JP3645990B2

JP3645990B2 - コラゲナーゼ阻害剤

Info

Publication number: JP3645990B2
Application number: JP25429997A
Authority: JP
Inventors: 裕美子鈴木; 正弘大田
Original assignee: Shiseido Co Ltd
Current assignee: Shiseido Co Ltd
Priority date: 1997-09-03
Filing date: 1997-09-03
Publication date: 2005-05-11
Anticipated expiration: 2017-09-03
Also published as: JPH1179970A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はコラゲナーゼ阻害剤に関し、さらに詳しくは、皮膚の老化に大きな影響を与えるマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ１）の活性阻害効果を有し、皮膚の老化を防止することのできるコラゲナーゼ阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
皮膚の老化に伴う変化、即ち、シワ、くすみ、きめの消失、弾力性の低下等に、従来より紫外線が大きく関与していることが知られている。これらの変化をミクロ的に見れば、コラーゲン、エラスチン等の真皮マトリックス成分の減少、変性が起こっている。近年研究が進み、この変化を誘導する因子として、特にマトリックス系プロテアーゼの関与が指摘されてきている。マトリックス系プロテアーゼの中でも、ＭＭＰ１は、皮膚の真皮マトリックスの主な構成成分であるタイプＩ IIIコラーゲンを分解する酵素として知られるが、その発現は紫外線の照射により大きく増加し、紫外線によるコラーゲンの減少変性の原因の一つとなり、皮膚のシワの形成等の大きな要因の一つであると考えられる。このようにＭＭＰ１活性の阻害はコラーゲンを保護し、皮膚の老化を防ぐうえで重要である。ところが、従来の抗老化薬剤には、線維芽細胞を活性化し、コラーゲンの産生量を増加させる機序を持ったものは多く認められるが、ＭＭＰ１活性の阻害に着目したものは存在していない。そこで、我々は、より効果的な抗老化薬剤の開発をめざして、ＭＭＰ１の阻害作用を有するコラゲナーゼ阻害剤の開発を行った。
したがって、本発明の目的は、皮膚の老化の予防や改善作用に優れ、かつ安全性の高いコラゲナーゼ阻害剤を提供することにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、これらの問題を解決するため、広く種々の物質についてＭＭＰ１活性阻害効果を検討した結果、シソ科タイム属植物の抽出物が優れたＭＭＰ１活性阻害性を有していることを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
すなわち本発明は、シソ科タイム属植物の抽出物を有効成分として配合することを特徴とするコラゲナーゼ阻害剤である。
【０００５】
以下、本発明の構成について詳述する。
本発明に用いられるシソ科タイム属植物としては、タチジャコウソウ（学名：Thymus vulgaris L.）、イブキジャコウソウ（学名：Thymus serpyllum L.）等が挙げられる。
シソ科タイム属植物の抽出物については、フケ防止作用、抗酸化作用、美白作用等を有することがすでに知られている（特開昭５９−８８４１２号公報、特開昭６１−２４５２２号公報、特開昭６１−２７９１０号公報、特開平４−１８０２６号公報、特開平６−１９９６４７号公報、特開平７−６１９１５号公報、特開平８−５９４５３号公報等）。また、皮膚老化に伴って生じる荒れ肌、乾燥肌の改善に、タチジャコウソウとメソエリスリトールを配合した化粧料が有効であることが知られている（特開平８−１０９１２２号公報）。しかしながら、シソ科タイム属植物の抽出物がＭＭＰ１活性阻害作用を有していることは知られておらず、今回本発明者らがはじめて見い出したものである。
【０００６】
本発明に用いられるシソ科タイム属植物の抽出物は、植物全草を抽出溶媒と共に浸漬または加熱還流した後、濾過し、濃縮して得られる。本発明に用いられる抽出溶媒は、通常抽出に用いられる溶媒であれば何でもよく、特にメタノール、エタノール等のアルコール類、含水アルコール類、アセトン、酢酸エチルエステル、１，３−ブチレングリコール等の有機溶媒を単独あるいは組み合わせて用いることができる。
【０００７】
本発明のコラゲナーゼ阻害剤は主として外用剤として用いられ、その場合のタイム属植物の抽出物の配合量は、外用剤全量中、乾燥物として０．０００１〜２０．０重量％、好ましくは０．００１〜１０．０重量％である。０．０００１重量％未満であると、本発明でいう効果が十分に発揮されず、２０．０重量％を超えると製剤化が難しいので好ましくない。また、１０．０重量％以上配合してもさほど大きな効果の向上はみられない。
【０００８】
また、本発明のコラゲナーゼ阻害剤には、上記必須成分以外に、通常化粧品や医薬品等の皮膚外用剤に用いられる成分、例えば、美白剤、保湿剤、酸化防止剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、増粘剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、各種皮膚栄養剤等を必要に応じて適宜配合することができる。
【０００９】
その他、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム、グルコン酸等の金属封鎖剤、カフェイン、タンニン、ベラパミル、トラネキサム酸およびその誘導体、甘草抽出物、グラブリジン、カリンの果実の熱水抽出物、各種生薬、酢酸トコフェロール、グリチルリチン酸およびその誘導体またはその塩等の薬剤、ビタミンＣ、アスコルビン酸リン酸マグネシウム、アスコルビン酸グルコシド、アルブチン、コウジ酸等の他の美白剤、グルコース、フルクトース、マンノース、ショ糖、トレハロース等の糖類なども適宜配合することができる。
【００１０】
本発明のコラゲナーゼ阻害剤は、例えば軟膏、クリーム、乳液、ローション、パック、浴用剤等、従来皮膚外用剤に用いるものであればいずれでもよく、剤型は特に問わない。
【００１１】
【実施例】
次に実施例によって本発明をさらに詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。配合量は重量％である。実施例に先立ち、本発明の植物抽出物のＭＭＰ１活性阻害効果に関する試験方法とその結果について説明する。
【００１２】
１．試料の調製
(1) タチジャコウソウ抽出液
タチジャコウソウの全草５０ｇを、室温で１週間エタノールに浸漬し、抽出液を濃縮し、エタノール抽出物１．５ｇを得た。この抽出物をＤＭＳＯに２％溶かし、この溶液を希釈して濃度を調整し、これを用いて以下の実験を行った。
【００１３】
(2) イブキジャコウソウ抽出液
イブキジャコウソウの全草５０ｇを、室温で１週間エタノールに浸漬し、抽出液を濃縮し、エタノール抽出物１．５ｇを得た。この抽出物をＤＭＳＯに２％溶かし、この溶液を希釈して濃度を調整し、これを用いて以下の実験を行った。
【００１４】
２．試験方法およびその結果
▲１▼ＭＭＰ１活性阻害効果の測定
被験物質をジメチルスルホキシドに溶解し、２重量％溶液とし、測定用緩衝液（０．４ＭＮａＣｌ，１０ｍＭＣａＣｌ₂を含むｐＨ７．４の０．１Ｍトリス）で５０倍又は５００倍に希釈した。ＭＭＰ１（酵素）としてはヒト由来細胞より抽出したもの（ヤガイ製）を用い、基質としてはフルオレッセンイソチアネートで標識されたＩ型コラーゲン（ヤガイ製）を用いた。被験物質を含む希釈液５０μｌと一定量の酵素（０．３ｕｎｉｔ〜０．５ｕｎｉｔ／ｍｌ）を含んだ酵素溶液１００μｌ、そして基質溶液（１ｍｇ／ｍｌ）５０μｌを合わせ、一定時間（２〜４時間）３７℃でインキュベートした後、エタノール溶液を加えることにより、未反応のコラーゲンを沈殿させ、上清に残った分解したコラーゲンの蛍光強度を測定し、Ｉ型コラーゲンの分解率を求めた。被験物質を含んでいない反応系でのコラーゲン分解率に対する、被験物質を含んだ系での分解率の割合より、被験物質の活性阻害率を測定した（酵素１ｕｎｉｔは１分間に１μｇのコラーゲンを分解する酵素量）。その結果を表１に示す。
また参考例として、ＭＭＰ阻害作用がよく知られている物質であるエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）についても、上記と同様の試験を行った。その結果を併せて表１に記す。
【００１５】
【表１】
─────────────────────────────
試料濃度(%) ＭＭＰ１阻害率(%)
─────────────────────────────
タチジャコウソウエキス 0.001 10
タチジャコウソウエキス 0.01 40
イブキジャコウソウエキス 0.001 45
イブキジャコウソウエキス 0.01 100
─────────────────────────────
ＥＤＴＡ 0.005 0
ＥＤＴＡ 0.05 89
─────────────────────────────
【００１６】
表１より明らかなように、タチジャコウソウ抽出物およびイブキジャコウソウ抽出物のＭＭＰ１阻害効果は、ＥＤＴＡのＭＭＰ１阻害効果より強いものであった。
以下に、種々の剤型の本発明によるコラゲナーゼ阻害剤の処方例を実施例として説明する。
【００１７】

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールとタチジャコウソウ1,3-ブチレングリコール50％水溶液抽出物と苛性カリを加え溶解し、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を徐々に加え、全部加え終わってからしばらくその温度に保ち反応を起こさせる。その後、ホモミキサーで均一に乳化し、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００１８】

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、ホモミキサーで均一に乳化した後、よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００１９】

（製法）
イオン交換水に石けん粉末と硼砂を加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相をかきまぜながら徐々に加え反応を行う。反応終了後、ホモミキサーで均一に乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２０】

（製法）
少量のイオン交換水にカルボキシビニルポリマーを溶解する（Ａ相）。残りのイオン交換水にポリエチレングリコール１５００とトリエタノールアミンを加え、加熱溶解して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し加熱融解して７０℃に保つ（油相）。水相に油相を加え予備乳化を行い、Ａ相を加えホモミキサーで均一乳化し、乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２１】

（製法）
イオン交換水にプロピレングリコールを加え、加熱して７０℃に保つ（水相）。他の成分を混合し、加熱融解して７０℃に保つ（油相）。油相をかきまぜながらこれに水相を徐々に加え、ホモミキサーで均一に乳化する。乳化後よくかきまぜながら３０℃まで冷却する。
【００２２】

（製法）
イオン交換水にカーボポール９４０を均一に溶解し、一方、９５％エタノールにイブキジャコウソウ５０％エタノール水溶液抽出物、ポリオキシエチレン（５０モル）オレイルアルコールエーテルを溶解し、水相に添加する。次いで、その他の成分を加えたのち苛性ソーダ、Ｌ−アルギニンで中和させ増粘する。
【００２３】

（製法）
Ａ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ｃ相にＡ相を加えて可溶化する。次いでＢ相を加えたのち充填を行う。
【００２４】
実施例８パック
（処方）
（Ａ相）
ジプロピレングリコール５．０重量％
ポリオキシエチレン（60モル）硬化ヒマシ油５．０
（Ｂ相）
イブキジャコウソウメタノール抽出物０．０１
オリーブ油５．０
酢酸トコフェロール０．２
エチルパラベン０．２
香料０．２
（Ｃ相）
亜硫酸水素ナトリウム０．０３
ポリビニルアルコール１３．０
（ケン化度９０、重合度２，０００）
エタノール７．０
精製水残余
（製法）
Ａ相、Ｂ相、Ｃ相をそれぞれ均一に溶解し、Ａ相にＢ相を加えて可溶化する。次いでこれをＣ相に加えたのち充填を行う。
【００２５】
実施例９固形ファンデーション
（処方）
タルク４３．１重量％
カオリン１５．０
セリサイト１０．０
亜鉛華７．０
二酸化チタン３．８
黄色酸化鉄２．９
黒色酸化鉄０．２
スクワラン８．０
イソステアリン酸４．０
モノオレイン酸ＰＯＥソルビタン３．０
オクタン酸イソセチル２．０
タチジャコウソウエタノール抽出物１．０
防腐剤適量
香料適量
（製法）
タルク〜黒色酸化鉄の粉末成分をブレンダーで十分混合し、これにスクワラン〜オクタン酸イソセチルの油性成分、タチジャコウソウエタノール抽出物、防腐剤、香料を加え良く混練した後、容器に充填、成型する。
【００２６】
実施例１０乳化型ファンデーション（クリームタイプ）
（処方）
（粉体部）
二酸化チタン１０．３重量％
セリサイト５．４
カオリン３．０
黄色酸化鉄０．８
ベンガラ０．３
黒色酸化鉄０．２
（油相）
デカメチルシクロペンタシロキサン１１．５
流動パラフィン４．５
ポリオキシエチレン変性ジメチルポリシロキサン４．０
（水相）
精製水５０．０
１，３−ブチレングルコール４．５
タチジャコウソウエタノール抽出物１．５
ソルビタンセスキオレイン酸エステル３．０
防腐剤適量
香料適量
（製法）
水相を加熱攪拌後、十分に混合粉砕した粉体部を添加してホモミキサー処理する。更に加熱混合した油相を加えてホモミキサー処理した後、攪拌しながら香料を添加して室温まで冷却する。
【００２７】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明のコラゲナーゼ阻害剤は、優れたＭＭＰ１活性阻害効果を有しており、ＭＭＰ１によるコラーゲンの分解を防止して、弾力のある、シワやたるみのない皮膚を維持することができ、皮膚の老化を防止し、若々しい肌の状態を維持することのできるものである。

Claims

シソ科タイム属植物のイブキジャコウソウ（学名：Thymus serpyllum L.）の抽出物を有効成分として配合することを特徴とするコラゲナーゼ阻害剤。