有する実施例１、実施例２、実施例３〜５及び比較例１〜３の生体活性ガラスでは、β-ウォラストナイト結晶が主に生成した。またP2O5を含有する比較例４及び比較例５の生体活性ガラスでは、β-ウォラストナイト結晶が析出しにくかった。 As shown in Table 4, in the bioactive glasses of Example 1, Example 2, Examples 3 to 5 and Comparative Examples 1 to 3 having approximately equimolar CaO and SiO 2 , β-wollastonite crystals are mainly used. Generated. In the bioactive glasses of Comparative Example 4 and Comparative Example 5 containing P 2 O 5 , β-wollastonite crystals were difficult to precipitate.
(2)＞は左辺が多く生成したことを表す。
(2)> indicates that many left sides were generated.
実施例６
実施例１で作製した生体活性ガラスのインゴットを平均粒径10μmに粉砕し、ナノ水酸アパタイト凝集粒子（旭光学工業(株)製、平均粒径15μm）100重量％に対して５重量％の割合で加えた。イソプロピルアルコール及びアルミナボールを用いて湿式混合した後乾燥し、焼結用粉末とした。この粉末0.2 gをステンレス鋼モールドに入れ、プレス成形した後、冷間静水圧成形（CIP）し、仕上げ加工することにより、直径10 mm×厚さ２mmの円板状成形体を作製した。この成形体を900℃で３時間焼成し、炉冷することにより、水酸アパタイトガラス焼結体を作製した。焼結の際の昇温速度は10℃/minであった。また焼結温度を1000℃、1100℃及び1200℃に変えた以外同様にして、３種類の水酸アパタイトガラス焼結体を作製した。各水酸アパタイトガラス焼結体及び焼結前の成形体のX線解析を行った。X線解析の結果を図５のグラフに示す。
Example 6
The ingot of the bioactive glass prepared in Example 1 was pulverized to an average particle size of 10 μm, and 5% by weight with respect to 100% by weight of nanohydroxyapatite aggregated particles (Asahi Optical Co., Ltd., average particle size of 15 μm). Added in proportion. Wet mixing was performed using isopropyl alcohol and alumina balls, followed by drying to obtain a powder for sintering. 0.2 g of this powder was put in a stainless steel mold, press-molded, and then subjected to cold isostatic pressing (CIP) and finished to produce a disk-shaped molded body having a diameter of 10 mm and a thickness of 2 mm. This molded body was fired at 900 ° C. for 3 hours and cooled in a furnace to produce a hydroxyapatite glass sintered body. The heating rate during the sintering was 10 ° C./min. Three types of hydroxyapatite glass sintered bodies were produced in the same manner except that the sintering temperature was changed to 1000 ° C, 1100 ° C and 1200 ° C. X-ray analysis of each hydroxyapatite glass sintered body and the compact before sintering was performed. The result of X-ray analysis is shown in the graph of FIG.
実施例７
生体活性ガラスとして実施例４で作製した生体活性ガラスを使用した以外、実施例６と同様にして、組成は同じで焼結温度の異なる４種類の水酸アパタイトガラス焼結体を作製した。各水酸アパタイトガラス焼結体及び焼結前の成形体のX線解析を行った。X線解析の結果を図６のグラフに示す。
Example 7
Four types of hydroxyapatite glass sintered bodies having the same composition and different sintering temperatures were prepared in the same manner as in Example 6 except that the bioactive glass prepared in Example 4 was used as the bioactive glass. X-ray analysis of each hydroxyapatite glass sintered body and the compact before sintering was performed. The result of X-ray analysis is shown in the graph of FIG.
比較例６
実施例６及び実施例７で使用した水酸アパタイトを、それぞれ900℃、1000℃、1100℃及び1200℃で３時間焼成した。各水酸アパタイト焼結体及び焼結前の成形体のX線解析を行った。X線解析の結果を図７のグラフに示す。
Comparative Example 6
The hydroxyapatite used in Example 6 and Example 7 was calcined at 900 ° C., 1000 ° C., 1100 ° C. and 1200 ° C. for 3 hours, respectively. X-ray analysis of each hydroxyapatite sintered body and the compact before sintering was performed. The result of X-ray analysis is shown in the graph of FIG.
比較例６ではいずれの温度で焼結された水酸アパタイト焼結体においても、水酸アパタイトに帰属するピークのみが検出された。一方生体活性ガラスを混合して焼成した実施例６及び実施例７のリン酸カルシウムガラス焼結体については、1000℃以上で焼結したものはβ-ウォラストナイトに帰属されるピークが検出され、1100℃以上で焼結したものではさらにβ-リン酸三カルシウムに帰属されるピークが検出された。β-ウォラストナイトは粒界の強化に好ましい析出相であり、β-リン酸三カルシウムは生体活性を高めるのに好ましい析出相である。 In Comparative Example 6, only the peak attributed to hydroxyapatite was detected in the hydroxyapatite sintered body sintered at any temperature. On the other hand, regarding the calcium phosphate glass sintered bodies of Example 6 and Example 7 that were mixed and fired with bioactive glass, those sintered at 1000 ° C. or higher were found to have peaks attributed to β-wollastonite, and 1100 A peak attributed to β-tricalcium phosphate was further detected in the case of sintering at ℃ or higher. β-wollastonite is a preferred precipitation phase for strengthening grain boundaries, and β-tricalcium phosphate is a preferred precipitation phase for enhancing bioactivity.
参考例２
実施例４で作製した生体活性ガラスの細胞付着性、細胞増殖性及びアルカリフォスホターゼ活性を以下の通り測定した。実施例４で作製した生体活性ガラスからなる試験片（５mm×５mm×２mm）を高圧蒸気滅菌し、細胞培養用マルチプレート24ウェル（直径16.3 mm、培養底面積1.8 cm3、住友ベークライト(株)製）に入れ、ヒト骨肉腫由来のHOS細胞（ATCC No. CRL-1543）を1.0×104個シャーレに播種し、D-MEM 10％FBS（GIBCO-BRL社製）をシャーレにつき１ml入れ、CO2濃度５％の空気中、37℃で培養した。培養期間は60分及び７日間とし、７日間の場合は培養４日目に培地交換を行った。
Reference example 2
The cell adhesion, cell proliferation and alkaline phosphatase activity of the bioactive glass prepared in Example 4 were measured as follows. The test piece (5 mm × 5 mm × 2 mm) made of bioactive glass prepared in Example 4 was sterilized by high-pressure steam, and the cell culture multi-plate 24 well (diameter 16.3 mm, culture bottom area 1.8 cm 3 ), Sumitomo Bakelite Co., Ltd. HOS cells derived from human osteosarcoma (ATCC No. CRL-1543) are seeded in 1.0 × 10 4 dishes, and 1 ml of D-MEM 10% FBS (GIBCO-BRL) is added to the dish. The cells were cultured at 37 ° C. in air with a CO 2 concentration of 5%. The culture period was 60 minutes and 7 days. In the case of 7 days, the medium was changed on the 4th day of culture.
比較例７
担体として生体活性ガラスの代わりに比較例６の水酸アパタイト焼結体（焼結温度1000℃）からなる試験片（直径６mm×２mm）を用いた以外、参考例２と同様にして培養を行い、細胞付着性、細胞増殖性及びアルカリフォスホターゼ活性を測定した。
Comparative Example 7
Incubation was carried out in the same manner as in Reference Example 2 except that the test piece (diameter 6 mm × 2 mm) made of the hydroxyapatite sintered body (sintering temperature 1000 ° C.) of Comparative Example 6 was used instead of bioactive glass. Cell adhesion, cell proliferation and alkaline phosphatase activity were measured.
培養後10％中性緩衝ホルマリン溶液で固定したものを、メチレンブルーで染色し、光学顕微鏡及び電子顕微鏡により細胞観察をした。また細胞の分化を評価するため培養細胞をホモジナイズし、アルカリフォスホターゼ活性の測定を行った。測定はアルカリファK-テストワコー（和光純薬工業(株)製）を用いて行った。 After culturing, the cells fixed with a 10% neutral buffered formalin solution were stained with methylene blue, and the cells were observed with an optical microscope and an electron microscope. In order to evaluate cell differentiation, the cultured cells were homogenized, and alkaline phosphatase activity was measured. The measurement was performed using Alkali Fa K-Test Wako (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).
参考例２及び比較例７で作製した担体においては、ともに60分培養後に細胞の付着が認められた。参考例２の担体では生体活性ガラス上に生育した細胞は、培養４日目にはコンフルエント状態に近くなるまで増殖した。７日間培養後、参考例２及び比較例７の担体には、共にコンフルエント状態に担体上に細胞が増殖していた。図８及び図９に一週間培養したHOS細胞の顕微鏡写真（200倍）を示す。図８は参考例２の担体上で培養したものであり、図９は比較例７の担体上で培養したものである。また表５に生体ガラスとハイドロキシアパタイトの60分後及び７日間培養後の付着細胞数を示す。参考例２の担体の場合も、比較例７の担体と同様に、細胞の増殖は概ね良好であった。 In the carriers prepared in Reference Example 2 and Comparative Example 7, cell attachment was observed after 60 minutes of incubation. In the carrier of Reference Example 2 , the cells grown on the bioactive glass grew to be close to a confluent state on the fourth day of culture. After culturing for 7 days, both the carriers of Reference Example 2 and Comparative Example 7 had cells growing on the carrier in a confluent state. 8 and 9 show micrographs (200 times) of HOS cells cultured for one week. FIG. 8 shows the culture on the carrier of Reference Example 2 , and FIG. 9 shows the culture on the carrier of Comparative Example 7. Table 5 shows the number of adherent cells after 60 minutes and 7 days of culturing of the biological glass and hydroxyapatite. In the case of the carrier of Reference Example 2, as in the carrier of Comparative Example 7, cell growth was generally good.
７日間培養後のアルカリフォスホターゼ値を表６に示す。参考例２の担体の方が比較例７の担体よりアルカリフォスホターゼ値が高かった。この結果は生体活性ガラスの細胞分化への影響を示唆する。 Table 6 shows the alkaline phosphatase value after 7 days of culture. The carrier of Reference Example 2 had a higher alkaline phosphatase value than the carrier of Comparative Example 7. This result suggests the effect of bioactive glass on cell differentiation.
Claims (10)
The calcium phosphate glass sintered body according to claim 9, wherein the calcium phosphate is hydroxyapatite, carbonate apatite, or tricalcium phosphate.
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