JP3715659B2 - 上皮病巣の治療用軟膏 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、人間を含む動物における上皮病巣を治療するためのフィブロネクチンを含有した軟膏に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
フィブロネクチンは、通常の血漿および細胞外マトリックスの糖蛋白である。その傷治癒作用が周知されている。フィブロネクチンは多数の化粧組成物および医薬製剤に混入されて、傷治癒または未処置であれば傷をもたらす皮膚状態の治療を促進する。
【０００３】
アプロチニンおよびフィブロネクチンを含有する点眼組成物がＥＰ−Ａ−２２３２５４号に開示されている。この公知の組成物は、涙液に存在するプラスミンによって生じたプラスミン誘発の上皮病巣の治癒を促進する。
【０００４】
ＵＳ−Ａ−４ ８３７ ０１９号は水分損失を防止すると共に火傷または日焼けの治癒を促進する皮膚処置組成物（たとえばクリーム）を開示しており、これは水と２〜３０重量％の特にポリグリセリルメタクリレート、グリセリン、アラントイン、パンテノール、フィブロネクチンおよびアミノ酸複合体（プロリン、アルギニンおよびピロリジンカルボン酸を包含する）を含有する保湿成分混合物からなっている。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−４ ７３４ ２７９号は免疫グロブリンと他の薬理製剤とを含有する治療組成物（特に薬物）を開示しており、これは抗生物質、インターフェロン、アンチトリプシン、フィブロネクチン、リゾチームおよび／または他の成分を含有し、免疫プロブリンの治療効果を相乗作用によって増大させる。
【０００６】
ラットにおけるフィブロネクチンによる切傷の治癒向上に関する研究［Ｃ．Ｙ．チェング等、Arch.Dermatol 、第１２４巻（１９８８）、第２２１〜２２５頁］において著者等は糖蛋白を外部から塗布するための多数のビークルを使用した：すなわち燐酸塩緩衝塩水、ジメトキシスルホキシド、アクワホール（登録商標、バイエルドルフ・インコーポレーション社）、オラベース（登録商標、ホイト・ラボラトリース社）、親水性ペトロレータム、セファロース（セファロース４Ｂ、ファルマシア社）およびポリエチレングリコールを用いた。２種の不活性な軟膏キャリヤ、すなわたアクワホールおよびオラベースを用いて得られた結果は失望的であった。アクワベースは比較の燐酸塩緩衝塩水と対比して傷治癒を妨げると思われたのに対し、オラベースについては極めて高濃度のフィブロネクチン（１０００μｇ／ｍｌ）が作用を示すのに必要とされた。アクワホールはたとえばコレステロール、ステアリルアルコール、ペトロレータムおよび鉱油中のワックスなどの疎水性成分がリッチな軟膏基材であって、より高濃度のフィブロネクチンの達成を困難にするのに対し、オラベースの主成分は水である。
【０００７】
ポリエチレングリコールは、フィブロネクチン用の傷治癒性ビークルとしてオラベースとほぼ同等な作用を有した。セファロースは、９日間の治療後に識別しうる作用を示し、また親水性ペトロレータムは１１日間の後にのみ作用を示した。
【０００８】
当業界で知られた知見から、フィブロネクチンは、体液により外傷まで輸送された際の確認された外傷治癒作用と異なり局部投与すると貧弱またはたかだか中庸の作用しか示さないと思われる。さらに、この種の局部作用は水リッチであるか或いは比較的少量の疎水性成分を含有するキャリヤによってのみ得られると思われる。水リッチなキャリヤもしくはキャリヤ系に伴う問題は、乾燥する傾向を有すると共に水または汗によって容易に除去されることである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、これら欠点を解消すると共に良好な治癒効果を有しかつ長時間持続性であるフィブロネクチンを含有した外傷の治療用軟膏を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、人間を包含する動物にて傷治療に際し良好な効果を有するフィブロネクチンを含有した軟膏は（ａ）０．００００１〜０．１重量％のフィブロネクチンと、（ｂ）１７〜４５重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分と、（ｃ）５〜１５重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分と、（ｄ）５〜１２重量％のポリソルベートと、（ｅ）少なくとも３０重量％の水とからなっている。
【００１１】
軟膏は２５〜３７重量％、特に好ましくは約３１重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分を含有することが好ましい。
【００１２】
さらに軟膏は７〜１１重量％、特に好ましくは約９重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分を含有することが好ましい。
【００１３】
さらに軟膏は２〜１５重量％、好ましくは約８重量％のポリソルベートを含有することも好ましい。
【００１４】
本発明の有利な特徴によれば、軟膏は０〜１０重量％（より好ましくは約３重量％）の量の流動パラフィン、０〜６重量％（より好ましくは約３重量％）の量のモノステアリン酸グリセリン、０〜８重量％（より好ましくは約５重量％）の量のプロピレングリコールおよび０〜５重量％（より好ましくは約２重量％）の量の中性油よりなる群から選択される１種もしくは数種の成分をさらに含有する。
【００１５】
本発明の他の有利な特徴によれば、軟膏はソルベートおよび／または珪酸をさらに含む。
【００１６】
本発明による軟膏はビタミン類、特にビタミンＡおよびビタミンＤを含むのが特に有利である。軟膏の好適な水含有量は約４０重量％である。
【００１７】
本発明による軟膏は、傷治療のための軟膏を処方する際に一般的に使用される他の物質、たとえば抗細菌剤、抗ウィルス剤および抗黴剤、水分調節剤、乳化安定剤、酸化防止剤、ＵＶ−濾過剤などをも含有することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、限定はしないが実施例により本発明を一層詳細に説明する。
【００１９】
実施例１
３００ｍｌのビーカーにて３１ｇの白色ワセリンと３ｇの流動パラフィンと８．５ｇのセトステアリルアルコールと７．５ｇのポリソルベート４０（ツイーン（登録商標）４０）と２ｇの中和油（ミグリオール（登録商標）８１２）と５ｇのポリエチレングリコールと３ｇのモノステアリン酸グリセリンとを溶融させて７０℃で配合し、４０ｇの水で乳化させた。この混合物を３５℃まで冷却し、０．９重量％の塩化ナトリウムと０．０１重量％の馬フィブロネクチンとを含有する０．４ｍｌの水溶液を添加した。
【００２０】
この手順を、ヒトおよび牛のフィブロネクチンをそれぞれ用いて反復した。
【００２１】
実施例２
フィブロネクチン（ヒト、馬、牛）は、Ｅ．ルオスラーチ等、メソッズ・エンチモロジー、第８２巻（１９８２）、第８０３頁にしたがって作成した。
【００２２】
実施例３
馬に対する傷治癒試験（実験室条件）
実施例１の軟膏を３頭の馬（年齢１２才）につき試験した。局部麻酔の下で、それぞれ４００ｍｍ２の面積を有する対称位置した４箇所無菌傷を首領域にて切除した。傷１は実施例１の軟膏で処置し、傷２はフィブロネクチンを含有しない軟膏で処置し、傷３は生理食塩溶液で処置し、傷４を市販の軟膏（ネレックス（登録商標））で処置した。これら傷を各製剤で毎日２回処置した。傷寸法を測定して治癒の経過を測定した。全動物において、実施例１の軟膏は初めから優秀な治癒効果を示した。開始してから９日間後に本発明の軟膏については傷寸法の平均減少率が５３％であったのに対し、塩水については３６％であった。他の製剤に関する治癒効果は、塩水の効果よりも劣っていた。
【００２３】
実施例４
牛に対する傷治癒試験（野外条件）
各種の傷（乳房、乳頭、脇腹、分跡蹄の上側、火傷など）を有する３４頭の雌牛を実施例１による軟膏（牛フィブロネクチン）で処置した。多数の経験豊富な獣医によって試験を行い、結果を評価した。３１例において、向上した治癒（予想治癒時間よりも短く、或いは優秀な傷面積の縮小）が記録された。しかしながら、この軟膏は乳腺炎の傷に対する作用は欠如すると思われた。
【００２４】
野外試験に際し、軟膏は降雨もしくは湿度の高い天候にて良好な安定性を示した。高い水含有量を有する軟膏と対比し、本発明による軟膏は０℃以下の温度にて塗布しうると共に安定であるという利点をさらに有する。
【産業上の利用分野】
本発明は、人間を含む動物における上皮病巣を治療するためのフィブロネクチンを含有した軟膏に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
フィブロネクチンは、通常の血漿および細胞外マトリックスの糖蛋白である。その傷治癒作用が周知されている。フィブロネクチンは多数の化粧組成物および医薬製剤に混入されて、傷治癒または未処置であれば傷をもたらす皮膚状態の治療を促進する。
【０００３】
アプロチニンおよびフィブロネクチンを含有する点眼組成物がＥＰ−Ａ−２２３２５４号に開示されている。この公知の組成物は、涙液に存在するプラスミンによって生じたプラスミン誘発の上皮病巣の治癒を促進する。
【０００４】
ＵＳ−Ａ−４ ８３７ ０１９号は水分損失を防止すると共に火傷または日焼けの治癒を促進する皮膚処置組成物（たとえばクリーム）を開示しており、これは水と２〜３０重量％の特にポリグリセリルメタクリレート、グリセリン、アラントイン、パンテノール、フィブロネクチンおよびアミノ酸複合体（プロリン、アルギニンおよびピロリジンカルボン酸を包含する）を含有する保湿成分混合物からなっている。
【０００５】
ＵＳ−Ａ−４ ７３４ ２７９号は免疫グロブリンと他の薬理製剤とを含有する治療組成物（特に薬物）を開示しており、これは抗生物質、インターフェロン、アンチトリプシン、フィブロネクチン、リゾチームおよび／または他の成分を含有し、免疫プロブリンの治療効果を相乗作用によって増大させる。
【０００６】
ラットにおけるフィブロネクチンによる切傷の治癒向上に関する研究［Ｃ．Ｙ．チェング等、Arch.Dermatol 、第１２４巻（１９８８）、第２２１〜２２５頁］において著者等は糖蛋白を外部から塗布するための多数のビークルを使用した：すなわち燐酸塩緩衝塩水、ジメトキシスルホキシド、アクワホール（登録商標、バイエルドルフ・インコーポレーション社）、オラベース（登録商標、ホイト・ラボラトリース社）、親水性ペトロレータム、セファロース（セファロース４Ｂ、ファルマシア社）およびポリエチレングリコールを用いた。２種の不活性な軟膏キャリヤ、すなわたアクワホールおよびオラベースを用いて得られた結果は失望的であった。アクワベースは比較の燐酸塩緩衝塩水と対比して傷治癒を妨げると思われたのに対し、オラベースについては極めて高濃度のフィブロネクチン（１０００μｇ／ｍｌ）が作用を示すのに必要とされた。アクワホールはたとえばコレステロール、ステアリルアルコール、ペトロレータムおよび鉱油中のワックスなどの疎水性成分がリッチな軟膏基材であって、より高濃度のフィブロネクチンの達成を困難にするのに対し、オラベースの主成分は水である。
【０００７】
ポリエチレングリコールは、フィブロネクチン用の傷治癒性ビークルとしてオラベースとほぼ同等な作用を有した。セファロースは、９日間の治療後に識別しうる作用を示し、また親水性ペトロレータムは１１日間の後にのみ作用を示した。
【０００８】
当業界で知られた知見から、フィブロネクチンは、体液により外傷まで輸送された際の確認された外傷治癒作用と異なり局部投与すると貧弱またはたかだか中庸の作用しか示さないと思われる。さらに、この種の局部作用は水リッチであるか或いは比較的少量の疎水性成分を含有するキャリヤによってのみ得られると思われる。水リッチなキャリヤもしくはキャリヤ系に伴う問題は、乾燥する傾向を有すると共に水または汗によって容易に除去されることである。
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、これら欠点を解消すると共に良好な治癒効果を有しかつ長時間持続性であるフィブロネクチンを含有した外傷の治療用軟膏を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、人間を包含する動物にて傷治療に際し良好な効果を有するフィブロネクチンを含有した軟膏は（ａ）０．００００１〜０．１重量％のフィブロネクチンと、（ｂ）１７〜４５重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分と、（ｃ）５〜１５重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分と、（ｄ）５〜１２重量％のポリソルベートと、（ｅ）少なくとも３０重量％の水とからなっている。
【００１１】
軟膏は２５〜３７重量％、特に好ましくは約３１重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分を含有することが好ましい。
【００１２】
さらに軟膏は７〜１１重量％、特に好ましくは約９重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分を含有することが好ましい。
【００１３】
さらに軟膏は２〜１５重量％、好ましくは約８重量％のポリソルベートを含有することも好ましい。
【００１４】
本発明の有利な特徴によれば、軟膏は０〜１０重量％（より好ましくは約３重量％）の量の流動パラフィン、０〜６重量％（より好ましくは約３重量％）の量のモノステアリン酸グリセリン、０〜８重量％（より好ましくは約５重量％）の量のプロピレングリコールおよび０〜５重量％（より好ましくは約２重量％）の量の中性油よりなる群から選択される１種もしくは数種の成分をさらに含有する。
【００１５】
本発明の他の有利な特徴によれば、軟膏はソルベートおよび／または珪酸をさらに含む。
【００１６】
本発明による軟膏はビタミン類、特にビタミンＡおよびビタミンＤを含むのが特に有利である。軟膏の好適な水含有量は約４０重量％である。
【００１７】
本発明による軟膏は、傷治療のための軟膏を処方する際に一般的に使用される他の物質、たとえば抗細菌剤、抗ウィルス剤および抗黴剤、水分調節剤、乳化安定剤、酸化防止剤、ＵＶ−濾過剤などをも含有することができる。
【００１８】
【実施例】
以下、限定はしないが実施例により本発明を一層詳細に説明する。
【００１９】
実施例１
３００ｍｌのビーカーにて３１ｇの白色ワセリンと３ｇの流動パラフィンと８．５ｇのセトステアリルアルコールと７．５ｇのポリソルベート４０（ツイーン（登録商標）４０）と２ｇの中和油（ミグリオール（登録商標）８１２）と５ｇのポリエチレングリコールと３ｇのモノステアリン酸グリセリンとを溶融させて７０℃で配合し、４０ｇの水で乳化させた。この混合物を３５℃まで冷却し、０．９重量％の塩化ナトリウムと０．０１重量％の馬フィブロネクチンとを含有する０．４ｍｌの水溶液を添加した。
【００２０】
この手順を、ヒトおよび牛のフィブロネクチンをそれぞれ用いて反復した。
【００２１】
実施例２
フィブロネクチン（ヒト、馬、牛）は、Ｅ．ルオスラーチ等、メソッズ・エンチモロジー、第８２巻（１９８２）、第８０３頁にしたがって作成した。
【００２２】
実施例３
馬に対する傷治癒試験（実験室条件）
実施例１の軟膏を３頭の馬（年齢１２才）につき試験した。局部麻酔の下で、それぞれ４００ｍｍ２の面積を有する対称位置した４箇所無菌傷を首領域にて切除した。傷１は実施例１の軟膏で処置し、傷２はフィブロネクチンを含有しない軟膏で処置し、傷３は生理食塩溶液で処置し、傷４を市販の軟膏（ネレックス（登録商標））で処置した。これら傷を各製剤で毎日２回処置した。傷寸法を測定して治癒の経過を測定した。全動物において、実施例１の軟膏は初めから優秀な治癒効果を示した。開始してから９日間後に本発明の軟膏については傷寸法の平均減少率が５３％であったのに対し、塩水については３６％であった。他の製剤に関する治癒効果は、塩水の効果よりも劣っていた。
【００２３】
実施例４
牛に対する傷治癒試験（野外条件）
各種の傷（乳房、乳頭、脇腹、分跡蹄の上側、火傷など）を有する３４頭の雌牛を実施例１による軟膏（牛フィブロネクチン）で処置した。多数の経験豊富な獣医によって試験を行い、結果を評価した。３１例において、向上した治癒（予想治癒時間よりも短く、或いは優秀な傷面積の縮小）が記録された。しかしながら、この軟膏は乳腺炎の傷に対する作用は欠如すると思われた。
【００２４】
野外試験に際し、軟膏は降雨もしくは湿度の高い天候にて良好な安定性を示した。高い水含有量を有する軟膏と対比し、本発明による軟膏は０℃以下の温度にて塗布しうると共に安定であるという利点をさらに有する。
Claims (9)
- 人間を含む動物における上皮病巣を治療するためのフィブロネクチンを含有する軟膏において、（ａ）０．００００１〜０．１重量％のフィブロネクチンと、（ｂ）１７〜４５重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物、およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分と、（ｃ）５〜１５重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分と、（ｄ）５〜１２重量％のポリソルベートと、（ｅ）少なくとも３０重量％の水とからなることを特徴とする軟膏。
- ２５〜３７重量％の白色ワセリン、実質的に白色ワセリンと同じ沸点範囲を有するｎ−アルカンの混合物、およびそれらの混合物よりなる群から選択される成分を含有することを特徴とする請求項１に記載の軟膏。
- ７〜１１重量％のセチルアルコール、ステアリルアルコールおよびセトステアリルアルコールよりなる群から選択される成分を含有することを特徴とする請求項１または２に記載の軟膏。
- ８重量％のポリソルベートを含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の軟膏。
- ０〜１０重量％の量の流動パラフィン、０〜６重量％の量のモノステアリン酸グリセリン、０〜８重量％の量のプロピレングリコールおよび０〜５重量％の量の中性油よりなる群から選択される１種もしくは数種の成分をさらに含有することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の軟膏。
- ソルベートおよび／または珪酸をさらに含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の軟膏。
- ビタミン類、特にビタミンＡおよびビタミンＤを含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の軟膏。
- ４０重量％の水を含有することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の軟膏。
- 人間及び動物における上皮病巣を治療するための薬剤を製造するための請求項１乃至８のいずれかに記載の軟膏の使用方法。
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