JP3691083B2 - Novel 4-oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivatives or salts thereof - Google Patents

Description

「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ³は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ⁴は、低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ａは、窒素原子またはＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。」で表わされる新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩に関する。本発明は、抗菌活性を有する新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩を提供するものである。
【０００２】
【従来の技術】
これまで、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン誘導体は、特開平5-32671号にセファロスポリン誘導体の置換基として記載されているが、４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン自体が抗菌活性を有するとは、記載も示唆もされていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、臨床の場では、β−ラクタム系抗生物質、ピリドンカルボン酸系合成抗菌剤などに非感受性の菌が増加しつつあり、新規抗菌剤の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意研究を行なった結果、一般式
【化３】

「式中、Ｒ¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を；Ｒ²は、水素原子または低級アルキル基を；Ｒ³は、水素原子またはハロゲン原子を；Ｒ⁴は、低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ａは、窒素原子またはＣ−Ｙ（Ｙは、水素原子または低級アルキル基を示す。）で表わされる基を示す。」で表わされる新規な４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体またはそれらの塩が優れた抗菌活性を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。以下、本発明化合物について詳述する。
【０００５】
本明細書において、特にことわらないかぎり、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert−ブチルおよびペンチルなどのＣ_1-5アルキル基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシおよびペントキシなどのＣ_1-5アルコキシ基を；低級アルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert−ブチルチオおよびペンチルチオなどのＣ_1-5アルキルチオ基を；低級アルコキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルおよびペントキシカルボニルなどのＣ_1-5アルコキシカルボニル基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチルおよびアミノプロピルなどのアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルコキシ低級アルキル基とは、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、n-プロポキシメチル、メトキシエチルおよびエトキシエチルなどのＣ_1-5アルコキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、n-プロポキシカルボニルメチル、メトキシカルボニルエチルおよびエトキシカルボニルエチルなどのＣ_1-5アルコキシカルボニル−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルキルアミノ低級アルキル基とは、たとえば、メチルアミノメチル、メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、メチルアミノプロピル、プロピルアミノエチル、メチルエチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチルおよびジメチルアミノプロピルなどのモノ−またはジ−Ｃ_1-5アルキルアミノ−Ｃ_1-5アルキル基を；ヒドロキシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチルおよびヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ−Ｃ_1-5アルキル基を；ハロゲノ低級アルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチルおよびクロロプロピルなどのハロゲノ−Ｃ_1-5アルキル基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニルおよびアリルなどのＣ_2-5アルケニル基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、メチレン、エチリデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンなどのＣ_1-5アルキリデン基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチル基を；アル低級アルキル基とは、たとえば、ベンジル、フェネチルおよびトリチルなどのアル−Ｃ_1-5アルキル基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ヘキサノイル、オクタノイルおよびアクロイルなどのＣ_2-10アルカノイル基並びにベンゾイル、トルイルおよびナフトイルなどのアロイル基を；低級アルコキシイミノ基とは、たとえば、メトキシイミノおよびエトキシイミノなどのＣ_1-5アルコキシイミノ基をそれぞれ意味するものとし、環状アミノ基とは、たとえば、飽和の環状アミノおよび不飽和の環状アミノ基のいずれでもよく、また当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、さらに単環であっても２−３環性であってもよい。かかる環状アミノ基には、たとえば、アジリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリン−１−イル、ピロール−１−イル、ジヒドロピリジン−１−イル、ピペリジノ、ジヒドロアゼピン−１−イルおよびパーヒドロアゼピン−１−イルなどの窒素原子１個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イミダゾール−１−イル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリン−１−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、１,４−ジヒドロピリジン−１−イル、１,２−ジヒドロピリミジン−１−イル、ペルヒドロピラジン−１−イルおよびホモピペラジン−１−イルなどの窒素原子２個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；１,２,４−トリアゾール−１−イル、１,２,３−トリアゾール−１−イル、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジン−１−イルおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジン−１−イルなどの窒素原子３個以上を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；オキサゾリジン−３−イル、イソオキサゾリジン−２−イル、モルホリノ、１,３−オキサゾリジン−３−イル、チアゾリジン−１−イル、イソチアゾリジン−１−イル、チオモルホリノ、ホモチオモルホリン−１−イルおよび１,２,４−チアジアゾリン−２−イルなどの窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１−４個を有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミノ基；イソインドリン−２−イル、インドリン−１−イル、１Ｈ−インダゾール−１−イル、プリン−７−イルおよびテトラヒドロキノリン−１−イルなどの飽和または不飽和の２−３環性の環状アミノ基；並びに５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル、２,８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル、２,８−ジアザスピロ［４,４］ノナン−２−イルおよび７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−イルなどのスピロ式または架橋式の飽和または不飽和の５−12員の環状アミノ基などが挙げられる。
【０００６】
Ｒ⁴における環状アミノ基の置換基とは、たとえば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されていてもよいカルボキシル基、保護されていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいアミノ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、アシル基、アリール基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アル低級アルキル基、低級アルキリデン基、メルカプト基、低級アルキルチオ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基、保護されていてもよいアミノ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、保護されていてもよい環状アミノ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基、低級アルコキシイミノ基および保護されていてもよい低級アルキルアミノ低級アルキル基が挙げられ、これら一種以上の置換基で置換されていてもよい。
【０００７】
本発明化合物およびその製造中間体がヒドロキシル基、アミノ基またはカルボキシル基を有する場合、これらの基は公知の保護基で保護されていてもよい。
【０００８】
ここにおいて、ヒドロキシル基およびヒドロキシ低級アルキル基の保護基としては、通常ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル、２,２,２−トリブロモエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−（フェニルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、１−アダマンチルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、Ｓ−ベンジルチオカルボニル、４−エトキシ−１−ナフチルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ピバロイルおよびベンゾイルなどのアシル基；メチル、tert−ブチル、２,２,２−トリクロロエチルおよび２−トリメチルシリルエチルなどの低級アルキル基；アリルなどの低級アルケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどの低級アルコキシ−および低級アルキルチオ−低級アルキル基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【０００９】
また、アミノ、アミノ低級アルキル、環状アミノ、低級アルキルアミノおよび低級アルキルアミノ低級アルキル基の保護基としては、通常アミノ保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｏ−ブロモベンジルオキシカルボニル、（モノ−、ジ−、トリ−）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、１,１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、フタロイル、スクシニル、アラニル、ロイシル、１−アダマンチルオキシカルボニルおよび８−キノリルオキシカルボニルなどのアシル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアル−低級アルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびｐ−トルエンスルホニルなどのアルカン−もしくはアレーン−スルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジ低級アルキルアミノ−低級アルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアル−低級アルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリール−もしくはジアル−低級アルキル−ホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基並びにトリメチルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１０】
さらに、カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、メチル、エチル、n−プロピル、iso−プロピル、１,１−ジメチルプロピル、n−ブチルおよびtert−ブチルなどの低級アルキル基；フェニルおよびナフチルなどのアリール基；ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジルおよびビス（ｐ−メトキシフェニル）メチルなどのアル−低級アルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−ブロモベンゾイルメチルおよびｐ−メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシル−低級アルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノ低級アルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどの低級アルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアルキルカルボニルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式−低級アルキル基；シクロヘキシルなどのシクロアルキル基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどの低級アルコキシ低級アルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアル−低級アルコキシ低級アルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオ低級アルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオ低級アルキル基；１,１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブチニルおよびアリルなどの低級アルケニル基並びにトリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびtert−ブチルメトキシフェニルシリルなどの低級アルキル置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸および硫酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類との塩を、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。
【００１２】
本発明化合物中、Ｒ²が水素原子または低級アルキル基であり、Ｒ³がハロゲン原子であり、Ｒ⁴が置換されていてもよい環状アミノ基である化合物が好ましい。さらに、Ａが−Ｃ−Ｙ（Ｙは、水素原子である。）で表わされる基であり、Ｒ²が水素原子であり、Ｒ³がハロゲン原子であり、Ｒ⁴が置換されていてもよい環状アミノ基である化合物が特に好ましい。
【００１３】
本発明化合物中、代表的化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
・６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（キヌクリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３,５−ジメチルピペラジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３,５−ジメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（３−オキソピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−フェニルピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（ホモピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（４−ピペリジノピペリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピロリジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｒ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（３−メチルアミノメチルピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−［３−（１,２,３−トリアゾール−１−イル）−ピロリジン−１−イル］−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−７−（trans−２−オキサ−５,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１４】
・７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−６−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１７】
・６−フルオロ−５−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００１９】
・６−フルオロ−８−メチル−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−８−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸
【００２２】
・６−フルオロ−７−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノメチルモルホリノ）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・６−フルオロ−４−オキソ−７−（［１α,５α,６α］−１−アミノ−３−アザビシクロ［３.１.０］ヘキサン−３−イル）−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（cis−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン−８−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−（１−アミノシクロプロピル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
・７−エチルチオ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
【００２３】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべての異性体を包含し、また、すべての結晶形、水和物および溶媒和物におよぶものである。
【００２４】
つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって製造することができる。
【化４】

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＡは前記したと同様の意味を有し；Ｒ^1aは、Ｒ¹と同様のカルボキシル保護基を；Ｘは、ハロゲン原子を示す。」
一般式［２］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
【００２５】
一般式［１］の化合物またはその塩は、たとえば、一般式［２］の化合物またはその塩にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールもしくはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類またはオルトギ酸メチルもしくはオルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を無水酢酸などの酸無水物の存在下あるいは非存在下に反応させた後、硫化水素ナトリウムまたは硫化水素を反応させることによって得られる。
【００２６】
一般式［２］の化合物またはその塩とアセタール類またはオルトエステル類との反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジメチルセロソルブなどのエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。アセタール類またはオルトエステル類の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１−10倍モルであればよい。この反応は、通常０−160℃、好ましくは、20−150℃で、0.3−50時間、好ましくは0.5−３時間実施すればよい。さらに、得られた化合物と硫化水素ナトリウムまたは硫化水素との反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、エチルアルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。硫化水素ナトリウムまたは硫化水素の使用量は、一般式［２］の化合物またはその塩に対して等モル以上で、好ましくは、１−３倍モルであればよい。この反応は、通常０−100℃、好ましくは、20−90℃で、0.3−30時間、好ましくは、１−15時間実施すればよい。
【００２７】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、Ｒ⁴が低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基もしくは置換されていてもよい環状アミノ基で表わされる化合物［１ａ］またはその塩は、たとえば、つぎに示す製造ルートにしたがって、一般式［３］の化合物またはその塩にアルキルチオール類またはアミン類を反応させることによっても得られる。
【化５】

「式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＡは、前記したと同様の意味を有し；Ｒ^4aは、Ｒ⁴と同様の低級アルキルチオ基、保護されていてもよい低級アルキルアミノ基または置換されていてもよい環状アミノ基を；Ｚは脱離基を、それぞれ示す。」
Ｚにおける脱離基としては、たとえば、ハロゲン原子が挙げられる。一般式［１ａ］および［３］の化合物の塩としては、一般式［１］の化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
【００２８】
この反応は、たとえば、特開昭61-204184号に記載の方法などにより行なうことができる。
【００２９】
本発明化合物を製造するための原料である一般式［２］の化合物またはその塩は、たとえば、特開平2-264759号または同3-135930号に記載の方法あるいはこれらに準じた方法で製造することができる。また、製法２において、一般式［１ａ］またはその塩を製造するための原料である一般式［３］またはその塩は、たとえば、製法１に記載の方法あるいはこれに準じた方法で製造することができる。
【００３０】
一般式［１］、［２］、［３］および［１ａ］の化合物において、アミノ基、ヒドロキシル基またはカルボキシル基を有する化合物は、予め、これらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離することもできる。
【００３１】
この様にして得られた一般式［１］の化合物またはその塩は、抽出、晶出およびカラムクロマトグラフィーなどの常法にしたがって単離精製することができる。
【００３２】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また、投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常成人に対しては、１日当たり、約0.05−200mg／kg程度で、経口または非経口的投与（たとえば、注射、点滴または直腸部位への投与など）により、これを１回または数回に分割して投与すればよい。
【００３３】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
１．抗菌作用
試験方法
日本化学療法学会標準法［ケモテラピー（CHEMOTHERAPY）第29巻、第１号、第76−79頁（1981年）］にしたがい、ハート・インフュージョン・ブロース（Heart Infusion broth）（栄研化学社製）で37℃、20時間培養し、菌量を10⁶個／プレート（10⁸個／ml）に調製した菌液１白金耳を薬剤を含むハート・インフュージョン・アガー（Heart Infusion agar）培地（栄研化学社製）に接種し、37℃で20時間培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC（μg／ml）とした。その結果を表１に示す。
【００３４】
被験化合物Ａ：７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸・塩酸塩
被験化合物Ｂ：７−（（７Ｓ）−アミノ−５−アザスピロ［２,４］ヘプタン−５−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸・塩酸塩
【表１】

【００３５】
つぎに本発明化合物の製造法を具体的に参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、シリカゲル60、No.7734［slica gel 60、No.7734（メルク社製）］を用いた。また、以下に使用される略号は、つぎの意味を有する。
Ａｃ：アセチル
Ｅｔ：エチル
Ｍｅ：メチル
Ｂｏｃ：tert−ブトキシカルボニル
ＴＦＡ−ｄ₁：重トリフルオロ酢酸
【００３６】
参考例１
３−アミノピロリジンの二塩酸塩3.97gをジメチルスルホキシド25mlに懸濁させ、この懸濁液にトリエチルアミン8.42gを加え、ついで、ペンタフルオロ安息香酸エチルエステル5.00gを含むジメチルスルホキシド溶液25mlを加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水50mlおよび酢酸エチル50mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH３に調整し、水層を分取する。得られた水層にクロロホルム50mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でpH８に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン50mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリエチルアミン2.53gおよび二炭酸ジ−tert−ブチル5.45gを加え、室温で２時間攪拌する。反応混合物を水50ml中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル6.24gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.65(12H,m),1.70-2.60(2H,m),3.00-5.10(8H,m)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1699
【００３７】
参考例２
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロ安息香酸エチルエステル3.00gをジメチルスルホキシド30mlに溶解させ、この溶液にＮ−ベンジルメチルアミン3.58gを加え、100℃で10時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水60mlおよび酢酸エチル30mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン］で精製すれば、淡黄色油状物の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.90gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.10-1.70(12H,m),1.85-2.40(2H,m),2.65(3H,s),3.15-3.95(5H,m),4.00-4.90(5H,m),7.28(5H,s)
IR(neat)cm^-1:ν_C=O 1718
【００３８】
参考例３
２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸エチルエステル2.76gをエチルアルコール28mlに溶解させ、この溶液に５％パラジウム−炭素1.38gを加え、常圧室温で水素気流中、２時間攪拌する。不溶物を濾去した後、濾液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液14mlを加え、60℃で１時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水50mlを加え、２Ｎ塩酸でpH７に調整した後、酢酸エチル50mlを加える。この混合液を１Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加え、結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ−２−メチルアミノ安息香酸1.16gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.47(9H,s),1.75-2.35(2H,m),3.00(3H,d,J=6.0Hz),3.30-5.95(8H,m)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1677
【００３９】
参考例４
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ−２−メチルアミノ安息香酸1.00gを塩化メチレン10mlに懸濁させ、この懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン0.62gおよび無水酢酸0.31gを加え、室温で４時間攪拌する。反応混合物を水10ml中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にn−ヘキサンを加え、結晶を濾取すれば、２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸1.04gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.47(9H,s),1.89(3H,s),1.70-2.60(2H,m),3.14(3H,s),3.35-4.55(5H,m),4.65-5.40(1H,m),5.80(1H,brs)
【００４０】
参考例５
２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロ安息香酸1.00gをテトラヒドロフラン10mlに溶解させ、この溶液にＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール0.56gを加え、室温で１時間攪拌する。ついで、エトキシカルボニル酢酸のマグネシウム塩0.50gを加え、室温で４日間攪拌する。反応混合物を水10mlおよび酢酸エチル10mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝３：１］で精製すれば、淡黄色固形物の２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル0.76gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:0.70-1.55(12H,m),1.85(3H,s),1.60-2.65(2H,m),3.07(3H,s),3.35-5.05(9.4H,m),5.26(0.3H,s),12.30(0.3H,brs)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1683
【００４１】
参考例６
参考例５と同様にして２,４−ジフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.10-1.60(3H,m),3.80-4.55(3.6H,m),5.78(0.2H,s),6.55-7.20(2H,m),7.60-8.30(1H,m),12.70(0.2H,brs)
【００４２】
参考例７
参考例５と同様にして４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,３,５,６−テトラフルオロベンゾイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.70(12H,m),1.80-2.50(2H,m),3.40-4.90(9.6H,m),5.41(0.2H,s),12.42(0.2H,brs)
【００４３】
参考例８
（１）３,４,６−トリフルオロ−２−メチル安息香酸0.30gを塩化チオニル１mlに溶解させ、これに触媒量のジメチルホルムアミドを加え、80℃で1.5時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をテトラヒドロフラン３mlに溶解させる。
（２）60％水素化ナトリウム0.19gをテトラヒドロフラン３mlに懸濁させ、この懸濁液にマロン酸−tert−ブチル−エチルエステル0.89gを含むテトラヒドロフラン溶液４mlを室温で15分間を要して滴下し、同温度で１時間攪拌する。ついでこの反応混合物を-40℃に冷却し、（１）で調製した溶液を２分間を要して滴下する。この反応混合物を１時間を要して０℃まで昇温した後、水10mlおよび酢酸エチル19mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を塩化メチレン３mlに溶解させ、この溶液に氷冷下、トリフルオロ酢酸３mlを加え、室温で１時間攪拌する。反応混合物を減圧下に濃縮後、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：トルエン＝３：２］で精製すれば、３,４,６−トリフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.32gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.55(3H,m),2.33(3H,d,J=2.5Hz),3.86(1.6H,d,J=2.5Hz),3.95-4.50(2H,m),5.23(0.2H,s),6.40-7.20(1H,m),12.15(0.2H,brs)
IR(neat)cm^-1:ν_C=O 1748
【００４４】
参考例９
３,４,６−トリフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.50gをジメチルスルホキシド５mlに溶解させ、この溶液に３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジンの炭酸塩0.48gおよびトリエチルアミン0.46gを加え、70℃で２時間攪拌する。反応混合物を室温まで冷却後、水20mlおよび酢酸エチル20mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH１に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝20：１］で精製すれば、無色結晶の４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,６−ジフルオロ−２−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.54gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.46(9H,s),1.70-2.60(2H,m),2.32(3H,d,J=3.5Hz),3.10-4.90(10H,m),6.13(1H,dd,J=14.0Hz,J=7.0Hz)
【００４５】
参考例10
参考例９と同様にして６−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−２−クロロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.50(3H,m),1.70-2.50(5H,m),3.30-4.80(8.8H,m),5.70-6.40(1.1H,m),7.30-7.90(1H,m),12.62(0.1H,brs)
【００４６】
参考例11
２,４,５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル10.0gを無水酢酸16.7gおよびオルトギ酸エチル24.3gに溶解させ、1.5時間加熱還流させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチルアルコール50mlに溶解させ、硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）3.6gを加え、室温で12時間攪拌する。反応液中の無機塩を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水100mlおよび酢酸エチル100mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝50：１］で精製すれば、無色結晶の６,７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル1.31gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.42(1H,dd,J=7.0Hz,J=9.5Hz),8.39(1H,dd,J=10.5,8.0Hz),8.67(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1724
【００４７】
参考例12
参考例11と同様にして７−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),7.00-7.50(2H,m),8.30-8.80(2H,m)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1693
【００４８】
参考例13
２,４,５−トリフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル0.89gをジメチルスルホキシド10mlに溶解させ、この溶液に３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロジリンの炭酸塩1.00gおよびトリエチルアミン0.99gを加え、100-105℃で５時間攪拌する。反応混合物を冷却後、酢酸エチル50mlおよび氷水50mlの混合溶媒に加え、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝９：１］で精製すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.12gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.20-1.70(12H,m),1.75-2.65(5H,m),2.90-3.90(4H,m),4.00-5.10(4H,m),7.42(1H,dd,J=13.0,7.0Hz)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1726,1683
【００４９】
参考例14
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸エチルエステル1.10gをエチルアルコール3.7mlに溶解させ、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液3.7mlを加え、40℃で30分間攪拌する。反応混合物にクロロホルム50mlおよび水50mlを加え、２Ｎ塩酸でpH３に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にジイソプロピルエーテルを加えて結晶を濾取すれば、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチル安息香酸0.87gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.47(9H,s),1.80-2.60(5H,m),3.00-3.90(4H,m),4.00-4.60(2H,m),7.47(1H,dd,J=13.5,7.0Hz)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1686
【００５０】
参考例15
参考例５と同様にして、４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル酢酸エチルエステルを得る
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.80(12H,m),1.80-2.70(5H,m),2.90-3.80(4H,m),3.80-5.20(5.4H,m),5.85(0.3H,s),7.10-7.75(1H,m),12.75(0.3H,brs)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1741,1713
【００５１】
実施例１
４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−２,５−ジフルオロ−６−メチルベンゾイル酢酸エチルエステル0.51gを塩化メチレン５mlに溶解させ、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.43gおよび無水酢酸0.37gを加え、室温で１時間攪拌後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をエチルアルコール50mlに溶解させ、硫化水素を飽和させ、封管中、２時間加熱攪拌する。減圧下に溶媒を留去した後、得られた残留物を水50mlおよびクロロホルム50mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝10：１］で精製すれば、淡黄色固形物の７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−５−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.12gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.31(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.65-2.50(2H,m),2.71(3H,d,J=3.5Hz),3.10-4.00(4H,m),4.00-4.60(3H,m),4.60-5.00(1H,m),6.42(1H,d,J=8.5Hz),8.24(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1702
【００５２】
実施例２
２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−４−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−３,５,６−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル0.70gをベンゼン14mlに溶解させ、この溶液にＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール0.67gを加え、１時間加熱還流させる。ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をジメチルスルホキシド14mlに溶解させ、この溶液に硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）0.19gを加え、室温で12時間攪拌する。反応混合物を水40mlおよび酢酸エチル40mlの混合液中に加え、２Ｎ塩酸でpH２に調整し、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝２：１］で精製すれば、５−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−７−（３−tert−ブトキシカルボニルアミノピロリジン−１−イル）−６,８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.40gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.35(3H,t,J=7.5Hz),1.46(9H,s),1.78(3H,s),1.85-2.40(2H,m),3.14(2H,s),3.30(1H,s),3.35-4.00(4H,m),4.05-4.50(3H,m),4.55-4.85(1H,m),8.30(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1711
【００５３】
実施例３−４
実施例２と同様にして表１の化合物を得る。
【化６】

表１の化合物の物性を以下に示す。
【００５４】
No.3
NMR(CDCl₃)δ値:1.37(3H,t,J=7.5Hz),1.45(9H,s),1.80-2.60(2H,m),3.20-4.10(4H,m),4.10-4.60(3H,m),4.60-5.05(1H,m),8.32(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1708
No.4
NMR(CDCl₃)δ値:1.20-1.65(12H,m),1.70-2.60(2H,m),2.49(3H,s),2.90-3.95(4H,m),4.00-4.75(3H,m),4.80-5.20(1H,m),8.14(1H,d,J=14.0Hz),8.69(1H,s)
IR(neat)cm^-1:ν_C=O 1694
【００５５】
実施例５
４−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−２,３,５−トリフルオロベンゾイル酢酸エチルエステル1.00gにオルトギ酸エチル1.73gおよび無水酢酸1.19gを加え、１時間還流させる。ついで、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られた残留物をエチルアルコール10mlに溶解させ、硫化水素ナトリウム・n水和物（和光純薬製）0.26gを加え、室温で20時間攪拌する。反応混合物中の無機塩を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物にクロロホルム20mlおよび水20mlを加え、６Ｎ塩酸でpH1.5に調整した後、有機層を分取する。得られた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。
得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エチルアルコール＝50：１］で精製すれば、７−（１−アセチルアミノシクロプロピル）−５,８−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.35gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-1.60(7H,m),1.83(3H,s),4.34(2H,q,J=7.0Hz),6.47(1H,brs),7.98(1H,dd,J=11.0,1.5Hz),8.64(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1727
【００５６】
実施例６
実施例５と同様にして、７−（３−アセチルアミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.38(3H,t,J=7.0Hz),1.70-2.40(2H,m),2.05(3H,s),3.10-4.05(4H,m),4.10-4.85(3H,m),6.95(1H,d,J=7.0Hz),7.83(1H,d,J=13.5Hz),8.51(1H,s)
【００５７】
実施例７
３−アミノピロリジンの二塩酸塩0.35gをエチルアルコール２mlに懸濁させ、これにトリエチルアミン0.67gを加える。ついで、エチルアルコール４mlに溶解した６,７−ジフルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.30gを室温で加え、還流下に３時間反応させる。反応混合物を室温まで冷却後、不溶物を濾去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を水20mlおよびクロロホルム20mlの混合液中に加え、有機層を分取する。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メチルアルコール＝50：１］で精製すれば、淡黄色結晶の７−（３−アミノピロリジン−１−イル）−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.32gを得る。
NMR(CDCl₃)δ値:1.39(3H,t,J=7.0Hz),1.60-2.60(2H,m),3.00-4.00(5H,m),4.38(2H,q,J=7.0Hz),6.52(1H,d,J=8.0Hz),8.10(1H,d,J=15.0Hz),8.47(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1701
【００５８】
実施例８−12
実施例７と同様にして表２の化合物を得る。
【化７】

表２の化合物の物性を以下に示す。
【００５９】
No.8
NMR(CDCl₃)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),1.45(9H,s),1.80-2.65(2H,m),3.00-3.90(4H,m),4.00-4.55(3H,m),4.60-4.95(1H,m),6.20-6.80(2H,m),8.41(1H,s),8.37(1H,d,J=9.0Hz)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1731
No.9
NMR(CDCl₃)δ値:1.40(6H,t,J=7.5Hz),3.05(2H,q,J=7.5Hz),4.40(2H,q,J=7.5Hz),7.37(1H,d,J=6.5Hz),8.18(1H,d,J=10.5Hz),8.61(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1698
No.10
NMR(CDCl₃)δ値:1.38(3H,t,J=7.5Hz),3.04(3H,s),3.06(3H,s),4.37(2H,q,J=7.5Hz),6.74(1H,d,J=8.5Hz),8.10(1H,d,J=15.0Hz),8.51(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1732
No.11
NMR(CDCl₃)δ値:0.50-1.00(4H,m),1.05-2.00(12H,m),3.10-4.05(5H,m),4.38(2H,q,J=7.5Hz),4.60-5.00(1H,m),6.52(1H,d,J=8.0Hz),8.11(1H,d,J=15.0Hz),8.47(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1724
No.12
NMR(CDCl₃)δ値:1.00-2.10(14H,m),2.40-2.65(1H,m),3.25-5.05(7H,m),6.51(1H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,d,J=15.5Hz),8.48(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1721
【００６０】
実施例13
７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸エチルエステル0.07gを６Ｎ塩酸1.5mlに溶解させ、還流下に30分間反応させる。反応混合物を室温まで冷却後、水1.5mlを加え、析出した結晶を濾取する。得られた結晶を水およびエチルアルコールで洗浄した後、乾燥すれば、淡黄色結晶の７−ジメチルアミノ−６−フルオロ−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボン酸の塩酸塩0.05gを得る。
融点:270℃（分解）［再結晶溶媒：クロロホルムおよびエチルアルコールの混合物］
NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ値:3.15(3H,s),3.18(3H,s),6.88(1H,d,J=7.5Hz),8.18(1H,d,J=15.5Hz),9.29(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1718
【００６１】
実施例14−24
実施例13と同様にして表３および表３ａの化合物を得る。
【化８】

【化９】

表３および表３ａの化合物の物性を以下に示す。
【００６２】
No.14
融点:280℃以上
NMR(TFA-d1)δ値:2.30-2.90(2H,m),3.80-5.00(5H,m),9.86(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1696
No.15
融点:272℃（分解）［再結晶溶媒：２Ｎ塩酸およびイソプロピルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d₁)δ値:2.40-2.90(2H,m),3.45(3H,s),3.90-4.80(5H,m),9.78(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1700
No.16
融点:239-241℃（分解）［再結晶溶媒：６Ｎ塩酸］
NMR(TFA-d₁)δ値:1.15-2.25(4H,m),8.41(1H,d,J=10.5Hz),9.80(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1733
No.17
融点:230℃（分解）［再結晶溶媒：メチルアルコール］
NMR(TFA-d₁)δ値:2.40-3.30(2H,m),2.96(3H,d,J=3.5Hz),3.70-4.95(5H,m),7.29(1H,d,J=8.0Hz),9.91(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1687
No.18
融点:280℃以上［再結晶溶媒：メチルアルコール］
NMR(TFA-d₁)δ値:2.35-2.95(2H,m),4.10-4.80(5H,m),8.39(1H,d,J=12.5Hz),10.02(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1706
No.19
融点:255-257℃（分解）
NMR(TFA-d₁)δ値:2.25-3.40(5H,m),3.60-5.00(5H,m),8.59(1H,d,J=13.5Hz),10.00(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1718
No.20
融点:243-246℃（分解）
NMR(TFA-d₁)δ値:2.45-3.10(2H,m),3.60-4.90(5H,m),7.10-7.65(2H,m),8.81(1H,d,J=9.5Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1690
No.21
融点:195-196℃［再結晶溶媒：クロロホルムおよびエチルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d₁)δ値:1.56(3H,t,J=7.5Hz),3.20(2H,q,J=7.5Hz),8.03(1H,d,J=6.5Hz),8.45(1H,d,J=10.5Hz),10.15(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1719
No.22
融点:256℃（分解）［再結晶溶媒：水およびイソプロピルアルコールの混合物］
NMR(TFA-d₁)δ値:2.30-3.10(2H,m),3.60-5.00(5H,m),7.39(1H,d,J=7.5Hz),8.47(1H,d,J=14.0Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1696
No.23
融点:223℃（分解）
NMR(TFA-d₁)δ値:0.80-1.50(4H,m),3.40-4.80(5H,m),7.20-7.60(1H,m),8.48(1H,d,J=11.0Hz),9.99(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1684
No.24
融点:278-280℃（分解）
NMR(TFA-d₁)δ値:2.45-3.10(3H,m),3.70-4.10(4H,m),7.34(1H,d,J=7.5Hz),8.44(1H,d,J=14.5Hz),9.97(1H,s)
IR(KBr)cm^-1:ν_C=O 1684
【００６３】
【発明の効果】
４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾチオピランもしくは４−オキソ−４Ｈ−１−チオピラノ［２,３−ｂ］ピリジン誘導体およびそれらの塩は優れた抗菌活性を有する。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention provides a general formula
[Chemical formula 2]

“Where R ¹ Is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ² Is Hydrogen atom or lower alkyl group R ^Three Represents a hydrogen atom or a halogen atom; R ^Four Is A lower alkylthio group, an optionally protected lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group; A is a nitrogen atom or C—Y (Y is Hydrogen atom or lower alkyl group Show. ) Is represented. And 4-oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivatives or salts thereof. The present invention provides a novel 4-oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivative or a salt thereof having antibacterial activity.
[0002]
[Prior art]
Until now, 4-oxo-4H-1-benzothiopyran derivatives have been described as substituents of cephalosporin derivatives in JP-A-5-32671, but 4-oxo-4H-1-benzothiopyran itself has antibacterial activity. It is neither described nor suggested to have.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
In recent years, insensitive bacteria are increasing in β-lactam antibiotics, pyridonecarboxylic acid synthetic antibacterial agents, and the like, and development of new antibacterial agents is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have conducted extensive research and have found that the general formula
[Chemical 3]

“Where R ¹ Is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ² Is Hydrogen atom or lower alkyl group R ^Three Represents a hydrogen atom or a halogen atom; R ^Four Is A lower alkylthio group, an optionally protected lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group; A is a nitrogen atom or C—Y (Y is Hydrogen atom or lower alkyl group Show. ) Is represented. A novel 4-oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivative represented by the above or a salt thereof has an excellent antibacterial activity, The invention has been completed. Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
[0005]
In the present specification, unless otherwise specified, a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom; and a lower alkyl group is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , C, such as isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and pentyl _1-5 An alkyl group; a lower alkoxy group means, for example, C such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy and pentoxy _1-5 An alkoxy group; a lower alkylthio group is, for example, C such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and pentylthio _1-5 An alkylthio group; a lower alkoxycarbonyl group means, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and pentoxycarbonyl C such as _1-5 An alkoxycarbonyl group; a lower alkylamino group is, for example, mono- or di-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, methylethylamino, dimethylamino and diethylamino _1-5 An alkylamino group; an amino lower alkyl group is, for example, an amino-C such as aminomethyl, aminoethyl and aminopropyl; _1-5 An alkyl group; a lower alkoxy lower alkyl group is, for example, a C such as methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, methoxyethyl and ethoxyethyl; _1-5 Alkoxy-C _1-5 An alkyl group; a lower alkoxycarbonyl lower alkyl group is, for example, C such as methoxycarbonylmethyl, ethoxycarbonylmethyl, n-propoxycarbonylmethyl, methoxycarbonylethyl, ethoxycarbonylethyl, etc. _1-5 Alkoxycarbonyl-C _1-5 An alkyl group; a lower alkylamino lower alkyl group means, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, ethylaminomethyl, methylaminopropyl, propylaminoethyl, methylethylaminomethyl, dimethylaminomethyl, diethylaminomethyl, diethylaminoethyl and Mono- or di-C such as dimethylaminopropyl _1-5 Alkylamino-C _1-5 An alkyl group; a hydroxy lower alkyl group means, for example, hydroxy-C such as hydroxymethyl, hydroxyethyl and hydroxypropyl _1-5 An alkyl group; a halogeno lower alkyl group is, for example, a halogeno-C such as chloromethyl, bromomethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, trichloroethyl and chloropropyl; _1-5 An alkyl group; a lower alkenyl group is, for example, C such as vinyl and allyl. _2-5 An alkenyl group; a lower alkylidene group means, for example, C such as methylene, ethylidene, propylidene and isopropylidene _1-5 An alkylidene group; a cycloalkyl group is, for example, a C such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl. _3-6 A cycloalkyl group; an aryl group means a phenyl and naphthyl group; an ar lower alkyl group means an al-C such as benzyl, phenethyl and trityl, for example. _1-5 An alkyl group; an acyl group means, for example, a formyl group, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, hexanoyl, octanoyl and acroyl _2-10 An alkanoyl group and an aroyl group such as benzoyl, toluyl and naphthoyl; a lower alkoxyimino group refers to, for example, C such as methoxyimino and ethoxyimino _1-5 Each of which means an alkoxyimino group, and the cyclic amino group may be, for example, either a saturated cyclic amino group or an unsaturated cyclic amino group, and one or more nitrogen atoms, oxygen atoms in the ring. It may contain a heteroatom such as an atom or a sulfur atom and a carbonyl carbon, and may be monocyclic or 2-3 cyclic. Such cyclic amino groups include, for example, aziridin-1-yl, azetidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolin-1-yl, pyrrol-1-yl, dihydropyridin-1-yl, piperidino, dihydroazepine- Saturated or unsaturated monocyclic 3-7 membered cyclic amino groups having one nitrogen atom such as 1-yl and perhydroazepin-1-yl; imidazol-1-yl, imidazolidin-1-yl, imidazoline -1-yl, pyrazolidin-1-yl, piperazin-1-yl, 1,4-dihydropyridin-1-yl, 1,2-dihydropyrimidin-1-yl, perhydropyrazin-1-yl and homopiperazine-1 A saturated or unsaturated monocyclic 3-7 membered cyclic amino group having two nitrogen atoms such as yl; 1,2,4-triazol-1-y , 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2-dihydro-1,2,4-triazin-1-yl and perhydro-S-triazin-1-yl Saturated or unsaturated monocyclic 3-7-membered cyclic amino group; oxazolidine-3-yl, isoxazolidine-2-yl, morpholino, 1,3-oxazolidine-3-yl, thiazolidin-1-yl, isothiazolidine Saturation having 1-4 heteroatoms selected from oxygen and sulfur atoms in addition to nitrogen atoms such as -1-yl, thiomorpholino, homothiomorpholin-1-yl and 1,2,4-thiadiazolin-2-yl Or an unsaturated monocyclic 3-7 membered cyclic amino group; isoindoline-2-yl, indolin-1-yl, 1H-indazol-1-yl, purin-7-yl and Saturated or unsaturated 2-3 cyclic cyclic amino groups such as tetrahydroquinolin-1-yl; and 5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl, 2,8-diazabicyclo [4.3.0] Nonan-8-yl, 3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl, 2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-8-yl, 2,8-diazaspiro [ Spiro- or bridged-type saturated or unsaturated 5- to 12-membered cyclic amino groups such as 4,4] nonan-2-yl and 7-azabicyclo [2.2.1] heptan-7-yl. .
[0006]
R ^Four In What is a substituent of a cyclic amino group? For example, halogen atom, cyano group, nitro group, optionally protected carboxyl group, optionally protected hydroxyl group, optionally protected amino group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkoxycarbonyl Group, acyl group, aryl group, cycloalkyl group, lower alkenyl group, lower alkyl group, lower alkylidene group, mercapto group, lower alkylthio group, halogeno lower alkyl group, lower alkoxy lower alkyl group, hydroxy which may be protected Lower alkyl group, optionally protected amino lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl lower alkyl group, optionally protected cyclic amino group, optionally protected lower alkylamino group, lower alkoxyimino group and protected Optionally lower alkylamino Include grade alkyl group may be substituted with these one or more substituents.
[0007]
When this invention compound and its manufacturing intermediate have a hydroxyl group, an amino group, or a carboxyl group, these groups may be protected by a well-known protecting group.
[0008]
Herein, the protecting group for hydroxyl group and hydroxy lower alkyl group includes all groups which can be used as protecting groups for hydroxyl group, for example, benzyloxycarbonyl, 4-nitrobenzyloxycarbonyl, 4-bromobenzyloxy Carbonyl, 4-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, diphenylmethoxycarbonyl, 2 , 2,2-Trichloroethoxycarbonyl, 2,2,2-tribromoethoxycarbonyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxycarbonyl, 2- (phenylsulfonyl) ethoxy Carbonyl, 2- (triphenylphosphonio) ethoxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, S-benzylthiocarbonyl, 4-ethoxy-1-naphthyloxycarbonyl, Acyl groups such as 8-quinolyloxycarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, phenoxyacetyl, pivaloyl and benzoyl; methyl, tert-butyl, 2,2,2- Lower alkyl groups such as trichloroethyl and 2-trimethylsilylethyl; lower alkenyl groups such as allyl; benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, diphenylmethyl and Ar-lower alkyl groups such as lithyl; oxygen-containing and sulfur-containing heterocyclic groups such as tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl and tetrahydrothiopyranyl; methoxymethyl, methylthiomethyl, benzyloxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2, Lower alkoxy- and lower alkylthio-lower alkyl groups such as 2,2-trichloroethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl and 1-ethoxyethyl; alkane- or arene-sulfonyl groups such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; Trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butylmethoxy Such as a lower alkyl-substituted silyl group such as Enirushiriru the like.
[0009]
The protecting groups for amino, amino lower alkyl, cyclic amino, lower alkylamino, and lower alkylamino lower alkyl groups include all groups that can be used as amino protecting groups, such as trichloroethoxycarbonyl, tribromoethoxy. Carbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, o-bromobenzyloxycarbonyl, (mono-, di-, tri-) chloroacetyl, trifluoroacetyl, phenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-amyloxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl, p-methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4- (phenylazo) benzyloxycarbonyl, 2-furfuryloxycarbonyl, diph Acyl groups such as nylmethoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, phthaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloxycarbonyl and 8-quinolyloxycarbonyl; alyl such as benzyl, diphenylmethyl and trityl An arylthio group such as 2-nitrophenylthio and 2,4-dinitrophenylthio; an alkane- or arene-sulfonyl group such as methanesulfonyl and p-toluenesulfonyl; a dialkyl such as N, N-dimethylaminomethylene; Lower alkylamino-lower alkylidene groups; alkyl-lower such as benzylidene, 2-hydroxybenzylidene, 2-hydroxy-5-chlorobenzylidene and 2-hydroxy-1-naphthylmethylene A nitrogen-containing heterocyclic alkylidene group such as 3-hydroxy-4-pyridylmethylene; cyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclohexylidene, 2-ethoxycarbonylcyclopentylidene, 2-acetylcyclohexylidene and 3, Cycloalkylidene groups such as 3-dimethyl-5-oxocyclohexylidene; diaryl- or dial-lower alkyl-phosphoryl groups such as diphenylphosphoryl and dibenzylphosphoryl; 5-methyl-2-oxo-2H-1,3-dioxole- Examples include oxygen-containing heterocyclic alkyl groups such as 4-yl-methyl and lower alkyl-substituted silyl groups such as trimethylsilyl.
[0010]
Further, the carboxyl protecting group includes all groups that can be used as ordinary carboxyl protecting groups, such as methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 1,1-dimethylpropyl, n- Lower alkyl groups such as butyl and tert-butyl; aryl groups such as phenyl and naphthyl; al-lower alkyls such as benzyl, diphenylmethyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-methoxybenzyl and bis (p-methoxyphenyl) methyl Groups; acyl-lower alkyl groups such as acetylmethyl, benzoylmethyl, p-nitrobenzoylmethyl, p-bromobenzoylmethyl and p-methanesulfonylbenzoylmethyl; oxygen-containing heterocycles such as 2-tetrahydropyranyl and 2-tetrahydrofuranyl Formula group: 2,2,2-trick Halogeno lower alkyl groups such as roethyl; lower alkylsilylalkyl groups such as 2- (trimethylsilyl) ethyl; alkylcarbonyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, propionyloxymethyl and pivaloyloxymethyl; phthalimidomethyl and succinimidomethyl Nitrogen heterocyclic-lower alkyl group; cycloalkyl group such as cyclohexyl; lower alkoxy lower alkyl group such as methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl; al-lower alkoxy lower alkyl group such as benzyloxymethyl Lower alkylthio lower alkyl groups such as methylthiomethyl and 2-methylthioethyl; arylthio lower alkyl groups such as phenylthiomethyl; 1,1-dimethyl- Lower alkenyl groups such as propenyl, 3-methyl-3-butynyl and allyl, and trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, diethylisopropylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, diphenylmethylsilyl and tert-butyl And lower alkyl-substituted silyl groups such as methoxyphenylsilyl.
[0011]
Examples of the salt of the compound of the general formula [1] include salts that are generally known in basic groups such as amino groups or acidic groups such as hydroxyl or carboxyl groups. Salts in basic groups include, for example, salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid; salts with organic carboxylic acids such as formic acid, citric acid, trichloroacetic acid and trifluoroacetic acid; methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p -Salts with sulfonic acids such as toluene sulfonic acid, mesitylene sulfonic acid and naphthalene sulfonic acid, and as salts in acidic groups, for example, salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkaline earth such as calcium and magnesium Salts with other metals; ammonium salts; trimethylamine, triethylamine, tributylamine, pyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorpholine, diethylamine, dicyclohexylamine, procaine, dibenzylamine, N-benzyl- - phenethylamine, 1-Efenamin and N, it may be mentioned salts with nitrogen-containing organic bases such as N'- dibenzylethylenediamine.
[0012]
In the compound of the present invention, R ² But A hydrogen atom or a lower alkyl group , R ^Three Is a halogen atom and R ^Four Is preferably a cyclic amino group which may be substituted. Further, A is a group represented by —C—Y (Y is a hydrogen atom), and R ² Is a hydrogen atom and R ^Three Is a halogen atom and R ^Four A compound in which is a cyclic amino group which may be substituted is particularly preferred.
[0013]
Among the compounds of the present invention, typical compounds include the following compounds.
6-fluoro-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-dimethylamino-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (quinuclidin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3,5-Dimethylpiperazin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylmorpholino) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3,5-dimethylmorpholino) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (3-oxopiperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (4-phenylpiperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-7- (homopiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (4-piperidinopiperidin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-7- (4-methylhomopiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (pyrrolidin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-((7S) -Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-((7R) -Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylpyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-7- (3-hydroxypyrrolidin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-7- (3-methylaminomethylpyrrolidin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- [3- (1,2,3-triazol-1-yl) -pyrrolidin-1-yl] -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Amino-4-hydroxypyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-7- (trans-2-oxa-5,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-8-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7-([1α, 5α, 6α] -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carvone acid
7- (1-aminocyclopropyl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-8-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-ethylthio-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
[0014]
7- (4-Methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-dimethylamino-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylmorpholino) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-((7S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
4-oxo-7-([1α, 5α, 6α] -6-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonane-8-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (1-aminocyclopropyl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-ethylthio-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
[0017]
6-fluoro-5-methyl-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-dimethylamino-6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylmorpholino) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-5-methyl-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-((7S) -Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-5-methyl-4-oxo-7-([1α, 5α, 6α] -1-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -4H-1-benzothiopyran -3-carboxylic acid
7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (1-aminocyclopropyl) -6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-ethylthio-6-fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
[0019]
6-fluoro-8-methyl-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-dimethylamino-6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylmorpholino) -6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-8-methyl-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-((7S) -Amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
6-fluoro-8-methyl-4-oxo-7-([1α, 5α, 6α] -1-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -4H-1-benzothiopyran -3-carboxylic acid
7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7- (1-aminocyclopropyl) -6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
7-ethylthio-6-fluoro-8-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid
[0022]
6-fluoro-7- (4-methylpiperazin-1-yl) -4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
7-dimethylamino-6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
7- (3-Aminomethylmorpholino) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
6-fluoro-4-oxo-7- (piperazin-1-yl) -4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
7- (3-Aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
7-((7S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carvone acid
6-fluoro-4-oxo-7-([1α, 5α, 6α] -1-amino-3-azabicyclo [3.1.0] hexan-3-yl) -4H-1-thiopyrano [2,3 -B] pyridine-3-carboxylic acid
7- (cis-2,8-diazabicyclo [4.3.0] nonan-8-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carbon acid
7- (1-aminocyclopropyl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
7-ethylthio-6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid
[0023]
In addition, in the compound of the general formula [1] or a salt thereof, when there are isomers (for example, optical isomers, geometric isomers, tautomers, etc.), the present invention includes all these isomers. And all crystal forms, hydrates and solvates.
[0024]
Next, a method for producing the compound of the present invention will be described.
The compound of the present invention can be produced, for example, according to the production route shown below.
[Formula 4]

“Where R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four And A have the same meaning as described above; ^1a Is R ¹ The same carboxyl protecting group as above; X represents a halogen atom. "
Examples of the salt of the compound of the general formula [2] include the same salts as described for the compound of the general formula [1].
[0025]
The compound of the general formula [1] or a salt thereof is, for example, an acetal such as N, N-dimethylformamide dimethyl acetal or N, N-dimethylformamide diethyl acetal or a methyl orthoformate. Alternatively, it is obtained by reacting an ortho ester such as ethyl orthoformate in the presence or absence of an acid anhydride such as acetic anhydride and then reacting with sodium hydrogen sulfide or hydrogen sulfide.
[0026]
The solvent used for the reaction of the compound of the general formula [2] or a salt thereof and the acetals or orthoesters is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction. For example, benzene, toluene or xylene Aromatic hydrocarbons such as; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, anisole, diethylene glycol dimethyl ether or dimethyl cellosolve; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform or dichloroethane; N, N-dimethylformamide or N, N-dimethyl Examples include amides such as acetamide; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide. These solvents may be used alone or in combination. The amount of the acetals or orthoesters used may be equimolar or more with respect to the compound of the general formula [2] or a salt thereof, preferably 1 to 10 moles. This reaction is usually carried out at 0-160 ° C., preferably 20-150 ° C., for 0.3-50 hours, preferably 0.5-3 hours. Furthermore, the solvent used in the reaction of the obtained compound with sodium hydrogen sulfide or hydrogen sulfide is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction. For example, alcohols such as ethyl alcohol; dimethyl sulfoxide; And the like. The amount of sodium hydrogen sulfide or hydrogen sulfide to be used is equimolar or more, preferably 1 to 3 times the molar amount of the compound of the general formula [2] or a salt thereof. This reaction is usually carried out at 0-100 ° C., preferably 20-90 ° C., for 0.3-30 hours, preferably 1-15 hours.
[0027]
In the compound of the general formula [1] or a salt thereof, R ^Four Is a lower alkylthio group, an optionally protected lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group [1a] or a salt thereof, for example, according to the following production route: 3] or a salt thereof can be obtained by reacting alkylthiols or amines.
[Chemical formula 5]

“Where R ¹ , R ² , R ^Three And A have the same meaning as described above; ^4a Is R ^Four A lower alkylthio group, an optionally protected lower alkylamino group or an optionally substituted cyclic amino group; Z represents a leaving group. "
Examples of the leaving group for Z include a halogen atom. Examples of the salt of the compound of the general formulas [1a] and [3] include the same salts as the salt of the compound of the general formula [1].
[0028]
This reaction can be carried out, for example, by the method described in JP-A-61-204184.
[0029]
The compound of the general formula [2] or a salt thereof, which is a raw material for producing the compound of the present invention, is produced, for example, by the method described in JP-A-2-264759 or 3-135930 or a method analogous thereto. be able to. In the production method 2, the general formula [3a] or a salt thereof, which is a raw material for producing the general formula [1a] or a salt thereof, is produced by, for example, the method described in the production method 1 or a method analogous thereto. Can do.
[0030]
In the compounds of the general formulas [1], [2], [3] and [1a], the compound having an amino group, a hydroxyl group or a carboxyl group is previously protected with a normal protecting group, After the reaction, these protecting groups can be removed by a method known per se, if necessary.
[0031]
The thus obtained compound of the general formula [1] or a salt thereof can be isolated and purified according to conventional methods such as extraction, crystallization and column chromatography.
[0032]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, formulation adjuvants such as excipients, carriers and diluents usually used for formulation may be mixed as appropriate, and these may be mixed in accordance with conventional methods such as tablets, capsules, It can be administered orally or parenterally in the form of powders, syrups, granules, pills, suspensions, emulsions, solutions, powder formulations, suppositories, ointments or injections. In addition, the administration method, the dose and the number of administrations can be appropriately selected according to the age, weight and symptoms of the patient, and are usually about 0.05 to 200 mg / kg per day for an adult, orally or This may be administered parenterally (for example, injection, infusion or administration to the rectal site), and this may be administered once or divided into several portions.
[0033]
Next, the pharmacological action of the representative compounds of the present invention will be described.
1. Antibacterial action
Test method
Heart Infusion broth (manufactured by Eiken Chemical Co., Ltd.) according to the Japanese Chemotherapy Standard Method [CHEMOTHERAPY Vol. 29, No. 1, pp. 76-79 (1981)] Incubate at 37 ° C for 20 hours at 10 ° C. ⁶ Piece / plate (10 ⁸ After inoculating the platinum solution 1 prepared in 1 ml / ml) into a Heart Infusion agar medium (Eiken Chemical Co., Ltd.) containing the drug and culturing at 37 ° C for 20 hours, The presence or absence of growth was observed, and the minimum concentration at which bacterial growth was inhibited was defined as MIC (μg / ml). The results are shown in Table 1.
[0034]
Test compound A: 7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid / hydrochloride
Test compound B: 7-((7S) -amino-5-azaspiro [2,4] heptan-5-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid / hydrochloride
[Table 1]

[0035]
Next, the production method of the compound of the present invention will be specifically described with reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto.
The mixing ratios in the eluent are all volume ratios, and silica gel 60, No. 7734 [slica gel 60, No. 7734 (manufactured by Merck)] was used as the carrier in the column chromatography. Moreover, the symbol used below has the following meaning.
Ac: Acetyl
Et: ethyl
Me: methyl
Boc: tert-butoxycarbonyl
TFA-d ₁ : Heavy trifluoroacetic acid
[0036]
Reference example 1
3.97 g of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride is suspended in 25 ml of dimethyl sulfoxide, 8.42 g of triethylamine is added to this suspension, and then 25 ml of a dimethyl sulfoxide solution containing 5.00 g of pentafluorobenzoic acid ethyl ester is added. For 2 hours. The reaction mixture is added to a mixture of 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layer is separated. Chloroform 50 ml is added to the obtained aqueous layer, and the pH is adjusted to 8 with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 50 ml of methylene chloride, and 2.53 g of triethylamine and 5.45 g of di-tert-butyl dicarbonate are added to the solution under ice-cooling, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture is added to 50 ml of water, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. 4- (3-tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid ethyl ester is obtained by adding n-hexane to the obtained residue and collecting the crystals by filtration. 6.24g is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.00-1.65 (12H, m), 1.70-2.60 (2H, m), 3.00-5.10 (8H, m)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1699
[0037]
Reference example 2
3- (3-tert-Butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoic acid ethyl ester (3.00 g) was dissolved in dimethyl sulfoxide (30 ml), and N-benzylmethylamine (3.58 g) was dissolved in this solution. Add g and stir at 100 ° C. for 10 hours. The reaction mixture is cooled to room temperature, added to a mixture of 60 ml of water and 30 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene] to give 2- (N-benzyl-N-methylamino) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine- 1.90 g of 1-yl) -3,5,6-trifluorobenzoic acid ethyl ester are obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.10-1.70 (12H, m), 1.85-2.40 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.15-3.95 (5H, m), 4.00-4.90 (5H, m), 7.28 (5H) , s)
IR (neat) cm ^-1 : ν _{C = O} 1718
[0038]
Reference example 3
Dissolve 2.76 g of 2- (N-benzyl-N-methylamino) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluorobenzoic acid ethyl ester in 28 ml of ethyl alcohol Then, 1.38 g of 5% palladium-carbon is added to this solution, and the mixture is stirred for 2 hours in a hydrogen stream at normal pressure and room temperature. After removing insolubles by filtration, 14 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution is added to the filtrate, followed by stirring at 60 ° C. for 1 hour. The reaction mixture is cooled to room temperature, 50 ml of water is added, pH is adjusted to 7 with 2N hydrochloric acid, and 50 ml of ethyl acetate is added. The mixture is adjusted to pH 2 with 1N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether is added to the obtained residue, and the crystals are collected by filtration to give 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluoro-2-methylaminobenzoic acid. Get 1.16g.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.47 (9H, s), 1.75-2.35 (2H, m), 3.00 (3H, d, J = 6.0Hz), 3.30-5.95 (8H, m)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1677
[0039]
Reference example 4
1.00 g of 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluoro-2-methylaminobenzoic acid is suspended in 10 ml of methylene chloride. Then, 0.62 g of triethylamine and 0.31 g of acetic anhydride are added and stirred at room temperature for 4 hours. The reaction mixture is added to 10 ml of water, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. If n-hexane is added to the obtained residue and the crystals are collected by filtration, 2- (N-acetyl-N-methylamino) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3 1.04 g of 5,5,6-trifluorobenzoic acid is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.47 (9H, s), 1.89 (3H, s), 1.70-2.60 (2H, m), 3.14 (3H, s), 3.35-4.55 (5H, m), 4.65-5.40 (1H, m ), 5.80 (1H, brs)
[0040]
Reference Example 5
1.00 g of 2- (N-acetyl-N-methylamino) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluorobenzoic acid was dissolved in 10 ml of tetrahydrofuran, Add 0.56 g of N, N′-carbonyldiimidazole to the solution and stir at room temperature for 1 hour. Next, 0.50 g of magnesium salt of ethoxycarbonylacetic acid is added and stirred at room temperature for 4 days. The reaction mixture is added to a mixture of 10 ml of water and 10 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 3: 1] to give 2- (N-acetyl-N-methylamino) -4- (3- 0.76 g of tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluorobenzoylacetic acid ethyl ester are obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.70-1.55 (12H, m), 1.85 (3H, s), 1.60-2.65 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.35-5.05 (9.4H, m), 5.26 (0.3H) , s), 12.30 (0.3H, brs)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1683
[0041]
Reference Example 6
In the same manner as in Reference Example 2, 2,4-difluorobenzoyl acetate ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.10-1.60 (3H, m), 3.80-4.55 (3.6H, m), 5.78 (0.2H, s), 6.55-7.20 (2H, m), 7.60-8.30 (1H, m), 12.70 (0.2H, brs)
[0042]
Reference Example 7
In the same manner as in Reference Example 5, 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,3,5,6-tetrafluorobenzoylacetic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.00-1.70 (12H, m), 1.80-2.50 (2H, m), 3.40-4.90 (9.6H, m), 5.41 (0.2H, s), 12.42 (0.2H, brs)
[0043]
Reference Example 8
(1) To dissolve 0.30 g of 3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoic acid in 1 ml of thionyl chloride, add a catalytic amount of dimethylformamide, and stir at 80 ° C. for 1.5 hours. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the residue obtained is dissolved in 3 ml of tetrahydrofuran.
(2) 0.19 g of 60% sodium hydride was suspended in 3 ml of tetrahydrofuran, and 4 ml of a tetrahydrofuran solution containing 0.89 g of malonic acid-tert-butyl-ethyl ester was dropped into this suspension at room temperature over 15 minutes. Stir at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture is then cooled to −40 ° C., and the solution prepared in (1) is added dropwise over 2 minutes. The reaction mixture is heated to 0 ° C. over 1 hour, added to a mixture of 10 ml of water and 19 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 3 ml of methylene chloride, 3 ml of trifluoroacetic acid is added to this solution under ice cooling, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the resulting residue is purified by column chromatography [eluent: hexane: toluene = 3: 2], and ethyl 3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoyl acetate. 0.32 g of ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ: 1.00-1.55 (3H, m), 2.33 (3H, d, J = 2.5Hz), 3.86 (1.6H, d, J = 2.5Hz), 3.95-4.50 (2H, m), 5.23 (0.2 H, s), 6.40-7.20 (1H, m), 12.15 (0.2H, brs)
IR (neat) cm ^-1 : ν _{C = O} 1748
[0044]
Reference Example 9
0.50 g of 3,4,6-trifluoro-2-methylbenzoylacetic acid ethyl ester was dissolved in 5 ml of dimethyl sulfoxide, and 0.48 g of 3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidine carbonate and 0.46 g of triethylamine were added to this solution. Stir for 2 hours at ° C. The reaction mixture is cooled to room temperature, added to a mixed solution of 20 ml of water and 20 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 1 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 20: 1] to give 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,6 as colorless crystals. -0.54 g of difluoro-2-methylbenzoylacetic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.46 (9H, s), 1.70-2.60 (2H, m), 2.32 (3H, d, J = 3.5Hz), 3.10-4.90 (10H, m), 6.13 (1H, dd, J = 14.0Hz, J = 7.0Hz)
[0045]
Reference Example 10
In the same manner as in Reference Example 9, 6- (3-acetylaminopyrrolidin-1-yl) -2-chloro-5-fluoronicotinoyl acetate ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ: 1.00-1.50 (3H, m), 1.70-2.50 (5H, m), 3.30-4.80 (8.8H, m), 5.70-6.40 (1.1H, m), 7.30-7.90 (1H, m) , 12.62 (0.1H, brs)
[0046]
Reference Example 11
10.0 g of 2,4,5-trifluorobenzoylacetic acid ethyl ester is dissolved in 16.7 g of acetic anhydride and 24.3 g of ethyl orthoformate, heated to reflux for 1.5 hours, and then the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 50 ml of ethyl alcohol, 3.6 g of sodium hydrogen sulfide n hydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 12 hours. The inorganic salt in the reaction solution is removed by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is added to a mixture of 100 ml of water and 100 ml of ethyl acetate, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with 1N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 50: 1] to give colorless crystals of 6,7-difluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid. 1.31 g of ethyl ester are obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.42 (1H, dd, J = 7.0Hz, J = 9.5Hz), 8.39 (1H, dd , J = 10.5,8.0Hz), 8.67 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1724
[0047]
Reference Example 12
In the same manner as in Reference Example 11, 7-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.0Hz), 7.00-7.50 (2H, m), 8.30-8.80 (2H, m)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1693
[0048]
Reference Example 13
0.89 g of 2,4,5-trifluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester is dissolved in 10 ml of dimethyl sulfoxide, and 1.00 g of 3-tert-butoxycarbonylaminopyroline carbonate and 0.99 g of triethylamine are added to this solution, Stir at 100-105 ° C for 5 hours. After cooling the reaction mixture, it is added to a mixed solvent of 50 ml of ethyl acetate and 50 ml of ice water, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 9: 1] to give 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,5-difluoro- 1.12 g of 3-methylbenzoic acid ethyl ester are obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.20-1.70 (12H, m), 1.75-2.65 (5H, m), 2.90-3.90 (4H, m), 4.00-5.10 (4H, m), 7.42 (1H, dd, J = 13.0, 7.0Hz)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1726,1683
[0049]
Reference Example 14
1.10 g of 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid ethyl ester is dissolved in 3.7 ml of ethyl alcohol, and 1N aqueous sodium hydroxide solution 3.7 is added to this solution. Add ml and stir at 40 ° C. for 30 minutes. Chloroform 50 ml and water 50 ml are added to the reaction mixture, pH is adjusted to 3 with 2N hydrochloric acid, and then the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Diisopropyl ether is added to the obtained residue and the crystals are collected by filtration to obtain 0.87 g of 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoic acid. .
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.47 (9H, s), 1.80-2.60 (5H, m), 3.00-3.90 (4H, m), 4.00-4.60 (2H, m), 7.47 (1H, dd, J = 13.5, 7.0 Hz) )
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1686
[0050]
Reference Example 15
In the same manner as in Reference Example 5, 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,5-difluoro-3-methylbenzoylacetic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ: 1.00-1.80 (12H, m), 1.80-2.70 (5H, m), 2.90-3.80 (4H, m), 3.80-5.20 (5.4H, m), 5.85 (0.3H, s), 7.10 -7.75 (1H, m), 12.75 (0.3H, brs)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1741,1713
[0051]
Example 1
0.51 g of 4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -2,5-difluoro-6-methylbenzoylacetic acid ethyl ester is dissolved in 5 ml of methylene chloride and 0.43 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal. After adding 0.37 g of acetic anhydride and stirring at room temperature for 1 hour, the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is dissolved in 50 ml of ethyl alcohol, saturated with hydrogen sulfide, and heated and stirred in a sealed tube for 2 hours. After evaporating the solvent under reduced pressure, the obtained residue is added to a mixture of 50 ml of water and 50 ml of chloroform, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 10: 1] to give 7- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -6 as a pale yellow solid. 0.12 g of fluoro-5-methyl-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.31 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.65-2.50 (2H, m), 2.71 (3H, d, J = 3.5Hz), 3.10-4.00 (4H, m), 4.00-4.60 (3H, m), 4.60-5.00 (1H, m), 6.42 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.24 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1702
[0052]
Example 2
Dissolve 0.70 g of 2- (N-acetyl-N-methylamino) -4- (3-tert-butoxycarbonylaminopyrrolidin-1-yl) -3,5,6-trifluorobenzoylacetic acid ethyl ester in 14 ml of benzene. To this solution, 0.67 g of N, N-dimethylformamide dimethyl acetal is added and heated to reflux for 1 hour. Next, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was dissolved in 14 ml of dimethyl sulfoxide. To this solution was added 0.19 g of sodium hydrogen sulfide n hydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours Stir. The reaction mixture is added to a mixture of 40 ml of water and 40 ml of ethyl acetate, adjusted to pH 2 with 2N hydrochloric acid, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: toluene: ethyl acetate = 2: 1] to give 5- (N-acetyl-N-methylamino) -7- (3-tert-butoxycarbonylamino). 0.40 g of pyrrolidin-1-yl) -6,8-difluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.35 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.46 (9H, s), 1.78 (3H, s), 1.85-2.40 (2H, m), 3.14 (2H, s), 3.30 (1H, s), 3.35-4.00 (4H, m), 4.05-4.50 (3H, m), 4.55-4.85 (1H, m), 8.30 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1711
[0053]
Example 3-4
The compounds in Table 1 are obtained in the same manner as in Example 2.
[Chemical 6]

The physical properties of the compounds in Table 1 are shown below.
[0054]
No.3
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.37 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.45 (9H, s), 1.80-2.60 (2H, m), 3.20-4.10 (4H, m), 4.10-4.60 (3H, m), 4.60-5.05 (1H, m), 8.32 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1708
No.4
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.20-1.65 (12H, m), 1.70-2.60 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.90-3.95 (4H, m), 4.00-4.75 (3H, m), 4.80-5.20 (1H, m), 8.14 (1H, d, J = 14.0Hz), 8.69 (1H, s)
IR (neat) cm ^-1 : ν _{C = O} 1694
[0055]
Example 5
Add 1.73 g of ethyl orthoformate and 1.19 g of acetic anhydride to 1.00 g of ethyl 4- (1-acetylaminocyclopropyl) -2,3,5-trifluorobenzoylacetate and reflux for 1 hour. Next, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, and the resulting residue is dissolved in 10 ml of ethyl alcohol, 0.26 g of sodium hydrogen sulfide n-hydrate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added, and the mixture is stirred at room temperature for 20 hours. The inorganic salt in the reaction mixture is removed by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. Chloroform 20 ml and water 20 ml are added to the obtained residue, and the pH is adjusted to 1.5 with 6N hydrochloric acid, and then the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed successively with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: ethyl alcohol = 50: 1] to give 7- (1-acetylaminocyclopropyl) -5,8-difluoro-4-oxo-4H- 0.35 g of 1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.00-1.60 (7H, m), 1.83 (3H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.47 (1H, brs), 7.98 (1H, dd, J = 11.0, 1.5) Hz), 8.64 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1727
[0056]
Example 6
In the same manner as in Example 5, 7- (3-acetylaminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine-3-carboxylic acid ethyl ester Get.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.38 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.70-2.40 (2H, m), 2.05 (3H, s), 3.10-4.05 (4H, m), 4.10-4.85 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 7.0Hz), 7.83 (1H, d, J = 13.5Hz), 8.51 (1H, s)
[0057]
Example 7
0.35 g of 3-aminopyrrolidine dihydrochloride is suspended in 2 ml of ethyl alcohol, and 0.67 g of triethylamine is added thereto. Then, 0.30 g of 6,7-difluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester dissolved in 4 ml of ethyl alcohol is added at room temperature and reacted for 3 hours under reflux. The reaction mixture is cooled to room temperature, insolubles are removed by filtration, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue is added to a mixture of 20 ml of water and 20 ml of chloroform, and the organic layer is separated. The obtained organic layer is washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by column chromatography [eluent: chloroform: methyl alcohol = 50: 1] to give pale yellow crystals of 7- (3-aminopyrrolidin-1-yl) -6-fluoro-4-. 0.32 g of oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is obtained.
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.39 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.60-2.60 (2H, m), 3.00-4.00 (5H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.0Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 8.47 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1701
[0058]
Example 8-12
The compounds of Table 2 are obtained in the same manner as in Example 7.
[Chemical 7]

The physical properties of the compounds in Table 2 are shown below.
[0059]
No.8
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.38 (3H, t, J = 7.5Hz), 1.45 (9H, s), 1.80-2.65 (2H, m), 3.00-3.90 (4H, m), 4.00-4.55 (3H, m), 4.60-4.95 (1H, m), 6.20-6.80 (2H, m), 8.41 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 9.0Hz)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1731
No.9
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.40 (6H, t, J = 7.5Hz), 3.05 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.5Hz), 7.37 (1H, d, J = 6.5Hz) ), 8.18 (1H, d, J = 10.5Hz), 8.61 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1698
No.10
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.38 (3H, t, J = 7.5Hz), 3.04 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.37 (2H, q, J = 7.5Hz), 6.74 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.10 (1H, d, J = 15.0Hz), 8.51 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1732
No.11
NMR (CDCl _Three ) δ value: 0.50-1.00 (4H, m), 1.05-2.00 (12H, m), 3.10-4.05 (5H, m), 4.38 (2H, q, J = 7.5Hz), 4.60-5.00 (1H, m ), 6.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.11 (1H, d, J = 15.0Hz), 8.47 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1724
No.12
NMR (CDCl _Three ) δ value: 1.00-2.10 (14H, m), 2.40-2.65 (1H, m), 3.25-5.05 (7H, m), 6.51 (1H, d, J = 8.0Hz), 8.08 (1H, d, J = 15.5Hz), 8.48 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1721
[0060]
Example 13
0.07 g of 7-dimethylamino-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid ethyl ester is dissolved in 1.5 ml of 6N hydrochloric acid and reacted for 30 minutes under reflux. The reaction mixture is cooled to room temperature, 1.5 ml of water is added, and the precipitated crystals are collected by filtration. The obtained crystals were washed with water and ethyl alcohol and then dried to give 0.05 g of 7-dimethylamino-6-fluoro-4-oxo-4H-1-benzothiopyran-3-carboxylic acid hydrochloride as pale yellow crystals. Get.
Melting point: 270 ° C. (decomposition) [recrystallization solvent: mixture of chloroform and ethyl alcohol]
NMR (CDCl _Three + CD _Three OD) δ value: 3.15 (3H, s), 3.18 (3H, s), 6.88 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.18 (1H, d, J = 15.5Hz), 9.29 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1718
[0061]
Examples 14-24
The compounds of Table 3 and Table 3a are obtained in the same manner as in Example 13.
[Chemical 8]

[Chemical 9]

The physical properties of the compounds of Table 3 and Table 3a are shown below.
[0062]
No.14
Melting point: 280 ℃ or more
NMR (TFA-d1) δ value: 2.30-2.90 (2H, m), 3.80-5.00 (5H, m), 9.86 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1696
No.15
Melting point: 272 ° C. (decomposition) [recrystallization solvent: mixture of 2N hydrochloric acid and isopropyl alcohol]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.40-2.90 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.90-4.80 (5H, m), 9.78 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1700
No.16
Melting point: 239-241 ° C (decomposition) [recrystallization solvent: 6N hydrochloric acid]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 1.15-2.25 (4H, m), 8.41 (1H, d, J = 10.5Hz), 9.80 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1733
No.17
Melting point: 230 ° C (decomposition) [recrystallization solvent: methyl alcohol]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.40-3.30 (2H, m), 2.96 (3H, d, J = 3.5Hz), 3.70-4.95 (5H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.0Hz), 9.91 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1687
No.18
Melting point: 280 ℃ or higher [Recrystallization solvent: Methyl alcohol]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.35-2.95 (2H, m), 4.10-4.80 (5H, m), 8.39 (1H, d, J = 12.5Hz), 10.02 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1706
No.19
Melting point: 255-257 ° C (decomposition)
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.25-3.40 (5H, m), 3.60-5.00 (5H, m), 8.59 (1H, d, J = 13.5Hz), 10.00 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1718
No.20
Melting point: 243-246 ° C (decomposition)
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.45-3.10 (2H, m), 3.60-4.90 (5H, m), 7.10-7.65 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 9.5Hz), 9.99 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1690
No.21
Melting point: 195-196 ° C [Recrystallization solvent: Mixture of chloroform and ethyl alcohol]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 1.56 (3H, t, J = 7.5Hz), 3.20 (2H, q, J = 7.5Hz), 8.03 (1H, d, J = 6.5Hz), 8.45 (1H, d, J = 10.5Hz) ), 10.15 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1719
No.22
Melting point: 256 ° C (decomposition) [recrystallization solvent: mixture of water and isopropyl alcohol]
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.30-3.10 (2H, m), 3.60-5.00 (5H, m), 7.39 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.47 (1H, d, J = 14.0Hz), 9.99 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1696
No.23
Melting point: 223 ° C (decomposition)
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 0.80-1.50 (4H, m), 3.40-4.80 (5H, m), 7.20-7.60 (1H, m), 8.48 (1H, d, J = 11.0Hz), 9.99 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1684
No.24
Melting point: 278-280 ° C (decomposition)
NMR (TFA-d ₁ ) δ value: 2.45-3.10 (3H, m), 3.70-4.10 (4H, m), 7.34 (1H, d, J = 7.5Hz), 8.44 (1H, d, J = 14.5Hz), 9.97 (1H, s)
IR (KBr) cm ^-1 : ν _{C = O} 1684
[0063]
【The invention's effect】
4-Oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivatives and their salts have excellent antibacterial activity.

Claims (6)

[Chemical 1]
"Wherein R ¹ represents a hydrogen atom or a carboxyl protecting group; R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R ³ represents a hydrogen atom or a halogen atom; R ⁴ represents a lower alkylthio group or a protected group. A pyrrolidinyl, 5-azaspiro [2.4] heptyl or 3-azabicyclo [3.1.0] hexyl group optionally substituted with an amino group; A is a nitrogen atom or C—Y (Y is Represents a hydrogen atom or a lower alkyl group.) 4-oxo-4H-1-benzothiopyran or 4-oxo-4H-1-thiopyrano [2,3-b] pyridine derivative represented by Or their salts. The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein A is a group represented by CY (Y represents a hydrogen atom or a lower alkyl group). The compound or a salt thereof according to claim 1, wherein A is a nitrogen atom. The compound or a salt thereof according to claim 2 or 3, wherein R ² is a hydrogen atom or a lower alkyl group. The compound or a salt thereof according to any one of claims 2 to 4, wherein R ³ is a halogen atom. R ⁴ is a pyrrolidinyl, 5-azaspiro [2.4] heptyl or 3-azabicyclo [3.1.0] hexyl group optionally substituted with an optionally protected amino group. The compound according to any one of the above or a salt thereof.