JP3665597B2 - 早期薬剤放出を与える方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【技術分野の開示】
本発明は、新規であるばかりでなくまた有用な送出系に関する。より詳細には、本発明は送出系の改良に関し、該系は熱に感応しやすい薬効剤配合物、膨張可能な推進要素、および任意の密度要素を含む内腔を包囲する壁を含み、さらに該改良は送出系の内圧を支配する手段および熱に感応しやすい配合物の粘度を高める手段を含む。本発明の１つの態様は、送出系から薬剤の送出開始を促進させる手段としての該送出系の予備水和化に関する。
【０００２】
【背景技術の開示】
生物学的使用環境に薬効剤を投与する送出系は先行技術で公知である。たとえば、熱に感応しやすい配合物、膨張可能な推進要素および密度要素を収容する内腔を包囲する壁を含む送出系は、米国特許第４，５９５，５８３号、同第４，６１２，１８６号、同第４，６２４，９４５号、同第４，６８４，５２４号、同第４，６９２，３３６号、同４，７１７，５６６号、同第４，７１７，５６８号、同第４，７１７，７１８号、同第４，７７２，４７４号、および同第４，８４４，９８４号（以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆ、ＣｏｒｔｅｓｅおよびＬａｎｄｒａｕに交付）、米国特許第４，６６３，１４８号、同第４，６６３，１４９号、同第４，６７８，４６７号、同第４，７１６，０１３号、同第４，７８１，７１４号、同第４，８００，０５６号、および同第４，８１４，１８０号（以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆ．Ｔｈｅｅｕｗｅｓ．およびＤｅｔｅｒｓに交付）、ならびに米国特許第４，６７５，１７４号および同第４，７０４，１１８号（以上すべてＥｃｋｅｎｈｏｆｆに交付）で公知である。先行技術のこれら投与系は生物学的使用環境に、親水性、疎水性、親油性または疎油性である薬効剤を送出するのに驚くべきほど効果的である。該送出系はその意図する用途にうまく作用し、かつ送出しにくい多くの薬効剤を、制御された予想通りの速度で送出させることができる。しかし、時として、送出系は、高圧または高い分圧の生物学的ガスを有する生物学的使用環境で操作する場合に、予想し得ない送出速度を示すことがある。これは外部の高圧または高い分圧に対して、送出系内のガス相の内圧が低いことによるものである。ところで、思いがけないことに、これら送出系の送出挙動は、（１）低い内圧に関連する予想し得ない送出挙動を克服するために、内圧を高める手段を付与すること、および（２）送出系内の熱に感応しやすい配合物の粘度を高める手段を付与することによって改善できることが判明した。また、思いがけなくも、（３）送出系が薬効剤を送出し始めるのに必要な時間を短縮するために送出系を予備水和化させることによっても送出系を改善できることが判明した。
【０００３】
【発明の目的の開示】
従って、本発明の１つの主目的は、先行技術につきものの欠点を克服する新規かつ有用な送出系を提供することにある。
【０００４】
本発明の他の目的は、送出系内部に高い内圧を作り、それにより送出系に制御された予想通りの送出挙動を長時間与える手段を含む送出系の改良を提供することにある。
【０００５】
本発明の他の目的は、内圧を高めて長時間にわたって制御された公知の送出挙動を生じる手段と協同する送出系内の熱に感応しやすい配合物の粘度および／または降伏応力を高める手段を含む送出系の改良を提供することにある。
【０００６】
本発明の他の目的は、外圧に実質的に等しいかまたはそれよりも大きい内圧を含む送出系で、該送出系が外圧に実質的に無関係である送出系によって制御された速度で薬効剤を送出する送出系を提供することにある。
【０００７】
本発明の他の目的は、送出系からの流動に対する内部流体圧抵抗力を高める排出口を含む送出系を提供することにある。
本発明の他の目的は、ガスを封入し、かつそれが流動可能な薬効剤配合物の製造中に形成される内部空隙容積を圧縮して、空隙容積を減少させるために外圧よりも大きい内圧を含む送出系を提供することにある。
【０００８】
本発明の他の目的は、生物学的環境の種々の条件下で、より一様な予測しうる速度で薬効剤を送出する送出系を提供することにある。
本発明の他の目的は、長時間制御された速度で、薬剤、栄養物または殺生物剤を送出する反すう動物で用いられる治療用送出系で、該送出系が、送出系から送出する間、反すう動物の生物学的環境の変化を補整する送出系を提供することにある。
【０００９】
本発明の他の目的は、こぶ胃の悪影響を実質的に除いて、長時間にわたり反すう動物のこぶ胃の中に留まることができる治療用送出系を提供することにある。本発明の他の目的は、流体環境中にあって、自給式、自動始動式および自蔵動力式であり、かつ低コストで製造できる投薬装置の形に製造され、それによって、とくに家庭または動物園の動物を治療する場合に該投与装置の有用性を高めることができる送出系を提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、熱感受性組成物、膨張可能な推進要素、高密度化剤、および排出口を含み、該排出口が外圧に関係して送出系の内圧を高めるように働く送出系を提供することにある。
【００１１】
本発明の他の目的は、内腔の少なくとも一部分を包囲し、組成物の粘度および／または降伏応力を高める化合物を含む熱感受性組成物を含有し、さらに熱感受性組成物が薬効剤を含有して、融解し、半固体ないし流体等になる組成物を流動に対する抵抗力を与える排出口を通して移動させる物理・化学的複合操作によって送出させる半透膜壁を含む薬剤送出装置を提供することにあり、それによって該装置からの早期送出を実質的に阻止および低減させる。
【００１２】
本発明の別の目的は、長時間にわたりこぶ胃の中に送出系を保つために高密度要素を含む薬剤送出系を提供することにあり、さらに該送出系は長時間にわたり完全な薬剤投与計画である組成物を投与し、該送出系の使用には該計画の始めの間だけ介入が必要である。
【００１３】
本発明の別の目的は、担体の粘度および／または降伏応力を高める不活性化合物を含む熱に感応しやすく親油性で医薬的に容認される担体中に含有される有効薬剤を送出でき、さらに担体が、こぶ胃から吸収される熱エネルギーの存在下でこぶ胃の中で融解し、それによって哺乳類の組織炎症および哺乳類の蛋白質組織との相互作用を実質的に回避する無毒の投与可能な組成物の変えられる薬剤送出系を提供することにある。
【００１４】
本発明の別の目的は、溶解不能ないし溶解可能な薬剤を含む熱に感応しやすい親水性または疎水性の組成物を含有するハウジングを含み、該熱に感応しやすい組成物が、反すう動物の胃腸器官内に存在するエネルギー入力に応じて、その形を変えて、熱に感応しやすい組成物の流動に対する抵抗力を高めるための複数の通路を含む排出口を通して効力のある送出が投与可能になる送出を提供することにある。
【００１５】
本発明の別の目的は、薬剤を反すう動物に投与する薬剤送出系において、該送出系が、熱に感応しやすい非水組成物、高密度要素および膨張可能成分を含む内腔を包囲する熱可塑性壁を含み、さらに送出系が、送出系からの異常ポンプ挙動を低減させるために内圧を高めてギャップの生成を小さくする投与頭部を含む送出系を提供することにある。
【００１６】
本発明の別の目的は、送出系から薬効剤を早めに始動させるために医薬的に容認できる流体で予備水和化させる送出系を提供することにある。
本発明の別の目的は、流体が送出系に吸収されるのに要する時間を制御するために送出系を予備水和化させることによって実質的に即時に有効な薬剤を動物に提供することにある。
【００１７】
本発明の他の目的、特徴および利点は、図面および添付クレームを参照した明細書の下記の詳細な説明から当業者には一層明かとなろう。
【００１８】
【図面の詳細な開示】
ここで、詳細に図面の図に目を向けると、該図面は薬効剤を投与する新規で有用な治療用送出系の例であって、該例を限定的とみなすべきではないが、送出系の１例が図１中に示されており、数字１０で判断する。図１において、送出系１０は、図１では見られない内腔を包囲する壁１２によって形成される本体１１を含むディスペンサーとして製造されている。送出系１０は、図１には示されていない出口要素を受容する前端部１３、および後端部１４を含んでいる。
【００１９】
図面２は、図１の治療用投与系１０の２−２を通る断面図を示す。図２の治療用系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、および壁１２内部の開口部１５を含んでいる。壁１２は内腔または区画１６を包囲する。壁１２は、現在好ましい態様では、外部の流体の通過の場合には実質的に浸透可能であり、かつ送出系１０内に含まれている薬効剤および他の成分の通過の場合には実質的に浸透不可能である少なくとも一部分に半透膜壁を形成する組成物を含んでいる。他の態様では、壁１２は少なくとも一部分に半透性組成物を含み、残りの壁は、流体通過の場合に実質的に浸透不可能でありかつ薬効剤通過の場合にも実質的に浸透不可能である別の組成物を含んでいる。壁１２は無毒で、かつ物理的、化学的完全性を保持し、すなわち、投与期間中侵食されない。系１０は、現在好適な態様では、射出成形等により、単一ユニット要素としての壁１２をもって製造される。
【００２０】
内腔１６は、波線によって示される熱に感応しやすく熱感受性組生物１７、点で表される薬効剤１８、および熱に感応しやすい組成物１７の流動に対して粘度すなわち内部抵抗を高めるダッシュで表した不活性化合物１９を含有している。内腔１６は、さらに、熱に感応しやすい組成物１７の接触面２１と層状に接触している膨張可能な推進要素２０を含有している。熱に感応しやすい組成物１７もまた膨張可能要素２０もいずれも内腔１６の内面形状に一致する形状をもっている。内腔１６は、また、熱に感応しやすい組成物１７と接触している高密度要素２２すなわち高密度化剤を含有し、該高密度要素２２は内腔１６内部で膨張可能要素２０とは離間して配設されている。高密度要素２２は、出口要素２５を耐密関係で受容するように使用される開口部２４を有する通路２３すなわち孔を含み、出口要素２５は熱に感応しやすい組成物１７の流動に対して内部流体圧抵抗力を高めるのに用いられる。高密度要素２２は、内腔１６から出口要素２５へ、従って送出系１０の外部へと熱に感応しやすい組成物１７を流動させる開口部２６を含んでいる。高密度要素２２は長時間にわたって、動物のこぶ胃の中に系１０を保持するように設計された送出系１０の一構成要素である。
【００２１】
図３ａ、３ｂおよび３ｃは出口要素２５の現在好適な１つの態様を示す。図３ａは担持肩２８によって包囲された複数の小さな通路２７を示す出口要素２５の平面図である。肩２８は、出口要素２５を内腔１６内部に強固に保持する湾曲した肩関係において壁１２を受容する。図３ｂはらせん状構造に見える出口要素２５前後に圧力差を生成し、出口要素２５の周界の肩によって担持される大きさの平行通路２７の列を示す出口要素２５の底面図である。図３ａにおいて、肩の底部も、また数字２８で示してある。図３ｃは複数の通路２７を示す出口要素２５の断面図である。断面図において、通路は送出系１０からの熱に感応しやすい組成物１７の流動に対する抵抗力を高める円形、正方形、六角形または任意の適当な形状であることができる。断面図において、通路２７は、空間および物質と調和する複数の通路によって必要とされる製造の経済性または構造強度にふさわしい任意の形状であることができる。図３ｃにおいて、出口要素２５は、肩、すなわち通路２７の周囲に延びる周界を含み、さらに、出口要素２５は、出口要素２５を離脱可能に受容し、かつ送出系１０の壁に出口要素２５を固定するためのくぼみ２８ａを受容する壁１２を含み、送出系の操作中、出口要素２５が送出系から分離しないようにする。
【００２２】
出口要素２５は、図３ａ、３ｂおよび３ｃでわかるように、本発明によって、熱に感応しやすい組成物の物理的性質と結び付けて考えられる出口要素のデザインによって、送出系内部に高い内部背圧状態を作るようになっている。高い内圧は、系内に起こりうる空隙が周囲の反すう動物環境から送出系に移行するガスによって膨張しないように作用する。反すう動物は食物の摂取中に大量のガスを生成する。反すう動物は４つの胃区画を有し、こぶ胃は４つの胃区画の中でもっとも大きい。反すう動物において、摂取された食物は先ずこぶ胃に入り、そこで醗酵作用によって予備消化すなわち分解される。この醗酵期間中、唾液と分泌させ、かつそしゃくするために摂取された食物を口に吐き戻すことができる。また、食物消化のこの通常のプロセスの間にガスが生成する。反すう動物のガス組成は通常４０ないし７０％の二酸化炭素、２０ないし４０％のメタン、１５ないし３５％の窒素、０．１ないし０．７％の酸素、０．１ないし０．５％の水素および０．０１ないし０．０５％の硫化水素を含んでいる。こぶ胃の温度は、醗酵中、比較的一定の３８ないし４２℃に保たれ、重炭酸塩およびリン酸塩を有する多量の唾液分泌がこぶ胃の醗酵作用を通常５ないし７のｐｈに緩衝する。このこぶ胃内の全圧力は７６０ｍｍＨｇ絶対の僅か下から８３０ｍｍＨｇ絶対に及ぶ。唾液分泌およびそしゃく後、一部消化された食物は再びのみ込まれ、有効な食品の同化作用が行われる間、動物の残りの消化管を通過させるために、胃のこぶ胃およびはちの巣胃から重弁胃およびしわ胃に流れる。こぶ胃ガスの組成は、Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．第４１巻、１８７−１９６頁（１９６１年）；およびＣｏｍｓｔｏｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ発行のＴｈｅ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｄｏｍｅｓｔｉｃ Ａｎｉｍａｌｓ．第７版、３８２−３８４頁（１９５５年）に開示されている。
【００２３】
動作中、反すう動物環境中に存在するガスは、半透膜壁を通って内腔内に拡散し、さらに送出系内に存在するいかなる空隙中にも拡散する。空隙が、膨張可能要素、密度要素の製造中ならびに隔膜および薬剤配合層の充填中に送出系内にできることは避けられず、さらに空隙内のガス成分の分圧が包囲環境内のガス成分の分圧よりも低い場合には、空隙が大きくなることがある。浸透剤壁を出たガスは空隙内の活性勾配の低い方に拡散して、平衡に達する。さらに、こぶ胃のいくつかのガスが、空隙中の空気よりも遥かに早い速度で半透膜壁を拡散するという事実によって、この問題の激しさが増大される。空隙を包囲する圧力が高いと、外部のガスの空隙中に拡散して膨張する傾向は著しく減少して、空隙は大きくならず、かつ比較的圧縮不可能な状態に押し進められる。本発明は、外圧に対して内圧を高めることによって、空隙容積に帰着される迷走性ポンピング速度および早期送出を押さえかつ排除する。
【００２４】
図４は、断面図で表した送出系１０の別の製品を示す。送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、および壁１２内部の開口部１５を含んでいる。壁１２は内腔１６を包囲する。内腔１６は、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、ならびに熱に感応しやすい組成物１７の粘度および／または降伏応力を高める不活性化合物１９を含有する。内腔１６は、高密度要素２２および膨張可能要素２０をも含有する。送出系１０は前端部１３中に出口要素２５を含む。出口要素２５は、加圧下の熱に感応しやすい組成物１７を内腔１６から放出するための複数の出口通路２７を含んでいる。出口要素２５は通路２７の周りに延びる肩２８を含み、壁１２内部の開口部１５の中に出口要素２５を配設させて留置するように、壁１２を肩２８の上に重なり合わせる。出口要素２５は、送出系の操作中外圧に対して内圧を高めるように作用し、それによって、（１）生成したガス空隙を圧縮して、流動可能な熱に感応しやすい組成物中の空隙容積を減少させ、（２）消失する外圧に対して壁を内側で担持し、（３）反すう動物の流体内容物と送出系内の熱に感応しやすい組成物との拡散性・乱流性混合を実質的に阻止し、（４）貯蔵中または輸送中のガス発生または温度変化により内部に生じた圧力によって、送出系内の熱に感応しやすい組成物の早期排出を阻止または制限し、さらに（５）反すう動物の種々の生物学的条件下で、送出系１０の送出性能をさらに一様で予測しうるものとする。
【００２５】
送出系は、（円形断面積の出口要素通路に対する）次の式でわかるように、薬効剤送出の一様な予測しうる放出速度パターンを与える。
【００２６】
【数１】

【００２７】
（式中、ΔＰは排出口前後の圧力低下、Ｑは容量放出速度、μは熱に感応しやすい組成物の粘度、Ｌは排出口の長さ、ｎは出口通路の数、およびＲは出口通路の半径である。）たとえば、上式によって与えられる送出系のΔＰは４ｐｓｉを越え、迷走性ポンピングおよび早期送出を実質的に低下させるためには６ないし５０ｐｓｉの範囲内が好ましい。出口通路の数は１よりも多いかまたは１に等しいことがありうる。一般に、たとえば、グリッドのような出口要素を用いる場合には、出口通路の数は１ないし５０であり、さらに出口通路の半径は、圧力低下が所望の範囲内にあるように調整される。
【００２８】
図５は本発明によって提供される送出系１０の別の製品を示す。送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、高密度要素２２、膨張可能要素２０、出口要素２５、通路２７および肩２８を含んでいる。表示製品中、通路２７は、小さい孔を含む極めて細長い形状で、出口要素２５によって離間状態で保持されている毛細管または細管を含む。図５において、密度要素は、熱に感応しやすい組成物１７と膨張可能要素２０との間に配設されている。
【００２９】
図６は本発明によって提供される別の製品を示す。本発明によって与えられるこの製品中の送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、出口要素２５、通路２７および肩２８を含んでいる。図６において、膨張可能要素２０は、膨張可能要素２０中に分散している高密度要素２２を含む。図６において、出口要素２５および不活性化合物１９は協同して送出系１０の内圧を作り出して、制御するように作用する。
【００３０】
図７は、本発明によって提供される別の製品を示す。図７において、送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、移動要素２０および高密度要素２２を含んでいる。図７において、送出系１０は、出口要素２５のねじ山３０を送出系にねじ込むために壁１２の先端にねじ山２９を付して作られている。かみ合うねじ山は、送出系１０内の出口要素２５を離脱可能に把持する保持手段として働く。この製品において、送出系１０は、出口要素を送出系１０からねじって外し、多様な用途のために送出系１０に再充填して再生させることができる。図７の１つの態様において、改良は、熱に感応しやすい配合物の粘度を高めるために、粘度要素１９と協同して、送出系１０の内圧を支配する出口要素２５を含んでいる。
【００３１】
図８は本発明によって提供される別の送出系１０を示す。図８において、送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、薬効剤１８および不活性粘度化合物１９を含有する熱に感応しやすい組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図８において、送出系１０は、壁１２から流体を吸収して、内腔１６を連続的に満たす溶液を作り、それによって送出系１０から熱に感応しやすい組成物１７を移動させるオスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）より成る移動要素２０を含む。移動要素２０は長時間にわたり反すう動物に送出系１０を保持させるために高密度化剤２２を含む。図８において、送出系１０は、送出系１０からの熱に感応しやすい組成物１７の流動に対する抵抗力を増し、伏せて送出系１０内の内圧を高めるための一体化出口要素２５として、壁１２の中に一体的に形成された複数の出口通路２７を含む。
【００３２】
図９は本発明によって提供される別の送出系１０を示す。図９において、送出系１０は本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、開口部１５、内腔１６、熱に感応しやすい組成物１７、薬効剤１８、不活性化合物１９、移動要素２０および高密度要素２２を含んでいる。図９において、熱に感応しやすい組成物１７は薄片または層２８によって膨張可能要素２０から隔離されている。層２８は、膨張可能要素２０中への薬効剤１８の拡散、移行、取り込み等を実質的に減少させるために、活性な熱配合物１７と膨張可能要素２０との間に配設される。層２８は、また、薬効剤配合物が膨張可能要素との起こりうる相互作用がないようにし、それによって薬効剤配合物の安定性を向上させる。現在好適な１つの態様では、層２８を軟質または可撓性ポリマー組成物で作って、送出系１０から薬剤１８を含有する最大量の配合物１７を押し出すのを援助させる。このように、層２８は、出口圧力を生じる通路２７内を配合物１７を押し進めるために、膨張可能要素が発生する力全部を熱に感応しやすい配合物１７、薬効剤１８に確実に加えることによって、送出系１０の送出効率を高める手段として役立つ。層２８は、操作中ピストンのように動き、内腔１６内の薬効剤相と膨張可能相との間に耐密ピストンヘッド構造を可動的に設けかつ維持するように作られる。層２８に摩擦によって配置されているが、滑動によって送出系１０内を自由に動くことができると同時に送出系１０の使用可能性を保持する。層２８は無毒の物質を含むのが好ましい。
【００３３】
図１０は本発明によって提供される断面図で表した別の送出系１０を示す。図１０において、送出系１０は、本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、密度要素２２、押出移動要素２０、密度要素２２を貫いて延びる開口部２６、界面２１、ならびに薬効剤１８および不活性粘度向上剤１９を含む熱に感応しやすい組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図１０において、送出系１０は、投与系１０内部の圧力を高めるために、場合により、離脱可能な多孔板、多孔状または突出したプラスチックもしくは金属板として設計される複数の通路２９、または複数の毛細管を含む。１つの製品における毛細管は、送出系１０からの流速を低下させるための非常に小さい孔を含む多数のきわめて細長い管を含む。通路保持要素３０は、薬効剤１８の放出期間中送出系１０内に圧力要素２９を誘起する通路を離脱可能に保持する。
【００３４】
図１１は本発明によって提供される断面図で表した別の送出系１０を示す。図１１において、送出系１０は本体１１、壁１２、前端部１３、後端部１４、密度要素２２、押出移動要素２０、密度要素２２の毛細管３２に入る開口部２６、界面２１、ならびに薬効剤１８および不活性粘度向上剤１９を含む熱に感応しやすい組成物１７を含む内腔１６を含んでいる。図１１において、送出系１０は、（ａ）送出系１０の内圧を高めるため、（ｂ）送出系１０からの薬剤の流れを制限するため、および（ｃ）送出系１０からの薬剤の流れを制限するための不活性粘度向上剤１９と同時に働くために単一通路３２を含む。図１１は単一出口通路を含む任意の１つの態様を示す。単一通路はその断面図が、送出系１０の内腔１６を加圧する手段として、および内腔１６からの薬効剤１８の流速を制御する手段として機能するという条件で使用することができる。
【００３５】
本発明によって提供されるようなこぶ胃が保持する送出系１０を、反すう動物用として、種々の大きさ、形状で作ることができる。現在好ましい１つの形状は円筒状形状である。たとえば、羊用としては送出系１０は、直径が約０．５ないし１インチ（１．３ないし２．５ｃｍ）で長さが約０．５ないし２．５インチ（１．３ないし６．６ｃｍ）のカプセル状の形状を含むことができる。牛用としては、送出系１０は直径が約０．５ないし１．５インチ（１．３ないし３．８ｃｍ）で長さが約１ないし４インチ（２．５ないし１０ｃｍ）である。
【００３６】
前記図の送出系１０は、熱力学的および機械的一体として行われる活動の結合によって、薬効剤１８を反すう動物の使用流体環境に送出するように働く。すなわち、操作時には、出口要素２５中に通路２７を誘導する出口から薬効剤を送出するために、熱に感応しやすく熱感受性組成物１７は、こぶ胃の温度に応じて、熱エネルギーを吸収して、融解し、さらに流動可能か、またはリボン状、半ペースト状の送出可能な組成物になる。組成物１７が融解すると、それに伴い、膨張可能なヒドロゲルを含む移動要素２０か、またはオスマゲント組成物によって、外部流体が半透膜壁１２を通して吸収される。ヒドロゲル中に吸収された流体によって、ヒドロゲルは絶えず膨張および膨潤するか、または吸収された流体によってオスマゲント組成物は絶えず溶液を生成し、膨張または溶解は、いずれの動作においても、送出系１０から熱に感応しやすい組成物１７を押し出して移動させる。１つの好適な態様においては、移動要素２０は、第２図中の、熱に感応しやすい組成物１７および移動要素２０によって限定される界面２１でわかるように、完全に混和しない境界を保持しながら動作する。送出系１０内部の高密度要素２２は、送出系をこぶ胃の中に保持するように働き、それによって送出系１０は、長時間、通常、１日ないしは約１８０日以上にわたり、制御された速度で薬効剤１８を送出することができる。
【００３７】
図１ないし図１１は、本発明によって作ることができる種々の送出系１０を示すものであるが、ディスペンサーとして設計される送出系は、薬効剤を生物学的使用環境に送出するために他の形状、大きさおよび形態をとることができるので、該送出系を本発明を限定するものと解釈するべきではないことを理解する必要がある。本送出系は、薬剤をヒトを含む温血動物に投与するために、病院、家畜診療所、家庭、農場、動物園、外来患者診療所、実験室放牧場、飼養場において、ならびに他の使用環境において使用することができる。
【００３８】
【発明の詳細な開示】
本発明の実施によって、送出系１０の壁１２は少なくとも一部分が、半透性のホモポリマー組成物、半透性のポリマー組成物、ポリマーブレンドを含む組成物等を含む半透性のポリマー組成物を含むことがここに明かとなった。代表的なポリマー物質は、セルロースモノエステル類、セルロースジエステル類、セルローストリエステル類、セルロースエーテル類、セルロースエステル−エーテル類、それらの混合物等を含んでいる。セルロース系ポリマーは０より大きく３個まで（３個を含む）の無水グルコース単位に置換度を有している。置換度という表現は、置換基によって置き換えられるか、または別の基に転化される無水グリコース単位に当初存在していた水酸基の平均数を意味する。無水グリコース単位は、アシル、アルカノイル、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシル、ハロゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスルファメート等の半透性ポリマー形成基で、一部または全部で置き換えることができる。
【００３９】
半透性ポリマーは、典型的には、セルロースアシレート、セルロースジアシレード、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノー、ジー、およびトリーアルケニレート、モノー、ジー、およびトリーアロイレート等より成る群から選ばれる一員を含む。典型的なポリマーには、Ｄ．Ｓが１．８ないし２．３で、アセチル含量が３２ないし３９．９％のセルロースアセテート；Ｄ．Ｓ．が１ないし２で、アセチル含量が２１ないし３５％のセルロースジアセテート；Ｄ．Ｓ．が２ないし３で、アセチル含量が３４ないし４４．８％のセルローストリアセテート等がある。より特定のセルロース系ポリマーは、Ｄ．Ｓ．が１．８で、プロピオニル含量が３８．５％のセルロースプロピオネート；アセチル含量が２．５ないし３％、平均プロピオニル含量が３９．２ないし４５％、およびヒドロキシル含量が２．８ないし５．４％であるセルロースアセテートプロピオネート；Ｄ．Ｓ．が１．８、アセチル含量が１３ないし１５％、およびブチリル含量が３４ないし３９％のセルロースアセテートブチレート；アセチル含量が２ないし２９．５％、ブリチル含量が１７ないし５３％、およびヒドロキシ含量が０．５ないし４．７％のセルロースアセテートブチレート；Ｄ．Ｓ．が２．９ないし３のセルローストリアシレート類、たとえばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、およびセルローストリプロピオネート；Ｄ．Ｓ．が２．２ないし２．６のセルロースジエンマテル類、たとえばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジカルピレート；セルロースプロピオネートモルフィノブチレート；セルロースアセテートブチレート；セルロースアセテートフタレート等；セルロース混合エステル類たとえばセルロースアセテートバレレート、セルロースアセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロースアセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースアセテートへプトネート等を含有している。半透性ポリマーは米国特許第４，０７７，４０７号で公知であって、それらはニューヨークのＩｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｃ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｅｓ，Ｉｎｃ．発行のＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第３巻、３２５−３５４頁（１９６４年）に記載されている方法によって合成することができる。
【００４０】
ほかの半透性ポリマーはセルロースアセトアルデヒドシメチルセルロースアセテート；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカルバメート；セルロースジメチルアミノアセテート；セルロースアセテートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース組成物；セルロースアセテートおよびセルロースアセテートブチレートを含む組成物；セルロースアセテートブチレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むセルロース組成物；半透性ポリアミド類；半透性ポリウレタン類；半透性ポリスルホン類；半透性スルホン化ポリスチレン類；米国特許第３，１７３，８７６号、同第３，２７６，５８６号、同第３，５４１，００５号、同第３，５４１，００６号、および同第３，５４６，１４２号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンとの共沈によって生成する架橋した選択的半透性ポリマー；米国特許第３，１３３，１３２号でＬｏｅｂおよびＳｏｕｒｉｒａｊａｎが開示したような選択的半透性ポリマー；半透性ポリスチレン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性ポリ（ビニルベンジルトリメチル）塩化アンモニウム；半透膜壁前後の静水圧すなわち浸透圧を１気圧当たりで表した１０^-1ないし１０^-7という流体透過率（ｃｃ・ｍｉｌ／ｃｍ²ｈｒ・ａｔｍ）を示す半透性ポリマーを含んでいる。該ポリマー類は米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号および同第４，１６０，０２０号ならびにオハイオ州ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ発行でＳｃｏｔｔ，Ｊ．Ｒ．およびＲｏｆｆ，Ｗ．Ｊ．共通のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ（１９７１年）で技術的に公知である。
【００４１】
壁１２は、また、流出調整剤を含むことができる。流出調整剤は、壁を貫通する流体の流体透過率の調整を助けるために壁１２に添加する。 流出調整剤は流体の流出を増すかまたは減らすように予選択することができる。水のような流体、または生物学的流体の透過率を著しく増加させる薬剤は本質的に親水性であることが多く、他方、水のような流体、または生物学的流体の透過率を著しく減少させる薬剤は本質的に疎水性である。壁の中に調整剤が含まれる場合には、その量は、一般に約０．０１ないし３０重量％またはそれ以上である。１つの態様における流出を増す流出調整剤には、多価アルコール類、ポリアルキレングリコール類、ポリアルキレンジオール類、アルキレングリコール類のポリエステル類等がある。典型的な流出促進剤には、ポリエチレングリコール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００等、低分子量グリコール類、たとえばポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、およびポリアミレングリコール；ポリアルキレンジオール類、たとえばポリ（１，３−プロパンジオール）、ポリ（１，４−ブタンジオール）、ポリ（１，６−ヘキサンジオール）等；脂肪族ジオール類、たとえば１，３−ブチレングリコール、１，４−ペンタメチレングリコール、１，４−ヘキサメチレングリコール類；アルキレントリオール類、たとえばグリセリン、１，２，３−ブタントリオール、１，２，４−ヘキサントリオール、１，３，６−ヘキサントリオール等；エステル、たとえばエチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコールブチレート、ブチレングリコールジプロピオネート、グリセロールアセテートエステル類等がある。代表的な流出減少剤にはアルキル、アルコキシまたはアルキルとアルコキシとの両方の基で置換されたフタレート類、たとえばジエチルフタレート、ジメトキシエチルフタレート、ジメチルフタレート、および〔ジ（２−エチル−へキシル）フタレート〕；アリールフタレート類、たとえば、トリフェニルフタレート、およびブチルベンジルフタレート；不溶性塩類たとえば硫酸カルシウム、硫酸バリウム、リン酸カルシウム等；不溶性酸化物、たとえば酸化チタン；粉末状、粒状等の形状のポリマー、たとえばポリスチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート、およびポリスルホン；エステル類、たとえば長鎖アルキル基でエステル化されたクエン酸エステル類等；不活性で実質的に水を透過させない充填剤；セルロース系壁を形成する物質と相溶しうる樹脂類等がある。
【００４２】
壁に柔軟性および伸び性を与えるため、壁を壊れにくくしかつ壁に引裂強さを与えるために、壁１２に付与するのに用いることができる他の物質とは、フタレート可塑剤、たとえばジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチルフタレート、炭素が６ないし１１個の直鎖状フタレート類、ジイソノニルフタレート、ジイソデシルフタレート等がある。可塑剤には非フタレート類、たとえばトリアセチン、トリイソノニルチメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エポキシ化大豆油、トリプチルシトレート、トリエチルシトレート類がある。壁の中に包含される場合の可塑剤の量は約０．０１ないし２０重量％またはそれ以上である。
【００４３】
膨張可能要素２０は壁１２の内面形状に一致する形状を有し、区画１６はヒドロゲル組成物、またはオスマゲント組生物でできている。ヒドロゲル組成物は、架橋していないか、または場合により架橋しており、浸透性、たとえば半透膜壁１２を通して外部の流体を吸収して、送出系１０外の流体に対して半透膜壁１２の前後で浸透圧勾配を示す能力を有している。膨潤可能で、膨張可能な要素を形成するのに用いられる物質は純ポリマー物質および水または生物学的流体と相互に作用し合って、流体を吸収して平衡状態まで膨潤または膨張する浸透剤と混合したポリマー物質である。該ポリマーは、ポリマーの分子構造中にかなりの部分の吸収された流体を保持する能力を示す。該ポリマーは、１つの好適な態様において、高度に膨潤または膨張でき、通常２ないし５０倍の体積増大を示すゲルポリマーである。オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒ）とも呼ばれる膨潤可能な親水性ポリマーは架橋していないか、または軽度に架橋していることがありうる。該架橋は、流体が存在すると膨潤する能力を有するポリマーとの共有結合またはイオン結合であることができ、架橋すると、ポリマーは流体に溶解しなくなる。該ポリマーは植物系、動物系または合成系であることができる。本目的に有用なポリマー物質は分子量が５，０００ないし５，０００，０００のポリ（ヒドロキシアルキルメタクリレート）；分子量が１０，０００ないし３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）；アニオンおよびカチオン性ヒドロゲル；高分子電解質錯体；残存アセテートの少ないポリ（ビニルアルコール）；架橋度の少ない寒天を混合したメチルセルロースを含む膨潤可能な組生物；スチレン、エチレン、プロピレン、またはイソブチレンと無水マレイン酸との微粉コポリマーの分散液によって生成させた水に膨潤可能なコポリマー；Ｎ−ビニルラクタム類の水に膨潤可能なポリマー等を含んでいる。
【００４４】
親水性で膨潤可能な押出要素２０を作るのに有用な、他のゲル化可能で、流体を吸収して保持するヒドロゲル親水性ポリマーには、分子量が３０，０００から３００，０００に及ぶペクチン；寒天、アラビアゴム、カラヤ、トウガカントゴム、アルギンおよびグアーのような多糖類；Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）酸性カルボキシポリマーおよびその塩類誘導体；ポリアクリルアミド類；水に膨潤可能なインデン無水マレイン酸ポリマー；分子量が８０，０００ないし２００，０００のＧｏｏｄ−ｒｉｔｅ（登録商標）ポリアクリル酸；分子量が１００，０００ないし５，０００，０００のＰｏｌｙｏｘ（登録商標）ポリエチレンオキシドポリマー；デンプングラフトコポリマー；初めの重量の約４００倍の水を吸収可能なＡｑｕａｋｅｅｐ（登録商標）アクリレートポリマー；ポリグルカンジエステル；架橋ポリビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリドン）との混合物；プロラミンとして利用可能なゼイン；分子量が４，０００ないし１００，０００のポリ（エチレングリコール）等がある。１つの好適な態様において、膨張可能な要素２０は加熱成形可能なポリマーおよびポリマー組成物から得られる。親水性を有する代表的なポリマーは、米国特許第３，８６５，１０８号、同第４，００２，１７３号、同第４，２０７，８９３号、同第４，３２７，７２５号およびオハイオ州ＣｌｅｖｅｌａｎｄのＣｌｅｖｅｌａｎｄ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ発行、Ｓｃｏｔｔ．Ｒｏｆｆ共著のＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｏｍｍｏｎ Ｐｏｌｙｍｅｒｓで公知である。
【００４５】
膨潤可能で膨張可能なポリマー２０は、ディスペンサー１０から薬効剤１８を送出する推進源となるほか、さらに、浸透して効果がある溶質の支持マトリックスとしての機能を果たす役目をする。浸透する溶質は、所望の膨張可能要素２０を生成させるために、ポリマーと均一または不均一に混合させることができる。組成物は、現在好ましい１つの態様において、少なくとも１つのポリマーおよび少なくとも１つの浸透する溶質を含む。一般に、組成物は、約２０ないし９５重量％のポリマーおよび８０ないし５重量％の浸透する溶質を含み、現在好ましい組成物は３５ないし７５重量％のポリマーおよび６５ないし２５重量％の浸透する溶質を含み、組生物の総重量は１００重量％に等しい。
【００４６】
押出要素を生成させるために、純品だけまたは膨潤可能なポリマー２０と均一もしくは不均一に混合して使用することができる浸透して効果がある化合物は、膨潤可能なポリマー中に吸収された流体に可溶であり、外部流体に対して半透膜壁前後で浸透圧勾配を示す浸透して効果がある溶質である。浸透して効果がある化合物はオスマゲント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）ともいう。膨張可能要素２０は別の態様において、送出系１０から熱に感応しやすい組成物を移動させる推進要素としてオスマゲントを含んでいる。この態様において、送出系１０から熱に感応しやすい組生物を移動させるために、内腔１６内部に設置するように、オスマゲントを含む圧縮錠剤を成型する。ヒドロゲルと混合可能か、または浸透する推進錠剤をもたらすように使用可能な代表的な浸透して効果があるオスマゲントは、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビトール、イノシトール、スクロース、塩化カリウム、グルコース等を含んでいる。本発明に適するオスマゲントの気圧単位ＡＴＭで示す浸透圧はゼロＡＴＭよりも高く、通常８ＡＴＭから最高５００ＡＴＭまたはそれ以上である。
【００４７】
薬効剤１８を均一または不均一にその中に分散または溶解させて成る熱に感応しやすい組成物１７は、現在好ましい１つの態様では、２１℃ないし２５℃の室温、およびその数℃以内の温度で固体状の性質を示し、かつ好適な態様においては、哺乳類の体温に近似する温度およびその数℃以内に融点を示す温度に敏感な親水性または疎水性組生物である。本発明では、熱に感応しやすい組成物が、融解し、溶解され、またはペースト状リボンとなり、溶解して、投与可能な担体となる温度を示すのに「融点」、「軟化点」、「流動点」または「液化」という語句を使用し、従って送出系１０からの投与剤１８に対して用いることができる。
【００４８】
本発明のために用いる熱に感応しやすい組成物１７という用語は、加熱に応じて軟化し、すなわち投与可能となり、冷却すると再び硬くなる熱可塑性組成物を含んでいる。該用語は、また、勾配をつけてエネルギーを加えるのに応じて変化させることができるサーモトロピック組成物を含む。これら熱に感応しやすい組成物１７は、エネルギーの付加または除去に応じて熱に敏感である。本発明のために用いられる熱に感応しやすいという用語は、好適な態様において、２１℃ないし２５℃、通常３１℃までの温度で固体、または固体状の性質を示し、３１℃から、通常３１℃ないし４５℃の範囲、より好ましくは３７℃ないし４２℃の哺乳類の体温の温度に加熱して変動させると流動するか、半固体になるかまたは粘稠になる物理−化学的組成物を指す。熱に感応しやすい担体１７は熱に敏感で、好ましくは無水物であり、高温では融解し、溶解し、溶かされ、軟化し、または液化する性質を有し、それによりディスペンサー１０が、均一または不均一に薬効剤１８が中に混合された熱に感応しやすい担体を送出できるようにする。熱に感応しやすい担体は親油性、親水性または疎水性であることができる。担体の他の重要な性質は、貯蔵中および薬剤の送出中、中に含まれる薬剤の安定性を維持する能力である。代表的な熱に感応しやすい組成物およびその融点は次の通りである。カカオ脂３２−３４℃；カカオ脂＋２％蜜蝋３５−３７℃；プロピレングリコールモノステアレートおよびジステアレート３２−３５℃；水素化油、たとえば水素化植物油３６−３７．５℃；８０％水素化植物油と２０％ソルビタンモノパルミテート３９−３９．５℃；８０％水素化植物油と２０％ポリソルベート６０ ３６−３７℃；７７．５％水素化植物油、２０％ソルビタントリオレエートおよび２．５％蜜蝋３５−３６℃；７２．５％水素化植物油、２０％ソルビタントリオレエート、２．５％蜜蝋および５．０％蒸留水３７−３８℃；パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸およびアラキドン酸のような飽和および不飽和酸を含む炭素原子が８ないし２２個の酸のモノー、ジー、およびトリグリセリド；やし油、オリーブ油等から得られる炭素原子が１０ないし１８個の植物油脂肪酸のモノグリセリド、ミグリセリドおよびトリグリセリドのような融点が少なくとも３２℃の脂肪酸グリセリド；部分水素化綿実油３５−３９℃；硬化脂肪族アルコール類および脂肪類３３−３６℃；ヘキサジエノールおよび水和ラノリントリエタノールアミングリセリルモノステアレート３８℃；モノー、ジー、およびトリグリセリドの共融混合物３５−３９℃；ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）＃１５モノグリセリド含有飽和植物油脂肪酸トリグリセリド３３．５−３５．５℃；ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｈ３２水酸基なし３１−３３℃；ｗｉｔｅｐｓｏｌ（登録商標）Ｗ２５けん化価２２５−２４０、融点３３．５−３５．５℃；ｗｉｔｅｐｓｏｌ^TMＥ７５けん化価２２０−２３０、融点３７−３９℃；ポリアルキレングリコール、たとえばポリエチレングリコール１０００のような、エチレンオキシドの線状ポリマー３８−４１℃；ポリエチレングリコール１５００融点３８−４１℃；ポリエチレングリコールモノステアレート３９−４２．５℃；３３％ポリエチレングリコール１５００、４７％ポリエチレングリコール６０００および２０％蒸留水３９−４１℃；３０％ポリエチレングリコール１５００、４０％ポリエチレングリコール４０００および３０％ポリエチレングリコール４００ ３３−３８℃；炭素原子１１ないし１７個の飽和脂肪酸モノー、ジーおよびトリグリセリド混合物３３−３５℃；１，２−ブチレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックポリマー；プロピレンオキシドとエチレンオキシドとのブロックポリマー；ポリオキシアルキレンとプロピレングリコールとのブロックポリマー；３７℃で半固体になるミクロクリスタリンワックス等。熱に感応しやすい組成物は２０−３２℃の温度では薬効剤を固体組成物中に貯蔵し、膨潤しつつある組成物との界面で、混合しない境界を維持し、かつ３２℃よりも高く、好ましくは３２−４０℃の範囲内の温度で薬効剤を流動可能な組成物中に投与する手段である。熱に感応しやすい組成物は、生物学的環境に投与されると、薬効剤を効果的に用いるために、容易に排出、同化、吸収など行われる。
【００４９】
本明細書で使用する薬効剤１８という用語は、温血動物およびヒト、さらにとくに反すう動物を含む動物のためになる薬剤または薬品、栄養剤、ビタミン類、食品補強剤および他の薬剤を含む。薬効剤は送出系１０内に収容されている温度に敏感な物質に不溶であるかないしは極めて可溶であることができる。送出系１０内に存在する薬剤の量は１０ｎｇから４０ｇまたはそれ以上にわたることができる。送出系は種々の量、たとえば７５ｎｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、７５０ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｇ、５ｇ、１０ｇ、１５ｇ等の薬効剤を収容することができる。治療計画中、単一送出系を反すう動物に投与することもできるし、また２つ以上の送出系を反すう動物に投与することもできる。
【００５０】
本発明の送出系を用いて投与することができる代表的有効薬剤１８は、たとえば、メベンダゾール、レバミゾール、アルベンダゾール、カンベンダゾール、フェンベンダゾール、パルベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、チアベンダゾール、トリクロルホン、プラジカンテル、モランテル、およびピランテル等のような駆虫剤；いずれもＭｅｒｃｋ ＆ ＣＯ．に譲渡された米国特許第４，１９９，５６９号および同第４，３８９，３９７号、ならびに、Ｓｃｉｅｎｃｅ、第２２１巻８２３−８２８頁（１９８３年）（同書中には、たとえば回虫、肺虫等の通常起こる動物体内への浸入を制御するのを助けるのに有効なものとしてインベルメクチン寄生虫駆除薬が開示され、該インベルメクチンはまた、うじ、シラミ、かいせん等の昆虫の通常起こる侵入を防ぐのにも有効である）に開示されているたとえばアベルメクチンおよびイベルメクチンのような寄生虫駆除剤；クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、ストレプトマイシン、ジヒドロストレプトマイシン、バシトラシン類、エリスロマイシン、アンピシリン類、ペニシリン類、セファロスポリン類等のような抗生剤；スルファメタジン、スルファチアゾール等のようなサルファ剤；Ｍｏｎｅｓｉｎ（登録商標）ナトリウムおよびＥｌｆａｚｅｐａ（登録商標）のような成長刺激剤；デキサメタゾンおよびフルメタゾンのようなのみ忌避剤；ラサロシド、バージナマイシンおよびロンネンのようなこぶ胃醗酵マニピュレータおよびイオイホア；無機物および無機塩類；オルガノポリシロキサン類のような抗殻腸症剤；スチルベストロールのようなホルモン成長補強剤；ビタミン類；フラゾリドンのような抗腸炎剤；リシン−塩酸塩、メチオニン、炭酸マグネシウムのような栄養補強剤；亜セレン酸ナトリウム、コバルト等を含んでいる。
【００５１】
熱に感応しやすい組成物の粘度および／または降伏応力を高めるために本発明によって用いられる代表的な化合物１９は、フュームドシリカ、試薬級砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイドシリカ、溶融シリカ、シリカゲル、石英、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）、Ｗｈｉｔｅｌｉｔｅ（登録商標）、として市販されている微粒シリカ質物質等のようなケイ素を含有する化合物を含む。他の不活性化合物は沈降炭酸カルシウム、炭酸アルミニウム、フルオロケイ酸マグネシウム、ピロ亜セレン酸マグネシウム、亜硫酸ニッケル、ケイ酸カリウム等を含む。現在好ましい態様を誘導する粘度または応力は、熱に敏感な配合物中に、溶解可能または混合可能または分配可能であって、その中に均一または不均一に混合または分散させることができる。本明細書で使用する粘度という用語は、流動速度によって、ある量のせん断応力を発現し、かつそれを維持し、さらに流動に対して連続的抵抗力を与えることを可能にする流動状態、半流動状態または粘稠状態の性質を示す。本明細書で用いる降伏応力という表現は、一般的に、ひずみが生じる点、すなわち熱に敏感な配合物が流動し始める点まで熱に敏感な化合物が増大した内部応力を示す。本目的に使用される不活性で無毒の、薬物的に受け入れられる化合物の量は通常、約０．０１重量％ないし約３５重量％である。
【００５２】
送出系１０で用いられる、高密度化剤２２とも呼ぶ高密度要素２２は反すう動物のこぶ胃の網状の袋の内に系１０を保持できるほど高密度である。高密度要素２２は、系１０を消化器官に移行させて、胃から排出せさるのではなくて、長時間にわたり系１０をこぶ胃の中に滞留させる。送出系１０がこぶ胃の中に滞留すると、薬効剤１８が送出系１０によって、長時間にわたり、制御された速度でこぶ胃に送出される。一般に、高密度要素２２は約０．８から８またはそれ以上の密度を有し、現在好適な態様における密度は１．２から７．６の比重を示す。反すう動物が牛および羊の場合には、現在好ましい高密度要素２２は生成した系の密度が約３となるような密度を示す。高密度要素２２を形成させるのに使用できる密度を有する物質には、鉄、アイアンショット、酸化鉄で覆われたアイアンショット、アイアンショット・マグネシウム合金、鋼、ステンレス鋼、酸化銅、酸化コバルトと鉄粉との混合物等がある。送出系１０中の高密度要素２２は異なる態様を包含することができる。たとえば、高密度要素２２は図２でわかるように、密度が７．６のステンレス鋼でつくった単一の固体片として機械加工または鋳造される。固体要素２２は送出系１０の内面形状に一致する湾曲形状を有するように作る。固体要素２２は図２でわかるように、薬効剤１８を含む熱に感応しやすい組成物１７が、出口要素２５を通って内腔１６を出てこぶ胃に投与される通路として役立つ単位要素の長さ全体に延びる軸方向に平行な内腔を有している。別の態様では、図４でわかるように、高密度要素２２を固体として作る。高密度要素２２を、図６でわかるように、膨張可能な要素２０の中に分散させることができる。この後者の製品では、当初反すう動物のこぶ胃の網状の袋の中に送出系１０を保持させるために、密度増大要素を膨張可能なヒドロゲル中に均一または不均一に分散させる。ヒドロゲル膨張可能要素と混合できる密度が１ないし８の物質は鉄粉、アイアンショット、酸化鉄で覆われたアイアンショット、鉄と酸化銅粉末との混合物等を含有している。溶剤流延および蒸発法の融合、配合物の圧縮等によって、重合中におもりをヒドロゲルに混ぜることができる。ヒドロゲルに混合するおもり要素の量は約０．５ないし７０重量％、または所望の密度を生じるだけの量である。密度、比重および比容の測定は、ペンシルバニア州ＥａｓｔｏｎのＭａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．発行、Ｏｓｏｌ編集のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ ' ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．第１４巻、９５−１００頁（１９７０年）に開示されているような技術的に公知の方法で容易に行える。
【００５３】
図９に示すように、層２８は活性配合物１７と膨張可能推進要素２０との間に配設されている。層２８は、薬効剤を含有する熱に感応しやすい組成物および膨張可能要素の分離識別を実質的に維持し、現在の好適な態様においては、層２８はワックスである。本明細書で使用するワックスという用語は石油系食品用ワックスまたは高分子量アルコールのエステルを指す。この目的に有用な物質は、熱に感応しやすい組成物を含むワックスとは異なるワックス組成物であるワックスを含み、たとえば高融点ワックスであることができる。本目的に受け入れられるワックスは約４５℃ないし１１０℃の融点または凝固点を示し、該ワックスは鉱物系、植物系、動物系、石油系および合成系ワックスより成る群から選ばれる。代表的ワックスは下記のワックスおよびその融点を含む群から選ばれる一員が含まれる。すなわち、モンタンワックス、８０℃−９０℃；オゾケライト、ワックス、５５℃−１１０℃、通常７０℃；カルナウバワックス、８４℃−８６℃；セロチン酸ミリシルワックス、８５℃；蜜蝋、６３℃；鯨ろう、４５℃；セレシンワックス、４８℃；ガマワックス、４７℃；木ろう、６３℃；ｏｕｒｉｃｕｒｙワックス、８３℃；セレシンワックス、６８℃−７２℃；ひましろう、８５℃、Ｗｉｔｃｏワックス、７２℃；ミクロクリスタリン石油ワックス、６６−８８℃等。さらに、構造一体性を改良するためにＣａｂ−ｏ−ｓｉｌのような補強剤をワックス中に包含させることができる。
【００５４】
層２８は、場合により、オレフィンポリマー、ビニルポリマー、合成縮合ポリマー、天然ポリマー、およびオルガノシリコンポリマーのような、加えられた力を受容して、伝送することができるフィルム形成ポリマーを含む。代表的な特定ポリマーには、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン；ポリスチレン、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、架橋ポリ酢酸ビニル、ポリビニルブチラール、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリ塩化ビニル、酢酸セルロース、ポリアミド類、ポリエステル、ゴム、スチレンブタジエンゴム、ポリウレタン、ポリシリコーン等がある。該薄層は、生体内で発生した力を効果的に伝送するために、厚さが１ミル（０．０２５４ｍｍ）から５９０ミル（１５ｍｍ）またはそれ以上であることができる。
【００５５】
送出系１０の壁１２は、マンドレルへの吹付、型わくを壁形成組成物中への浸潰、吹込成形、真空成形、圧縮成形、射出成形、押出等のような通常の加熱成形ポリマー法によって作ることがてきる。
【００５６】
壁を作るのに適する典型的な溶剤には、物質、壁、薬効剤および最終ディスペンサーを含む他の構成要素に悪影響を及ぼさない不活性の無機および有機溶剤がある。溶剤は大まかには、水性、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化、脂環式、芳香族、および複素環式溶剤、ならびにそれらの混合物よりなる群から選ばれる一員を含む。本目的用の溶剤は、Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ、ＣｏｒｔｅｓｅおよびＬａｎｄｒａｕの米国特許第４，７２９，７９３号および同第４，７７２，４７４号に開示されている。
【００５７】
【発明の実施例の開示】
【００５８】
【実施例１】
動物にイベルメクチンを制御された送達をするために用いられるディスペンサーの形状に製造される送出系は次のように作る。すなわち、第１に、ブチリル含量が１７．１％、アセチル含量が２９．５％およびヒドロキシル含量が１．５％のセルロースアセテートブチレート１７１−１５ ５０．５％；アセチル含量が３９．８のセルロースアセテート３９８−１０ １７．５％；Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）４トリブチルシトレート２２％；Ｃｉｔｒｏｆｌｅｘ（登録商標）２トリエチルシトレート６％；およびポリエチレングリコール４００ ４％を含む壁形成組成物から、ディスペンサーの形をした膜カップを射出成形する。最終の射出成形カップは重さが各約１０ｇあった。
【００５９】
次に、浸透性錠剤とするつもりの膨張可能な推進要素を射出成形したカップの内面形状に一致する形状に作る。膨張可能な推進要素組成物は塩化ナトリウム２．５ｇ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４Ｐとして入手可能なポリアクリル酸ポリマーのナトリウム塩５．８ｇ、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（登録商標）ポリビニルピロリドン０．０７ｇ、およびステアリン酸マグネシウム０．１０ｇを含む。該組成物を１０トンの荷重で圧縮して、直径が０．８５０インチ、高さが０．６６インチ、錠剤密度が約１．５６ｇ／ｃｃの浸透性錠剤とした。
【００６０】
次に、イベルメクチン６００ｇを、融点が１５０／１６０°Ｆ、２１０°Ｆのセイボルト粘度が７５／９０かつ淡黄色の医薬用に受けいれられるワックス３４００ｇに、９０℃で高せん断力をかけつつ混合しながら添加した。該２成分と９０℃で約３０分間ブレンドした。高せん断混合を止めて、均一な配合物を確実に得るために、馬蹄形刃および羽根を３５％の速度で活動させた。次に、３０分間、１０インチＨｇの真空に引き、混合物を７４℃に冷却し、その後羽根を止めて真空を開放した。ついで窒素を用いて混合タンクを５ｐｓｉｇに加圧した。
【００６１】
次に、融点が１５０／１６０°Ｆ、７７°Ｆの針入度が３５／４５、２１０°Ｆのセイボルド粘度が７５／９０のミクロクリスタリンワックス５００ｇを融点が１８０／１９０°Ｆ、７７°Ｆの針入度が１５／２０、２１０°Ｆのセイボルド粘度が７５／９０のミクロクリスタリンワックス５００ｇに９０℃で添加して均一配合物とした。該配合物は隔壁配合物として使用するように考案され、該配合物は高せん断ローター・ステーター翼を用いて作った。混合１０分後、ローターステーター翼を止めて、約３０分間生成混合物を真空に引いた。
【００６２】
まず、浸透性膨張錠剤を膜カップの内に入れてディスペンサーを組立てた。膜カップは６０℃で約５分間予熱した。次に、隔壁配合物１．９５ｇを浸透性膨張錠剤と接触関係にある膜カップに添加した。２ないし６分間冷却後、イベルメクチンを含む配合物９．５ｇを膜カップに加え、続いて該カップを６０℃に８分間冷却した。次に、中央部内腔に鉄を含み、膜カップの内面に一致する寸法に合わせて作った密度要素をカップの中に入れた。密度要素を６５℃に予熱して、密度要素の底部が熱に感応しやすいイベルメクチン配合物に接触するまで膜カップの中に差し込んだ。
【００６３】
次に、熱風ガンの前で、膜の先端が軟化して、熱可塑性になるまで、膜カップを回転した。次に、膜カップをクリンプ用取り付け具の中に入れて圧縮空気で９０ｐｓｉに加圧し、次いでクリンプするヘッドを動かし、膜カップの頂部に位置決めして１５分間回転させて、ディスペンサーを作った。付図１２は本実施例によって作ったディスペンサーについてのイベルメクチンの放出速度パターンを示す。
【００６４】
【実施例２】
動物に薬効剤を投与するのに適するディスペンサーの形状に製造する送出系を、実施例１の方法に従って作った。送出系は以下の点を除いて、前記のように作った。すなわち、イベルメクチン６００ｇを９０℃で高せん断をかけつつ混合を行って、融点が１５０−１６９°Ｆで２１０°Ｆのセイボルト粘度が７５／９０の食品用ミクロクリスタリンワックス３３２０ｇおよび二酸化ケイ素８０ｇに添加した。二酸化ケイ素はイベルメクチン含有配合物の粘度および降伏応力を高める。該３成分をローターステーター翼を用いて、９０℃で３０分間ブレンドした。次に高せん断混合を止め、馬蹄形翼および羽根を３５％の速度で動かした後１０インチＨｇの真空に３０分間引いた。さらに、混合物を約７４℃に冷却して、羽根を止め、真空を開放した。次に混合タンクを窒素ガスを用いて５ｐｓｉに加圧した。
【００６５】
次に、前節に挙げた食品用ミクロクリスタリンワックス４９０ｇを、融点が１８０−１９０°Ｆで２１０°Ｆのセイボルト粘度が７５／９０の食品用ミクロクリスタリンワックス４９０ｇに混合し、混合物を９０℃に加熱した。次に溶融しているワックスに二酸化ケイ素２０ｇも添加して、混合物を高せん断ロータースターター翼を用いて１０分間ブレンドした。混合１０分後高せん断ロータースターター翼を止めて、混合物を３０分間１０インチＨｇに引いた。実施例１に述べたようにディスペンサーを組立てた。付図１３は本実施例に従って作ったディスペンサーの生体内放出速度曲線を示す。二酸化ケイ素の添加は図１２よりも放出速度曲線の均一性を改善した。
【００６６】
【実施例３】
薬効剤イベルメクチンの制御された送出を行うためのディスペンサーの形状に製造された送出系を実施例２の方法に従って作った。この実施例では、約１８メッシュの複数目を有するステンレス鋼グリッドとして作った出口要素を密度要素１５の排出口の中に置いた。膜カップの壁は前記のようにクリンプした。付図１４は本実施例によって作ったディスペンサーの放出速度曲線を示す。ステンレス鋼グリッドの付置は、図１２および図１３を上回る放出速度曲線の著しく優れた均一性を得る。
【００６７】
【実施例４】
薬効剤イベルメクチンの制御された送出を行うための送出系を実施例２の方法に従って作り、本実施例に述べた製造工程以外はすべて前記の通りであった。本実施例では、二酸化チタン１％を膜カップを含む組成物中にドライブレンドした。膜カップは実施例１に示した方法を用いて射出成形した。実施例３のステンレス鋼出口要素を、図面の図３ａ、３ｂ、３ｃおよび９でわかるようにナイロンで作ったポリマー出口要素で置き換えた。本実施例によって作ったディスペンサーの均一排出速度曲線を図１５に示す。
【００６８】
【実施例５】
即時始動する有効薬剤イベルメクチンの制御された送出を行うための送出系を実施例４に示すように作ったが、ただし、実施例４の送出系は脱イオン水中で４０℃で１８日間予備水和させ、その後予備水和温度を１日にほぼ２−３℃の割合で８日間にわたりｔａｍｐ ｄａｗｎさせた。送出系は使用前少なくとも１週間は包装して貯蔵した。送出系は、水、蒸留水、緩衝液、食塩水のような生理的に受け入れられる流体等のような浸透剤（ｐｅｒｍｅａｎｔ）の中に侵入部分侵入、浸潰、吹付等をさせることによって浸透剤で予備水和させることができる。送出系は、通常２０℃ないし４０℃の任意の温度等で１時間ないし１８日またはそれ以上の間浸透剤で予備水和させることができる。予備水和は、薬剤送出開始時間を遅らせるため、または、とくに動物に送出するときに、迅速な薬剤送出を与えるために必要とされる。ときには、製品によって、送出系は２ないし３週間の立上がりを示すが、他方予備水和化した送出系は、第１週の間に薬剤を送出しはじめ、通常は２４時以内に動き始める。送出系中に生じた予備水和浸透剤の容量は通常浸透剤が約０．１ｇないし３ｇ、より好ましくは浸透剤０．１ｇないし３ｇである。送出系中に吸収される浸透剤の量は移動要素の１重量％よりも多く、現在好ましい量は、移動要素の重量の約５ないし４０重量％の量である。図１６は、本方法によって作った送出系の生体内放出速度を示す。図２３は、本発明によって与えられる予備水和送出系を断面で示し、その中の３３は移動要素２０中の予備水和浸透剤３３を表す。
【００６９】
【実施例６ないし１１】
前記の方法によって送出系をつくった。下記の実施例では、送出系の送出曲線を種々の試験環境で測定した。試験環境は生体外および生体内であった。生体外試験環境は、水、窒素と二酸化炭素との５０／５０％混合物で攪拌した人工こぶ胃液、２５／７５％窒素／二酸化炭素で攪拌した。人工こぶ胃液、およびフィステル形成雌牛の生体内環境を含んでいる。
【００７０】
送出系の排出速度パターンは次の各図に示す。図１７は、イベルメクチンが１５％の量の薬剤および密度要素内の０．１５０インチの孔を含み、７５％の二酸化炭素を含有する人工こぶ胃液中で測定した送出系による放出速度パターンを示し；図１８はイベルメクチンが１５％の量の薬剤および密度要素内のメッシュスクリーンで覆われた０．２００インチの孔を含み、７５％の二酸化炭素を含有する人工こぶ胃液中で測定した送出系による放出速度パターンを示し；図１９は１５％の量のイベルメクチン、２％の二酸化ケイ素、０．１５０インチの孔を含み、７５％の二酸化炭素を含有する人工こぶ胃液中で測定した送出系による放出速度曲線を示し；図２０は１５％のイベルメクチンおよびメッシュスクリーンで覆われた０．２００インチの孔を含み生体内で測定した送出系による放出速度パターンを示し；図２１は、１５％イベルメクチン、２％二酸化ケイ素および圧力を生じるスクリーンで覆われた０．２００インチの孔を含む送出系による放出速度パターンを示し；図２２は１５％の薬剤重量、２％二酸化ケイ素およびスクリーンを有する０．２００インチの孔を含み、測定を生体内で行った送出系による放出速度パターンを示す。付図１８ないし２２はすべて、図１７の放出速度曲線よりも改善されていることを示す。
【００７１】
【発明の使用方法の開示】
本発明の１つの態様は、温血動物に、現在好ましい方法においては、反すう動物のこぶ胃に有効薬剤を制御された速度で投与する方法に関し、該方法は、下記諸工程を含む。すなわち、（Ａ）有効薬剤を必要とする反すう動物のこぶ胃のような動物体内に口から改良ディスペンサーを入れる工程。該装置は、（１）少なくとも一部分に流体通路には浸透可能で、薬剤通路には実質的に浸透不可能である半透性ポリマー組成物を含む壁と、（２）壁を包囲する投与単位量の有効薬剤を含む層状の熱に感応しやすい組成物を含む内腔と（ただし該熱に感応しやすい組成物は動物の体温で軟化して、薬剤をディスペンサーから輸送する手段である投与可能な配合物を生成し、該熱に感応しやすい組成物は場合により熱に感応しやすい組成物の粘度および／または降伏応力を高める生理的不活性剤または化合物を含有する。）、（３）ディスペンサーから熱に感応しやすい組成物を移動させる内腔中の押出組成物の層と、（４）こぶ胃の中に長時間存在するとき、ディスペンサーを保持する高密度要素の任意の層と、（５）（ａ）装置内の圧力を増し、内腔と連通する壁の中への流入に対する流体圧抵抗力を高める出口要素の改良、および（ｂ）熱に感応しやすい組成物の粘度および／または降伏粘度を高める手段を含む熱に感応しやすい組成物の改良とを含む。（Ｂ）半透膜壁の透過率および半透膜壁前後の浸透圧勾配によって定められる速度で半透膜壁中に流体を吸収させる工程。（Ｃ）熱に感応しやすい組成物を軟化させて、投与可能で、流動可能な配合物とする工程。および（Ｄ）１日ないし３５０日間の長期にわたって、制御された、一様の予測しうる速度で、治療上有効な量を出口要素を経てこぶ胃に投与可能な配合物を絶えず移動せさる押出組成物によってディスペンサーから有効薬剤を送出する工程。
【００７２】
前記明細書は本発明の好適な態様を含むものであるから、本発明の範囲を逸脱せずに、開示されている本発明の原理に従って、本発明において変更および修正を行うことができることを理解すべきである。
【００７３】
本発明の実施態様は、次の通りである。
１ 使用環境に薬効剤を投与する送出系の改良において、該送出系が
（ａ）少なくとも一部分に流体を透過させる組成物を含む壁を含み、該壁が
（ｂ）内腔、
（ｃ）使用環境温度において、投与可能な配合物を生成する内腔中の温度に敏感な薬効剤配合物、
（ｄ）送出系から温度に敏感な配合物を移動させる内腔中の手段を包囲し、該改良が、
（ｉ）内腔内部の圧力を高める内腔と連通する壁の中の出口手段、および
（ｉｉ）熱感受性配合物の粘度を高めるための、熱感受性配合物中の薬剤手段を含む改良。
【００７４】
２ 前記出口手段の改良が、熱感受性配合物の流動に対する抵抗力を与える上記１の薬効剤を投与する送出系の改良。
３ 粘度を高める薬剤手段が熱感受性配合物の流動に対して応力を増す上記１の薬効剤を投与する送出系の改良。
【００７５】
４ 出口手段が、グリッド、多孔板および複数の毛細管から選ばれる１つの手段を含む上記１の薬効剤を投与する送出系の改良。
５ 内腔が孔および孔と接触するメッシュ構造とを有するおもりを含む上記１の薬効剤を投与する送出系の改良。
【００７６】
６ 動物に薬効剤を投与する送出系において、該送出系が
（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が
（ｂ）内腔、
（ｃ）内腔内部の熱に感応しやすい配合物、
（ｄ）配合物中の薬効剤、
（ｅ）熱に感応しやすい配合物の粘度を高める内腔内部の手段で、該手段が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、融解石英、シリカゲル、石英、シリカ質物質および二酸化ケイ素より成る群から選ばれる一員である手段、
（ｆ）ディスペンサーから熱に感応しやすい配合物を押出す内腔内部の手段、および
（ｇ）熱に感応しやすい配合物の早期放出を実質的に低下させ、かつ付随的に制御された速度で長期にわたる薬効剤の放出を供給する壁内部の出口手段を包囲する送出系。
【００７７】
７ 使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が
（ａ）壁を含み、該壁が
（ｂ）内腔、
（ｃ）熱感受性配合物、
（ｄ）配合物中の薬効剤、
（ｅ）送出系から熱感受性配合物を移動させる内腔内部の押出手段を包囲し、さらに該改良が
（ｆ）内腔内部の圧力を高めて、送出系からの熱感受性配合物の流動に対する抵抗力を与える、内腔と連通する壁内部の出口手段を含む改良。
【００７８】
８ 出口手段が複数の毛細管を含む上記７の薬効剤を送出する送出系の改良。
９ 出口手段が複数の管を含む上記７の薬効剤を送出する送出系の改良。
【００７９】
１０ 出口手段が多孔板である上記７の薬効剤を送出する送出系の改良。
１１ 使用環境に薬効剤を送出する送出系の改良において、該送出系が、
（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が
（ｂ）内腔、
（ｃ）使用環境温度で投与しうる配合物となる内腔内部の熱感受性薬効剤配合物、
（ｄ）熱感受性配合物を送出系から移動させる内腔内部の手段を包囲し、さらに該改良が
（ｅ）熱感受性配合物中に配合された無毒の生理的不活性剤を含み、該剤が、送出系を使用環境温度で操作する場合に、熱感受性配合物の流動に対して粘度および降伏応力を高める手段である改良。
【００８０】
１２ 動物に薬効剤を送出する送出系において、該送出系が
（ａ）少なくとも一部分に半透性組成物を含む壁を含み、該壁が
（ｂ）内腔、
（ｃ）長期にわたり動物体内に送出系を保持する内腔内部の手段、
（ｄ）動物の温度で投与可能な配合物を生成させる内腔内部の熱に感応しやすい配合物、
（ｅ）該配合物中の薬効剤、
（ｆ）投与可能な配合物を送出系から押出す内腔内部の手段、
（ｇ）送出系からの、実質的に一様で、かつ実質的に予測可能な薬効剤放出速度を与える壁内部の出口手段で、該出口手段は、
【００８１】
【数２】

【００８２】
（式中、ΔＰは出口手段前後の圧下低下、Ｑは容量放出速度、μは熱に感応しやすい配合物の粘度、Ｌは出口手段の長さ、ｎは出口手段の出口の数、およびＲは出口の半径）によって実質的に定義される薬効剤を放出する出口手段を包囲する送出系。
【００８３】
１３ 出口手段が、送出系内に背圧を与える１ないし５０個の出口を含む上記１２の動物に薬効剤を送出する送出系。
１４ 内腔が孔を有するおもりを含み、出口手段が孔と接触しているメッシュ構造を含む上記１２の動物に薬効剤を送出する送出系。
【００８４】
１５ ディスペンサーの内圧を高める方法において、該ディスペンサーが
（ａ）内腔を包囲する壁、
（ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物、
（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合された薬効剤、
（ｄ）ディスペンサーの重量を増すための内腔内部の密度要素、および
（ｅ）熱に感応しやすい組成物によって占められていた空間を占有する内腔内部の空間占有組成物を含み、さらに該方法が
（ｆ）熱に感応しやすい組成物の粘度を高めるために、熱に感応しやすい組成物に二酸化ケイ素を混合し、かつ
（ｇ）ディスペンサーの壁内部に圧力を誘起する出口手段を配設し、（ｆ）および（ｇ）によってディスペンサーの内圧を高めることを含む方法。
【００８５】
１６ 前記方法が壁の中に放出可能な圧力誘起出口手段の配設を含む上記１５のディスペンサーの内圧を高める方法。
１７ 二酸化ケイ素が、シリカ、砂、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、溶融石英、石英、シリカゲル、およびシリカ質組成物より成る群から選ばれる一員を含む上記１５のディスペンサーの内圧を高める方法。
【００８６】
１８ ディスペンサーからの早期薬剤放出を与える方法において、該ディスペンサーが、
（ａ）内腔を包囲する壁、
（ｂ）内腔内部の熱に感応しやすい組成物、
（ｃ）熱に感応しやすい組成物に混合された治療上有効な薬剤、
（ｄ）当初熱に感応しやすい組成物によって占められていた空間を消費する内腔内部の空間消費組成物を含み、さらに該方法が、
（ｅ）ディスペンサーによって早期薬剤送出を与えるために浸透剤中でディスペンサーを予備水和させる工程を含む方法。
【００８７】
１９ ディスペンサーからの実質的に瞬時の薬剤放出を与える方法において、該ディスペンサーが
（ａ）壁を含み、該壁が、
（ｂ）内腔、
（ｃ）内腔内部の熱に感応しやすい配合物、
（ｄ）熱に感応しやすい配合物に混合して動物に放出する投与量の治療上有効な薬剤、
（ｅ）ディスペンサーを流体と接触させて、熱に感応しやすい配合物を押し出すときに、内腔内部の容積を増大する組成物を包囲し、該方法が、
（ｆ）ディスペンサーからの実質的に瞬時の薬剤放出を与えるために、ディスペンサーを薬剤として容認される浸透剤と接触させることによって、ディスペンサーを予備水和させることを含む方法。
【００８８】
２０ 動物に薬剤を送出する送出系において、該送出系が
（ａ）壁を含み、該壁が、
（ｂ）内部区画、
（ｃ）区画内の熱に感応しやすい組成物、
（ｄ）熱に感応しやすい組成物中の治療上有効量のイベルメクチン、
（ｅ）熱に感応しやすい組成物中の粘性増大量の二酸化ケイ素、
（ｆ）熱に感応しやすい組成物と対して圧力を加えるためのオスモポリマーおよびオスマゲントを含む組成物、
（ｇ）区画内の高密度化剤で、該高密度化剤は熱に感応しやすい組成物と連通する孔を含み、さらに複数の排出口を形成する小毛細管を含む出口で覆われている高密度化剤、および
（ｈ）熱に感応しやすい組成物とオスモポリマー、オスマゲント組成物との間の隔壁を含む送出系。
【図面の簡単な説明】
一定の縮小比で描いたものではないが、本発明の種々の態様を図で説明するように示してある図面は次の通りである。
【図１】 図１は温血動物に薬効剤を経口的に投与するように考案して作った送出系の図面である。
【図２】 図２は、壁、熱に感応しやすい組成物、膨張可能要素、高密度要素、および送出系の内圧を高める排出口を含む送出系の構造を示すための送出系の垂直長さ２−２を通る図１の送出系の断面図である。
【図３】 図３ａ、３ｂおよび３ｃは図２でわかる送出系の排出口を示すもので、３ａは排出口の平面図を、図３ｂは底面図を、図３ｃは断面図を表す。
【図４】 図４は送出系の構成要素の異なる内部構造を含む送出系の別の態様を説明する図１の送出系の断面図である。
【図５】 図５は長時間にわたり薬効剤の制御された送出に協力して働く内部部分の異なる配設を含む内腔を包囲する半透膜壁を示す送出系の断面図である。
【図６】 図６は密度要素を中に分散させて成る膨張可能要素を説明する送出系の断面図である。
【図７】 図７は本発明によって提供される送出系の断面図であって、該送出系が、その本体に、内圧を生じる頭部を離脱可能に装着するらせん状の装置を含む送出系の断面図である。
【図８】 図８は本発明によって提供される送出系の断面図であって、送出系は該系の壁内部に形成された複数の排出口を含み、該排出口が送出系内に高い内圧を維持させるように設計されている送出系の断面図である。
【図９】 図９は本発明によって提供される送出系の断面図であって、該送出系が該系の効率を高めるために内層を含んでいる送出系の断面図である。
【図１０】 図１０は送出系内に離脱可能に保持される保持要素中に複数の毛細管状通路を含む手段を含んでいる送出系を示す送出系断面図である。
【図１１】 図１１は送出系内に内部背圧を保つように設計された単一出口を含む送出系の断面図である。
【図１２】 図１２は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１３】 図１３は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１４】 図１４は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１５】 図１５は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１６】 図１６は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１７】 図１７は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１８】 図１８は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図１９】 図１９は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図２０】 図２０は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図２１】 図２１は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図２２】 図２２は種々の試験環境にある送出系の放出速度パターンを示すグラフである。
【図２３】 図２３は予備水和浸透剤（ｐｅｒｍｅａｎｔ）を含む送出系の断面図である。
図面および明細書において、関連する図面の同一の部品は同一番号で区別する。
明細書および図面の説明中だけでなくその態様中に始めの方に現れる用語は開示中のどこか他の所でさらに詳しく述べる。

Claims (1)

1. 膜カップ内に充填された薬剤を動物体内で放出するための薬剤ディスペンサーを製造する方法であって、
   （ａ）外部の流体が浸透可能な半透膜壁を少なくとも一部分に有する膜カップを形成し；
   （ｂ）前記膜カップの内部に、(i)動物の治療に有効な薬剤と熱可塑性組成物とを含む配合物であって、該熱可塑性組成物が動物体内の熱に感応することにより流動可能となる配合物、および(ii)前記半透膜壁から浸透する流体を吸収することにより膨張可能となる膨張可能組成物を充填し；
   （ｃ）前記膜カップの開口部に、前記膨張可能組成物の膨張により押圧される前記配合物をこれが流動化した時に外部へ放出させるための出口手段を設け；
   （ｄ）前記の工程（ａ）〜（ｃ）により製造された薬剤ディスペンサーを薬理学的に許容される浸透剤に接触させることにより、該薬剤ディスペンサー内に浸透する該浸透剤で前記膨張可能組成物を予備水和させる；
   ことを含む、薬剤ディスペンサーの製造方法。

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