JP3687993B2 - インシュリン標準液 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、免疫反応を利用して検体中のインシュリン濃度を測定する際に用いるインシュリン標準液（インシュリンキャリブレータ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
免疫反応を利用して、抗原や抗体を定量的に測定する試験では、予め既知濃度の抗原（例えば、ホルモンなどの生理活性物質) や抗体を含む試料（キャリブレータ）を測定して検量線を作成しておき、次いで検体を測定し、検量線から検体中に含まれる抗原または抗体の濃度を求めることができる。ここで用いられるキャリブレータは、様々な方法で安定化されている。たとえば、従来のインシュリンキャリブレータとしては、凍結乾燥品や高濃度のインシュリン標準液があり、使用時に水で溶解あるいは適当な濃度に希釈して用いるものが知られている。
【０００３】
また、特公昭60-30651号公報には、経鼻液剤としてのインシュリン溶液に界面活性剤を添加し、保存安定性を高めることが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
一般に、キャリブレータには、長期間の保存安定性だけでなく、患者検体と同じ挙動を示すことが要求される。すなわち、同じインシュリン濃度の患者検体とキャリブレータとで、同じ測定値が得られなければならない。従って、インシュリン標準液を安定化させるために添加した物質が、インシュリン濃度を測定する反応系に悪影響を与えてはならない。
【０００５】
本発明者の実験によれば、各種界面活性剤をインシュリン標準液に添加し、免疫凝集反応を利用してインシュリン濃度を測定した場合、界面活性剤未添加と比べて反応が増強／抑制され、見かけ上インシュリン濃度が高値／低値を示し、本来のインシュリン濃度とは乖離した値を示した。標準液と検体とが同一の挙動を示さないことは、標準液としては致命的である。
【０００６】
また、凍結乾燥品を水で溶解するものや高濃度のインシュリン標準液を希釈するものは、溶解操作や希釈操作に伴う誤差の問題が生じる。さらに、凍結乾燥品を水で溶解するものは、溶解後の安定性が悪い。
本発明は、長期間の保存安定性を維持しつつ、患者検体と同一の挙動を示すインシュリン標準液を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、インシュリン標準液に、安定剤として下記式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
【０００９】
〔式中、Ａは水素原子又は水酸基、Ｂは、
【００１０】
【化５】
【００１１】
Ｃは水素原子又は基
【００１２】
【化６】
【００１３】
である〕
の胆汁酸アミド誘導体が添加されているインシュリン標準液が提供される。
つまり、本発明のインシュリン標準液においては、インシュリン及び緩衝液からなるインシュリン水溶液に、上記式（Ｉ）の化合物を添加すれば、低濃度のインシュリン標準液においても、長期間の保存安定性を維持しつつ、免疫凝集反応に影響を与えないことを見出した。
【００１４】
本発明のインシュリン標準液は、主としてインシュリン及び緩衝液からなり、これに安定剤として上記式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体が添加されている。緩衝液としては、通常インシュリン等のホルモン類、抗原や抗体等を保持するために用いられる緩衝液であれば、特に限定されるものではなく、ＴＲＩＳ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、リン酸緩衝液等、種々の緩衝液を挙げることができる。また、インシュリン標準液中のインシュリン濃度は１〜1000μU/mlの濃度範囲が好ましい。
【００１５】
本発明において、式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体の具体例としては、３−〔（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、３−〔（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−２−ハイドロキシ−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロピル）コールアミド（ＢＩＧＣＨＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロピル）デオキシコールアミド（deoxy-ＢＩＧＣＨＡＰ）が挙げられるが、ＣＨＡＰＳが最も好ましい。胆汁酸アミド誘導体の濃度は、測定系に影響を及ぼさない範囲で添加する必要があるが、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％が好適であり、さらには０．１〜０．４ｗ／ｖ％ が好ましい。濃度が低過ぎると長期間の保存安定性を維持できず、高すぎると免疫凝集反応に影響を与え、正しいインシュリン濃度を測定することができなくなる。
【００１６】
インシュリン標準液のpHは5.0 〜9.0 が好適であり、さらには、pH7.0 付近が好ましい。pHは公知の緩衝剤によって調整される。
さらに、本発明のインシュリン標準液においては、細菌の繁殖を抑えるためには、アジ化ナトリウム 等の抗菌剤を反応系に悪影響を及ぼさない範囲の濃度で加えておくと好都合である。
【００１７】
なお、本発明のインシュリン標準液は、免疫凝集反応用だけではなく、ラジオイムノアッセイ(RIA法) やエンザイムイムノアッセイ(EIA法) 等の公知の免疫測定法用の標準液としても使用できる。
【００１８】
【作用】
本発明のインシュリン標準液によれば、インシュリンを含有する水溶液を安定化させるとともに、インシュリンの測定系に悪影響を与えることがない。
本発明者らは、インシュリン標準液に、インシュリン水溶液を安定化させることができる種々の界面活性剤を添加し、測定系への影響を確認した。しかし、一般にインシュリン標準液の安定化に用いられている界面活性剤は、免疫凝集反応を増強／抑制した。
【００１９】
【実施例】
本発明のインシュリン標準液の実施例を以下に示す。
実施例１
リコンビナント・ヒトインシュリン１７．０μＵ／ｍｌ（Ｌ）、６９．０μＵ／ｍｌ（Ｍ）及び１７５．０μＵ／ｍｌ（Ｈ）をそれぞれ含む１０ｍＭ PBS緩衝液(pH7.0) を調製した。
【００２０】
この溶液に、ＣＨＡＰＳを０．１又は１．０ｗ／ｖ％添加し、インシュリン標準液を調製し、インシュリン標準液におけるインシュリン濃度を、以下のように測定した。種々の濃度のインシュリンを含有するインシュリン標準液 10 μl 、抗インシュリン抗体感作ラテックス懸濁液10μl 及び反応緩衝液(10mM トリス緩衝剤を含む水溶液,pH6.0)80 μl を混合し、45℃で15分間反応させた後、免疫凝集測定装置(PAMIA-10,東亜医用電子株式会社) で測定した。その結果を表１に示す。
【００２１】
なお、対照として、リコンビナント・ヒトインシュリンのみを含む１０ｍＭ PBS緩衝液(pH7.0) を 10 μl 、抗インシュリン抗体感作ラテックス懸濁液10μl 及び反応緩衝液(10mM トリス緩衝剤を含む水溶液,pH6.0)80 μl を混合し、上記と同様に、インシュリン濃度を測定した。
さらに、比較例として、ＣＨＡＰＳのかわりに、トリトンＸ−１００、ＮＰ−４０（日光ケミカルズ（株）、ポリオキシエチレン（４０）ノニルフェニルエーテルの５０％水溶液）及びドデシル硫酸ナトリウムをそれぞれ０．１又は１．０ｗ／ｖ％含有するインシュリン標準液を調製し、同様にインシュリン濃度を測定した。
【００２２】
【表１】
【００２３】
表１から明らかなように、インシュリンを含有する１０ｍＭ PBS緩衝液のみの溶液及びＣＨＡＰＳを含有するインシュリン標準液の場合には、インシュリン含量とほぼ同様の値を示し、特にＣＨＡＰＳはインシュリン測定に影響のないことが分かった。
一方、トリトンＸ−１００及びＮＰ−４０の場合には、０．１ｗ／ｖ％においては見かけ上インシュリン濃度が高値を示し、１．０ｗ／ｖ％においては低値を示した。また、希釈による濃度のずれも大きく、検量線の形自体が変化していることがわかった。ドデシル硫酸ナトリウムの場合には、０．１ｗ／ｖ％では測定系に影響が出なかったが、１．０ｗ／ｖ％では低値を示した。
実施例２
リコンビナント・ヒトインシュリン 91.22μU/ml (初期濃度) を含む10mMPBS 緩衝液(pH7.0) に、ＣＨＡＰＳを ０．１ｗ／ｖ％添加し、インシュリン標準液とした。対照としてＣＨＡＰＳ 未添加のものを用い、37℃で保存し、所定期間経過後インシュリン濃度を実施例１と同様に測定した。その結果を図１に示す。
【００２４】
図１から明らかなように、インシュリン標準液においては、ＣＨＡＰＳ未添加のものと比較し、安定性は良好であった。なお、図１中残存率とは、
（所定期間経過後のインシュリン濃度）／（インシュリン初期濃度）×100(%)
で表される値である。
【００２５】
【効果】
本発明のインシュリン標準液によれば、低濃度においても、長期間の保存安定性を維持し、かつ患者検体と同一の挙動を示すインシュリン標準液を提供することができ、患者検体中のインシュリン濃度を正確に求めることができる。
また、水溶液であるので、そのまま使用することができ、凍結乾燥品のように使用に際して水で溶解する手間を省くことができる。さらに、溶解操作に伴う誤差もなくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のインシュリン標準液の保存期間とインシュリン残存率との関係を示したグラフである。
【産業上の利用分野】
本発明は、免疫反応を利用して検体中のインシュリン濃度を測定する際に用いるインシュリン標準液（インシュリンキャリブレータ）に関する。
【０００２】
【従来の技術】
免疫反応を利用して、抗原や抗体を定量的に測定する試験では、予め既知濃度の抗原（例えば、ホルモンなどの生理活性物質) や抗体を含む試料（キャリブレータ）を測定して検量線を作成しておき、次いで検体を測定し、検量線から検体中に含まれる抗原または抗体の濃度を求めることができる。ここで用いられるキャリブレータは、様々な方法で安定化されている。たとえば、従来のインシュリンキャリブレータとしては、凍結乾燥品や高濃度のインシュリン標準液があり、使用時に水で溶解あるいは適当な濃度に希釈して用いるものが知られている。
【０００３】
また、特公昭60-30651号公報には、経鼻液剤としてのインシュリン溶液に界面活性剤を添加し、保存安定性を高めることが記載されている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
一般に、キャリブレータには、長期間の保存安定性だけでなく、患者検体と同じ挙動を示すことが要求される。すなわち、同じインシュリン濃度の患者検体とキャリブレータとで、同じ測定値が得られなければならない。従って、インシュリン標準液を安定化させるために添加した物質が、インシュリン濃度を測定する反応系に悪影響を与えてはならない。
【０００５】
本発明者の実験によれば、各種界面活性剤をインシュリン標準液に添加し、免疫凝集反応を利用してインシュリン濃度を測定した場合、界面活性剤未添加と比べて反応が増強／抑制され、見かけ上インシュリン濃度が高値／低値を示し、本来のインシュリン濃度とは乖離した値を示した。標準液と検体とが同一の挙動を示さないことは、標準液としては致命的である。
【０００６】
また、凍結乾燥品を水で溶解するものや高濃度のインシュリン標準液を希釈するものは、溶解操作や希釈操作に伴う誤差の問題が生じる。さらに、凍結乾燥品を水で溶解するものは、溶解後の安定性が悪い。
本発明は、長期間の保存安定性を維持しつつ、患者検体と同一の挙動を示すインシュリン標準液を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、インシュリン標準液に、安定剤として下記式（Ｉ）
【０００８】
【化４】
〔式中、Ａは水素原子又は水酸基、Ｂは、
【００１０】
【化５】
Ｃは水素原子又は基
【００１２】
【化６】
である〕
の胆汁酸アミド誘導体が添加されているインシュリン標準液が提供される。
つまり、本発明のインシュリン標準液においては、インシュリン及び緩衝液からなるインシュリン水溶液に、上記式（Ｉ）の化合物を添加すれば、低濃度のインシュリン標準液においても、長期間の保存安定性を維持しつつ、免疫凝集反応に影響を与えないことを見出した。
【００１４】
本発明のインシュリン標準液は、主としてインシュリン及び緩衝液からなり、これに安定剤として上記式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体が添加されている。緩衝液としては、通常インシュリン等のホルモン類、抗原や抗体等を保持するために用いられる緩衝液であれば、特に限定されるものではなく、ＴＲＩＳ緩衝液、ＨＥＰＥＳ緩衝液、リン酸緩衝液等、種々の緩衝液を挙げることができる。また、インシュリン標準液中のインシュリン濃度は１〜1000μU/mlの濃度範囲が好ましい。
【００１５】
本発明において、式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体の具体例としては、３−〔（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ）、３−〔（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−２−ハイドロキシ−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロピル）コールアミド（ＢＩＧＣＨＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ビス（３−Ｄ−グルコンアミドプロピル）デオキシコールアミド（deoxy-ＢＩＧＣＨＡＰ）が挙げられるが、ＣＨＡＰＳが最も好ましい。胆汁酸アミド誘導体の濃度は、測定系に影響を及ぼさない範囲で添加する必要があるが、０．０１〜１．０ｗ／ｖ％が好適であり、さらには０．１〜０．４ｗ／ｖ％ が好ましい。濃度が低過ぎると長期間の保存安定性を維持できず、高すぎると免疫凝集反応に影響を与え、正しいインシュリン濃度を測定することができなくなる。
【００１６】
インシュリン標準液のpHは5.0 〜9.0 が好適であり、さらには、pH7.0 付近が好ましい。pHは公知の緩衝剤によって調整される。
さらに、本発明のインシュリン標準液においては、細菌の繁殖を抑えるためには、アジ化ナトリウム 等の抗菌剤を反応系に悪影響を及ぼさない範囲の濃度で加えておくと好都合である。
【００１７】
なお、本発明のインシュリン標準液は、免疫凝集反応用だけではなく、ラジオイムノアッセイ(RIA法) やエンザイムイムノアッセイ(EIA法) 等の公知の免疫測定法用の標準液としても使用できる。
【００１８】
【作用】
本発明のインシュリン標準液によれば、インシュリンを含有する水溶液を安定化させるとともに、インシュリンの測定系に悪影響を与えることがない。
本発明者らは、インシュリン標準液に、インシュリン水溶液を安定化させることができる種々の界面活性剤を添加し、測定系への影響を確認した。しかし、一般にインシュリン標準液の安定化に用いられている界面活性剤は、免疫凝集反応を増強／抑制した。
【００１９】
【実施例】
本発明のインシュリン標準液の実施例を以下に示す。
実施例１
リコンビナント・ヒトインシュリン１７．０μＵ／ｍｌ（Ｌ）、６９．０μＵ／ｍｌ（Ｍ）及び１７５．０μＵ／ｍｌ（Ｈ）をそれぞれ含む１０ｍＭ PBS緩衝液(pH7.0) を調製した。
【００２０】
この溶液に、ＣＨＡＰＳを０．１又は１．０ｗ／ｖ％添加し、インシュリン標準液を調製し、インシュリン標準液におけるインシュリン濃度を、以下のように測定した。種々の濃度のインシュリンを含有するインシュリン標準液 10 μl 、抗インシュリン抗体感作ラテックス懸濁液10μl 及び反応緩衝液(10mM トリス緩衝剤を含む水溶液,pH6.0)80 μl を混合し、45℃で15分間反応させた後、免疫凝集測定装置(PAMIA-10,東亜医用電子株式会社) で測定した。その結果を表１に示す。
【００２１】
なお、対照として、リコンビナント・ヒトインシュリンのみを含む１０ｍＭ PBS緩衝液(pH7.0) を 10 μl 、抗インシュリン抗体感作ラテックス懸濁液10μl 及び反応緩衝液(10mM トリス緩衝剤を含む水溶液,pH6.0)80 μl を混合し、上記と同様に、インシュリン濃度を測定した。
さらに、比較例として、ＣＨＡＰＳのかわりに、トリトンＸ−１００、ＮＰ−４０（日光ケミカルズ（株）、ポリオキシエチレン（４０）ノニルフェニルエーテルの５０％水溶液）及びドデシル硫酸ナトリウムをそれぞれ０．１又は１．０ｗ／ｖ％含有するインシュリン標準液を調製し、同様にインシュリン濃度を測定した。
【００２２】
【表１】
表１から明らかなように、インシュリンを含有する１０ｍＭ PBS緩衝液のみの溶液及びＣＨＡＰＳを含有するインシュリン標準液の場合には、インシュリン含量とほぼ同様の値を示し、特にＣＨＡＰＳはインシュリン測定に影響のないことが分かった。
一方、トリトンＸ−１００及びＮＰ−４０の場合には、０．１ｗ／ｖ％においては見かけ上インシュリン濃度が高値を示し、１．０ｗ／ｖ％においては低値を示した。また、希釈による濃度のずれも大きく、検量線の形自体が変化していることがわかった。ドデシル硫酸ナトリウムの場合には、０．１ｗ／ｖ％では測定系に影響が出なかったが、１．０ｗ／ｖ％では低値を示した。
実施例２
リコンビナント・ヒトインシュリン 91.22μU/ml (初期濃度) を含む10mMPBS 緩衝液(pH7.0) に、ＣＨＡＰＳを ０．１ｗ／ｖ％添加し、インシュリン標準液とした。対照としてＣＨＡＰＳ 未添加のものを用い、37℃で保存し、所定期間経過後インシュリン濃度を実施例１と同様に測定した。その結果を図１に示す。
【００２４】
図１から明らかなように、インシュリン標準液においては、ＣＨＡＰＳ未添加のものと比較し、安定性は良好であった。なお、図１中残存率とは、
（所定期間経過後のインシュリン濃度）／（インシュリン初期濃度）×100(%)
で表される値である。
【００２５】
【効果】
本発明のインシュリン標準液によれば、低濃度においても、長期間の保存安定性を維持し、かつ患者検体と同一の挙動を示すインシュリン標準液を提供することができ、患者検体中のインシュリン濃度を正確に求めることができる。
また、水溶液であるので、そのまま使用することができ、凍結乾燥品のように使用に際して水で溶解する手間を省くことができる。さらに、溶解操作に伴う誤差もなくすることができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明のインシュリン標準液の保存期間とインシュリン残存率との関係を示したグラフである。
Claims (4)
- インシュリン標準液に、安定剤として下記式（Ｉ）
の胆汁酸アミド誘導体が添加されていることを特徴とするインシュリン標準液。 - 式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体が、３−〔（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロパンスルホネートである請求項１記載のインシュリン標準液。
- 式（Ｉ）の胆汁酸アミド誘導体濃度が、０．１〜１．０ｗ／ｖ％である請求項１又は２いずれか記載のインシュリン標準液。
- インシュリンが、１〜１０００ｍＵ／ｍｌ含有されている請求項１〜３のいずれか記載のインシュリン標準液。
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1995
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