JP3727353B2

JP3727353B2 - トリテルペン誘導体および肝疾患治療剤

Info

Publication number: JP3727353B2
Application number: JP53000597A
Authority: JP
Inventors: 和恵佐々木; 宣人箕輪; 省二西山; 博幸葛原
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1996-02-26
Filing date: 1997-02-26
Publication date: 2005-12-14
Anticipated expiration: 2017-02-26
Also published as: DE69706037D1; US6593364B2; BR9707601A; US20020016481A1; CN100334104C; CN1212702A; KR100400601B1; DK0889051T3; US7153979B2; ES2161439T3; AU1811597A; KR19990087275A; DE69706037T2; US20030195182A1; EP0889051A1; RU2168517C2; US6201018B1; WO1997031014A1; EP0889051A4; EP0889051B1

Description

［発明の背景］
発明の分野
本発明は、トリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる肝疾患治療剤および新規トリテルペン誘導体に関する。
背景技術
肝臓は解毒、各種の代謝、物質の貯蔵など生体の生命維持に必要な種々の機能を有する重要な臓器である。しかし、ウイルス、薬物、アルコールなど種々の原因により急性的あるいは慢性的に障害を受けることがある。これらはウイルス性肝炎、薬物性肝障害、アルコール性肝障害、脂肪肝、さらに肝硬変や肝癌などの疾病を引き起こす。
従来、このような肝臓疾患の治療としては食事療法、安静療法の他、グリチルリチン製剤、副腎皮質ステロイド、インターフェロン等が用いられている。しかしなこれらが肝疾患治療に充分な効果をあげているとは言えない。さらに、グリチルリチン製剤やインターフェロンは静脈内投与であるため長期投与には適さない。更に、インターフェロンおよびステロイド剤はその副作用が問題となっている。
また、トリテルペン誘導体の一部は抗補体活性および血小板凝集抑制作用を示し、免疫疾患および血栓症の予防薬および治療薬として知られている（特開昭６１−８５３４４号公報）。しかしながら、トリテルペン誘導体が肝疾患治療剤として有効であることは知られていない。
［発明の概要］
本発明者等は、今般、ある種のトリテルペン誘導体が肝疾患の治療に有効であるとの知見を得た。また、本発明者等は、新規なトリテルペン誘導体の合成に成功した。本発明はかかる知見に基づくものである。
そして、本発明による第一の態様の肝疾患治療剤は、下記の式（Ｉ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなるものである。

［式中、
Ｒ¹は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基、または
低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ²は、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は水素原子、アリールメチル基、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、アリール基、または低級アルカノイル基を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表す）を形成していもてよく、
Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
アリール基、
ヒドロキシメチル基、
−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラルキル基、低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルカルボニル基、またはアリール低級アルケニルカルボニル基を表す）を表し、
あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、またはアルキリデン基を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨを表す。］
また、本発明による第二の態様の肝疾患治療剤は、下記の式（ＩＩ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなるものである。

［式中、
Ｒ¹⁶は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基、または
低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ¹⁷は
低級アルキル、
低級アルケニル、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は前記と同一の意味を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、アリール基、またはアラルキル基を表す）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）を形成していてもよく、
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は前記と同一の意味を表す）、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²
（ここで、Ｒ²²は
アミノ基、
−ＮＨ−ＣＯＯＲ²³（ここで、Ｒ²³はアリールメチル基、または低級アルキル基を表す）、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、または
−ＣＯＯＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は水素原子、低級アルキル基、またはアリールメチル基を表す）を表し、
ｍは１〜４の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²は前記と同一の意味を表し、Ｒ²⁵は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０〜３の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、または−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）を表し、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒ²⁰およびＲ²¹は、それぞれ前記Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹と同一の意味を表すが、但し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が同時に水素原子になる場合は除かれ、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰は一緒になって、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｐは１〜３の整数を表す）、または−ＯＣＯ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｑ−ＯＣＯ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｑは０〜２の整数を表す）を表し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨ、もしくは単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される。］
また、本発明による第三の態様の肝疾患治療剤は、下記の式（ＩＩＩ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなるものである。

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、およびＹは前記と同一の意味を表し、
Ｒ²⁷は、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²およびｍは前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²、Ｒ²⁵、およびｎは前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は前記と同一の意味を表す）、または
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表す。］
また、本発明による第四の態様の肝疾患治療剤は、下記の式（ＩＶ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなるものである。

［式中、
Ｒ¹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＹは前記と同一の意味を表し、
Ｒ²⁸は
−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同じ意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表す。］
さらに本発明による第一の態様の新規化合物群は、下記の式（Ｉａ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩である。

［式中、
Ｒ¹は、水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ²は、ヒドロキシメチル基、低級アルコキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、またはカルボキシル基を表すか、
あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または異なり、水素原子または低級アルキル基を表す）を形成していてもよく、
Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
アリール基、
ヒドロキシメチル基、
−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラルキル基、低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルカルボニル基、またはアリール低級アルケニルカルボニル基を表す）を表し、
あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、またはアルキリデン基を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨを表すが、
但し、Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基を表し、かつＸがＯを表す化合物は除く。］
さらに本発明による第二の態様の新規化合物群は、下記の式（ＩＩａ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩である。

［式中、
Ｒ¹⁶は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または
低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、
Ｒ¹⁷は
低級アルキル、
低級アルケニル、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は前記と同一の意味を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）を形成していてもよく、
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は前記と同一の意味を表す）、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²
（ここで、Ｒ²²は
アミノ基、
−ＮＨ−ＣＯＯＲ²³（ここで、Ｒ²³はアリールメチル基、または低級アルキル基を表す）、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、または
−ＣＯＯＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は水素原子、低級アルキル基、またはアリールメチル基を表す）を表し、
ｍは１〜４の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²は前記と同一の意味を表し、Ｒ²⁵は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０〜３の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、または−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで，Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）を表し、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒ²⁰およびＲ²¹は、それぞれ前記Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹と同一の意味を表すが、但し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が同時に水素原子になる場合は除かれ、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰は一緒になって、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｐは１〜３の整数を表す）、または−ＯＣＯ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｑ−ＯＣＯ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｑは０〜２の整数を表す）を表し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨ、もしくは単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成されるが、
但し、Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を表し、Ｒ²⁰が水酸基またはメトキシ基を表し、Ｒ¹⁸およびＲ²¹が共に水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基またはメトキシ基を表し、かつ、Ｙが単結合を表す化合物、および
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ²⁰が水酸基を表し、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＲ²¹が共に水素原子を表し、かつ、Ｙが単結合を表す化合物は除く。］
さらに本発明による第三の態様の新規化合物群は、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物である。
さらに本発明による第四の態様の新規化合物群は、前記式（ＩＶ）で表される化合物である。
【図面の簡単な説明】
第１図は、マウスにおいてコンカナバリアンＡにより発症させた肝炎に対する本発明による肝疾患治療剤の効果を示す図である。すなわち、肝障害の指標とされる血漿（プラズマ）中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性は、対照群において２０６８±５１８（ｕ／ｌ）であるのに対し、本発明による肝疾患治療剤による処置群では５５±１６（ｕ／ｌ）と、未処置群の値（すなわち正常値）と同じレベルまで低下した。
［発明の具体的説明］
定義
本明細書において、上記化合物に関し、基または基の一部としての「低級アルキル」は直鎖または分岐鎖状のいずれをも意味し、好ましくは炭素数１〜６であり、より好ましくは炭素数１〜４である。また、基または基の一部としての「低級アルケニル」および「低級アルキニル」は、直鎖または分岐鎖状のいずれをも意味し、好ましくは炭素数２〜６であり、より好ましくは炭素数２〜４である。また、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子を意味するものとする。更に、「アリール」とは好ましくはフェニル、ナフチル、トリル、メトキシフェニルなどを意味するものとする。また、基または基の一部としての「アラルキル」とは好ましくはフェニルＣ_1-4アルキル、より好ましくはベンジル、フェネチルなどを意味するものとする。
また、上記化合物に関し、アリールメチルオキシ基としては、例えばフェニルメチルオキシ、ナフチルメチルオキシ基等が挙げられる。
また、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１−６の直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基が挙げられる。
低級アルカノイルオキシ基としては、例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基等の炭素数２−６の直鎖状アルカノイルオキシ基が挙げられる。
低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素数１−６の直鎖状または分枝鎖状アルカノイル基が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１−６の直鎖状または分枝鎖状アルキル基が挙げられる。
また、低級アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２−６の直鎖状または分枝鎖状が挙げられる。
アリール基としては、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル基等が挙げられる。
シクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル基等が挙げられる。アラルキル基としては、例えばベンジル、フェネチル、フェニルプロピル基等が挙げられる。
また、アリールカルボニル基としては、例えばベンゾイル、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
低級アルケニルカルボニル基としては、例えばアクリロイル、アリルカルボニル、２−ブテニルカルボニル基等の炭素数３−６の直鎖状が挙げられる。
アラルキルカルボニル基としては、例えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ナフチルアセチル基等が挙げられる。アラルケニルカルボニル基としては、例えばシンナモイル、フェニルブテノイル基等が挙げられる。
アルキリデン基としては、例えばエチリデン、プロピリデン、ブチリデン基等が挙げられる。
アリールメチルオキシ基、アリール基、アラルキル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、アラルケニルカルボニル基上の一以上の水素原子は置換されていてもよく、その置換基の個数は１〜２が好ましく、置換基としては、例えばメチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、ジメチルアミノ基、水酸基、アセトキシ基、メチレンジオキシ基等が挙げられる。
肝疾患治療剤／式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物およびその塩は、肝疾患の治療に有用である。適応できる肝疾患としては、急性および慢性ウイルス性肝炎、自己免疫性肝炎、薬物性、中毒性、アルコール性、肝内胆汁うっ滞性、先天性代謝異常性の肝障害があげられる。ここで、「肝障害」とは肝臓の炎症性疾患を意味し、症状の進行によっては脂肪肝、肝硬変、肝細胞癌をも含む概念として用いることとする。
具体的には、前記式で表されるトリテルペン誘導体はアフラトキシンＢ₁（肝障害誘導物質）の存在下、共存させることにより培養ヒト肝癌細胞（ＨｅｐＧ２）の壊死を抑制する作用を有し、またコンカナバリアンＡ肝炎マウスにおいて肝障害抑制作用を有する。
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物には、種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをもを包含するものである。また、式中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も本発明に包含されるものである。
本発明の好ましい態様によれば、好ましい前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物は、下記の式（Ｉ−１）、（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）、または（ＩＶ−１）で表される立体配置を有するものである。

本発明において好ましい前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物群を示せば次の通りである。
まず、式（Ｉ）で表される化合物については、
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、かつ、ＸがＯを表す化合物群、および
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、かつ、ＸがＯを表す化合物群
が挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物については、
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰が共に水素原子を表し、Ｒ¹⁹およびＲ²¹が共に水酸基を表し、かつ、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹並びにＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってともにオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果ＹがＯを表す化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＯＲ^6aを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、および
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶を表すか、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、
Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群
が挙げられる。
また式（ＩＩＩ）で表される化合物については、
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²または−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、および
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群
があげられる。
また式（ＩＶ）で表される化合物については、
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子、水酸基、または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁸が−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同じ意味を表す）、−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは前記と同一の意味を表す）、または−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表す化合物
が挙げられる。
上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物は塩として存在することができる。この塩は、上記化合物に通常の方法に従って製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。上記において塩基としては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基とピペラジン、モルホリン、ピペリジン、エチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基を使用することができる。
本発明による上記の化合物は、化合物としてそのまま投与されることも可能であるが、医薬組成物として提供されるのが好ましい。上記化合物またはその塩を有効成分とする肝疾患治療剤医薬組成物は、経口および非経口（例えは、静注、筋注、皮下投与、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与経路で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することができる。
従って、本発明による肝疾患治療剤は、投与経路に応じた適当な剤形とされ、具体的には主として静注、筋注などの注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、細粒剤、トローチ錠などの経口剤、直腸投与剤、油脂性座剤、水性座剤などの種々に調製することができる。これらの各種製剤は通常用いられている賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤などを用いて常法により製造することができる。使用可能な無毒性の上記添加剤としては、例えば乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグネシウム、合成ケイ酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、シロップ、ワセリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、クエン酸、塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウムなどが挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物の投与量は患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度などにより異なるが、通常成人１人、１日当たりの投与量は０．１−１０００ｍｇであり、好ましくは１−１００ｍｇである。投与回数は１日１−２回である。投与方法は経口投与および非経口投与のいずれであってもよい。
新規化合物群／式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物
本発明の別の態様によれば、上記式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される新規なトリテルペン誘導体が提供される。
これら式中における各基の好ましい例は上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において説明したものと同一であってよい。
但し、（ＩＩａ）について、Ｒ¹⁶が表す低級アルコキシ基はメトキシ基を含まず、また低級アルカノイルオキシ基はアセトキシ基を含まないと定義したが、次の化合物群にあっては、Ｒ¹⁶が表す低級アルコキシ基はメトキシ基を含み、また低級アルカノイルオキシ基はアセトキシ基を含むものとする。すなわち、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹並びにＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってともにオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群、および
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される化合物群
である。
また、これら新規化合物について好ましい化合物群、またさらにその好ましい立体配置についても、についても上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において説明したものと同一であってよい。
また、式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物にあっても種々の異性体が存在するが、本発明はその異性体およびそれらの混合物のいずれをもを包含するものである。また、式中の他の基に起因する異性体の存在も考えられるが、これらの異性体およびその混合物も本発明に包含されるものである。式（Ｉａ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）で表される化合物にあっても製薬学的に許容される塩基を作用させることにより容易に塩とすることができる。好ましい塩基としては、上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）において説明したものと同一であってよい。
化合物の製造
方法（Ａ）
式（Ｉ）で表される化合物のうち式（ＶＩ）で表される化合物（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同一の意味を表す）は、次に示されるように式（Ｖ）で表される（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、およびＲ⁴は前記と同一の意味を表す）化合物を適当な酸化剤と反応させることにより製造することができる。

この反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。酸化剤としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。酸化剤は（Ｖ）に対して通常１−３当量用いられる。反応温度は通常０℃〜６０℃の範囲で行われてよい。
方法（Ｂ）
式（Ｉ）で表されるトリテルペン誘導体のうち、式（ＶＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同一の意味を表す）は、次に示されるように式（Ｖ）の化合物をシクロプロパン化試剤と反応させることにより製造することができる。

この反応に用いられる溶媒としては、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、および１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。シクロプロパン化試剤としてはＺｎ（Ｃｕ）−ＣＨ₂Ｉ₂およびＥｔ₂Ｚｎ−ＣＨ₂Ｉ₂等が挙げられる。シクロプロパン化試剤は通常式（Ｖ）の化合物に対して１〜１０当量の範囲で用いられる。反応温度は通常−４０℃〜６０℃の範囲で行われる。また、この反応系に例えば四塩化チタンのようなルイス酸を加えると反応が促進される場合がある。
方法（Ｃ）
式（Ｉ）で表される化合物のうち式（ＶＩＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は前記と同一の意味を表す）は、次に示されるように式（Ｖ）の化合物とＩＮ₃を反応させ、次いで適当な還元剤と反応させることにより製造することができる。

ＩＮ₃は式（Ｖ）の化合物に対して通常１〜３当量の範囲で用いられ、この反応に用いられる溶媒としてはＤＭＦおよびアセトニトリル等が挙げられる。反応温度は０℃〜４０℃の範囲で行われる。また、還元剤としては水素化リチウムアルミニウムを１〜５当量の範囲で用いられ、この反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテルおよびテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃〜６０℃の範囲で行われる。
方法（Ｄ）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち式（Ｘ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、およびＲ²¹は前記と同一の意味を表す）は、次に示されるように式（ＩＸ）で表される（但し、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、およびＲ²¹は前記と同一の意味を表す）化合物を適当な酸化剤と反応させることにより製造することができる。

この反応に用いられる溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。酸化剤としては例えば過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等が挙げられる。酸化剤は式（Ｖ）の化合物に対して通常１−３当量用いられる。反応温度は通常０℃〜６０℃の範囲で行われる。
方法（Ｅ）
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち式（ＸＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ^27*は、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²、−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰、−ＯＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶、または−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶を表し、Ｒ¹⁶、Ｒ²²、Ｒ²⁵、Ｒ²⁹、Ｒ³⁰、ｎ、およびｍは前記と同一の意味を表す）は、次に示される反応によって製造することができる。

まず、式（ＸＩ）で表される化合物（但し、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）と、式：Ｚ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²（ここで、Ｚはハロゲン原子を表す）、Ｃｌ−ＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、Ｒ²⁹−ＮＣＯ、Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ⁶、またはＣｌ−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶で表される化合物を、塩基存在下あるいは、塩基非存在下反応させることにより、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰、Ｒ^27*、およびｍは前記と同一の意味を表す）を得ることができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、ＮａＣＨ₂ＳＯＣＨ₃、tert−ＢｕＯＫ等が挙げられる。式：Ｚ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²（ここで、Ｚはハロゲン原子を表す）、Ｃｌ−ＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、Ｒ²⁹−ＮＣＯ、Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶、またはＣｌ−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶で表される化合物は、式（ＸＩ）で表される化合物に対し、１〜３当量の範囲で用いられる。
塩基は式（ＸＩ）で表される化合物に対し、通常１〜１０当量の範囲で用いられ、場合によっては溶媒として用いられる。反応温度は−６０℃〜６０℃の範囲で行われる。塩基は式（ＸＩ）で表される化合物に対し、通常１〜１０当量の範囲で用いられ、場合によっては溶媒として用いられる。反応温度は−２０℃〜６０℃の範囲で行われる。
次に、式（ＸＩＩＩ）で表される化合物を、酸存在下、加水分解反応することにより式（ＸＩＶ）で表される化合物を製造することができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、水、ジクロロメタン、またはクロロホルム等が挙げられる。酸としては例えば、塩酸および硫酸等の鉱酸、またはＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ等のルイス酸等が挙げられる。反応温度は通常０℃〜１２０℃の範囲で行われる。
方法（Ｆ）
式（ＩＶ）で表される化合物のうち式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物は、次に示す方法に従って製造することができる。

まず、式（ＸＶ）で表される化合物（但し、Ａｒはアリール基を表す）と式（ＸＶＩ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）とを、適当な縮合剤の存在下反応させることにより、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物（但し、Ａｒ、Ｒ²⁹、およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）を得ることができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、またはジメチルホルムアミド等が挙げられる。縮合剤としては例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ＤＣＣ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、またはジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。また、縮合剤は通常式（ＸＶ）で表される化合物に対して、１〜３当量の範囲で用いられる。反応温度は通常−２０℃〜６０℃の範囲で行われる。
次に、式（ＸＶＩＩ）で表される化合物を、触媒存在下、接触還元反応を行うことにより式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物を製造することができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタン、またはクロロホルム等が挙げられる。触媒としては例えば、Ｐｄ−Ｃ、Ｐｄ−黒、またはＰｄ（ＯＨ）₂−Ｃ等が挙げられる。触媒は式（ＸＶＩＩ）で表される化合物に対して、０．１〜０．６当量の範囲で用いられる。反応は通常１〜４気圧の水素雰囲気下、室温で行われる。
得られた式（ＸＶＩＩ）で表される化合物の水酸基をさらに修飾することによって式（ＩＶ）の化合物を得ることができる。
式（ＸＶ）で表される化合物は下記の方法により製造することができる。

式（ＸＶａ）で表される化合物と、式（ＸＶｂ）で表される化合物とを、塩基存在下反応させ、トリアリール基を脱保護することにより式（ＸＶｃ）で表される化合物（Ａｒはアリール基を表す）を製造することができる。この反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、ベンゼン、またはトルエン等が挙げられる。塩基としては例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、ＮａＣＨ₂ＳＯＣＨ₃、またはtert−ＢｕＯＫ等が挙げられる。塩基および式（ＸＶｂ）の化合物は式（ＸＶａ）の化合物に対して１〜１０当量の範囲で用いられるのが望ましい。温度は−７８℃〜６０℃の範囲で行われるのが好ましい。脱保護は塩酸および硫酸等の鉱酸の存在下、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、または水等の溶媒中０℃〜８０℃の反応温度で行われる。
次に、式（ＸＶｃ）で表される化合物を、適当な酸化剤で酸化することにより、式（ＸＶｄ）の化合物を製造することができる。酸化剤としては例えば、ピリジニウムクロメート、ピリジニウムダイクロメート、二酸化マンガン、あるいはＤＭＳＯ−オキザリルクロライド等のＤＭＳＯ酸化試剤等が挙げられる。この反応に用いられる溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、またはＴＨＦ等が挙げられる。酸化剤は式（ＸＶｃ）の化合物に対して１〜５当量の範囲で用いられるのが望ましい。反応温度は通常、−７８℃〜４０℃の範囲で行う。
更に、式（ＸＶｄ）で表される化合物を、適当な酸化剤で酸化することにより、式（ＸＶ）の化合物を製造することができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、ＤＭＦ、ｔｅｒｔ−ブタノール、アセトン、または水等が挙げられる。酸化剤としては例えば、ピリジニウムダイクロメート、Ｊｏｎｅｓ試薬、過マンガン酸カリウム、または亜塩素酸ナトリウム等が挙げられる。酸化剤は式（ＸＶｄ）の化合物に対し通常、１〜３０当量の範囲で用いられる。反応温度は０℃〜６０℃の範囲で行われる。
方法（Ｇ）
式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ¹が低級アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は低級アルキル基または低級アルカノイル基を表す））、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁶がアリールメチルオキシ基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は低級アルキル基または低級アルカノイル基を表す））、および式（ＩＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹が低級アルコキシ基または低級アルカノイルオキシ基であり、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は低級アルキル基または低級アルカノイル基を表す））は、それぞれ式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ¹が水酸基基であり、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨを表す）、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表す）、および式（ＩＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨを表す）と、式Ｒ⁵Ｚまたは式（Ｒ^5a）₂Ｏ（ここで、Ｒ^5aは低級アルキル基または低級アルカノイル基を表す）で表される化合物とを、塩基存在下、反応させることによって、製造することができる。この反応に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。式Ｒ⁵Ｚまたは式（Ｒ^5a）₂Ｏで表される化合物は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、１〜３当量の範囲で用いられるのが好ましい。また、塩基は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、および式（ＩＩＩ）で表される化合物に対して、１〜１０当量の範囲で用いられのが好ましく、また場合によっては溶媒として用いられる。反応は−２０℃〜６０℃の範囲で実施することができる。
方法（Ｈ）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、式（ＸＩＸ）で表される化合物（但し、Ｒ^*が−ＯＲ¹³、−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²、−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶、または−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰を表す）は、次に示される反応によって製造することができる。

まず、式（ＸＸ）で表される化合物と、式：Ｒ¹³Ｚ（ここで、Ｚはハロゲン原子を表す）、（Ｒ¹³）₂Ｏ、Ｃｌ−ＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、Ｃｌ−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶、またはＲ²⁹−ＮＣＯで表される化合物を、塩基存在下、反応させることにより、式（ＸＩＸ）で表される化合物を得ることができる。この反応に用いられる溶媒としては例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、またはジメチルホルムアミド等が挙げられる。塩基としては例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または４−ジメチルアミノピリジンが挙げられる。式：Ｒ¹³Ｚ（ここで、Ｚはハロゲン原子を表す）、（Ｒ¹³）₂Ｏ、Ｃｌ−ＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²、Ｒ²⁹−ＮＣＯ、Ｃｌ−ＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶、またはＣｌ−ＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶で表される化合物は、式（ＸＸ）で表される化合物に対し、１〜３当量の範囲で用いられる。塩基は式（ＸＸ）で表される化合物に対し、通常１〜１０当量の範囲で用いられ、場合によっては溶媒として用いられる。反応温度は−６０℃〜６０℃の範囲で行われる。
また、式（ＩＩ）で表される化合物のうち、式（ＸＩＸ）で表される化合物（但し、Ｒ^*が−ＯＲ¹³または−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²を表す）は、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表す）と、式：Ｒ¹³ＺまたはＺ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²（ここで、Ｚはハロゲン原子を表す）で表される化合物を、塩基存在下、反応させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、DMF、DMSOが挙げられる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、n−ブチルリチウム、NaCH₂SOCH₃、tert-BuOK等が挙げらる。塩基およびＲ¹³ＺまたはＺ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物に対して１〜１０当量の範囲で用いられるのが好ましい。反応は−７８℃〜６０℃の範囲で行われるのが好ましい。
方法（Ｉ）
式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になってオキソ基を表す）、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹および／またはＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表す）、および式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表す）は、式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基を表す）、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰が水素原子を表し、Ｒ¹⁹とＲ²¹との両方が水酸基を表すか、またはいずれか一方が水酸基を表し、他方が水素原子を表す）、および式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基を表す）を、酸化剤で酸化することにより製造することができる。酸化剤としては、例えば、ピリジニウムクロメート、ピリジニウムダイクロメート、二酸化マンガン、またはＤＭＳＯ−オキザリルクロライドのようなＤＭＳＯ酸化試剤が挙げられる。溶媒としてはジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、またはＴＨＦ等が挙げられる。酸化剤は１〜５当量の範囲で用いられるのが好ましく、反応は通常−７８℃〜４０℃の範囲で実施することができる。
方法（Ｊ）
式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基を表す）、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰が水素原子を表し、Ｒ¹⁹とＲ²¹との両方が水酸基を表すか、またはいずれか一方が水酸基を表し、他方が水素原子を表す）、および式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基を表す）は、式（Ｉ）で表される化合物（但し、Ｒ³およびＲ⁴が一緒になってオキソ基を表す）、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹および／またはＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表す）、および式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表す）を、還元剤で還元することによって得ることができる。還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、通常１〜５当量の範囲で用いられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。反応は−７８℃〜６０℃の温度で実施することができる。
方法（Ｋ）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、下記の式（ＸＸＩ）で表される化合物は、次のようにして製造することができる。

まず、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物と、式：ＷＳＯ₂Ｃｌ（ここで、Ｗはアルキルまたはアリール基を表す）で表される化合物とを、塩基の存在下、反応させることにより、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物を得ることができる。反応に用いることができる溶媒としては、例えばベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、THF、DMF等が挙げられる。式：ＷＳＯ₂Ｃｌで表される化合物の具体例としては、例えばメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、p−トルエンスルホニルクロライド等が挙げられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等が挙げられる。式：ＷＳＯ₂Ｃｌおよび塩基は、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物に対して、通常１〜３当量の範囲で用いられる。反応は通常０℃〜６０℃の温度で実施することができる。
次に、式（ＸＸＩＩＩ）で表される化合物と、還元剤とを反応させることにより、式（ＸＸＩ）で表される化合物を得ることができる。反応に用いられる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン等が挙げられる。還元剤としては、例えば水素化トリエチルホウ素リチウムが挙げられ、通常１〜５当量の範囲で用いられる。反応は−７８℃〜６０℃の温度で実施することができる。
方法（Ｌ）
式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨを表す）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−ＣＨＯを表す）で表される化合物と、式：（Ｒ⁶）_iＭＺ_j（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表し、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、またはアルミニウムを表し、Ｚはハロゲン原子を表し、ｉは１〜３の整数を表し、ｊは０または１を表す）の化合物と反応させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ジクロロメタンが挙げられる。式：（Ｒ⁶）_iＭＺ_jで表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜３当量の範囲で用いるのが好ましい。反応は通常−７８℃〜２０℃の温度で実施することができる。
方法（Ｍ）
式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶を表す）で表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−ＣＨＯを表す）で表される化合物と、オレフィン化試剤を反応させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、THF、DMF、DMSO等が挙げられる。オレフィン化試剤としては例えば、Ph₃P=CHR6、Tebbe試薬、Nysted試薬等が挙げられる。オレフィン化試剤は式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜１０等量の範囲で用いられるのが好ましい。反応温度は通常−７８℃〜４０℃の温度で実施することができる。また、この反応系に例えば四塩化チタン等のルイス酸を加えると、反応を促進させることができる場合があり、好ましい。
方法（Ｎ）
式（ＩＶ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−ＣＯＲ⁶または−Ｃ（Ｒ⁶）ＯＨを表す）で表される化合物は、式（ＩＩ）で表される化合物（但し、Ｒ²⁸が−ＣＯＯＲ⁶を表す）で表される化合物と、式：（Ｒ⁶）_iＭＺ_j（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表し、Ｍはリチウム、マグネシウム、亜鉛、またはアルミニウムを表し、Ｚはハロゲン原子を表し、ｉは１〜３の整数を表し、ｊは０または１を表す）の化合物と反応させることにより得ることができる。反応に用いられる溶媒としてはジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ヘキサメチルホスホラストリアミド、ジクロロメタンが挙げられる。式：（Ｒ⁶）_iＭＺ_jで表される化合物は、式（ＩＶ）で表される化合物に対して１〜３当量の範囲で用いるのが好ましい。反応は通常−７８℃〜２０℃の温度で実施することができる。
以上の方法（Ａ）〜（Ｍ）を組み合わせることで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＶ）に包含される種々の化合物が製造可能であることは当業者には明らかであろう。また、以上の方法において、反応に関与しないまたは関与することが好ましくない官能基を保護しておくことは当業者には明らかな事項であり、そのために慣用されている保護基を利用できることもまた当業者には明らかな事項である。
実施例
以下に実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
以下の化合物１〜７４の構造は、次の表に示されるとおりである。なお、次の表において式（Ａ）は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、および（ＶＩ）の構造を総括的に一般化したものである。
また、化合物３、１１、１８、および２１は文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，１５３（１９８８））記載の方法により製造した。また、化合物１および７については文献（Ber.,70, 2083, 2093(1937),Ber.,71, 790, 1604(1938),Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，６６４（１９８３）およびＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３１，６７４（１９８３））記載の方法により製造した。

実施例１
１２α，１３α−エポキシオレアナン−３β，２２β，２４（４β）−トリオール（化合物２）
化合物１、230mg(0.5mmol)をジクロロメタン10mlおよびクロロホルム3mlに溶解し、50−60％のｍ−クロロ過安息香酸216mgを加え、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別後、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色固体として化合物２、193mg（収率８１％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.88(3H,s),0.90(3H,s),0.97(3H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.04(3H,s),1.22(3H,s),0.74-1.87(22H,m),2.36(1H,d,J=4.16Hz),2.76(1H,dd,J=2.50Hz,9.16Hz),3.05(1H,s),3.29(1H,t,J=10.5Hz),3.40-3.45(1H,m),3.55-3.60(1H,m),4.17(1H,d,J=10.5Hz)
MS EI(m/z):474(M⁺)
実施例２
３β、２４（４β）−イソプロピリデンジオキシ−２２β−メトキシオレアン−１２−エン（化合物４）
化合物３、３００mgをTHF５mlに溶解し、５５％水素化ナトリウム１３０mgを加えて室温で１時間攪拌した後、ヨウ化メチル２mlを加え一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無色泡状物質として化合物４、285mg（収率93％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.86(3H,s),0.90(3H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,s),1.22(3H,s),1.37(3H,s),1.44(3H,s),0.83-2.10(21H,m),2.80-2.83(1H,m),3.23(1H,d,J=11.8Hz),3.28(3H,s),3.44-3.47(1H,m),4.06(1H,d,J=11.8Hz),5.23(1H,t-like)
MS FD(m/z):512(M⁺)
実施例３
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β、２４（４β）−ジオール（化合物５）
化合物４、２８０mgをTHFに溶解し、三フッ化ホウ素エチルエーテル0.66mlを加え室温で１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色固体として化合物５、203mg（収率79%）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.10(21H,m),2.80-2.82(1H,m),3.28(3H,s),3.33(1H,d,J=11.1Hz),3.42-3.45(1H,m),5.22(1H,t-like)
MS EI(m/z):472(M⁺)
実施例４
２２β−メトキシ−１２，１３−エポキシオレアナン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物６）
化合物５、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌに溶解し、７０％のｍ−クロロ過安息香酸３１ｍｇを加えて、室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色固体の化合物６、14.5ｍｇ（収率２８％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),0.99(3H,s),1.04(3H,s),1.22(3H,s),0.74-1.88(21H,m),2.42(1H,br.s),2.80(1H,br.s),2.94(1H,dd,J=3.33Hz,9.71Hz),3.04(1H,s),3.26-3.30(1H,m),3.29(3H,s),3.40-3.44(1H,m),4.17(1H,d,J=9.71Hz)
MS EI(m/z):488(M⁺)
実施例５
１２，１３−エポキシオレアナン−３β，２１β，２２β，２４（４β）−テトラオール（化合物８）
化合物７、５０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１ｍｌとクロロホルム１ｍｌに溶解し、７０％のｍ−クロロ過安息香酸３２ｍｇを加えて３７℃で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色固体の化合物８、１８ｍｇ（収率３５％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.91(3H,s),1.00(3H,s),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.23(3H,s),0.75-2.08(23H,m),3.03(1H,s),3.28(1H,d,J=11.28Hz),3.40-3.51(3H,m),4.17(1H,d,J=11.28Hz)
MS FAB(m/z):491(M⁺+1)
実施例６
２２β−ベンジルオキシアセチルオキシ−３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシオレアン−１２−エン（化合物９）
化合物３、３８ｍｇをジクロロメタン５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１５ｍｇとベンジルオキシアセチルクロライド１８μｌを加えて室温で１．５時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色泡状の化合物９、３６ｍｇ（収率７６％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.81(3H,s),0.90(3H,s),0.96(3H,s),0.98(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.87-2.20(21H,m),3.23(1H,d,J=11.65Hz),3.46(1H,dd,J=4.44Hz,11.44Hz),4.03-4.10(3H,m),4.64(2H,d,J=1.94Hz),4.78(1H,t-like),5.25(1H,t-like),7.30-7.39(5H,m)
MS FAB(m/z):647(M⁺+1)
実施例７
２２β−ベンジルオキシアセチルオキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物１０）
化合物９、３６ｍｇをジクロロメタン１ｍｌとメタノール２ｍｌに溶解し、塩酸１ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物１０、３０ｍｇ（収率８8％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.80(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.84-2.20(21H,m),3.35(1H,d,J=11.1Hz),3.42-3.47(1H,m),4.10(2H,dd,J=16.37Hz,26.91Hz),4.20(1H,d,J=11.1Hz),4.64(2H,d,J=1.67Hz),4.78(1H,t-like),5.24(1H,t-like),7.28-7.38(5H,m)
MS EI(m/z):606(M⁺)
実施例８
３β、２２β−ジベンジルオキシ−２４（４β）−トリフェニルメチルオキシオレアン−１２−エン（化合物１２）
化合物１１、95mgを無水ＤＭＦ5mlに溶解し、６０％水素化ナトリウム83mgを加え、室温で1.5時間攪拌した後、ベンジルブロマイド75μlを加え４０℃で5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルエステルで希釈し、水で3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=10:1)にて精製して、無色固体の化合物１２、118mg（収率６5％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.33(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,s),0.92(3H,s),1.03(3H,s),1.08(3H,s),1.34(3H,s),0.70-2.15(21H,m),2.93-2.97(1H,m),3.06-3.07(1H,m),3.17(1H,d,J=9.2Hz),3.53(1H,d,J=9.2Hz),4.32(1H,d,J=11.9Hz),4.38(1H,d,J=11.9Hz),4.61(1H,d,J=11.9Hz),4.63(1H,d,J=11.9Hz),5.17(1H,t-like),7.19-7.50(25H,m)
MS FD(m/z):881(M⁺+1)
実施例９
３β、２２β−ジベンジルオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オール（化合物１３）
化合物１２、440mgをメタノール10ml,アセトン２mlに溶解し、濃塩酸0.4mlを加え、３０分還流した。反応液に水を加え、１Ｎ水酸化ナトリウムで中和した後、塩化メチレンで３回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=10:1)にて精製して、油状物質として化合物１３、231mg（収率72％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.88(3H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,s),1.21(3H,s),0.85-2.18(22H,m),3.07-3.08(1H,m),3.18-3.24(2H,m),4.16(1H,d,J=10.5Hz),4.32(1H,d,J=11.7Hz),4.39(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),4.67(1H,d,J=11.7Hz),5.22(1H,t-like),7.26-7.34(10H,m)
MS SIMS(m/z):639(M⁺+1)
実施例１０
３β、２２β−ジベンジルオキシ−２４（４β）−オキソオレアン−１２−エン（化合物１４）
塩化オキザリル0.15mlを塩化メチレン4mlに溶解した後、−78℃に冷却し、DMSO 0.23mlを塩化メチレンに溶解した溶液を加え、10分間攪拌した。この調製した反応液に、化合物１３、128mgを塩化メチレン2mlに溶解した溶液を加え、−78℃で15分間攪拌した。この反応液にトリエチルアミン0.7mlを加え、−78℃で5分間攪拌した後、0℃まで昇温した。反応液を水で希釈した後、塩化メチレンで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=10:1)にて精製して、無色泡状物質として化合物１４、104mg(収率82%)を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.21(3H,s),0.85-2.18(21H,m),3.07(1H,dd,J=3.1Hz,3.1Hz),3.18(1H,dd,J=5.1Hz,5.1Hz),4.20,4.61(1H,each,bothd,J=11.7Hz),5.23(1H,t-like),7.22-7.35(10H,m),10.07(1H,s)
MS SIMS(m/z):637(M⁺+1)
実施例１１
３β、２２β−ジベンジルオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オイックアシッド（化合物１５）
化合物１４、20mgをtert−ブタノール６mlに溶解し、２−メチル−２−ブテン1.5mlを加えた。この反応液に亜塩素酸ナトリウム250mgとリン酸一ナトリウム250mgを水2.5mlに溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルエステルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n−ヘキサン:酢酸エチルエステル=５:1)にて精製して、無色固体の化合物１５、6.8mg（収率34%）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.40(3H,s),0.85-2.19(21H,m),3.05-3.09(1H,m),3.15-3.19(1H,m),4.32(1H,d,J=11.83Hz),4.56(1H,d,J=11.83Hz),4.61(1H,d,J=11.83Hz),4.85(1H,d,J=11.83Hz),5.23(1H,t-like),7.23-7.52(10H,m).
MS EI(m/z):652(M⁺)
実施例１２
Ｎ−ｎ−ブチル−３β，２２β−ジベンジルオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オイックアミド（化合物１６）
化合物１５、20ｍｇを無水ＤＭＦ1ｍｌに溶解し、ＢＯＰ試薬16ｍｇを加えて室温で２時間撹拌した後、ｎ−ブチルアミン0.1ｍｌを加えて更に、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製して、無色泡状の化合物１６、１６ｍｇ（収率７３％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.92(3H,s),0.93(3H,s),1.01(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.34(3H,s),0.82-2.25(28H,m),3.08-3.18(4H,m),4.32(1H,d,J=11.65Hz),4.46(1H,d,J=11.65Hz),4.61(1H,d,J=11.65Hz),4.75(1H,d,J=11.65Hz),5.23(1H,t-like),7.28-7.37(10H,m),7.50(1H,t-like)
MS FAB(m/z):708(M⁺+1)
実施例１３
Ｎ−ｎ−ブチル−３β，２２β−ジヒドロオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オイックアミド（化合物１７）
化合物１６、１３ｍｇをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、１３ｍｇを加え、常圧、室温で２時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物１７、１０ｍｇ（収率１００％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.92(3H,s),1.02(3H,s),1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.38(3H,s),0.91-2.22(29H,m),3.10-3.25(3H,m),3.40-3.45(1H,m),3.77(1H,d,J=8.75Hz),5.27(1H,t-like),5.97(1H,t-like)
MS EI(m/z):527(M⁺)
実施例１４
３β、２４（４β）−ジアセトキシ−２１β，２２β−イソプロピリデンジオキシオレアン−１２−エン（化合物１９）
２１β，２２β−イソプロピリデンジオキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物１８）20mgを無水ピリジン0.5mlに溶解し、無水酢酸0.5mlを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=3：1)にて精製して無色固体として化合物19、19mg（収率80％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.92(3H,s),0.98(9H,s),1.00(3H,s),1.03(3H,s),1.11(3H,s),1.34(3H,s),1.49(3H,s),2.04(3H,s),2.07(3H,s),1.00-2.28(19H,m),3.73(2H,s),4.14(1H,d,J=11.5Hz),4.37(1H,d,J=11.5Hz),4.57-4.61(1H,m),5.27(1H,t-like)
MS EI(m/z):598(M⁺)
実施例１５
３β，２４（４β）−ジアセトキシオレアン−１２−エン−２１β，２２β−ジオール（化合物２０）
化合物19、18mgをジクロロメタン0.5ｍｌとメタノール1ｍｌに溶解し、1N塩酸0.2ｍｌを加えて室温で2時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ジクロロメタン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、無色固体として化合物20、14ｍｇ（収率79％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.96(3H,s),0.97(3H,s),0.98(6H,s),1.02(3H,s),1.03(3H,s),1.15(3H,s),2.02(3H,s),2.04(3H,s),0.99-2.27(21H,m),3.41(1H,t,J=3.6Hz),3.51(1H,dd,J=3.6Hz,7.5Hz),4.14(1H,d,J=11.7Hz),4.37(1H,d,J=11.7Hz),4.56-4.61(1H,m),5.26(1H,t-like)
MS FAB(m/z):581(M+Na⁺)
実施例１６
３β，２４（４β）−ジメトキシオレアン−１２−エン−２１β，２２β−ジオール（化合物２２）
２１β，２２β−イソプロピリデンジオキシ−３β，２４（４β）−ジメトキシオレアン−１２−エン（化合物２１）15mgをジクロロメタン1ｍｌとメタノール1ｍｌに溶解し、1N塩酸0.2ｍｌを加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して無色固体として化合物22、12ｍｇ（収率87％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.97(6H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.14(3H,s),0.73-2.26(21H,m),2.72(1H,dd,J=4.2Hz,11.9Hz),3.27(3H,s),3.31(1H,d,J=9.7Hz),3.35(3H,s),3.41(1H,t,J=3.6Hz),3.51(1H,dd,J=3.6Hz,7.5Hz),3.54(1H,d,J=9.7Hz),5.27(1H,t-like)
MS EI(m/z):502(M⁺)
実施例１７
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１β，２２β−ジオール（化合物２３）
ソヤサポゲノールＡ（化合物7）1.0gを無水DMF10mlに溶解し、ベンズアルデヒドジメチルアセタール0.38ml、カンファースルホン酸10mgを加えて室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=2：1）にて精製して無色固体として化合物23、728mg（収率61％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.08(3H,s),1.17(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.47(21H,m),3.42(1H,br s),3.51(1H,br s),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,dd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.31(1H,d,J=11.0Hz),5.27(1H,t-like),5.78(1H,s),7.32-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS FAB(m/z):585(M+Na⁺)
実施例１８
２１β，２２β−ジアセトキシ−３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン（化合物２４）および
２１β−アセトキシ−３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２２β−オール（化合物２５）
化合物23、100mgを無水ピリジン2.5mlに溶解し、無水酢酸1mlを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した後硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して無色固体として化合物24、23mg（収率20％）、化合物25、69mg（収率65％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物24）
0.80(3H,s),0.88(3H,s),0.97(3H,s),1.07(3H,s),1.08(3H,s),1.18(3H,s),1.48(3H,s),2.00(3H,s),2.07(3H,s),0.89-2.47(19H,m),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,dd,J=5.1Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.0Hz),4.90(2H,s),5.29(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):647(M+H)⁺
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物25）
0.87(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.08(3H,s),1.13(3H,s),1.18(3H,s),1.49(3H,s),2.14(3H,s),0.90-2.48(20H,m),3.46(1H,d,J=3.1Hz),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.65(1H,dd,J=5.9Hz,12.8Hz),4.31(1H,d,J=11.3Hz),4.94(1H,d,J=3.1Hz),5.28(1H,t-like),5.79(1H,s),7.28-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):604(M⁺)
実施例１９
２１β，２２β−ジアセトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物２６）
化合物24、23mgをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、5ｍｇを加え、常圧、室温で4時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物26、１6ｍｇ（収率82％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.79(3H,s),0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.07(3H,s),1.16(3H,s),1.25(3H,s),0.83-1.98(18H,m),2.00(3H,s),2.06(3H,s),2.23-2.28(1H,m),2.48(1H,br s),2.72(1H,br s),3.32-3.38(1H,m),3.45(1H,dd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.20(1H,d,J=11.1Hz),4.89(2H,s),5.27(1H,t-like),
MS EI(m/z):558(M⁺)
実施例２０
２１β−アセトキシオレアン−１２−エン−３β，２２β，２４（４β）−トリオール（化合物２７）
化合物25、20mgをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、5ｍｇを加え、常圧、室温で1時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物27、13ｍｇ（収率79％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.96(6H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,s),0.84-1.98(19H,m),2.13(3H,s),2.28-2.34(1H,m),2.43(1H,br s),2.71(1H,br s),3.32-3.50(3H,m),4.21(1H,d,J=11.1Hz),4.93(1H,d,J=3.3Hz),5.26(1H,t-like),
MS FAB(m/z):539(M+Na⁺)
実施例２１
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２１β，２２β−ジメトキシオレアン−１２−エン（化合物２８）、
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２２β−メトキシオレアン−１２−エン−２１β−オール（化合物２９）、および
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２１β−メトキシオレアン−１２−エン−２２β−オール（化合物３０）
化合物23、20mgを無水THFに溶解し、60％水素化ナトリウム14mgを加えて室温で1時間攪拌した後、ヨウ化メチル32μl加えて6時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=3：1）にて精製して、無色固体として化合物28、6mg（収率28％）、化合物29、5mg（収率26％）、化合物30、3mg（収率14％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物28）
0.94(6H,s),0.99(3H,s),1.03(3H,s),1.07(3H,s),1.15(3H,s),1.48(3H,s),0.88-2.47(19H,m),3.02(2H,br s),3.43(3H,s),3.46(3H,s),3.62(1H,d,J=11.5Hz),3.64(1H,dd,J=5.7Hz,12.1Hz),4.31(1H,d,J=11.5Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.32-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):590(M⁺)
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物29）
0.95(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.03(3H,s),1.08(3H,s),1.16(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(20H,m),2.99(1H,d,J=3.3Hz),3.40(3H,s),3.57(1H,d,J=3.3Hz),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.64(1H,dd,J=5.6Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.1Hz),5.27(1H,t-like),5.79(1H,s),7.31-7.38(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):576(M⁺)
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物30）
0.92(3H,s),0.95(3H,s),0.96(3H,s),0.99(3H,s),1.08(3H,s),1.15(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.46(20H,m),2.91(1H,d,J=3.9Hz),3.44(1H,d,J=3.9Hz),3.47(3H,s),3.62(1H,J=10.8Hz),3.64(1H,dd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=10.8Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.38(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):576(M⁺)
実施例２２
２１β，２２β−ジメトキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物３１）
化合物28、20mgをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、5ｍｇを加え、常圧、室温で1時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物31、１5ｍｇ（収率89％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.93(6H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),0.83-1.88(18H,m),2.18-2.21(1H,m),2.41(1H,br s),2.74(1H,br s),3.01(2H,s),3.32-3.50(2H,m),3.42(3H,s),3.45(3H,s),4.21(1H,d,J=11.3Hz),5.22(1H,t-like),
MS EI(m/z):502(M⁺)
実施例２３
２２β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２１β，２４（４β）−トリオール（化合物３２）
化合物29、13mgをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、5ｍｇを加え、常圧、室温で2.5時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物32、7ｍｇ（収率68％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),0.99(3H,s),1.02(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.82-1.89(19H,m),2.25-2.31(2H,m),2.41(1H,br s),2.73(1H,br s),2.98(1H,d,J=3.3Hz),3.32-3.37(1H,m),3.40(3H,s),3.42-3.48(1H,m),3.56(1H,d,J=3.3Hz),4.21(1H,d,J=11.1Hz),5.24(1H,t-like),
MS EI(m/z):488(M⁺)
実施例２４
２１β−メトキシオレアン−１２−エン−３β，２２β，２４（４β）−トリオール（化合物３３）
化合物30、8mgをメタノール１ｍｌとジクロロメタン１ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ−Ｃ、5ｍｇを加え、常圧、室温で1時間接触還元を行った。反応液をセライトろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体の化合物33、6ｍｇ（収率80％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.91(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),0.95(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),0.82-2.18(20H,m),2.41(1H,br s),2.73(1H,br s),2.90(1H,d,J=4.0Hz),3.32-3.46(3H,m),3.46(3H,s),4.21(1H,d,J=11.1Hz),5.22(1H,t-like),
MS EI(m/z):488(M⁺)
実施例２５
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２１，２２−ジオキソオレアン−１２−エン（化合物３４）、および
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２２−オキソオレアン−１２−エン−２１β−オール（化合物３５）
塩化オキサリル0.15mlをジクロロメタン4mlに溶解した後、−78℃に冷却し、DMSO 0.25mlをジクロロメタン1mlに溶解した溶液を加え、10分間攪拌した。この調製した反応液に化合物23、200mgをジクロロメタン4mlに溶解した溶液を滴下し、−78℃で15分間攪拌した。この溶液にトリエチルアミン0.74mlを加え、−78℃で5分間攪拌した後、徐々に0℃まで昇温した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、ジクロロメタン）にて精製して、黄色固体として化合物34、76ｍｇ（収率37％）、化合物35、30mg（収率15％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物34）
0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.20(3H,s),1.49(3H,s),0.90-2.63(19H,m),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.64(1H,dd,J=5.3Hz,11.4Hz),4.29(1H,d,J=11.1Hz),5.41(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):558(M⁺)
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物35）
0.70(3H,s),0.97(3H,s),1.06(3H,s),1.09(3H,s),1.12(3H,s),1.27(3H,s),1.49(3H,s),0.91-2.49(19H,m),3.60-3.68(3H,m),4.19(1H,d,J=4.2Hz),4.30(1H,d,J=11.1Hz)5.32(1H,t-like),5.79(1H,s),7.30-7.40(3H,m),7.48-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):560(M⁺)
実施例２６
２１，２２−ジオキソオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物３６）
化合物34、25mgをジクロロメタン1ｍｌとメタノール2ｍｌに溶解し、1N塩酸0.5ｍｌを加えて室温で4時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=1：1）にて精製して、無色固体として化合物36、12ｍｇ（収率59％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.91(3H,s),0.94(3H,s),1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.18(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.75(21H,m),3.32-3.39(1H,m),3.41-3.49(1H,m),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.40(1H,t-like),
MS FAB(m/z):471(M+H)⁺
実施例２７
２２−オキソオレアン−１２−エン−３β，２１β，２４（４β）−トリオール（化合物３７）
化合物35、25mgをジクロロメタン1ｍｌとメタノール2ｍｌに溶解し、1N塩酸0.5ｍｌを加えて室温で4時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=1：1）にて精製して、無色固体として化合物37、13ｍｇ（収率61％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.69(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),1.26(3H,s),0.80-2.73(21H,m),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.49(1H,m),3.65(1H,d,J=4.1Hz),4.18(1H,d,J=4.1Hz),4.21(1H,d,J=11.2Hz),5.30(1H,t-like),
MS FAB(m/z):473(M+H)⁺
実施例２８
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１β，２２β−ジオール（化合物２３）、
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１α，２２α−ジオール（化合物３８）、
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１α，２２β−ジオール（化合物３９）、および
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１β，２２α−ジオール（化合物４０）
水素化アルミニウムリチウム30mgを無水THF3mlに懸濁させ氷冷下で化合物34、193mgを無水THF2mlに溶解した溶液を滴下し、2時間攪拌した。反応液に飽和硫酸ナトリウム溶液を加え、室温でしばらく攪拌した。不溶物をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：THF=3：1）にて精製して、化合物23、化合物38の混合物として89mg（収率46％）、化合物39、11mg（収率5％）、化合物40、8mg（収率4％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物39）
0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.95(3H,s),1.08(6H,s),1.10(3H,s),1.48(3H,s),0.85-2.48(21H,m),3.21-3.44(2H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.30(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.40(3H,m),7.48-7.53(2H,m)
MS FAB(m/z):585(M+Na⁺)
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物40）
0.91(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.16(3H,s),1.48(3H,s),0.85-2.48(21H,m),3.27-3.35(2H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.25(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.48-7.52(2H,m)
MS FAB(m/z):585(M+Na⁺)
実施例２９
オレアン−１２−エン−３β，２１α，２２β，２４（４β）−テトラオール（化合物４１）
化合物39、11mgをジクロロメタン0.5ｍｌとメタノール1ｍｌに溶解し、1N塩酸0.1ｍｌを加えて室温で4時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n−ヘキサン：酢酸エチル=1：1）にて精製して、無色固体として化合物41、3ｍｇ（収率34％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.91(3H,s),1.05(3H,s),1.08(3H,s),1.23(3H,s),0.85-2.27(23H,m),3.20-3.35(3H,m),3.40-3.46(1H,m),4.19(1H,d,J=11.3Hz),5.26(1H,t-like),
MS EI(m/z):474(M⁺)
実施例３０
オレアン−１２−エン−３β，２１β，２２α，２４（４β）−テトラオール（化合物４２）
化合物40、9mgをジクロロメタン0.5ｍｌとメタノール1ｍｌに溶解し、1N塩酸0.1ｍｌを加えて室温で4時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n-ヘキサン：酢酸エチル=1：1）にて精製して、無色固体として化合物42、4ｍｇ（収率58％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.93(3H,s),0.99(6H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.82-2.44(21H,m),3.00-3.05(1H,m),3.10-3.14(1H,m),3.22-3.47(3H,m),3.42(1H,dd,J=6.6Hz,11.0Hz),4.20(1H,d,J=11.0Hz),5.23(1H,t-like),
MS EI(m/z):474(M⁺)
実施例３１
２１β−アセトキシ−３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２２−オキソオレアン−１２−エン（化合物４３）
実施例18の方法に従って、化合物25、91mgから化合物43、49mg（収率54％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.86(3H,s),0.97(3H,s),1.03(3H,s),1.04(3H,s),1.08(3H,s),1.27(3H,s),1.49(3H,s),2.18(3H,s),0.90-2.49(19H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.32(2H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.40(3H,m),7.48-7.52(2H,m)
MS EI(m/z):602(M⁺)
実施例３２
２１β−アセトキシ−３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２２β−メシルオキシオレアン−１２−エン（化合物４４）
化合物25、316mgを無水ピリジン8mlに溶解し、メタンスルホニルクロライド162μｌ、触媒量の４-DMAPを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた固体をn-ヘキサン：酢酸エチルの混液で洗浄し、化合物44、331mg（収率93％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.91(3H,s),0.98(3H,s),1.00(3H,s),1.08(3H,s),1.10(3H,s),1.19(3H,s),1.49(3H,s),2.14(3H,s),0.93-2.48(18H,m),3.08(3H,s),3.60-3.68(2H,m),3.72-3.78(1H,m),4.30(1H,d,J=11.5Hz),4.59(1H,d,J=3.1Hz),4.97(1H,d,J=3.1Hz),5.30(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS TSP(m/z):700(M+NH₄ ⁺)
実施例３３
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１β−オール（化合物４５）
化合物44、315mgに氷冷下で水素化トリエチルホウ素リチウム（1.0MTHF溶液）4.6mlを加え、室温で１５分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1）にて精製して、泡状物質として化合物45、221ｍｇ（収率88％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.85(3H,s),0.94(6H,s),0.96(3H,s),1.08(3H,s),1.18(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(22H,m),3.47(1H,br s),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.64(1H,dd,J=5.1Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)
MS TSP(m/z):564(M+NH₄ ⁺)
実施例３４
オレアン−１２−エン−３β，２１β，２４（４β）−トリオール（化合物４６）
実施例12の方法に従って、化合物45、46mgから無色固体として化合物46、18mg（収率46％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.84(3H,s),0.89(3H,s),0.92(3H,s),0.93(6H,s),1.16(3H,s),1.24(3H,s),0.86-2.48(24H,m),3.33(1H,d,J=11.3Hz),3.39-3.48(2H,m),4.20(1H,d,J=11.3Hz),5.22(1H,t-like),
MS TSP(m/z):476(M+NH₄ ⁺)
実施例３５
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシ−２１−オキソオレアン−１２−エン（化合物４７）
実施例25の方法に従って、化合物45、110mgから、無色固体として化合物47、56mg（収率51％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物34）
0.96(3H,s),0.98(3H,s),1.02(3H,s),1.08(3H,s),1.13(3H,s),1.21(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.50(21H,m),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.64(1H,dd,J=4.9Hz,12.6Hz),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.34(1H,t-like),5.79(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.53(2H,m)
MS FAB(m/z):567(M+Na⁺)
実施例３６
３β，２４（４β）−ベンジリデンジオキシオレアン−１２−エン−２１α−オール（化合物４８）
実施例28の方法に従って、化合物47、55mgから、無色固体として化合物48、11mg（収率20％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm （化合物34）
0.86(3H,s),0.87(3H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.14(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(22H,m),3.52(1H,dd,J=4.6Hz,12.1Hz),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,dd,J=5.1Hz,11.8Hz),4.30(1H,d,J=11.0Hz),5.23(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.53(2H,m)
MS FAB(m/z):569(M+Na⁺)
実施例３７
オレアン−１２−エン−３β，２１α，２４（４β）−トリオール（化合物４９）
実施例19の方法に従って、化合物48、11mgから、無色固体として化合物49、7mg（収率82％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ ppm
0.85(3H,s),0.86(3H,s),0.89(3H,s),0.92(6H,s),0.96(3H,s),1.12(3H,s),1.23(3H,s),0.83-2.21(21H,m),3.32(1H,d,J=11.0Hz),3.39-3.45(1H,m),3.50(1H,dd,J=5.6Hz,11.8Hz),4.19(1H,d,J=11.0Hz),5.21(1H,t-like)
MS TSP(m/z):459(M+H)⁺
実施例３８
３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシ−２２β−トシルオキシオレアン−１２−エン（化合物５０）
化合物１、５００mgをピリジンに溶解し、ｐ−トルエンスルホニルクロライド２８７mg、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物５０、６５４mg（収率１００％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.76(3H,s),0.84(9H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),1.10(3H,s),1.14(3H,s),1.21(3H,s),1.37(3H,s),1.44(3H,s),0.78-2.10(21H,m),2.45(3H,s),3.22(1H,d,J=11.65Hz),3.43-3.46(1H,m),4.03(1H,d,J=11.65Hz),4.34-4.37(1H,m),5.22(1H,t-like)
MS FD(m/z):652(M⁺)
実施例３９
３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシオレアン−１２、２１−ジエン（化合物５１）
化合物５０、６５mgに氷冷下で水素化トリエチルホウ素リチウム（1.0M THF溶液）2mlを加え、65℃で１時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥後、無機塩を濾別した。溶液を減圧濃縮した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開系、n-ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１）にて精製して、無色固体として化合物５１、38mg（収率79％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.88(3H,s),0.96(9H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.90-2.13(19H,m),3.23(1H,d,J=11.54Hz),3.45-3.48(1H,m),4.05(1H,d,J=11.54Hz),5.20-5.32(3H,m)
MS EI(m/z):480(M⁺)
実施例４０
オレアン−１２、２１−ジエン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物５２）
化合物５１、４８mgをメタノール１ml、ジクロロメタン１mlに溶解し、1N塩酸0.5mlを加え１時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物５２、３６mg（収率８２％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.84-2.13(19H,m),2.36(1H,d,J=4.10Hz),2.68(1H,d,J=6.67Hz),3.32-3.37(1H,m),3.43-3.48(1H,m),4.21(1H,d,J=11.28Hz),5.20-5.30(3H,m)
MS EI(m/z):440(M⁺)
実施例４１
オレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物５３）
化合物５１、３０mgをメタノール２ml、ジクロロメタン１mlに溶解し、２０％Pd（OH）₂−C ５mgを加え一晩常圧接触還元を行った。反応液をろ過し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物５３、２６mg（収率９３％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.82(3H,s),0.87(6H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),1.25(3H,s),0.78-2.03(23H,m),2.37(1H,d,J=4.16Hz),2.71(1H,dd,J=2.50Hz,8.88Hz),3.32-3.37(1H,m),3.42-3.48(1H,m),4.21(1H,d,J=10.88Hz),5.18(1H,t-like)
MS EI(m/z):442(M⁺)
実施例４２
３β−ベンゾイルオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オール（化合物５６）
化合物５３、1.00g（2.26mmol）をピリジン10mlに溶解しトリチルクロライド881mg（3.16mmol）を加え、５時間還流した。溶媒を留去後、水を加え酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、溶液を減圧濃縮して化合物５４（粗生成物）、1.5gを得た。化合物５４（粗生成物）、1.5gをジクロロメタン２０mlに溶解し、4-DMAP 690mg，ベンゾイルクロライド476.5mgを加え２時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで希釈し水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮して、化合物５５（粗生成物）、1.7gを得た。化合物５５（粗生成物）、1.7gをメタノール20ml、アセトン50mlに溶解し、濃塩酸0.5mlを加え７０℃で２時間攪拌した。1N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、溶媒留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n-ヘキサン:酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無色固体として化合物56，818mg（収率66％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.84(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),0.98(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.60(3H,s),0.80-2.10(24H,m),3.59(1H,t,J=10.7Hz),4.26(1H,dd,J=11.7Hz,2.6Hz),4.92(1H,dd,J=8.6Hz,7.6Hz),5.19(1H,t,J=3.6Hz),7.43-7.60(3H,m),7.96-8.00(2H,m).
FABMS(m/z):569(M⁺+Na)
実施例４３
３β−ベンゾイルオキシ−２４（４β）−オキソオレアン−１２−エン（化合物５７）
化合物５６、1.50mgをジクロロメタン5mlに溶解し、ピリジニウムクロロクロメート71.1mgを加え１時間攪拌した。１時間後ピリジニウムクロロクロsメート71.1mgを追加し更に１時間攪拌した。反応液にシリカゲルを加えろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n-ヘキサン:酢酸エチル＝２０：１)にて精製して、無色固体として化合物57，142mg（収率95％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.88(3H,s),0.91(3H,s),0.96(3H,s),1.16(3H,s),1.17(3H,s),1.58(3H,s),0.80-2.20(23H,m),4.93(1H,dd,J=11.4Hz,5.9Hz),5.20(1H,t,J=3.5Hz),7.41-7.59(3H,m),7.97-8.00(2H,m),10.23(1H,s).
FABMS(m/z):545(M⁺+1)
実施例４４
２４（４β）−オキソオレアン−１２−エン−３β−オール（化合物５８）
化合物５７、121mg（0.222mmol）をメタノール3ml，THF4mlに溶解し、１N水酸化ナトリウム水溶液0.5mlを加え3時間攪拌した。１N塩酸を加え中和し、溶媒留去後、水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n-ヘキサン:酢酸エチル＝１２：１)にて精製して、無色固体として化合物58，75.4mg（収率77％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.87(9H,s),0.99(3H,s),1.14(3H,s),1.29(3H,s),0.80-2.10(23H,m),3.10-3.25(2H,m),5.19(1H,t,J=3.6Hz),9.77(1H,d,J=2.3Hz).
FABMS(m/z):441(M⁺+1)
実施例４５
２４（４β）−メチルオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物５９）
化合物５８、50.0mg（0.114mmol）をTHF2mlに溶解し、−７８℃に冷却した。同温度でMeLiのエーテル溶液0.42ml(1.08mmol/ml)を加えた後、３０分かけて０℃まで昇温し、０℃で更に１０分攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:THF＝2.2：１)にて精製して、無色固体として化合物59，39.0mg（収率75％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.87(6H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,s),1.23(3H,d,J=6.3Hz),0.80-2.10(25H,m),3.42(1H,dd,J=12.1Hz,3.8Hz),4.57(1H,q,J=6.3Hz),5.19(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):479(M⁺+Na)
実施例４６
３β−ベンゾイルオキシオレアン−１２−エン−２４（４β）−オイックアシッド（化合物６０）
化合物５７、３００mgをtert-ブタノール１５mlに溶解し、２−メチル−２−ブテン2.93mlを加えた。この反応液に亜塩素酸ナトリウム２５０mgとリン酸一ナトリウム430mgを水2.0mlに溶解した溶液を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルエステルで抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩を濾別し、溶液を減圧濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n-ヘキサン:酢酸エチルエステル=４:1)にて精製して、無色固体の化合物６０、261mg（収率85％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.84(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.16(3H,s),1.37(3H,s),0.80-2.60(23H,m),4.81(1H,dd,J=12.3Hz,4.3Hz),5.21(1H,t,J=3.4Hz),7.40-7.58(3H,m),8.05-8.08(2H,m),.
FABMS(m/z):583(M⁺+Na)
実施例４７
メチル{オレアン−１２−エン−３β−オール−２４（４β）−オエイト｝（化合物６２）
化合物６０、251mgをメタノール1ml，THF6mlに溶解し、4N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え室温で一晩攪拌した。１N塩酸を加え、ｐＨ３とし、溶媒留去後、水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥した。無機塩をろ別後、溶液を減圧濃縮した。得られた残査をメタノール6ml、THF6mlに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタンのヘキサン溶液を過剰量加え室温で１分攪拌した。溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開系、n-ヘキサン:酢酸エチル＝１５：１)にて精製して、無色固体として化合物62，136mg（収率65％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.79(3H,s),0.83(3H,s),0.87(3H,s),0.98(3H,s),1.13(3H,s),1.41(3H,s),1.58(3H,s),0.80-2.10(23H,m),3.09(1H,td,J=12.0Hz,4.5Hz),3.34-3.38(1H,m),3.68(3H,s),5.19(1H,t,J=3.5Hz).
FABMS(m/z):493(M⁺+Na)
実施例４８
２４（４β）−メチル−２４（４β）−オキソオレアン−１２−エン−３β−オール（化合物６３）、および
２４（４β）、２４（４β）−ジメチルオレアン−１２−エン−３β、２４（４β）−ジオール（化合物６４）
化合物６２、30.0mgをTHF2mlに溶解し、−７８℃に冷却した。同温度でMeLiのエーテル溶液0.71ml(1.08mmol/ml)を加えた後、３０分かけて室温まで昇温し、室温で更に４時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:THF＝６：１)にて精製して、無色固体として化合物63，16.7mg（収率58％）及び化合物6４，3.4mg（収率11％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm（化合物63）
0.81(3H,s),0.83(3H,s),0.87(3H,s),1.01(3H,s),1.14(3H,s),1.39(3H,s),1.59(3H,s),2.18(3H,s),0.80-2.20(23H,m),3.05(1H,td,J=11.9Hz,4.1Hz),3.18-3.22(1H,m),5.20(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):454(M⁺+1)
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm（化合物64）
0.83(3H,s),0.87(6H,s),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.41(3H,s),1.42(3H,s),0.80-2.40(25H,m),3.37-3.43(1H,m),5.21(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):493(M⁺+Na)
実施例４９
２２−メチレンオレアン−１２−エン−３（−オール（化合物６５）
化合物５８、25mgをTHF1mlに溶解し、Tebbe試薬（0.5mmol/mlトルエン溶液）0.57mlを０℃で加え、０℃で３０分、室温で一晩攪拌した。ジエチルエーテル、1N-NaOHを加えろ過、ろ液を減圧濃縮した。水を加え酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:THF＝５：１)にて精製して、無色固体として化合物６５，17.9mg（収率72％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.87(6H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.14(3H,s),1.18(3H,s),0.80-2.10(24H,m),3.20-3.35(1H,m),5.09(1H,dd,J=17.6Hz,1.7Hz),5.17-5.24(2H,m),6.06(1H,dd,J=17.6Hz,11.2Hz).
FABMS(m/z):(M⁺+Na)
実施例５０
２１−オキソオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物６６）
実施例19の方法に従って、化合物47、7mgから、無色固体として化合物66、6mg（収率100％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.00(6H,s),1.11(3H,s),1.20(3H,s),1.25(3H,s),0.83-2.50(23H,m),3.34(1H,d,J=11.0Hz),3.45(1H,dd,J=3.8Hz,11.0Hz),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.32(1H,t-like)
MS TSP(m/z):474(M+NH4⁺)
実施例５１
２２β−エチルマロニルオキシ−３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシオレアン−１２−エン（化合物６７）
化合物3、100mgをジクロロメタン3mlに溶解し、４-ジメチルアミノピリジン37mg、エチルマロニルクロライド38μlを加えて、室温で30分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ジクロロメタンで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1）にて精製して、無色固体として化合物67、85ｍｇ（収率67％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.83(3H,s),0.90(3H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.22(3H,s),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.86-2.21(21H,m),3.23(1H,d,J=11.5Hz),3.35(2H,s),3.46(1H,dd,J=4.6Hz,9.5Hz),4.05(1H,d,J=11.5Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.73(1H,t-like),5.32(1H,t-like)
MS TSP(m/z):635(M+Na⁺)
実施例５２
２２β−マロニルオキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物６８）
化合物67、73mgをエタノール5ml、ジクロロメタン1mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム0.8mlを加えて、室温で1時間攪拌した。反応液を1N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。溶液を減圧濃縮し、得られた残さをメタノール2ml、ジクロロメタン1mlに溶解し、1N塩酸0.5mlを加えて、室温で30分攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物68、54ｍｇ（収率83％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ ppm
0.81(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),0.91(3H,s),0.96(3H,s),1.12(3H,s),1.22(3H,s),0.84-2.20(21H,m),3.28-3.44(2H,m),3.33(2H,s),4.18(1H,d,J=11.3Hz),4.71(1H,t-like),5.22(1H,t-like)
MS FAB(m/z):567(M+Na⁺)
実施例５３
３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシ−２２β−メトキシカルボニルプロポキシオレアン−１２−エン（化合物６９）
化合物3、50mgを無水DMF1mlに溶解し、60％水素化ナトリウム20mgを加えて、室温で2.5時間攪拌した後、トリメチル-4-ブロモオルトブチレート87μlを加えて50℃で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えて、水で２回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮し、得られた残さをシリカゲルクロマトグラフィー（展開系、n-ヘキサン：酢酸エチル=5：1）にて精製し、無色固体として化合物69、15ｍｇ（収率24％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.86(3H,s),0.88(3H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.82-2.13(23H,m),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.86-2.89(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.23(1H,d,J=11.5Hz),3.46(1H,dd,J=4.6Hz,9.5Hz),3.52-3.58(1H,m),3.67(3H,s),4.05(1H,d,J=11.5Hz),5.23(1H,t-like)
MS TSP(m/z):599(M+H)⁺
実施例５４
２２β−メトキシカルボニルプロポキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物７０）
化合物69、15mgをメタノール1ml、ジクロロメタン0.5mlに溶解し、1N塩酸0.2mlを加えて、室温で15分間攪拌した。ジクロロメタンで抽出後、硫酸マネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物70、13ｍｇ（収率94％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.86(3H,s),0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.83-2.13(25H,m),2.42(2H,t,J=7.2Hz),2.86-2.88(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.67(3H,s),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.21(1H,t-like)
MS TSP(m/z):576(M+NH4⁺)
実施例５５
オレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール−２２β−Ｏ−プロパンカロボキシリックアシッド（化合物７１）
化合物70、13mgをメタノール2ml、ジクロロメタン1mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム0.8ml加えて、室温で10時間攪拌した。反応液を1N塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出後、硫酸マグネシウムで乾燥した。無機塩をろ別し、溶液を減圧濃縮して、無色固体として化合物71、10ｍｇ（収率83％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃+CD₃OD)δ ppm
0.86(3H,s),0.88(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.24(3H,s),0.82-2.12(23H,m),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.88-2.91(1H,m),3.20-3.26(1H,m),3.33(1H,d,J=11.0Hz),3.39-3.44(1H,m),3.53-3.60(1H,m),4.20(1H,m),5.22(1H,t-like)
MS TSP(m/z):543(M-H)^-
実施例５６
３β，２４（４β）−イソプロピリデンジオキシ−２２β−アニリンカルボニルオキシオレアン−１２−エン（化合物72）
化合物3、30.0mgをピリジン２mlに溶解し、フェニルイソシアネート１４mgを加え１hr還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩を濾別した。溶液を減圧濃縮し、得られた固体をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:THF＝7：１)にて精製して、無色固体として化合物72、23.0mg（収率62％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.89(3H,s),0.92(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.16(6H,s),1.23(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.80-2.30(21H,m),3.23(1H,d,J=11.6Hz),3.46(1H,dd,J=9.3,4.1Hz),4.05(1H,d,J=11.6Hz),4.65(1H,t,J=3.8Hz),5.27(1H,t-like),6.50(1H,s),7.05(1H,t,J=7.2Hz),7.28-7.42(4H,m).
FABMS(m/z):640(M+Na)⁺
実施例５７
２２β−アニリノカルボニルオキシオレアン−１２−エン−３β，２４（４β）−ジオール（化合物73）
化合物７２、20.0mgをメタノール1mlに溶解し、１N HCl 0.1mlを加え室温で５分攪拌した。溶媒留去後、NaHCO3飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩を濾別した。溶液を減圧濃縮し、得られた固体をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:THF＝2.5：１)にて精製して、無色固体として化合物73、16.2mg（収率87％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.88(3H,s),0.90(3H,s),0.92(3H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.70(23H,m),3.31-3.49(2H,m),4.21(1H,dd,J=11.4,2.0Hz),4.65(1H,t,J=4.1Hz),5.26(1H,t,J=3.2Hz),6.49(1H,s),7.05(1H,t,J=7.4Hz),7.27-7.43(4H,m).
FABMS(m/z):600(M+Na)⁺
実施例５８
２２β−アミノカルボニルオキシオレアン−１２−エン−３β、２４（４β）−ジオール（化合物74）
化合物３、5.6mgをピリジン0.2mlに溶解し、トリクロロアセチルイソシアネート4.2mgを加え室温で１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた固体にメタノール0.5ml，炭酸カリウム6.2mgを加え室温で１０分攪拌した。溶媒留去後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。溶液を減圧濃縮し、得られた固体にメタノール0.5ml，1N HCl 0.1mlを加え室温で１０分攪拌した。溶媒留去後、NaHCO₃飽和水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後、無機塩を濾別した。溶液を減圧濃縮し、得られた固体をpreparative TLC(展開系、n-ヘキサン:AcOEt＝１：1.5)にて精製して、無色固体として化合物74、2.5mg（収率44％）を得た。
¹H-NMR(CDCl₃)δ ppm
0.84(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.95(3H,s),1.00(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.80(23H,m),3.32-3.48(2H,m),4.21(1H,d,J=11.0Hz),4.48-4.56(3H,m),5.24(1H,t,J=3.5Hz)
FABMS(m/z):524(M+Na)⁺
製剤例１錠剤
常法により湿式造粒し、ステアリン酸マグネシウムを添加したのち打錠し、一錠当たり下記の組成の錠剤を製造した。

製剤例２座剤
ウイラップゾールH-15を60℃で加熱して溶かし、化合物２を加えて分散させ座剤コンテナに充填し、室温に冷却して1個当たり下記の組成の座剤を製造した。

試験例１
肝細胞障害抑制モデル(in vitro)における効果
Hep G2細胞にアフラトキシンB₁（１０^-5M）存在下、被検化合物を0.1−10μg/mlの濃度で添加し、CO₂インキュベーター中で３７℃、４８時間培養した。培養終了後、細胞をトリパンブルーで染色し、その色素取り込み能をモノセレーター（オリンパス社製）で測定した。肝細胞障害抑制率（％）は以下に示される式に従って算出した。但し、対照群の値はアフラトキシンB₁単独存在下での吸光度（％）を示し、処置群の値はアフラトキシンB₁と被検化合物との共存下での吸光度（％）を示す。
その結果、化合物２、６、１０、１７、２０、２２、２６、２７、３２、３３、３６、３７，４６、４９、６６および７３は、５％以上の肝細胞障害抑制効果を示した。

試験例２
コンカナバリアンＡ(Con A)肝炎モデルにおける効果
２１−２５ｇのBALB/ｃ系雄性マウス（８週齢）に生理食塩水に溶解したCon Aを２０ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与して肝炎を発症させた。被検化合物（化合物７）を２５％ジメチルスルホキシド、２５％ポリエチレングリコール４００、０．２５％カルボキシメチルセルロースの混合液（コントロールビークル）に懸濁し、Con A投与２時間前および１４時間前に０．２ｍｇ／マウス、１．０ｍｇ／マウス、および２．０ｍｇ／マウスの３用量で皮下投与した。対照群としてコントロールビークルのみを投与した。Con A投与２４時間後に、エーテル麻酔下、屠殺し、血漿（プラズマ）中アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）活性を肝障害の指標として測定した。
その結果は、図１に示される通りであった。すなわち、被検化合物で処理されない場合（対照群）のＡＬＴ活性は２０６８±５１８（ｕ／ｌ）に対し、化合物７の１．０ｍｇ／マウスおよび２．０ｍｇ／マウスの処置群でＡＬＴ活性は５５±１６（ｕ／ｌ）と、Con A未処置群の値（すなわち正常値）と同じレベルまで低下した。

Claims

下記の式（Ｉ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる、肝疾患治療剤。

［式中、
Ｒ¹は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基、または
低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ²は、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は水素原子、アリールメチル基、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は水素原子または低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、アリール基、または低級アルカノイル基を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹およびＲ²は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基またはアリール基を表す）を形成していもてよく、
Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
アリール基、
ヒドロキシメチル基、
−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラルキル基、低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルカルボニル基、またはアリール低級アルケニルカルボニル基を表す）を表し、
あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、またはアルキリデン基を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨを表す。］
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、かつ、ＸがＯを表す、請求項１記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、かつ、ＸがＯを表す、請求項１記載の肝疾患治療剤。
下記の式（Ｉａ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩。

［式中、
Ｒ¹は、水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ²は、ヒドロキシメチル基、低級アルコキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチル基、またはカルボキシル基を表すか、
あるいはＲ¹およびＲ²は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ¹⁴）Ｒ¹⁵−Ｏ−ＣＨ２−（ここで、Ｒ¹⁴およびＲ¹⁵は同一または異なり、水素原子または低級アルキル基を表す）を形成していてもよく、
Ｒ³およびＲ⁴は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
低級アルキル基、
低級アルケニル基、
アリール基、
ヒドロキシメチル基、
−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、または低級アルカノイル基を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アラルキル基、低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、アラルキルカルボニル基、低級アルケニル基、低級アルケニルカルボニル基、またはアリール低級アルケニルカルボニル基を表す）を表し、
あるいは、Ｒ³およびＲ⁴は一緒になって、オキソ基、ヒドロキシイミノ基、またはアルキリデン基を形成していてもよく、
Ｘは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨを表すが、
但し、Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²がヒドロキシメチル基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴が水酸基を表し、かつＸがＯを表す化合物は除く。］
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ³が水素原子を表し、かつ、ＸがＯを表す、請求項４記載の化合物またはその塩。
Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ³が水素原子を表し、Ｒ⁴がメトキシ基を表し、かつ、ＸがＯを表す、請求項４記載の化合物またはその塩。
下記の式（ＩＩ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩を有効成分として含有してなる、肝疾患治療剤。

［式中、
Ｒ¹⁶は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基、または
低級アルカノイルオキシ基を表し、
Ｒ¹⁷は
低級アルキル、
低級アルケニル、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は前記と同一の意味を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は同一または異なり、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、アリール基、またはアラルキル基を表す）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）を形成していてもよく、
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は前記と同一の意味を表す）、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²
（ここで、
Ｒ²²は
アミノ基、
−ＮＨ−ＣＯＯＲ²³（ここで、Ｒ²³はアリールメチル基、または低級アルキル基を表す）、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、または
−ＣＯＯＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は水素原子、低級アルキル基、またはアリールメチル基を表す）を表し、
ｍは１〜４の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²は前記と同一の意味を表し、Ｒ²⁵は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０〜３の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、または−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）を表し、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒ²⁰およびＲ²¹は、それぞれ前記Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹と同一の意味を表すが、但し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が同時に水素原子になる場合は除かれ、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰は一緒になって、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｐは１〜３の整数を表す）、または−ＯＣＯ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｑ−ＯＣＯ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｑは０〜２の整数を表す）を表し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨ、もしくは単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される。］
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰が共に水素原子を表し、Ｒ¹⁹およびＲ²¹が共に水酸基を表し、かつ、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹並びにＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってともにオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果ＹがＯを表す、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＯＲ^6aを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシ基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶を表すか、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項７に記載の肝疾患治療剤。
下記の式（ＩＩａ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩。

［式中、
Ｒ¹⁶は、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または
低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、
Ｒ¹⁷は
低級アルキル、
低級アルケニル、
−ＣＨ₂ＯＲ⁵（ここで、Ｒ⁵は前記と同一の意味を表す）、
ホルミル基、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂ＯＣＯＮ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＮ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＨ₂Ｎ（Ｒ⁷）Ｒ⁸（ここで、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同一の意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表すか、
あるいは、Ｒ¹⁶およびＲ¹⁷は一緒になって、−Ｏ−Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰−Ｏ−ＣＨ₂−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表す）を形成していてもよく、
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は、同一または異なり、
水素原子、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、
低級アルキル基、−Ｎ（Ｒ¹¹）Ｒ¹²（ここで、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＲ¹³（ここで、Ｒ¹³は前記と同一の意味を表す）、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²
（ここで、Ｒ²²は
アミノ基、
−ＮＨ−ＣＯＯＲ²³（ここで、Ｒ²³はアリールメチル基、または低級アルキル基を表す）、
水酸基、
アリールメチルオキシ基、または
−ＣＯＯＲ²⁴（ここで、Ｒ²⁴は水素原子、低級アルキル基、またはアリールメチル基を表す）を表し、
ｍは１〜４の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²は前記と同一の意味を表し、Ｒ²⁵は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基、またはアリール基を表し、ｎは０〜３の整数を表す）、
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、または−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）を表し、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹は一緒になって、オキソ基を表し、
Ｒ²⁰およびＲ²¹は、それぞれ前記Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹と同一の意味を表すが、但し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が同時に水素原子になる場合は除かれ、
あるいは、Ｒ¹⁸およびＲ²⁰は一緒になって、−Ｏ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｐ−Ｏ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｐは１〜３の整数を表す）、または−ＯＣＯ−［Ｃ（Ｒ⁹）Ｒ¹⁰］ｑ−ＯＣＯ−（ここで、Ｒ⁹およびＲ¹⁰は前記と同一の意味を表し、ｑは０〜２の整数を表す）を表し、
Ｙは、Ｏ、ＣＨ₂、またはＮＨ、もしくは単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成されるが、
但し、Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＣＨ₃を表し、Ｒ²⁰が水酸基またはメトキシ基を表し、Ｒ¹⁸およびＲ²¹が共に水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基またはメトキシ基を表し、かつ、Ｙが単結合を表す化合物、
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ²⁰が水酸基を表し、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＲ²¹が共に水素原子を表し、かつ、Ｙが単結合を表す化合物、および
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸が水酸基を表し、Ｒ¹⁹、Ｒ²⁰、およびＲ²¹が共に水素原子を表し、かつ、Ｙが単結合を表す化合物を除く。］
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を含む）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を含む）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を含む）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を含む）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹並びにＲ²⁰およびＲ²¹が一緒になってともにオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を含む）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を含む）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が一緒になってオキソ基を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を含む）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を含む）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子を表し、Ｒ²⁰およびＲ²¹が一緒になってオキソ基を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基を表し、Ｒ¹⁷は−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果ＹがＯを表す、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、Ｒ¹⁷が−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＯＲ^6aを表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
Ｒ¹⁶が水酸基、低級アルコキシ基（但し、メトキシ基を除く）、または低級アルカノイルオキシ基（但し、アセトキシ基を除く）を表し、Ｒ¹⁷が−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶を表すか、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁰が水素原子を表し、Ｒ²¹が水酸基または−ＯＲ¹³を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項１８に記載の化合物。
下記の式（ＩＩＩ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩。

［式中、
Ｒ¹、Ｒ²、およびＹは前記と同一の意味を表し、
Ｒ²⁷は、
−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²およびｍは前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²（ここで、Ｒ²²、Ｒ²⁵、およびｎは前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同一の意味を表す）、
−ＯＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶（ここで、Ｒ¹⁶は前記と同一の意味を表す）、または
−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表す。］
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯ−（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ¹⁶を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項２７に記載のトリテルペン誘導体。
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−Ｏ−（ＣＨ₂）ｍ−Ｒ²²を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項２７に記載のトリテルペン誘導体。
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯＣＨ（Ｒ²⁵）（ＣＨ₂）ｎ−Ｒ²²または−ＯＣＯＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＲ⁶を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項２７に記載のトリテルペン誘導体。
Ｒ¹が水酸基、低級アルコキシ基、または低級アルカノイルオキシを表し、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ⁵を表し、Ｒ²⁷が−ＯＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰を表し、Ｙが単結合を表し、その結果Ｙが結合する環において共鳴する二重結合が形成される、請求項２７に記載のトリテルペン誘導体。
請求項２７〜３１のいずれか一項に記載の化合物を有効成分として含有してなる、肝疾患治療剤。
下記の式（ＩＶ）で表されるトリテルペン誘導体またはその塩。

［式中、
Ｒ¹、Ｒ¹⁸、Ｒ¹⁹、およびＹは前記と同一の意味を表し、
Ｒ²⁸は
−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同じ意味を表す）、
−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、
−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは低級アルキル基を表す）、または
−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表すが、
但し、Ｒ¹が水酸基を表し、Ｒ¹⁸が水素原子を表し、Ｒ¹⁹が水酸基を表し、およびＲ²⁸がＣＨ₂ＯＨを表す化合物を除く。］
Ｒ¹⁸およびＲ¹⁹が水素原子、水酸基、または−ＯＲ¹³を表し、Ｒ²⁸が−ＣＯＮ（Ｒ²⁹）Ｒ³⁰（ここで、Ｒ²⁹およびＲ³⁰は前記と同じ意味を表す）、−Ｃ（Ｒ⁶）₂ＯＨ（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）、−ＣＯＲ^6a（ここで、Ｒ^6aは前記と同一の意味を表す）、または−ＣＨ＝ＣＨＲ⁶（ここで、Ｒ⁶は前記と同一の意味を表す）を表す、請求項３３に記載の化合物。
請求項３３または３４に記載の化合物を有効成分として含有してなる、肝疾患治療剤。