JP3717962B2 - Method for producing glyceroglycolipid compound - Google Patents

Description

【０００８】
〔但し、構造式Ｉにおいて、Ａは−ＯＨ基の保護基であり、Ｒ₁ 及びＲ₂ は炭素数６〜２６の炭化水素基である。〕で示される化合物Ｉとハロゲン化アルキルホスホリルジハライドとを、塩基の存在下、溶媒中で反応させて、構造式ＩＩ
【０００９】
【化７】

【００１０】
〔但し、構造式ＩＩにおけるＡ、Ｒ₁ 及びＲ₂ は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＩを合成し、次いで、
第２段階において、前述のようにして得られた化合物ＩＩとトリメチルアミンとを溶媒中で反応させて、構造式ＩＩＩ
【００１１】
【化８】

【００１２】
〔但し、構造式ＩＩＩにおけるＡ、Ｒ₁ 及びＲ₂ は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＩＩを合成し、最後に、
第３段階において、前述のようにして得られた化合物ＩＩＩを水添触媒の存在下に水素と接触させて構造式ＩＶ
【００１３】
【化９】

【００１４】
〔但し、構造式ＩＶにおけるＲ₁ 及びＲ₂ は前述と同様である。〕で示される化合物ＩＶを生成することを特徴とするホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物の製造法に関する。
また、第２の発明は、構造式ＩＩＩ
【００１５】
【化１０】

【００１６】
〔但し、構造式ＩＩＩにおいて、Ａ、Ｒ₁ 及びＲ₂ は前述と同様である。〕で示されるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物誘導体に関する。
【００１７】
前記の構造式ＩＩＩで示される化合物ＩＩＩの代表的なものとして、次に示す構造式Ｖ（Ａがベンジル基である）で示される１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔2, 3, 4-トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ルを挙げることができる。
【００１８】
【化１１】

【００１９】
本発明におけるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物誘導体（即ち、構造式ＩＩＩで示される化合物ＩＩＩ）は、水添触媒の存在下で水素と接触させることによって、前述のようにして得られた新規な構造物質であるホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物〔即ち、前記の構造式ＩＶで示される化合物ＩＶにおいて、Ｒ₁ 及びＲ₂ が−（ＣＨ₂)₁₄ＣＨ₃ である化合物を例示できる〕などを容易に得ることができる。
【００２０】
前記の各構造式において、保護基Ａは、−ＯＨ基を、−ＯＡ基の状態で保護することができればどのよう種類の保護基であってもよく、例えば、そのような保護基としては、ベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリチル基のような置換基を有してもよいアラルキル基が好適である。
【００２１】
また、各構造式において、炭素数６〜２５の炭化水素基Ｒ₁ 及びＲ₂ は、互いに異なっていても同じであってもよく、そして直鎖状又は分岐状炭化水素基のいずれであってもよく、あるいは炭素−炭素不飽和結合を内部に有している炭化水素であってもよく、例えば、−（ＣＨ₂)₁₃−ＣＨ₃ 、−（ＣＨ₂)₁₄−ＣＨ₃ 、−（ＣＨ₂)₁₅−ＣＨ₃ などの炭素数１０〜２０を有する直鎖状アルキル基であることが好ましく、特に−（ＣＨ₂)₁₄−ＣＨ₃ が最適である。
【００２２】
本発明の製造法は、例えば、次に示す反応式１（１）〜（３）によって示すことができる。なお、反応式１（１）〜（３）における各構造式中のＡ、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、前述に説明したとおりの定義と同じである。
【００２３】
【数１】

【００２４】
【数２】

【００２５】
本発明の製造法における第１段階の反応としては、前記の構造式Ｉで示される化合物Ｉとハロゲン化アルキルホスホリルジハライドとを、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミン等の有機塩基と共に、ハロゲン化炭化水素等の有機溶媒中へ添加して、反応溶液を調製し、その反応溶液を約０〜６０℃、特に５〜５０℃の反応温度に維持して、約１〜２５時間、特に２〜２０時間攪拌しながら、化合物Ｉとハロゲン化アルキルホスホリルジハライドとを反応させて、前記の構造式ＩＩで示される化合物ＩＩを合成することが好ましい。
【００２６】
前記のハロゲン化アルキルホスホリルジハライドとしては、例えば、２−ブロモエチルホスホリルジクロライド、２−イオドエチルホスホリルジクロライド、２−クロロエチルホスホリルジクロライドなどを挙げることができる。
前記の第１段階の反応において有機溶媒として使用されるハロゲン化炭化水素としては、トリクロロエチレン、１，２−ジクロルエタン、ジクロルメタンなどを挙げることができる。
【００２７】
前記の第１段階の反応において、反応溶液中の化合物Ｉの濃度は、約１〜５０重量％、特に２〜２０重量％程度であることが好ましい。
また、前記のトリアルキルアミンの使用割合は、１モルの化合物Ｉに対して約０．１〜５モル、特に０．２〜２モル程度であることが好ましい。
【００２８】
前記の第１段階の反応において、反応が終了した後に反応液から目的物の化合物ＩＩを回収するためには、公知の回収方法を採用することができるが、例えば、反応が終了した後に、反応液を塩酸等の無機酸で酸性として、目的物である化合物ＩＩをエチルエーテル等で抽出して、食塩水等で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥して、更に、その乾燥された溶液を濃縮しそして精製することによって化合物ＩＩ（液状物）を得ることが好ましい。
【００２９】
本発明の製造法における第２段階において、前述のようにして得られた化合物ＩＩを、トリメチルアミンガスで飽和した有機溶媒に溶解させ、その反応溶液を、約３０〜１００℃、特に４０〜８０℃の反応温度に加熱し、その温度で約１〜２０時間、特に２〜１５時間で化合物ＩＩとトリメチルアミンとを反応させて、さらに、必要であれば、その反応液を冷却した後、反応液へ炭酸銀などの銀塩を臭素陰イオン除去のために加えて、再度、４０〜７０℃の温度に加熱し、約０．１〜１０時間、特に０．２〜５時間還流させて、前記の構造式ＩＩＩで示される化合物ＩＩＩを合成することが好ましい。
【００３０】
前記の第２段階の反応において、反応溶液中の化合物ＩＩの濃度は約１〜５０重量％、特に２〜２０重量％程度であることが好ましい。
また、前記のトリアルキルアミンの使用割合は、１モルの化合物ＩＩに対して約１．０〜５．０モル、特に３〜４モル程度であることが好ましい。
【００３１】
前記の有機溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、エタノール、プロパノール、ブタノール等の低級脂肪族アルコール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジエチルアセトアミドなどのアミド系溶媒、あるいは、それらの混合溶媒（例えば、クロロホルム−２−プロパノール−ＤＭＦの混合溶媒、１，２−ジクロロエタン−２−プロパノール−ＤＭＦ）が好適である。
【００３２】
前記の第２段階の反応において、反応が終了した後に反応液から目的物の化合物ＩＩＩを回収するためには、公知の回収方法を採用することができるが、例えば、反応が終了した後に、反応液を室温（約０〜４０℃）まで冷却し、セライト等のフィルターを通して濾過し、その濾液を濃縮し、精製して、目的物の化合物ＩＩＩ（液状物）を得ることが好ましい。
【００３３】
本発明の製造法における第３段階において、前述のようにして得られた化合物ＩＩＩを有機溶媒などの溶媒に溶解した溶液にパラジウム系触媒等の水添触媒を添加した混合物を、０〜５０℃、特に５〜４０℃の温度で、約１〜２０時間、特に２〜１５時間、水素ガスと接触させて水添反応を行わせることによって化合物ＩＩＩの−ＯＡ基をすべて−ＯＨ基に変換させて、構造式ＩＶで示される化合物ＩＶを生成させることが好ましい。
【００３４】
前記の水添触媒としては、水素添加反応に使用できるものであればどのようなものであってもよいが、特に、水酸化パラジウム〔Ｐｄ（ＯＨ）₂ 〕、パラジウムブラック、パラジウムカーボン、酢酸パラジウム、シュウ酸パラジウムなどのパラジウム系触媒を好適に挙げることができ、さらに、ニッケル系触媒、白金系触媒も挙げることができる。
その水添触媒の使用割合は、公知の水添反応における使用割合で用いればよいが、特にパラジウム系触媒の場合には、１モルの化合物ＩＩＩに対して約０．１〜０．５モル、特に０．３〜０．４モル程度であることが好ましい。
【００３５】
前記の第３段階の反応において使用する溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、ケトン、メチルエーテル、酢酸、酢酸メチルエステルなどの有機溶媒、水、あるいは、それらの有機溶媒と水との混合液を挙げることができ、特に、メタノール−水−酢酸の混合溶媒（例えば、メタノール：水：酢酸が、１０：１：１である混合溶媒）を好適に挙げることができる。
前記の第３段階の反応において、反応が終了した後に反応液から目的物の化合物ＩＶを回収するためには、公知の回収方法を採用することができるが、例えば反応液を濾過し、精製した後、濃縮して、目的物である化合物ＩＶ（固体：ワックス状）のを得ることができる。
【００３６】
本発明の製造法によって得られる構造式ＩＶで示される化合物ＩＶとしては、次に示す構造式ＶＩで示される化合物ＶＩ〔１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル〕を挙げることができる。
【００３７】
【化１２】

【００３８】
この発明の製造法に使用する構造式Ｉで示される化合物Ｉは、反応式２（１）〜（３）、及び、反応式３（１）〜（３）に従って、製造することができる。
反応式２及び３の各構造式において、Ａ、Ｒ₁ 及びＲ₂ は、前述の定義と同様であり、Ｘ₁ およびＸ₂ は、−ＯＨ基の保護基である。
【００３９】
【数３】

【００４０】
【数４】

【００４１】
前述の反応式２で示される反応では、グルコース環の２位、３位及び４位の−ＯＨ基が保護基Ａ及び１位及び６位の−ＯＨ基がＸ₁ で保護されているα−Ｄ−グルコピラノース誘導体（構造式ＶＩＩ：化合物ＶＩＩ）を出発原料として、まず、第１段階（１）で、化合物ＶＩＩとハロゲン化水素とを溶媒中で反応させて化合物ＶＩＩにおけるグルコース環の１位の−ＯＸ₁ 基のみをＢｒ等のハロゲン原子に変換し構造式ＶＩＩＩの化合物ＶＩＩＩを生成し、次いで、第２段階（２）で、（Ｓ）−グリシドール（グリシド）と有機塩基化合物と化合物ＶＩＩＩとを溶媒中で反応させて、化合物ＶＩＩＩのグルコース環の１位のハロゲン原子を無水グリセロール基に変換して構造式ＩＸの化合物ＩＸを生成し、最後に、第３段階（３）で、その化合物ＩＸとアルカリ金属アルコラートとをアルコール溶媒中で反応させて該化合物ＩＸのグルコース環の６位の−ＯＸ₁ 基のみを−ＯＨ基に変換して、1,2-アンヒドロ−3-Ｏ−〔α−Ｄ−グルコピラノシル〕−Ｓｎ−グリセロール誘導体（構造式Ｘ：化合物Ｘ）を生成することができる。
【００４２】
前述の反応式２で示される反応において、出発物質である化合物ＶＩＩのグルコース環の１位及び６位に−ＯＸ₁ 基を形成するための水酸基の保護剤としては、ｐ−メトキシベンジルクロライド、ｐ−メトキシベンジルブロマイドなどのベンジルハライド、トリフェニルメチルクロライド、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライドなどの『Ｘ₁ −Ｈａｌ化合物』を挙げることができる。
【００４３】
前述の反応式２で示される第１段階の反応で使用するハロゲン化水素としては塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素などを挙げることができるが、特に、臭化水素が好適である。
また、前記の第１段階の反応で使用する溶媒としては、塩化メチレン、トリクロロメタン等のハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒などを挙げることができる。
【００４４】
前述の反応式２で示される第２段階の反応で使用する有機塩基化合物としては、テトラメチル尿素、テトラエチル尿素などの尿素化合物、塩化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウムなどのハロゲン化テトラアルキルアンモニウムなどの窒素系化合物を好適に挙げることができ、特にテトラメチル尿素等の尿素化合物と臭化テトラメチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム化合物を併用することが好適である。又、この第２段階の反応で使用する溶媒としては、前述の第１段階の反応で使用する溶媒と同様の溶媒を使用することができる。
【００４５】
前述の反応式２における第３段階の反応で使用するアルカリ金属アルコラートとしては、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどを好適に挙げることができ、又、その第３段階の反応で使用するアルコール溶媒としては、メチルアルコール、エチルアルコールなどの低級脂肪族アルコール（炭素数１〜５を有する）を挙げることができる。
【００４６】
また、前記の反応式２における反応は、いずれの段階に反応においても反応温度がそれぞれ０〜６０℃、特に５〜５０℃程度、さらに１０〜４０℃であることが好ましく、一方、前記反応式２の反応における反応時間が、第１段階では１〜６０分間、特に５〜５０分間、また、第２段階では１〜６０分間、特に２〜３０分間、さらに、第２段階では、１〜５０時間、特に２〜４０時間程度であることが好ましい。
【００４７】
反応式３で示される反応では、前述の反応式２（１）〜（３）の反応で得られた『グルコース環の２位、３位及び４位が保護基Ａで保護されている1,2-アンヒドロ−3-Ｏ−〔α−Ｄ−グルコピラノシル〕−Ｓｎ−グリセロール誘導体（構造式Ｘ：化合物Ｘ）』を出発原料として、まず、第１段階（１）で、化合物Ｘと、高級カルボン酸金属塩（Ｒ₁ −ＣＯＯＭ）との混合物を溶媒中で高温で反応反応させ、化合物Ｘのグリシジル基のエポキシ環を開環させて、ハーフエステル構造を有する構造式ＸＩで示される化合物ＸＩを生成さる。
【００４８】
次いで、反応式３の第２段階（２）で、化合物ＸＩと、トリアルキルアミン、アルキルアミノピリジン等の有機塩基とを溶解した塩化メチレン等の溶媒の溶液に、水酸基の保護剤（Ｘ₂ −Ｈａｌ）および高級カルボン酸ハライド（Ｒ₂ −ＣＯ−Ｈａｌ）の塩化メチレン等の溶媒の溶液を添加して、その結果、化合物ＸＩと保護剤（Ｘ₂ −Ｈａｌ）と高級カルボン酸ハライド（Ｒ₂ −ＣＯ−Ｈａｌ）とを反応させて、化合物ＸＩのグルコース環の６位の−ＯＨ基を−ＯＸ₂ 基に変換すると共に該化合物ＸＩのグリセロール構造の２位の−ＯＨ基をエステル結合に変換させて構造式ＸＩＩで示される化合物ＸＩＩを生成させる。
【００４９】
最後に、反応式３の第３段階（３）で、前記の化合物ＸＩＩをトリフルオロ酢酸のアルコール溶液に添加して、０〜５０℃、特に５〜４０℃、さらに室温付近で約１〜２０時間、特に２〜１５時間、十分に反応させて、前記の化合物ＸＩＩのグルコース環の６位の−ＯＸ₂ 基を再度−ＯＨ基に変換させて、本発明の製造法に出発物質として使用される『構造式Ｉで示される化合物Ｉ』を生成させるのである。
【００５０】
前記の反応式３の第１段階（１）で使用される高級カルボン酸金属塩（Ｒ₁ −ＣＯＯＭ）としては、ラウリン酸、トリデシル酸、ミスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸等の高級脂肪族カルボン酸と、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カリウム等の炭酸金属塩とから得られた炭素数１０〜２０を有する高級脂肪族カルボン酸金属塩（例えば、パルミチン酸セシウム）を好適に挙げることができる。
【００５１】
前記反応式３の第１段階（１）においては、反応温度が８０〜２００℃、特に１００〜１５０℃程度であり、また、反応時間が１〜２０時間、特に２〜１５時間程度であることが好ましく、さらに、反応溶媒として、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ヘキサメチルホスホニウムアミド、エチレングリコールを挙げることができる。
【００５２】
前記反応式３の第２段階（２）で使用される水酸基の保護剤（Ｘ₂ −Ｈａｌ）としては、tert−ブチルジメチルシリルクロライド、tert−ブチルジフェニルシリルクロライドなどのトリアルキルシリルハライドが好ましい。
また、前記反応式３の第２段階（２）で使用される高級カルボン酸ハライドとしては、ラウリン酸クロライド、トリデシル酸クロライド、ミスチン酸クロライド、ペンタデシル酸クロライド、パルミチン酸クロライド、ヘプタデシル酸クロライド、ステアリン酸クロライドなどの炭素数１０〜２０を有するカルボン酸ハライドを好適に挙げることができる。
【００５３】
前記の反応式２及び３の反応において、反応中間体又は目的物である各化合物のグルコース環の２位、３位及び４位の−ＯＡ基は、いずれも−ＯＨ基に変換されることなく各反応が行われることが好ましく、前記の−ＯＡ基が各反応条件に対してかなり安定であることが好ましい。
【００５４】
以下、本発明の製造法に関する実施例、及び参考例を示す。
前記の実施例及び参考例において、得られた反応生成物の融点は未補正のまま使用し、ＩＲスペクトルはＪＡＳＣＯ Ａ−２０２分光計で測定し、 ¹Ｈ−ＮＭＲスペクトルはＪＥＯＬ ＧＸ−４００または２７０ ＭＨｚの分光計を用い、溶媒としてＣＤＣｌ₃ （重水素化クロロホルム）を用い、また内部標準（物質）としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いて測定し、さらに、旋光度は、波長５８６ｎｍでＪＡＳＣＯ Ｊ−２０で測定した〔K8sel gel 60 Ｆ₂₅₄ （メルク社製）をＴＬＣ分析に用いた。〕
【００５５】
前記の実施例及び参考例において、濃縮は減圧下に揮発分の蒸発によって行い、濾過はセライトを通して行った。
さらに、実施例及び参考例において、反応液の後処理は、塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮することによって行った。
【００５６】
参考例１
〔反応式２−（１）の反応〕
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロミド（化合物ＶＩＩＩ）の合成
２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１，６−ジ−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−Ｄ−グルコピラノ−ス（１．４５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の臭化水素で飽和した塩化メチレン液（１５ｍｌ）を室温中で、３０分間攪拌した。セライトを通して濾過した後、溶液を減圧下濃縮し、塩化メチレン（５ｍｌ）を加えて減圧下濃縮を繰り返して、得られた化合物ＶＩＩＩ^1,2)のシロップ状の残渣を、更なる精製をすることなく次の参考例２の反応〔反応式２−（２）〕に供した。
【００５７】
1)T.Ishikawa and H.G.Fletcher,J.Am.Chem.Soc.,34,563(1969).
2)R.U.Lemieux, K.B.Hendrix, R.V.Stick and k.James,J.Am.Chem.Soc.,97,4056(1975).
【００５８】
〔反応式２−（２）の反応〕
１，２−アンヒドロ−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＸ）の合成
塩化メチレン中の（Ｓ）−グリシド−ル（グリシド）（７２０ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）、テトラメチル尿素（３３８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、臭化テトラエチルアンモニウム（４４０ｍｇ，３．８ｍｇ）および粉状モリキュラ−シ−ブ３Ａ（３００ｍｇ）の混合物の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を室温で１５分間攪拌した。上記参考例１のようにして合成した１．４５ｇの２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−１, ６−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−α−Ｄ−グルコピラノシルブロマイド（化合物ＶＩＩ１）の塩化メチレン溶液５ｍｌを室温下５分間で該混合物の塩化メチレン溶液に添加し、反応混合物を一夜攪拌した。混合液は通常の後処理を行い、そして得られたシロップはシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して、シロップ状の化合物ＩＸを９７２ｍｇ（収率：７８％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.96（1H, d, J＝3.8Hz, H-1') 、2.60(1H, dd, J＝2.8, 4.9Hz, H-1a) 、2.79（1H, dd, J＝4.3, 4.9Hz, H-1b）、3.22（1H, m, H-2）、3.83（1H, dd, J＝3.0, 12.0Hz, H-3a ）、3.50（1H, dd, J＝6.3, 12.0Hz, H-3b ）
【００５９】
〔反応式２−（３）の反応〕
１，２−アンヒドロ−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物Ｘ）の合成
参考例２で得られた化合物ＩＸの粗製シロップ（５００ｍｇ）とナトリウムメチラ−ト１０ｍｇを含むメタノ−ル溶液（１０ｍｌ）との混合物を３時間攪拌し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ １５（Ｈ ⁺型）で中和処理し、そしてシロップ状の化合物Ｘを３８４ｍｇ（収率：１００％）得た。
〔α〕²² _D ：＋３８°（ＣＨＣｌ₃ ，ｃ ０．１）、
¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.90（1H, d, J＝3.6Hz, H-1') 、2.60(1H, dd, J＝4.6, 4.8Hz, H-1a) 、2.80（1H, dd, J＝4.5, 4.5Hz, H-1b）、3.21（1H, m, H-2）、3.83（1H, dd, J＝3.1, 11.8Hz, H-3a ）、3.50（1H, dd, J＝6.3, 11.8Hz, H-3b ）
【００６０】
参考例２
〔反応式３−（１）の反応〕
１−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＸＩ）の合成
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物Ｘ（３００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、パルミチン酸（１ｇ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ）との混合物を、８時間、１２０〜１３０℃で攪拌した。混合物を濾過しそして通常の後処理を行い、化合物ＸＩをワックス状の固体として３９０ｍｇ（収率：８５％）得た。
〔α〕²² _D ：＋２５°（ＣＨＣｌ₃ ，ｃ ０．２）、ｍｐ．：３８℃、
¹Ｈ−ＮＭＲ：4.74（1H, d, J＝3.5Hz, H-1）、3.40(1H, dd, J＝7.5, 10.2Hz, H-1a)、3.77（1H, H-1b）、4.05（1H, m, H-2）、4.14（1H, dd, J＝5.6, 11.7Hz, H-3a ）、4.18（1H, dd, J＝4.5, 11.7Hz, H-3b ）、ＦＢ−ＭＳ：７０４（Ｍ＋１）
【００６１】
〔反応式３−（２）の反応〕
１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＸＩＩ）の合成
化合物ＸＩ（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の塩化メチレン溶液１０ｍｌに攪拌下、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液０．５ｍｌを添加した。室温で１２時間攪拌後、塩化パルミトイル（１５０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、さらに６時間攪拌した。混合物に水０．２ｍｌを加え、そして３０分間攪拌した。有機層を分離し、通常の後処理を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）で精製して、シロップ状の化合物ＸＩＩを２５２ｍｇ（収率：８６％）得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ 、ppm ）：4.75（1H, d, J＝3.6Hz, H-1) 、3.53(1H, dd, J ＝6.1, 11.2Hz, H-3a)、3.74（1H, dd, J＝5.3, 11.2Hz, H-3b ）、5.24（1H, m, H-2）、4.40（1H, dd, J＝3.5, 11.9Hz, H-1a ）、4.20（1H, dd, J＝5.8, 11.9Hz, H-1b ）、ＦＢ−ＭＳ：８７８（Ｍ＋１）
【００６２】
〔反応式３−（３）の反応〕
１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物Ｉ）
化合物ＸＩＩ（２００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．１ｍｌ）との混合物のメタノ−ル溶液（０．９ｍｌ）を、室温で、１２時間攪拌した。そして、その後減圧濃縮し、トルエンを加えて減圧下に繰り返し濃縮した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；トルエン：酢酸エチル＝５：１）で精製して、ワックス状の固体として化合物Ｉを１７０ｍｇ（収率：９５％）得た。
〔α〕²² _D ：＋２３°（ｃ ０．２，ＣＨＣｌ₃ ）、 ¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：4.71（1H, d, J＝3.6Hz, H-1) 、4.42（1H, dd, J＝3.7, 12.0Hz, H-1a)、4.19(1H, dd, J ＝6.2, 12.0Hz, H-1b)、3.96（1H, t, J＝9.2Hz, H-3')、0.88（6H, t, J＝7Hz, CH₃）、5.24（1H, m, H-2）、3.55（1H, dd, J＝5.1, 10.8Hz, H-3a)、3.74（1H, dd, J＝6.0, 10.8Hz, H-3b)、ＦＢ−ＭＳ：１００２（Ｍ＋１）
【００６３】
実施例１
〔反応式１−（１）の反応〕
１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔２，３，４−トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−ブロモエトキシ）−フォスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＩ）の合成
トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）と２−ブロモエチル−ホスホリル−ジクロライド（１００ｍｇ）とのトリクロロエチレン溶液２ｍｌを化合物Ｉ（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトリクロルエチレン溶液（３．２ｍｌ）に添加した。そして混合物は室温下で１２時間攪拌した。エチルエ−テル（５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１ｍｌ）を添加した後、混合物を２時間還流した。冷却後、反応混合物は５％塩酸で酸性とし、エチルエ−テルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）で精製して、シロップ状の化合物ＩＩを１４１ｍｇ（収率：７９％）得た。
〔α〕²² _D ：＋１１．４°（ｃ ０．３５，ＣＨＣｌ₃ ）、 ¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：0.88（6H, t, CH₃) 、4.72（1H, d, J＝3.7Hz, H-1')、4.40(1H, dd, J＝3.3, 12.1Hz, H-1a)、4.19（1H, dd, J＝6.1, 12.1Hz, H-1b)、5.23（1H, m, H-2) 、3.95（1H, t, J＝9.3Hz, H-3')、4.10（2H, m, -CH₂-O-P)、3.42（2H, t,-CH₂-Br)、ＦＢ−ＭＳ：１１８８（Ｍ＋１）
【００６４】
〔反応式１−（２）の反応〕
１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔2, 3, 4-トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＩＩ）の合成
トリメチルアミン（ガス）で飽和しているクロロホルム−２−プロパノ−ル−ＤＭＦ（３：５：５）混合溶液３ｍｌに化合物ＩＩ（１００ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を溶解した後、７０℃で８時間加熱し、その後冷却し、炭酸銀を加えた。反応混合液は加熱下（７０℃）で１時間還流し、その後室温まで冷却した。そしてセライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（溶媒；クロロホルム：メタノ−ル＝１：１）で精製して、シロップ状の化合物ＩＩＩを６１ｍｇ（収率：６２％）得た。
〔α〕²² _D ：＋３０．０°（ｃ ０．０４，ＣＨＣｌ₃)、 ¹Ｈ−ＮＭＲ(ppm) ：0.88（6H, t, CH₃) 、3.17(9H, S, N(CH₃)₃)、3.92(1H, t, J ＝9.3Hz, H-3')、4.18（1H, dd, J＝6.0, 12.1Hz, H-1b)、4.39（1H, dd, J＝3.3, 12.1Hz, H-1a)、5.23（1H, m, H-2）、ＦＢ−ＭＳ：１１７５（Ｍ＋１）
【００６５】
〔反応式１−（３）の反応〕
１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ル（化合物ＩＶ）（ＧＧＰＬ−Ｉ）の合成
化合物ＩＩＩ（５０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム〔Ｐｄ（ＯＨ）₂ 〕（５０ｍｇ）の混合物を室温で１２時間水素ガスと処理した（メタノール：水：酢酸＝１０：１：１である混合溶媒、５ｍｌ）。その反応液を濾過し、溶媒を濃縮してワックス状の固体として化合物ＩＶ（ＧＧＰＬ−Ｉ）を３５ｍｇ（収率：９１％）得た。
〔α〕²² _D ：２４．９゜（ｃ ０．０６，ＣＨＣｌ₃ ：ＭｅＯＨ＝２：１）、
ＦＢ−ＭＳ ８９７（Ｍ＋１）
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）： 3.13（9H, S, N(CH₃)₃) 、3.53（1H, dd, J ＝5.4, 11.0Hz, H-3a ）、3.68（1H, dd, J＝5.2, 11.0Hz, H-3b ）、4.32
（1H, dd, J＝3.2, 11.8Hz, H-1a)、4.14（1H, dd, J＝6.7, 11.8Hz, H-1b)、4.65（1H, d, J＝3.6Hz, H-1' ）
【００６６】
【本発明の作用効果】
本発明の製造法は、水酸基が保護されているグリセロ糖脂質化合物誘導体を出発原料として天然にしか得られなかったホスホリルコリン含有グリセロ糖脂質化合物を化学的に製造することができる新規な製造法を提供するものである。
また、本発明は、その中間体である１，２−ジ−Ｏ−パルミトイル−３−Ｏ−〔2, 3, 4-トリ−Ｏ−ベンジル−６−Ｏ−（２−トリメチルアミノエトキシ）−ホスフィナ−ト−α−Ｄ−グルコピラノシル〕−ｓｎ−グリセロ−ルを含む新規な化合物に関する。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel “phosphorylcholine-containing α-glucose found from the lipid fraction of human helper T cells co-infected with Mycoplasma fermentans-HTLV-I (Human T-lymphotropic virus type I). The present invention provides a method for chemically synthesizing a (sugar) lipid compound, and a novel intermediate compound in the synthesis method.
[0002]
[Description of Related Art]
Conventionally, it has been known that virus infection causes a large change in the glycolipid sugar chain of cells. Human retroviruses HTLV-I and HIV (human immunodeficiency virus) are both particularly susceptible to infecting helper T cells among lymphocytes. HTLV-I transforms this into a monoclonal tumor and HIV destroys it. To develop.
[0003]
Attempts have been made to obtain clues to elucidate the pathophysiology by finding that there are changes in the lipids of cells due to these viral infections, but we are investigating changes in glycolipids in cells caused by the aforementioned human retrovirus infection In the meantime, it has been found that neutral glycosphingolipids are greatly decreased in HTLV-I-infected cells, while alkali-labile glycophospholipids are characteristically and abnormally increased. It has also been found that these cells are infected with microplasma fermentans (Mycoplasma fermentans), which is attracting attention for its relationship with the pathological conditions of HIV and HTLV-I.
[0004]
Recently, Naoki Yamamoto and Kazuhiro Matsuda have isolated and purified the “increased glycophospholipids,” which may be closely related to the onset of the infection described above. A phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compound, which is a substance having a novel structure that may have the above-mentioned, was discovered, and a patent application was filed as Japanese Patent Application No. 6-21429.
[0005]
[Problems to be solved by the present invention]
The inventors have conducted extensive research on a method for chemically synthesizing phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compounds, which are novel structural substances that have been naturally separated, purified and structurally analyzed. We found the law and completed the invention.
[0006]
[Means for solving problems]
According to a first aspect of the present invention, in the first stage, the structural formula I
[0007]
[Chemical 6]

[0008]
[In the structural formula I, A is a protecting group for —OH group;₁And R₂Is a hydrocarbon group having 6 to 26 carbon atoms. And a halogenated alkylphosphoryl dihalide in the presence of a base in a solvent to give a structural formula II
[0009]
[Chemical 7]

[0010]
[However, A, R in Structural Formula II₁And R₂Is the same as described above. And then compound II,
In the second stage, the compound II obtained as described above and trimethylamine are reacted in a solvent to give the structural formula III
[0011]
[Chemical 8]

[0012]
[However, A, R in Structural Formula III₁And R₂Is the same as described above. And finally compound III,
In the third stage, the compound III obtained as described above is contacted with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst to give the structural formula IV
[0013]
[Chemical 9]

[0014]
[However, R in Structural Formula IV₁And R₂Is the same as described above. ] The manufacturing method of the phosphorylcholine containing glyceroglycolipid compound characterized by producing | generating compound IV shown by this.
The second invention is the structural formula III
[0015]
[Chemical Formula 10]

[0016]
[However, in Structural Formula III, A, R₁And R₂Is the same as described above. ] The phosphorylcholine containing glyceroglycolipid compound derivative shown by these.
[0017]
As a typical compound III represented by the above structural formula III, 1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2 represented by the following structural formula V (A is a benzyl group) , 3, 4-tri-O-benzyl-6-O- (2-trimethylaminoethoxy) -phosphinate- [alpha] -D-glucopyranosyl] -sn-glycerol.
[0018]
Embedded image

[0019]
The phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compound derivative (that is, the compound III represented by the structural formula III) in the present invention is a novel structural substance obtained as described above by contacting with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst. A phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compound [that is, in the compound IV represented by the above structural formula IV, R₁And R₂Is-(CH₂)₁₄CH_ThreeCan be easily obtained.
[0020]
In each of the structural formulas described above, the protecting group A may be any kind of protecting group as long as it can protect the —OH group in the state of —OA group. Aralkyl groups which may have a substituent such as benzyl group, paramethoxybenzyl group and trityl group are preferred.
[0021]
In each structural formula, a hydrocarbon group R having 6 to 25 carbon atoms.₁And R₂May be the same or different from each other, and may be either a linear or branched hydrocarbon group, or a hydrocarbon having a carbon-carbon unsaturated bond therein. For example,-(CH₂)₁₃-CH_Three,-(CH₂)₁₄-CH_Three,-(CH₂)₁₅-CH_ThreeIt is preferably a linear alkyl group having 10 to 20 carbon atoms such as-(CH₂)₁₄-CH_ThreeIs the best.
[0022]
The production method of the present invention can be represented by, for example, the following reaction formulas 1 (1) to (3). In addition, A and R in each structural formula in Reaction Formula 1 (1) to (3)₁And R₂Is the same definition as described above.
[0023]
[Expression 1]

[0024]
[Expression 2]

[0025]
In the first stage reaction in the production method of the present invention, the compound I represented by the structural formula I and the halogenated alkylphosphoryl dihalide are mixed with an organic compound such as trialkylamine such as triethylamine, trimethylamine or ethyldiisopropylamine. A base solution is added to an organic solvent such as a halogenated hydrocarbon to prepare a reaction solution, and the reaction solution is maintained at a reaction temperature of about 0 to 60 ° C., particularly 5 to 50 ° C. It is preferred to synthesize compound II represented by the above structural formula II by reacting compound I with a halogenated alkylphosphoryl dihalide with stirring for 2 to 20 hours.
[0026]
Examples of the halogenated alkyl phosphoryl dihalide include 2-bromoethyl phosphoryl dichloride, 2-iodoethyl phosphoryl dichloride, 2-chloroethyl phosphoryl dichloride, and the like.
Examples of the halogenated hydrocarbon used as the organic solvent in the first stage reaction include trichloroethylene, 1,2-dichloroethane, dichloromethane and the like.
[0027]
In the first stage reaction, the concentration of Compound I in the reaction solution is preferably about 1 to 50% by weight, particularly about 2 to 20% by weight.
Moreover, it is preferable that the usage-amount of the said trialkylamine is about 0.1-5 mol with respect to 1 mol of compound I, especially about 0.2-2 mol.
[0028]
In the first stage reaction, a known recovery method can be employed to recover the target compound II from the reaction solution after the reaction is completed. For example, after the reaction is completed, The solution is acidified with an inorganic acid such as hydrochloric acid, and the target compound II is extracted with ethyl ether or the like, washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the dried solution is further purified. It is preferred to obtain compound II (liquid) by concentrating and purifying.
[0029]
In the second step of the production method of the present invention, the compound II obtained as described above is dissolved in an organic solvent saturated with trimethylamine gas, and the reaction solution is about 30-100 ° C., particularly 40-80 ° C. The compound II is reacted with trimethylamine for about 1 to 20 hours, particularly 2 to 15 hours at that temperature, and further, if necessary, the reaction solution is cooled to the reaction solution. A silver salt such as silver carbonate is added to remove the bromine anion, heated again to a temperature of 40 to 70 ° C., and refluxed for about 0.1 to 10 hours, particularly 0.2 to 5 hours. It is preferred to synthesize compound III represented by structural formula III.
[0030]
In the second stage reaction, the concentration of Compound II in the reaction solution is preferably about 1 to 50% by weight, particularly about 2 to 20% by weight.
Moreover, it is preferable that the usage-amount of the said trialkylamine is about 1.0-5.0 mol with respect to 1 mol of compound II, especially about 3-4 mol.
[0031]
Examples of the organic solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, lower aliphatic alcohols such as ethanol, propanol and butanol, dimethylformamide (DMF), diethylformamide, dimethylacetamide, An amide solvent such as diethylacetamide or a mixed solvent thereof (for example, a mixed solvent of chloroform-2-propanol-DMF, 1,2-dichloroethane-2-propanol-DMF) is preferable.
[0032]
In the second stage reaction, a known recovery method can be employed to recover the target compound III from the reaction solution after the reaction is completed. For example, after the reaction is completed, The solution is cooled to room temperature (about 0 to 40 ° C.), filtered through a filter such as Celite, and the filtrate is concentrated and purified to obtain the desired compound III (liquid).
[0033]
In the third step of the production method of the present invention, a mixture obtained by adding a hydrogenation catalyst such as a palladium-based catalyst to a solution obtained by dissolving the compound III obtained as described above in a solvent such as an organic solvent, In particular, the hydrogenation reaction is carried out by contacting with hydrogen gas at a temperature of 5 to 40 ° C. for about 1 to 20 hours, particularly 2 to 15 hours, thereby converting all —OA groups of compound III into —OH groups. Thus, it is preferable to produce the compound IV represented by the structural formula IV.
[0034]
The hydrogenation catalyst may be any one as long as it can be used for the hydrogenation reaction. In particular, palladium hydroxide [Pd (OH)₂Palladium catalysts such as palladium black, palladium carbon, palladium acetate and palladium oxalate can be preferably mentioned, and nickel catalysts and platinum catalysts can also be mentioned.
The hydrogenation catalyst may be used in a known hydrogenation reaction, particularly in the case of a palladium-based catalyst, about 0.1 to 0.5 mol with respect to 1 mol of compound III, In particular, the amount is preferably about 0.3 to 0.4 mol.
[0035]
As the solvent used in the third stage reaction, an organic solvent such as methanol, ethanol, propanol, ketone, methyl ether, acetic acid, and acetic acid methyl ester, water, or a mixture of these organic solvents and water is used. In particular, a mixed solvent of methanol-water-acetic acid (for example, a mixed solvent in which methanol: water: acetic acid is 10: 1: 1) can be preferably exemplified.
In the third stage reaction, a known recovery method can be employed to recover the target compound IV from the reaction solution after the reaction is completed. For example, the reaction solution is filtered and purified. Thereafter, the compound IV (solid: waxy) as the target product can be obtained by concentration.
[0036]
Compound IV represented by Structural Formula IV obtained by the production method of the present invention includes Compound VI [1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [6-O— represented by Structural Formula VI shown below. (2-trimethylaminoethoxy) -phosphinate-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol].
[0037]
Embedded image

[0038]
The compound I represented by the structural formula I used in the production method of the present invention can be produced according to the reaction formulas 2 (1) to (3) and the reaction formulas 3 (1) to (3).
In each structural formula of reaction formulas 2 and 3, A, R₁And R₂Is as defined above, X₁And X₂Is a protecting group for —OH group.
[0039]
[Equation 3]

[0040]
[Expression 4]

[0041]
In the reaction represented by the aforementioned reaction formula 2, the —OH groups at the 2-position, 3-position and 4-position of the glucose ring are the protecting group A and the —OH groups at the 1-position and the 6-position are X₁First, in the first step (1), compound VII and hydrogen halide are reacted in a solvent using α-D-glucopyranose derivative (Structural Formula VII: Compound VII) protected with -OX at position 1 of the glucose ring in VII₁Only the group is converted to a halogen atom such as Br to produce compound VIII of structural formula VIII, and then in the second stage (2), (S) -glycidol (glycid), organic base compound and compound VIII are dissolved in a solvent. To form a compound IX of the structural formula IX by converting the halogen atom at the 1-position of the glucose ring of the compound VIII to an anhydrous glycerol group. Finally, in the third step (3), the compound IX and an alkali A metal alcoholate is reacted in an alcohol solvent to form -OX at the 6-position of the glucose ring of the compound IX.₁Only the group can be converted to an —OH group to produce a 1,2-anhydro-3-O- [α-D-glucopyranosyl] -Sn-glycerol derivative (Structural Formula X: Compound X).
[0042]
In the reaction represented by the above-mentioned reaction formula 2, -OX at positions 1 and 6 of the glucose ring of the starting compound, compound VII₁Examples of the hydroxyl group-protecting agent for forming a group include benzyl halides such as p-methoxybenzyl chloride and p-methoxybenzyl bromide, triphenylmethyl chloride, tert-butyldimethylsilyl chloride, tert-butyldiphenylsilyl chloride and the like. X₁-Hal compound ".
[0043]
Examples of the hydrogen halide used in the first-stage reaction represented by the above-described reaction formula 2 include hydrogen chloride, hydrogen bromide, hydrogen iodide, and the like, and hydrogen bromide is particularly preferable.
Examples of the solvent used in the first stage reaction include halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and trichloromethane, and ether solvents such as diethyl ether and diisopropyl ether.
[0044]
Examples of the organic base compound used in the second stage reaction shown in the above reaction formula 2 include urea compounds such as tetramethylurea and tetraethylurea, tetramethylammonium chloride, tetramethylammonium bromide, tetraethylammonium chloride, bromide. Nitrogen compounds such as tetraalkylammonium halides such as tetraethylammonium can be preferably mentioned, and it is particularly preferable to use a urea compound such as tetramethylurea and a tetraalkylammonium compound such as tetramethylammonium bromide in combination. . As the solvent used in the second stage reaction, a solvent similar to the solvent used in the first stage reaction described above can be used.
[0045]
As the alkali metal alcoholate used in the third stage reaction in the above-mentioned reaction formula 2, sodium methylate, sodium ethylate and the like can be preferably mentioned, and as the alcohol solvent used in the third stage reaction, Can include lower aliphatic alcohols (having 1 to 5 carbon atoms) such as methyl alcohol and ethyl alcohol.
[0046]
Further, the reaction in the reaction formula 2 is preferably performed at a reaction temperature of 0 to 60 ° C., particularly about 5 to 50 ° C., and more preferably 10 to 40 ° C. in any stage. The reaction time in the reaction of 2 is 1 to 60 minutes, particularly 5 to 50 minutes in the first stage, 1 to 60 minutes, particularly 2 to 30 minutes in the second stage, and 1 to 50 in the second stage. It is preferable that the time is about 2 to 40 hours.
[0047]
In the reaction represented by the reaction formula 3, “the 2-position, 3-position and 4-position of the glucose ring are protected with a protective group A obtained by the reaction of the above-mentioned reaction formulas 2 (1) to (3) 1, Using 2-anhydro-3-O- [α-D-glucopyranosyl] -Sn-glycerol derivative (Structural Formula X: Compound X) ”as a starting material, first, in the first step (1), compound X and higher carboxyl Acid metal salt (R₁-COOM) is reacted at elevated temperature in a solvent to open the epoxy ring of the glycidyl group of Compound X to produce Compound XI, which is represented by Structural Formula XI having a half ester structure.
[0048]
Next, in the second step (2) of Reaction Scheme 3, a hydroxyl protecting agent (X) is added to a solution of a solvent such as methylene chloride in which Compound XI and an organic base such as trialkylamine or alkylaminopyridine are dissolved.₂-Hal) and higher carboxylic acid halides (R)₂-CO-Hal) in a solvent such as methylene chloride was added, resulting in compound XI and protecting agent (X₂-Hal) and higher carboxylic acid halides (R)₂-CO-Hal) is reacted with -OH group at the 6-position of the glucose ring of compound XI to -OX₂And the —OH group at the 2-position of the glycerol structure of Compound XI is converted to an ester bond to produce Compound XII represented by Structural Formula XII.
[0049]
Finally, in the third step (3) of the reaction scheme 3, the compound XII is added to an alcohol solution of trifluoroacetic acid, and 0 to 50 ° C., particularly 5 to 40 ° C. and about 1 to 20 at room temperature. -OX for the 6-position of the glucose ring of the compound XII after sufficient reaction for a period of time, in particular 2 to 15 hours₂The group is converted again to the —OH group to produce “Compound I represented by Structural Formula I” used as a starting material in the production method of the present invention.
[0050]
The higher carboxylic acid metal salt (R) used in the first step (1) of Reaction Scheme 3 above₁-COOM) includes higher aliphatic carboxylic acids such as lauric acid, tridecylic acid, myristic acid, pentadecylic acid, palmitic acid, heptadecylic acid, stearic acid, and metal carbonates such as cesium carbonate, sodium carbonate, magnesium carbonate, and potassium carbonate. A higher aliphatic carboxylic acid metal salt (for example, cesium palmitate) having 10 to 20 carbon atoms obtained from the salt can be preferably mentioned.
[0051]
In the first step (1) of the reaction formula 3, the reaction temperature is 80 to 200 ° C., particularly about 100 to 150 ° C., and the reaction time is 1 to 20 hours, particularly about 2 to 15 hours. Furthermore, examples of the reaction solvent include dimethylformamide (DMF), hexamethylphosphonium amide, and ethylene glycol.
[0052]
Hydroxyl protective agent (X) used in the second step (2) of the reaction formula 3₂-Hal) is preferably a trialkylsilyl halide such as tert-butyldimethylsilyl chloride or tert-butyldiphenylsilyl chloride.
The higher carboxylic acid halide used in the second step (2) of the reaction formula 3 includes lauric acid chloride, tridecyl acid chloride, myristic acid chloride, pentadecylic acid chloride, palmitic acid chloride, heptadecyl acid chloride, stearic acid. Preferable examples include carboxylic acid halides having 10 to 20 carbon atoms such as chloride.
[0053]
In the reactions of the above reaction formulas 2 and 3, -OA groups at the 2-position, 3-position and 4-position of the glucose ring of each compound which is a reaction intermediate or target product are not converted to -OH groups. Each reaction is preferably carried out, and it is preferred that the -OA group is fairly stable to each reaction condition.
[0054]
Hereinafter, the Example regarding the manufacturing method of this invention and a reference example are shown.
In the above examples and reference examples, the melting point of the obtained reaction product was used without correction, and the IR spectrum was measured with a JASCO A-202 spectrometer.¹The H-NMR spectrum was measured using a JEOL GX-400 or 270 MHz spectrometer with CDCl as the solvent._Three(Deuterated chloroform) was used, and TMS (tetramethylsilane) was used as an internal standard (substance), and the optical rotation was measured with JASCO J-20 at a wavelength of 586 nm [K8sel gel 60 F₂₅₄(Merck) was used for TLC analysis. ]
[0055]
In the above Examples and Reference Examples, concentration was performed by evaporation of volatiles under reduced pressure, and filtration was performed through Celite.
Furthermore, in the examples and reference examples, the reaction solution was worked up by diluting with methylene chloride, washing with water, washing with a saturated aqueous sodium bicarbonate solution, drying over anhydrous magnesium sulfate, filtration, and concentration. went.
[0056]
Reference example 1
[Reaction of Reaction Formula 2- (1)]
Synthesis of 2,3,4-tri-O-benzyl-6-Op-nitrobenzoyl-α-D-glucopyranosyl bromide (Compound VIII)
2,3,4-Tri-O-benzyl-1,6-di-Op-nitrobenzoyl-D-glucopyranose (1.45 g, 1.94 mmol) in methylene chloride saturated with hydrogen bromide ( 15 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. After filtration through celite, the solution was concentrated under reduced pressure, methylene chloride (5 ml) was added, and concentration was repeated under reduced pressure to obtain the obtained compound VIII.^1,2)The syrup-like residue was subjected to the reaction of the following Reference Example 2 [Reaction Formula 2- (2)] without further purification.
[0057]
1) T. Ishikawa and H. G. Fletcher, J. Am. Chem. Soc., 34, 563 (1969).
2) R.U.Lemieux, K.B.Hendrix, R.V.Stick and k.James, J.Am.Chem.Soc., 97, 4056 (1975).
[0058]
[Reaction of Reaction Formula 2- (2)]
Synthesis of 1,2-anhydro-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-6-Op-nitrobenzoyl-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol (Compound IX)
(S) -Glycidol (glycid) (720 mg, 9.7 mmol), tetramethylurea (338 mg, 2.9 mmol), tetraethylammonium bromide (440 mg, 3.8 mg) and powdered molecular formula in methylene chloride. A mixture of 3A (300 mg) in methylene chloride (10 ml) was stirred at room temperature for 15 minutes. 1.45 g of 2,3,4-tri-O-benzyl-1,6-Op-nitrobenzoyl-α-D-glucopyranosyl bromide (Compound VII1) synthesized as in Reference Example 1 above Of methylene chloride was added to the mixture in methylene chloride at room temperature for 5 minutes and the reaction mixture was stirred overnight. The mixture was subjected to usual work-up, and the resulting syrup was purified by silica gel column chromatography (solvent; toluene: ethyl acetate = 10: 1) to give 972 mg of syrupy compound IX (yield: 78% )Obtained.
¹H-NMR (ppm): 4.96 (1H, d, J = 3.8 Hz, H-1 ′), 2.60 (1H, dd, J = 2.8, 4.9 Hz, H-1a), 2.79 (1H, dd, J = 4.3, 4.9Hz, H-1b), 3.22 (1H, m, H-2), 3.83 (1H, dd, J = 3.0, 12.0Hz, H-3a), 3.50 (1H, dd, J = 6.3, 12.0) Hz, H-3b)
[0059]
[Reaction of Reaction Formula 2- (3)]
Synthesis of 1,2-anhydro-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol (compound X)
A mixture of a crude syrup (500 mg) of Compound IX obtained in Reference Example 2 and a methanol solution (10 ml) containing 10 mg of sodium methylate was stirred for 3 hours, and Amberlyst 15 (H⁺And 384 mg (yield: 100%) of syrupy compound X was obtained.
[Α]^{twenty two} _D: + 38 ° (CHCl_Three, C 0.1),
¹H-NMR (ppm): 4.90 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-1 ′), 2.60 (1H, dd, J = 4.6, 4.8 Hz, H-1a), 2.80 (1H, dd, J = 4.5, 4.5Hz, H-1b), 3.21 (1H, m, H-2), 3.83 (1H, dd, J = 3.1, 11.8Hz, H-3a), 3.50 (1H, dd, J = 6.3, 11.8) Hz, H-3b)
[0060]
Reference example 2
[Reaction of Reaction Formula 3- (1)]
Synthesis of 1-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol (Compound XI)
A mixture of compound X (300 mg, 0.61 mmol), palmitic acid (1 g) and cesium carbonate (650 mg) in DMF (10 ml) was stirred at 120-130 ° C. for 8 hours. The mixture was filtered and subjected to normal work-up to give 390 mg (yield: 85%) of compound XI as a waxy solid.
[Α]^{twenty two} _D: + 25 ° (CHCl_Three, C 0.2), mp. : 38 ° C
¹H-NMR: 4.74 (1H, d, J = 3.5 Hz, H-1), 3.40 (1H, dd, J = 7.5, 10.2 Hz, H-1a), 3.77 (1H, H-1b), 4.05 (1H , m, H-2), 4.14 (1H, dd, J = 5.6, 11.7Hz, H-3a), 4.18 (1H, dd, J = 4.5, 11.7Hz, H-3b), FB-MS: 704 ( M + 1)
[0061]
[Reaction of Reaction Formula 3- (2)]
1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-6-O-tert-butyldimethylsilyl-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol ( Synthesis of compound XII)
To 10 ml of methylene chloride solution of Compound XI (200 mg, 0.26 mmol), triethylamine (0.2 ml) and N, N-dimethylaminopyridine (100 mg), tert-butyldimethylsilyl chloride (50 mg, 0.33 mmol) was stirred. 0.5 ml of methylene chloride solution was added. After stirring at room temperature for 12 hours, palmitoyl chloride (150 mg, 0.55 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 6 hours. 0.2 ml of water was added to the mixture and stirred for 30 minutes. The organic layer was separated and subjected to normal workup. Purification by silica gel column chromatography (solvent; n-hexane: ethyl acetate = 50: 1) yielded 252 mg (yield: 86%) of syrupy compound XII.
¹H-NMR (CDCl_Three, Ppm): 4.75 (1H, d, J = 3.6Hz, H-1), 3.53 (1H, dd, J = 6.1, 11.2Hz, H-3a), 3.74 (1H, dd, J = 5.3, 11.2Hz) , H-3b), 5.24 (1H, m, H-2), 4.40 (1H, dd, J = 3.5, 11.9Hz, H-1a), 4.20 (1H, dd, J = 5.8, 11.9Hz, H- 1b), FB-MS: 878 (M + 1)
[0062]
[Reaction of Reaction Formula 3- (3)]
1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol (compound I)
A methanol solution (0.9 ml) of a mixture of compound XII (200 mg, 0.18 mmol) and trifluoroacetic acid (0.1 ml) was stirred at room temperature for 12 hours. And after that, it concentrated under reduced pressure, added toluene, and concentrated repeatedly under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; toluene: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 170 mg (yield: 95%) of Compound I as a waxy solid.
[Α]^{twenty two} _D: + 23 ° (c 0.2, CHCl_Three),¹H-NMR (ppm): 4.71 (1H, d, J = 3.6 Hz, H-1), 4.42 (1H, dd, J = 3.7, 12.0 Hz, H-1a), 4.19 (1H, dd, J = 6.2) , 12.0Hz, H-1b), 3.96 (1H, t, J = 9.2Hz, H-3 '), 0.88 (6H, t, J = 7Hz, CH_Three), 5.24 (1H, m, H-2), 3.55 (1H, dd, J = 5.1, 10.8Hz, H-3a), 3.74 (1H, dd, J = 6.0, 10.8Hz, H-3b), FB -MS: 1002 (M + 1)
[0063]
Example 1
[Reaction of Reaction Formula 1- (1)]
1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-6-O- (2-bromoethoxy) -phosphinate-α-D-glucopyranosyl] -sn -Synthesis of glycerol (compound II)
2 ml of a trichloroethylene solution of triethylamine (0.12 ml) and 2-bromoethyl-phosphoryl-dichloride (100 mg) was added to a trichlorethylene solution (3.2 ml) of compound I (150 mg, 0.15 mmol). The mixture was then stirred for 12 hours at room temperature. After adding ethyl ether (5 ml) and triethylamine (0.1 ml), the mixture was refluxed for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was acidified with 5% hydrochloric acid, extracted with ethyl ether, washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solution was concentrated and purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 10: 1) to obtain 141 mg (yield: 79%) of syrup-like compound II.
[Α]^{twenty two} _D: + 11.4 ° (c 0.35, CHCl_Three),¹H-NMR (ppm): 0.88 (6H, t, CH_Three), 4.72 (1H, d, J = 3.7Hz, H-1 '), 4.40 (1H, dd, J = 3.3, 12.1Hz, H-1a), 4.19 (1H, dd, J = 6.1, 12.1Hz, H-1b), 5.23 (1H, m, H-2), 3.95 (1H, t, J = 9.3Hz, H-3 '), 4.10 (2H, m, -CH₂-O-P), 3.42 (2H, t, -CH₂-Br), FB-MS: 1188 (M + 1)
[0064]
[Reaction of Reaction Formula 1- (2)]
1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-6-O- (2-trimethylaminoethoxy) -phosphinate-α-D-glucopyranosyl]- Synthesis of sn-glycerol (Compound III)
Compound II (100 mg, 0.08 mmol) was dissolved in 3 ml of a mixed solution of chloroform-2-propanol-DMF (3: 5: 5) saturated with trimethylamine (gas), and then heated at 70 ° C. for 8 hours. Then cooled and silver carbonate was added. The reaction mixture was refluxed with heating (70 ° C.) for 1 hour and then cooled to room temperature. And filtered through celite. The filtrate was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (solvent; chloroform: methanol = 1: 1) to obtain 61 mg of syrup-like compound III (yield: 62%).
[Α]^{twenty two} _D: + 30.0 ° (c 0.04, CHCl_Three),¹H-NMR (ppm): 0.88 (6H, t, CH_Three), 3.17 (9H, S, N (CH_Three)_Three), 3.92 (1H, t, J = 9.3Hz, H-3 '), 4.18 (1H, dd, J = 6.0, 12.1Hz, H-1b), 4.39 (1H, dd, J = 3.3, 12.1Hz, H-1a), 5.23 (1H, m, H-2), FB-MS: 1175 (M + 1)
[0065]
[Reaction of Reaction Formula 1- (3)]
1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [6-O- (2-trimethylaminoethoxy) -phosphinate-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol (compound IV) (GGPL- Synthesis of I)
Compound III (50 mg, 0.04 mmol) and palladium hydroxide [Pd (OH)₂(50 mg) was treated with hydrogen gas at room temperature for 12 hours (methanol: water: acetic acid = 10: 1: 1 mixed solvent, 5 ml). The reaction solution was filtered and the solvent was concentrated to obtain 35 mg (yield: 91%) of Compound IV (GGPL-I) as a waxy solid.
[Α]^{twenty two} _D: 24.9 ° (c 0.06, CHCl_Three: MeOH = 2: 1),
FB-MS 897 (M + 1)
¹H-NMR (DMSO-d₆): 3.13 (9H, S, N (CH_Three)_Three), 3.53 (1H, dd, J = 5.4, 11.0Hz, H-3a), 3.68 (1H, dd, J = 5.2, 11.0Hz, H-3b), 4.32
(1H, dd, J = 3.2, 11.8Hz, H-1a), 4.14 (1H, dd, J = 6.7, 11.8Hz, H-1b), 4.65 (1H, d, J = 3.6Hz, H-1 ' )
[0066]
[Effects of the present invention]
The production method of the present invention provides a novel production method capable of chemically producing a phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compound that has been obtained only naturally from a glyceroglycolipid compound derivative having a hydroxyl group protected. To do.
Further, the present invention relates to 1,2-di-O-palmitoyl-3-O- [2,3,4-tri-O-benzyl-6-O- (2-trimethylaminoethoxy)- It relates to novel compounds comprising phosphinate-α-D-glucopyranosyl] -sn-glycerol.

Claims (2)

In the first stage, structural formula I

[However, in Structural Formula I, A is a protecting group for —OH group. And a halogenated alkylphosphoryl dichloride in the presence of a base in a solvent to give a structural formula II

[However, A in the structural formula II is the same as described above. And then compound II,
In the second stage, the compound II obtained as described above and trimethylamine are reacted in a solvent to give the structural formula III

[Chemical 3]
[However, A in Structural Formula III is the same as described above. A compound III represented by the following formula:
In the third stage, the compound III obtained as described above is contacted with hydrogen in the presence of a hydrogenation catalyst to give the structural formula IV

A method for producing a phosphorylcholine-containing glyceroglycolipid compound, which comprises producing a compound IV represented by the formula: Structural Formula III

[However, in Structural Formula III, A is a protecting group for —OH group. ] The phosphorylcholine containing glyceroglycolipid compound derivative shown by this.