JP3727428B2 - Process for producing 11-cis retinal and synthetic intermediate useful for the process - Google Patents

Description

すなわち、化学式（１２）で表されるアルデヒドに化学式（１３）で表されるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールを反応させて化学式（１４）で表されるを化合物をつくり、それを脱水、酸化および還元することにより化学式（８）で表される１１−シス型レチナールを製造する方法が従来知られている［Ｗ．Ｏroshnik，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．,７８，２６５１（１９５６）］。
【０００４】
そして、上記従来の合成法による場合は、そこで用いる化学式（１３）で表されるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールは、メチルビニルケトンから誘導されるメチルビニルエチニルカルビノールに強酸を作用させて二重結合を移動させることによって一般に製造されている。しかしながら、その方法で得られる３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールは、シス体をかなりの割合で含むシス体とトランス体との混合物であり、それをそのまま使用しても１１−シス型レチナールを選択的に製造することはできない。そのため、そこで得られるトランス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールをシス−３−メチル−２−ペンテン−４−イン−１−オールから分離する必要があり、その結果、操作が繁雑になる。また、１１−シス型レチナールの収率も低いものとならざるを得ない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、入手の容易な原料を用いて、１１−シス型レチナールを、シス体とトランス体との分離工程を要することなく、簡単な工程で、高収率で、且つ選択的に製造する方法を提供することである。
さらに、本発明の目的は、上記の製造方法に有用に使用し得る新規な合成中間体を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく検討を重ねてきたが、その結果、特定の鉄カルボニル錯体アルデヒドを出発原料として用いて、下記の一連の工程（ｉ）〜工程（ｖ）を採用することによって、目的とする１１−シス型レチナールを、高収率かつ高選択的に得ることができることを見出した。さらに、本発明者らは、そのような一連の反応工程で生成する鉄カルボニル化合物が従来知られていない新規化合物であること、しかもそのままでも安定に保存可能であり、１１−シス型レチナールを製造する際の合成中間体として極めて有用であることを見出し、それらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、１１−シス型レチナールの製造方法であって、
（ｉ） 下記の化学式（１）；
【０００８】
【化１３】

で表される鉄カルボニル錯体アルデヒドに、下記の化学式（２）；
【０００９】
【化１４】

（式中、Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるトリメチルシリル酢酸エステル塩を作用させて、下記の化学式(３);
【００１０】
【化１５】

（式中Ｒ¹は前記と同じ基を示す）
で表される鉄カルボニル錯体エステルを製造する工程；
（ii） 上記の工程（ｉ）で得られる化学式（３）で表される鉄カルボニル錯体エステルに、リチウムメチルトリフェニル錫塩を作用させて下記の化学式(４);
【００１１】
【化１６】

で表される鉄カルボニル錯体ケトンを製造する工程；
（iii） 上記の工程（ii）で得られる化学式（４）で表される鉄カルボニル錯体ケトンに、下記の化学式（５）；
【００１２】
【化１７】

（式中Ｒ²は炭素数１〜４のアルキル基、Ｍはアルカリ金属を示す）
で表されるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩を作用させて、下記の化学式（６）；
【００１３】
【化１８】

で表される鉄カルボニル錯体ニトリルを製造する工程；
（iv） 上記の工程（iii）で得られる化学式（６）で表される鉄カルボニル錯体ニトリルにハロゲン化第二銅を作用させて、下記の化学式（７）；
【００１４】
【化１９】

で表される１１−シス型レチノニトリルを製造する工程；および
（ｖ） 上記の工程（iv）で得られる化学式（７）で表される１１−シス型レチノニトリルを還元して、下記の化学式（８）；
【００１５】
【化２０】

で表される１１−シス型レチナールを製造する工程；
を有することを特徴とする、１１−シス型レチナールの製造方法である。
【００１６】
そして、本発明は、下記の一般式（９）；
【００１７】
【化２１】

［式中、Ｘは、式：Ｒ¹ＯＯＣ−で表されるアルコキシカルボニル基（式中Ｒ¹は炭素数１〜４のアルキル基を示す）、または下記の式(１０)もしくは式（１１）；
【００１８】
【化２２】

で表される基を示す］
で表されるシス型鉄カルボニル錯体である。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明について詳細に説明する。
１１−シス型レチナールを製造するための本発明の方法について上記した工程（ｉ）〜（ｖ）の順に従って説明する。
【００２０】
○工程（ｉ）：
本発明におけるこの工程（ｉ）では、上記の化学式（１）で表される鉄カルボニル錯体アルデヒド［以下「鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）」という］に、上記の一般式（２）で表されるリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩［以下「リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）」という］を作用させて（反応させて）、上記の化学式（３）で表される鉄カルボニル錯体エステル［以下「鉄カルボニル錯体エステル（３）」という］を製造する。
この工程（ｉ）では、エステルのα位がトランス体である鉄カルボニル錯体エステルは殆ど生成せず、シス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）が選択的に生成する。この工程（ｉ）で得られる鉄カルボニル錯体エステル（３）は、粗なままで次の工程（ii）に用いることができる。
【００２１】
本発明者らは、工程（ｉ）において、トランス体が殆ど生成せず、シス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）が選択的に生成する理由を解明するために、鉄カルボニル錯体の形態になっていない下記の化学式（１５）で表される同種のアルデヒドを用いて、工程（ｉ）と同じ条件下に、リチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステルを作用させてみた。その結果、下記の反応式；
【００２２】
【化２３】

に示すように、エステルのα位がシス体であるエステル（１６ａ）を約３８重量％および該α位がトランス体であるエステル（１６ｂ）を約６０重量％の割合で含むシス体とトランス体の混合物が生成した。
そのため、上記の結果から、本発明では、この工程（ｉ）において、上記の化学式（１５）で表される鉄カルボニル錯体になっていない化合物を用いる代わりに、鉄カルボニル錯体の形態にした鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を原料として使用することによって、エステルのα位がシス体である鉄カルボニル錯体エステル（３）を選択的に製造することが可能になったことが確認された。このように、本発明では出発原料として鉄カルボニル錯体の形態の鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を用いてこの工程（ｉ）を行っている点に大きな特徴がある。
【００２３】
工程（ｉ）で用いる鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）の製法は特に制限されず、例えば入手の容易なβ−ヨノンを原料として用いて下記に示す一連の反応工程;
【００２４】
【化２４】

によって容易に製造することができる。その詳細については Ｍ.Ｉto，et al, Ｃｈｅｍ. Ｐｈａｒｍ. Ｂｕｌｌ., ４２，７５７（１９９４）に記載されている。
【００２５】
また、工程（ｉ）で用いるリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）において、その基Ｒ¹は上記したように炭素数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基を挙げることができる。そのうちでも、基Ｒ¹がメチル基であることが原料入手が容易であるので好ましい。
【００２６】
リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）の製造法は特に制限されず、例えば、式:(ＣＨ₃)₃ＳiＣＨ₂ＣＯＯＲ¹（式中Ｒ₁は炭素数１〜４のアルキル基を示す）で表されるトリメチルシリル酢酸エステルとリチウムジイソプロピルアミン塩との反応により得ることができる。その際に用いるリチウムジイソプロピルアミン塩は、ノルマルブチルリチウムやｔ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとを反応させることによって得ることができる。
【００２７】
工程（ｉ）は、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）とリチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）とを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒中で、約−８０℃〜−５０℃の温度で、約５分〜２時間程度反応させて行うことが好ましい。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）１モルに対して、リチウムトリメチルシリル酢酸エステル塩（２）を約１〜２モル程度とすることが好ましく、１〜１．２モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（ｉ）は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００２８】
そして、塩化アンモニウム水溶液などを添加することによって工程（ｉ）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体エステル（３）を回収する。鉄カルボニル錯体エステル（３）の回収に当たっては、例えば、反応生成物からジエチルエーテルなどを用いて目的物を抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した後、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどで精製する方法などが好ましく採用される。
【００２９】
○工程（ ii ）：
この工程（ii）では、上記の工程（ｉ）で得られた鉄カルボニル錯体エステル（３）にリチウムメチルトリフェニル錫塩（Ｐｈ₃ＳｎＣＨ₂ ^-Ｌi⁺)を作用させて上記の化学式（４）で表される、ケトンのα位がシス構造となっている鉄カルボニル錯体ケトン［以下「鉄カルボニル錯体ケトン（４）」という］を製造する。一般的にはカルボン酸エステルのα位の二重結合はトランス構造であることが安定であり、そのためこの種の化合物ではシス体は反応条件によっては直ちにトランス体に異性化することが知られているが、本発明の工程（ii）ではそのようなトランス体への異性化反応を生ずることなく、ケトンのα位がシス構造となっている鉄カルボニル錯体ケトン（４）を収率良く得ることができる。
【００３０】
この工程（ii）で用いるリチウムメチルトリフェニル錫塩の製造法は何ら制限されず、例えばｎ−ブチルリチウムとヨウ化メチルトリフェニル錫を反応させて調製することができる。
【００３１】
工程（ii）は、鉄カルボニル錯体エステル（３）とリチウムメチルトリフェニル錫塩を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で、約−７８℃〜−３０℃の温度で約１〜３時間程度反応させることによって好ましく行われる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体エステル（３）１モルに対して、リチウムメチルトリフェニル錫塩を約１〜５モル程度とすることが好ましく、２〜３モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（ii）の反応は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００３２】
そして、飽和食塩水などを添加することによって工程（ii）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体ケトン（４）を回収する。鉄カルボニル錯体ケトン（４）の回収に当たっては、例えば、反応生成物をジエチルエーテルなどを用いて抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した後、それをさらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製する方法が好ましく採用される。なお、鉄カルボニル錯体ケトン（４）は、精製せずに粗なままで次の反応工程（iii）に使用してもかまわない。
【００３３】
○工程（ iii ）：
この工程（iii）は、上記の工程（ii）で得られる鉄カルボニル錯体ケトン（４）に、上記の化学式（５）で表されるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩［以下「アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）」という］を作用させて、上記の化学式（６）で表される鉄カルボニル錯体ニトリル「以下「鉄カルボニル錯体ニトリル（６）」という］を製造する。
【００３４】
本発明のこの工程（iii）においても、シス体のトランス体への異性化反応は生じず、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）におけるニトリルのα位の二重結合はシス体のみであり、またγ位のシス型の二重結合の異性化も生じず、目的物である鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を選択的に得ることができる。
【００３５】
この工程（iii）で用いるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）における基Ｒ²は上記したように炭素数１〜４のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ｎ−ブチル基を挙げることができ、そのうちでもイソプロピル基であることが製造の容易性、反応性の高さ、生成する二重結合の立体選択性などの点から好ましい。また、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）におけるＭはアルカリ金属であり、具体的にはナトリウム、カリウム、リチウムなどを挙げることができ、そのうちでもナトリウムであることが製造の容易性、操作の簡便性などの点から好ましい。
【００３６】
工程（iii）で用いるアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）の製造法は特に制限されず、例えば、水素化ナトリウムなどのようなアルカリ金属水素化物と式；（Ｒ²Ｏ）₂ＰＯＣＨ₂ＣＮで表されるジアルキルシアノメチルホスホネートとを反応させることによって好ましく合成することができる。
【００３７】
工程（iii）は、鉄カルボニル錯体ケトン（４）とアルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）を、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒中で、約０〜５０℃の温度で、約５〜３０時間程度反応させることによって好ましく行うことができる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体ケトン（４）１モルに対して、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）を約１〜２０モル程度とすることが好ましく、３〜１０モル程度とすることがより好ましい。そして、この工程（iii）では、アルカリ金属ジアルキルシアノメチルホスホネート塩（５）は、その調製後放置せずに直ちに鉄カルボニル錯体ケトン（４）と反応させて鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を製造するようにすることが好ましい。さらに、この工程（iii）も窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００３８】
そして、塩化アンモニウム水溶液などを添加することによって工程（iii）の反応を停止させ、反応生成物から鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を回収する。鉄カルボニル錯体ニトリル（６）の回収に当たっては、例えば、反応生成物をジエチルエーテルなどを用いて抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去する方法などが好ましく採用される。それにより得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）はそのまま次の工程（iv）に用いることができるが、所望により、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製してもよい。
【００３９】
○工程（ iv ）：
この工程（iv）では、上記の工程（iii）で得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）にハロゲン化第二銅を作用させて、上記の化学式（７）で表される１１−シス型レチノニトリル［以下「１１−シス型レチノニトリル（７）」という］を製造する。
この工程（iv）では、ハロゲン化第二銅としては、塩化第二銅、臭化第二銅、ヨウ化第二銅などが用いられ、そのうちでも塩化第二銅が好ましく用いられる。
【００４０】
工程（iv）は、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）およびハロゲン化第二銅を、エタノール、メタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール溶媒中、約１０〜３０℃の温度で、通常５分〜１時間で反応させることによって好ましく行われる。その際の両者の使用割合は、鉄カルボニル錯体ニトリル（６）１モルに対して、ハロゲン化第二銅を約１〜２０モル程度とすることが好ましく、３〜１０モル程度とすることがより好ましい。また、この工程（iv）は、窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００４１】
反応終了後、溶媒を減圧除去などによって除去した後、食塩水を加え、さらにジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒などを添加して反応生成物から１１−シス型レチノニトリル（７）を抽出した後、得られた抽出液から溶媒を留去することによって、１１−シス型レチノニトリル（７）を得ることができる。それにより得られる１１−シス型レチノニトリル（７）はそのまま次の工程（ｖ）に用いることができるが、所望により、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィーなどを用いて精製してもよい。
【００４２】
○工程（ｖ）：
この工程（ｖ）では、上記の工程（iv）で得られる１１−シス型レチノニトリル（７）を還元処理して、本発明の目的物である上記の化学式（８）で表される１１−シス型レチナールを製造する。
この工程（ｖ）で使用する還元剤としては、一般的にニトリルからアルデヒドへの選択的還元が可能な還元剤を使用することができ、具体例としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、ビス（２−メトキシエトキシ）水素化アルミニウムなどを挙げることができる。還元剤の使用量は、使用する還元剤の種類によって異なり得るが、一般に、１１−シス型レチノニトリル（７）１モルに対して、還元剤を約１〜２モル程度の割合で使用することが好ましく、約１〜１．５モル程度の割合で使用することが好ましい。
還元処理は、トルエン、キシレンなどの芳香族系炭化水素中、−１０℃〜１０℃の温度範囲で約５分〜２時間程度行うことが好ましい。また、この工程（ｖ）も窒素ガス、ヘリウムガスなどのような不活性ガス雰囲気下に行うことが好ましい。
【００４３】
そして、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液などを添加することによって工程（ｖ）の反応を停止させる。反応終了後、不溶解物が多い場合は、該不溶解物を例えばセライトなどを用いて濾過して除き、濾液からジエチルエーテルなどで目的物を抽出した後、得られた抽出液から溶媒を留去することによって、目的物である１１−シス型レチナールを得ることができる。それにより得られた１１―シス型レチナールは、シリカゲルカラムクロマトグラフィーや晶析などを利用して精製することによって純度を高めることができる。
【００４４】
上記した一連の工程（ｉ）〜（ｖ）を有する本発明の方法を行うことによって、目的物である１１−シス型レチナールを、簡単な操作で、高収率かつ高選択的に得ることができる。
【００４５】
また、上記の工程（ｉ）で得られる鉄カルボニル錯体エステル（３）、工程（ii）で得られる鉄カルボニル錯体ケトン（４）および工程（iii）で得られる鉄カルボニル錯体ニトリル（６）の各々は、それ自体で安定な化合物として保存可能である。そのため、これらの鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および鉄カルボニル錯体ニトリル（６）は、１１−シス型レチナールを得るための合成中間体として有効に使用することができる。
そして、鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および／または鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を予め製造しておき、それらのいずれかを用いる場合は、合成中間体の種類に応じて、上記した工程（ii）以降の工程を行うことによって、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を出発原料として使用する場合よりも一層少ない工程数で、短時間に目的とする１１−シス型レチナールを簡単に得ることができる。
【００４６】
【実施例】
以下に実施例によって本発明についてより具体的に説明するが、発明はそれにより何ら限定されるものではない。
【００４７】
《実施例１》
[Ｉ] 工程（ｉ）：
［鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）から鉄カルボニル錯体エステル（３）を製造する工程］
▲１▼ 窒素気流中、０℃で、ジイソプロピルアミン０．４３ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）とｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液１．９３ｍｌ（ｎ−ブチルリチウム３．０８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン中で反応させて、リチウムジイソプロピルアミン塩のテトラヒドロフラン溶液（全量３０ｍｌ）を調製した。これに−７８℃に冷却しながらトリメチルシリル酢酸エチル０．５６ｍｌ（３．０８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えて２０分間撹拌下に反応させて、リチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）を含むテトラヒドロフラン溶液３５ｍｌを調製した［テトラヒドロフラン溶液３５ｍｌ中のリチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）の理論生成量３．０８ｍｍｏｌ］。
【００４８】
▲２▼ 上記▲１▼で得られたリチウムトリメチルシリル酢酸エチルエステル塩（２）を含むテトラヒドロフラン溶液３５ｍｌに、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）、すなわち（２Ｅ，４Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η⁴−２，３，４，５）−３−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４−ペンタジエナール］１ｇ（２．７９ｍｍｏｌ） の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）を加えて、−７８℃で窒素雰囲気下に２０分間撹拌して反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。
▲３▼ 上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液からテトラヒドロフランを留去した後、残留物をジエチルエーテルで抽出し、有機層（ジエチルエーテル層）を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去した。それにより得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／１９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤色の油状物質９２３ｍｇ［鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）に対する収率７７％］を得た。
【００４９】
▲４▼ 上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、上記の化学式（３）において基Ｒ¹がエチル基である新規な鉄カルボニル錯体エステル（３）、すなわち（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η⁴−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレートであることが確認された。
▲５▼（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η⁴−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレート］のスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：280.
ＩＲ［νｍａｘ(ｃｍ^-1)］：2935，2041，1980，1699，1614
¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：1.17 and 1.28 (each 3H, each s,gem-Me)，1.29(3H, t, J=7Hz, -CH₂CH₃)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2), 1.86 (3H,s,5-Me)，2.01 (2H,br t,J=7Hz,4-H2)，2.34 (1H, d, J=11Hz, 7-H)，2.36(3H,s,9-Me)，3.36(1H, d, J=11Hz, 10-H)，4.18(2H, q, J=7Hz,-CH₂CH₃)，5.70 (1H, d,J=11Hz,12-H)，6.39 (1H, t,J=11Hz, 11-H)．
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C₂₂H₂₈FeO₅(Ｍ^-) 428．1287.
Ｆｏｕｎｄ：428．1293．
【００５０】
[II] 工程（ ii ）：
［鉄カルボニル錯体エステル（３）から鉄カルボニル錯体ケトン（４）を製造する工程］
▲１▼ 窒素気流中、−５０℃で、沃化メチルトリフェニル錫６８８ｍｇ（１．４０ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（２０ｍｌ）に、−５０℃でｎ−ブチルリチウムの１．６Ｎ ヘキサン溶液０．８８ｍｌ（ｎ−ブチルリチウム１．４１ｍｍｏｌ）を加えて、１０分間撹拌下に反応させて、リチウムメチルトリフェニル錫塩を含む溶液を調製した（溶液中のリチウムメチルトリフェニル錫塩の理論生成量１．４０ｍｍｏｌ）。
▲２▼ 上記▲１▼で調製したリチウムメチルトリフェニル錫塩１．４０ｍｍｏｌを含む溶液に、上記の工程（ｉ）で調製した鉄カルボニル錯体エステル（３）、すなわち（２Ｚ，４Ｅ，６Ｅ）−トリカルボニル鉄［エチル（η⁴−４，５，６，７）−５−メチル−７−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６−ヘプタトリエノレート］２００ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル溶液（５ｍｌ）を滴下し、窒素雰囲気中で−７８℃で２時間撹拌して反応させた後、飽和食塩水を加えて反応を停止させた。
▲３▼ 上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液をジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲル中に１時間放置した後、四塩化炭素で洗浄し、次いで酢酸エチルで抽出処理し、得られた抽出液から溶媒を留去した。得られた赤橙色油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤色の油状物質１４８ｍｇ［鉄カルボニル錯体エステル（３）に対する収率７９％］を得た。
【００５１】
▲４▼ 上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、新規な鉄カルボニル錯体ケトン（４）、すなわち（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η⁴−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オンであることが確認された。
▲５▼（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［ （η⁴−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オンのスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：290.
ＩＲ［νｍａｘ(cm^-1)］：2933，2038，1979，1673，1576
¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ)δ(ｐｐｍ)：1.21 and 1.33 (each 3H, each s,gem-Me)，1.3-1.5 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.80 (2H,br t,J=6.5Hz,4-H2)，1.83 (6H, s,5,13-Me)，1.90(3H, s, 9-Me)，2.59(1H, d, J=11Hz, 7-H)，3.80(1H, d, J=11Hz, 10-H)，5.53 (1H,d,J=11Hz,8-H)，5.60 (1H,d, J=11Hz, 12-H)，6.39 (1H, t, J=11Hz, 11-H).
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C₂₁H₂₆FeO₄(Ｍ^-) 398．1182．
Ｆｏｕｎｄ：398.1166.
【００５２】
[III] 工程（ iii ）：
［鉄カルボニル錯体ケトン（４）から鉄カルボニル錯体ニトリル（６）を製造する工程］
▲１▼ 水素化ナトリウム（６０％ 油性）４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン懸濁液（５ｍｌ）に、氷冷下に撹拌しながらジイソプロピルシアノメチルホスホネート０．２ｍｌ（１ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２ｍｌ）を加えて、室温で３０分間撹拌下に反応させて、基Ｒ²がイソプロピル基でＭがナトリウムあるナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）を調製した［ナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）の理論生成量１ｍｍｏｌ］。
▲２▼ 上記▲１▼で調製したナトリウムジイソプロピルシアノメチルホスホネート塩（５）１ｍｍｏｌを含有する溶液に、氷冷下に、上記の工程（ii）で得られた鉄カルボニル錯体ケトン（４）、すなわち（３Ｚ，５Ｅ，７Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η⁴−５，６，７，８）−６−メチル−５−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−３，５，７−オクタトリエン−２−オン］８０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気中、室温下に２４時間撹拌して反応させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。
【００５３】
▲３▼ 上記▲２▼で得られた反応生成物を含む液を、ジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、赤橙色の油状物質６２ｍｇ［鉄カルボニル錯体ケトン（４）に対する収率７３％］を得た。
▲４▼ 上記▲３▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲５▼に示すとおりであり、新規な鉄カルボニル錯体ニトリル（６）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η⁴−６，７，８，９）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルであることが確認された。
▲５▼ （２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄[（η⁴−６，７，８，９)−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル)−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルのスペクトルデータ：
ＵＶ−ＶＩＳ［λｍａｘ(ｎｍ)］：317.
ＩＲ［νｍａｘ(ｃｍ^-1)］：2934，2211，2036，1973，1598
¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆）δ(ｐｐｍ)：1.16 and 1.27 (each 3H, each s,gem-Me)，1.3-1.5 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.68 (3H,s, 5-Me)，1.74-1.82(2H,m, 4-H2)，1.85 (1H, d, J=11.5Hz, 10-H)，1.88(3H, s, 13-Me)，1.95(3H, s, 9-Me)，2.02(1H, d, J=11Hz, 7-H)，4.82(1H, s, 14-H)，5.28 (1H,d,J=12Hz,12-H)，5.51(1H,d, J=11Hz, 8-H)，5.58 (1H, br t, J=12Hz, 11-H).
ＨＲＭＳ ｍ/ｚ：Calcd C₂₃H₂₇FeNO₃(Ｍ^-) 421．1342.
Ｆｏｕｎｄ：421．1354．
【００５４】
[IV] 工程（ iv ）：
［鉄カルボニル錯体ニトリル（６）から１１−シス型レチノニトリル（７）を製造する工程］
▲１▼ 上記の工程（iii）で得られた鉄カルボニル錯体ニトリル（６）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−トリカルボニル鉄［（η⁴−６，７，８，９）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリル］１９ｍｇ（０．０４５ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍｌ）に、氷冷下で撹拌しながら塩化第二銅３０ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（３ｍｌ）を加えて、窒素雰囲気中で室温下に３０分間撹拌して反応させた。
▲２▼ 次いで、ジエチルエーテル２０ｍｌを加えて希釈し、さらに水を１０ｍｌを加えて反応を停止させた後、反応生成物を含む液をジエチルエーテルで抽出処理した。得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、淡黄色の油状物質９．４ｍｇを得た［鉄カルボニル錯体ニトリル（６）に対する収率７２％］。
【００５５】
▲３▼ 上記▲２▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲４▼に示すとおりであり、１１−シス型レチノニトリル（７）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルであることが確認された。そして、この１１−シス型レチノニトリル（７）の以下の▲４▼に示すスペクトルデータは、文献［Ｒ．Ｓ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｅ．Ａｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１９３１（１９８４）］に記載されているスペクトルデータと一致した。
▲４▼ （２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリルのスペクトルデータ：
¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ,Ｃ₆Ｄ₆)δ(ｐｐｍ)：1.08(6H,s,gem-Me)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.70 (3H,s, 5-Me)，1.71(3H,s,9-Me)，1.84(3H, s, 13-Me)，1.94 (2H, br t, J=7.5Hz, 4-H2)，4.75(1H, s, 14-H)，5.37 (1H, d, J=12Hz,12-H)，6.17 (1H,d,J=16Hz, 8-H)，6.27(1H, br t, J=12Hz, 11-H)， 6.34(1H, d, J=16Hz, 7-H)，6.39(1H, d, J=12Hz, 10-H).
【００５６】
[Ｖ] 工程（ｖ）：
［１１−シス型レチノニトリル（７）から１１−シス型レチナールを製造する工程］
▲１▼ 窒素気流中、氷冷下に、上記の工程（iv）で得られた１１−シス型レチノニトリル（７）、すなわち（２Ｅ，４Ｚ，６Ｅ，８Ｅ）−３，７−ジメチル−９−（２，６，６−トリメチル−１−シクロヘキセン−１−イル）−２，４，６，８−ノナテトラエンニトリル９ｍｇ（０．０３２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（５ｍｌ）に水素化ジイソプロピルアルミニウム０．００７４ｍｌ（０．０４２ｍｍｏｌ）の無水トルエン溶液（１ｍｌ）を滴下して、２０分間撹拌下に反応させた。
▲２▼ 反応後、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液３ｍｌを加えて反応を停止させ、反応混合物をセライトで濾過した。濾液をジエチルエーテルで抽出処理し、得られた抽出液（有機層）を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後に溶媒を留去した。それにより得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してジエチルエーテル／ヘキサン（１／９容積比）混合溶媒を溶出用溶媒として用いて精製し、黄色の油状物質９ｍｇ［１１−シス型レチニルニトリル（７）に対する収率１００％］。
【００５７】
▲３▼ 上記▲２▼で得られた油状物質の構造決定を行ったところ、そのスペクトルデータは以下の▲４▼に示すとおりであり、１１−シス型レチナールであることが確認された。また下記の▲４▼の１１−シス型レチナールのスペクトルデータは、文献［Ｒ．Ｓ．Ｌｉｕ，Ａ．Ｅ．Ａｓａｔｏ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４０，１９３１（１９８４）］に記載されているスペクトルデータと一致した。
▲４▼ １１−シス型レチノールのスペクトルデータ：
¹Ｈ−ＮＭＲ(３００ＭＨｚ，Ｃ₆Ｄ₆)δ(ｐｐｍ)：1.07(6H,s,gem-Me)，1.4-1.6 (4H,m,2-H2,3-H2)，1.68(3H,s, 5-Me)，1.75(3H,s,9-Me)，1.76(3H, s, 13-Me)，1.92 (2H, br t, J=6Hz, 4-H2)，5.59(1H, d, J=12Hz,12-H)，6.11 (1H, d, J=7.5Hz, 14-H)，6.22 (1H,d,J=16Hz, 8-H)，6.34 (1H, d, J=16Hz, 7-H)，6.38(1H, t, J=12Hz, 11-H)，6.59 (1H, d, J=12Hz, 10-H)，9.91 (1H, d, J=7.5Hz, CHO).
【００５８】
【発明の効果】
本発明の方法による場合は、入手が容易な原料から簡便に調製できる鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を用いて、重要な生体関連物質の一つである１１−シス型レチナール（別称；１１−シス型ビタミンＡ₁アルデヒド）を、簡単な操作で、高収率かつ高選択的に製造することができる。
上記の一般式（９）で表される本発明のシス型鉄カルボニル錯体、すなわち鉄カルボニル錯体エステル（３）、鉄カルボニル錯体ケトン（４）および鉄カルボニル錯体ニトリル（６）は、それ自体で安定な化合物として保存が可能であり、これらの化合物を１１−シス型レチナールを製造する際の中間体として使用した場合には、鉄カルボニル錯体アルデヒド（１）を出発原料として使用する場合よりも一層少ない工程数で、短い時間で、目的とする１１−シス型レチナールを簡単に得ることができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing 11-cis retinal and a synthetic intermediate that can be used effectively in the above-described production method for obtaining 11-cis retinal.
[0002]
[Prior art]
11-cis retinal is also known as 11-cis vitamin A₁Also called aldehyde, a chromophore of rhodopsin, a photoreceptor contained in vertebrate retina photoreceptors, maintaining the functions of vision, hearing, reproduction, etc., promoting growth, normal maintenance of skin and mucous membranes, anticancer It is known to be involved in glycoconjugate synthesis and is one of important biological substances.
As a method for synthesizing 11-cis retinal, a method represented by the following reaction formula;
[0003]
Embedded image

That is, trans-3-methyl-2-penten-4-in-1-ol represented by the chemical formula (13) is reacted with the aldehyde represented by the chemical formula (12) to represent the chemical formula (14). A method for producing an 11-cis retinal represented by the chemical formula (8) by producing a compound and dehydrating, oxidizing and reducing the compound is conventionally known [W. Oroshnik, J. et al. Am. Chem. Soc. ,78, 2651 (1956)].
[0004]
In the case of the above conventional synthesis method, trans-3-methyl-2-penten-4-in-1-ol represented by the chemical formula (13) used therein is methylvinylethynyl derived from methylvinylketone. It is generally produced by moving a double bond by acting a strong acid on carbinol. However, 3-methyl-2-penten-4-in-1-ol obtained by that method is a mixture of a cis isomer and a trans isomer containing a considerable amount of cis isomer, and even if it is used as it is 11-cis retinal cannot be selectively produced. Therefore, it is necessary to separate the trans-3-methyl-2-penten-4-in-1-ol obtained there from cis-3-methyl-2-penten-4-in-1-ol, Operation becomes complicated. In addition, the yield of 11-cis retinal must be low.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to selectively produce 11-cis retinal by using a readily available raw material in a simple process and in a high yield without requiring a separation process between a cis isomer and a trans isomer. It is to provide a method of manufacturing.
Furthermore, the objective of this invention is providing the novel synthetic intermediate which can be usefully used for said manufacturing method.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The present inventors have repeatedly studied to achieve the above object. As a result, the following series of steps (i) to (v) are carried out using a specific iron carbonyl complex aldehyde as a starting material. It has been found that the intended 11-cis retinal can be obtained with high yield and high selectivity by adopting it. Furthermore, the inventors of the present invention produce an 11-cis retinal that the iron carbonyl compound produced in such a series of reaction steps is a novel compound not conventionally known and can be stably stored as it is. The present invention was found to be extremely useful as a synthetic intermediate for the preparation, and based on these findings, the present invention was completed.
[0007]
That is, the present invention is a method for producing 11-cis retinal,
(I) the following chemical formula (1);
[0008]
Embedded image

An iron carbonyl complex aldehyde represented by the following chemical formula (2):
[0009]
Embedded image

(Wherein R¹Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
Is reacted with a trimethylsilylacetic acid ester salt represented by the following chemical formula (3);
[0010]
Embedded image

(Where R¹Represents the same group as above)
A step of producing an iron carbonyl complex ester represented by:
(Ii) Lithium methyltriphenyltin salt is allowed to act on the iron carbonyl complex ester represented by the chemical formula (3) obtained in the above step (i) to obtain the following chemical formula (4);
[0011]
Embedded image

A step of producing an iron carbonyl complex ketone represented by:
(Iii) To the iron carbonyl complex ketone represented by the chemical formula (4) obtained in the above step (ii), the following chemical formula (5);
[0012]
Embedded image

(Where R²Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and M is an alkali metal)
By reacting an alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt represented by the following formula (6):
[0013]
Embedded image

A step of producing an iron carbonyl complex nitrile represented by:
(Iv) A cupric halide is allowed to act on the iron carbonyl complex nitrile represented by the chemical formula (6) obtained in the above step (iii) to obtain the following chemical formula (7);
[0014]
Embedded image

A step of producing 11-cis retinonitrile represented by:
(V) The 11-cis retinonitrile represented by the chemical formula (7) obtained in the above step (iv) is reduced to obtain the following chemical formula (8);
[0015]
Embedded image

A step of producing an 11-cis retinal represented by:
It is a manufacturing method of 11-cis type | mold retinal characterized by having.
[0016]
And this invention, following general formula (9);
[0017]
Embedded image

[Wherein X represents the formula: R¹An alkoxycarbonyl group represented by OOC- (wherein R¹Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), or the following formula (10) or formula (11);
[0018]
Embedded image

Indicates a group represented by
It is a cis type iron carbonyl complex represented by these.
[0019]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention is described in detail below.
The method of the present invention for producing 11-cis retinal will be described in the order of steps (i) to (v) described above.
[0020]
○Step (i):
In this step (i) in the present invention, the iron carbonyl complex aldehyde represented by the above chemical formula (1) [hereinafter referred to as “iron carbonyl complex aldehyde (1)”] is represented by the above general formula (2). Lithium trimethylsilyl acetate ester salt [hereinafter referred to as “lithium trimethylsilyl acetate ester salt (2)”] is allowed to act (react) to produce an iron carbonyl complex ester represented by the above chemical formula (3) [hereinafter referred to as “iron carbonyl complex ester”. (3) "is manufactured.
In this step (i), an iron carbonyl complex ester in which the α-position of the ester is a trans isomer is hardly produced, and an iron carbonyl complex ester (3) that is a cis isomer is selectively produced. The iron carbonyl complex ester (3) obtained in this step (i) can be used in the next step (ii) while remaining crude.
[0021]
In order to elucidate the reason why the cis form of the iron carbonyl complex ester (3) is selectively produced in the step (i), the present inventors have formed an iron carbonyl complex. Using the same kind of aldehyde represented by the following chemical formula (15) that was not formed, lithium trimethylsilylacetic acid ethyl ester was allowed to act under the same conditions as in step (i). As a result, the following reaction formula:
[0022]
Embedded image

As shown in FIG. 2, the cis- and trans-isomers contain about 38% by weight of the ester (16a) in which the α-position of the ester is a cis isomer and about 60% by weight of the ester (16b) in which the α-position is a trans isomer. A mixture of
Therefore, from the above results, in the present invention, in this step (i), instead of using a compound that is not an iron carbonyl complex represented by the chemical formula (15), an iron carbonyl in the form of an iron carbonyl complex is used. It was confirmed that the use of complex aldehyde (1) as a raw material enabled the selective production of iron carbonyl complex ester (3) in which the α-position of the ester is a cis isomer. As described above, the present invention is greatly characterized in that this step (i) is performed using the iron carbonyl complex aldehyde (1) in the form of an iron carbonyl complex as a starting material.
[0023]
The production method of the iron carbonyl complex aldehyde (1) used in the step (i) is not particularly limited, and a series of reaction steps shown below using, for example, readily available β-ionone as a raw material;
[0024]
Embedded image

Can be manufactured easily. For details, see M. Ito, et al, Chem. Pharm. Bull.,42757 (1994).
[0025]
In the lithium trimethylsilyl acetate ester salt (2) used in step (i), the group R¹Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as described above, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and an n-butyl group. Can do. Among them, the group R¹Is preferably a methyl group because it is easy to obtain raw materials.
[0026]
The production method of the lithium trimethylsilylacetic acid ester salt (2) is not particularly limited. For example, the formula: (CH_Three)_ThreeSiCH₂COOR¹(Where R₁Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms) and can be obtained by a reaction of a lithium diisopropylamine salt. The lithium diisopropylamine salt used at that time can be obtained by reacting normal butyl lithium or t-butyl lithium with diisopropylamine.
[0027]
In the step (i), the iron carbonyl complex aldehyde (1) and the lithium trimethylsilylacetic acid ester salt (2) are mixed in an ether solvent such as tetrahydrofuran and diethyl ether at a temperature of about −80 ° C. to −50 ° C. It is preferable to carry out the reaction for about 5 minutes to 2 hours. In this case, the use ratio of both is preferably about 1 to 2 mol of lithium trimethylsilylacetic acid ester salt (2) per 1 mol of iron carbonyl complex aldehyde (1), about 1 to 1.2 mol. More preferably. Further, this step (i) is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or helium gas.
[0028]
And reaction of a process (i) is stopped by adding ammonium chloride aqueous solution etc., and iron carbonyl complex ester (3) is collect | recovered from a reaction product. In recovering the iron carbonyl complex ester (3), for example, the target product is extracted from the reaction product using diethyl ether and the like, and the solvent is distilled off from the obtained extract, and then the product is further subjected to silica gel column chromatography. For example, a method of purification by chromatography is preferably employed.
[0029]
○Process ( ii ):
In this step (ii), the iron carbonyl complex ester (3) obtained in the above step (i) is added to lithium methyltriphenyltin salt (Ph_ThreeSnCH₂ ^-Li⁺) To produce an iron carbonyl complex ketone (hereinafter referred to as “iron carbonyl complex ketone (4)”) represented by the above chemical formula (4), wherein the α-position of the ketone has a cis structure. In general, it is stable that the double bond at the α-position of the carboxylic acid ester is in a trans structure. Therefore, in this type of compound, it is known that the cis isomer is immediately isomerized to the trans isomer depending on the reaction conditions. However, in the step (ii) of the present invention, an iron carbonyl complex ketone (4) in which the α-position of the ketone has a cis structure can be obtained in a high yield without causing such an isomerization reaction to a trans form. Can do.
[0030]
The production method of the lithium methyltriphenyltin salt used in this step (ii) is not limited at all, and can be prepared, for example, by reacting n-butyllithium with methyltriphenyltin iodide.
[0031]
In the step (ii), the iron carbonyl complex ester (3) and the lithium methyltriphenyltin salt are used in an ether solvent such as diethyl ether or tetrahydrofuran at a temperature of about −78 ° C. to −30 ° C. for about 1 to 3 hours. It is preferably carried out by reacting to the extent. In this case, the use ratio of both is preferably about 1 to 5 mol of lithium methyltriphenyltin salt, and about 2 to 3 mol with respect to 1 mol of iron carbonyl complex ester (3). More preferred. Moreover, it is preferable to perform reaction of this process (ii) in inert gas atmosphere, such as nitrogen gas and helium gas.
[0032]
And the reaction of a process (ii) is stopped by adding a saturated salt solution etc., and iron carbonyl complex ketone (4) is collect | recovered from a reaction product. In the recovery of the iron carbonyl complex ketone (4), for example, the reaction product is extracted with diethyl ether, and the solvent is distilled off from the obtained extract, followed by further silica gel column chromatography and the like. The method of using and purifying is preferably employed. Note that the iron carbonyl complex ketone (4) may be used in the next reaction step (iii) without being purified and in a crude state.
[0033]
○Process ( iii ):
In this step (iii), the iron carbonyl complex ketone (4) obtained in the step (ii) is added to the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt represented by the chemical formula (5) [hereinafter referred to as “alkali metal dialkylcyanomethyl”. The phosphonate salt (5) ”] is allowed to act to produce an iron carbonyl complex nitrile represented by the above chemical formula (6)“ hereinafter referred to as “iron carbonyl complex nitrile (6)”].
[0034]
Also in this step (iii) of the present invention, the isomerization reaction of the cis isomer into the trans isomer does not occur, the double bond at the α-position of the nitrile in the iron carbonyl complex nitrile (6) is only the cis isomer, and γ The cis-type double bond is not isomerized, and the target iron carbonyl complex nitrile (6) can be selectively obtained.
[0035]
The group R in the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt (5) used in this step (iii)²Is an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms as described above, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, a t-butyl group, an isobutyl group, and an n-butyl group. Among them, the isopropyl group is preferable from the viewpoint of ease of production, high reactivity, and stereoselectivity of the double bond to be formed. Further, M in the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt (5) is an alkali metal, and specific examples thereof include sodium, potassium, lithium and the like. Among these, sodium is easy to manufacture and easy to operate. It is preferable in terms of convenience.
[0036]
The method for producing the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt (5) used in the step (iii) is not particularly limited, and for example, an alkali metal hydride such as sodium hydride and the formula;²O)₂POCH₂It can be preferably synthesized by reacting with a dialkylcyanomethylphosphonate represented by CN.
[0037]
In the step (iii), the iron carbonyl complex ketone (4) and the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt (5) are about 5 to about 5 in an ether solvent such as diethyl ether and tetrahydrofuran. It can be preferably carried out by reacting for about 30 hours. In this case, the ratio of both is preferably about 1 to 20 mol of the alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt (5) with respect to 1 mol of the iron carbonyl complex ketone (4), and about 3 to 10 mol. More preferably. In this step (iii), the alkali metal dialkyl cyanomethyl phosphonate salt (5) is reacted with the iron carbonyl complex ketone (4) immediately without being allowed to stand after its preparation to produce the iron carbonyl complex nitrile (6). It is preferable to do so. Further, this step (iii) is also preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or helium gas.
[0038]
Then, an aqueous ammonium chloride solution or the like is added to stop the reaction in the step (iii), and the iron carbonyl complex nitrile (6) is recovered from the reaction product. In the recovery of the iron carbonyl complex nitrile (6), for example, a method in which the reaction product is extracted using diethyl ether or the like and the solvent is distilled off from the obtained extract is preferably employed. The iron carbonyl complex nitrile (6) thus obtained can be used as it is in the next step (iv), but may be further purified using silica gel column chromatography or the like, if desired.
[0039]
○Process ( iv ):
In this step (iv), a cupric halide is allowed to act on the iron carbonyl complex nitrile (6) obtained in the above step (iii) to produce 11-cis type retinonitrile represented by the above chemical formula (7). [Hereinafter referred to as “11-cis-retinonitrile (7)”].
In this step (iv), cupric chloride, cupric bromide, cupric iodide, etc. are used as the cupric halide, among which cupric chloride is preferably used.
[0040]
In step (iv), the iron carbonyl complex nitrile (6) and cupric halide are reacted in a lower alcohol solvent such as ethanol, methanol, isopropanol at a temperature of about 10 to 30 ° C., usually for 5 minutes to 1 hour. Is preferably performed. In this case, the proportion of both used is preferably about 1 to 20 moles of cupric halide and more preferably about 3 to 10 moles per mole of iron carbonyl complex nitrile (6). preferable. Further, this step (iv) is preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or helium gas.
[0041]
After completion of the reaction, the solvent was removed by removal under reduced pressure, and then brine was added. Further, an ether solvent such as diethyl ether was added to extract 11-cis type retinonitrile (7) from the reaction product. By distilling off the solvent from the resulting extract, 11-cis retinonitrile (7) can be obtained. The 11-cis retinonitrile (7) thus obtained can be used in the next step (v) as it is, but may be further purified using silica gel column chromatography or the like, if desired.
[0042]
○Step (v):
In this step (v), the 11-cis type retinonitrile (7) obtained in the above step (iv) is subjected to a reduction treatment, and 11- represented by the above chemical formula (8) which is the object of the present invention. A cis-type retinal is produced.
As the reducing agent used in this step (v), a reducing agent capable of selective reduction from nitrile to aldehyde can be generally used. Specific examples include diisobutylaluminum hydride, bis (2- (Methoxyethoxy) aluminum hydride and the like. The amount of reducing agent used may vary depending on the type of reducing agent used, but in general, the reducing agent should be used at a ratio of about 1 to 2 moles per mole of 11-cis retinonitrile (7). It is preferable to use at a ratio of about 1 to 1.5 mol.
The reduction treatment is preferably performed in an aromatic hydrocarbon such as toluene and xylene at a temperature range of −10 ° C. to 10 ° C. for about 5 minutes to 2 hours. In addition, this step (v) is also preferably performed in an inert gas atmosphere such as nitrogen gas or helium gas.
[0043]
And reaction of a process (v) is stopped by adding saturated potassium sodium tartrate aqueous solution etc. If there are many insoluble substances after the reaction is completed, the insoluble substances are removed by filtration using, for example, celite, and the target substance is extracted from the filtrate with diethyl ether, and then the solvent is distilled off from the obtained extract. By leaving, the target 11-cis retinal can be obtained. The 11-cis retinal thus obtained can be purified by purification using silica gel column chromatography or crystallization.
[0044]
By performing the method of the present invention having the series of steps (i) to (v) described above, the target 11-cis retinal can be obtained with high yield and high selectivity by a simple operation. it can.
[0045]
In addition, each of the iron carbonyl complex ester (3) obtained in the step (i), the iron carbonyl complex ketone (4) obtained in the step (ii), and the iron carbonyl complex nitrile (6) obtained in the step (iii) Can be stored as a stable compound by itself. Therefore, these iron carbonyl complex ester (3), iron carbonyl complex ketone (4), and iron carbonyl complex nitrile (6) can be effectively used as a synthetic intermediate for obtaining 11-cis retinal.
And when iron carbonyl complex ester (3), iron carbonyl complex ketone (4) and / or iron carbonyl complex nitrile (6) are manufactured in advance and either of them is used, depending on the kind of synthetic intermediate Thus, by performing the steps after the above-mentioned step (ii), the desired 11-cis retinal can be obtained in a short time with a smaller number of steps than when the iron carbonyl complex aldehyde (1) is used as a starting material. Can be easily obtained.
[0046]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
[0047]
Example 1
[I]Step (i):
[Step of producing iron carbonyl complex ester (3) from iron carbonyl complex aldehyde (1)]
(1) A reaction of 0.43 ml (3.08 mmol) of diisopropylamine and 1.93 ml of 1.6M hexane solution of n-butyllithium (3.08 mmol of n-butyllithium) in anhydrous tetrahydrofuran at 0 ° C. in a nitrogen stream. Thus, a tetrahydrofuran solution (total amount: 30 ml) of lithium diisopropylamine salt was prepared. To this was added an anhydrous tetrahydrofuran solution (5 ml) of 0.56 ml (3.08 mmol) of ethyl trimethylsilylacetate while cooling to −78 ° C., and the mixture was allowed to react with stirring for 20 minutes to contain lithium trimethylsilylacetic acid ethyl ester salt (2). A tetrahydrofuran solution of 35 ml was prepared [theoretical production amount of lithium trimethylsilylacetic acid ethyl ester salt (2) in 35 ml of tetrahydrofuran solution: 3.08 mmol].
[0048]
(2) To 35 ml of a tetrahydrofuran solution containing the lithium trimethylsilylacetic acid ethyl ester salt (2) obtained in (1) above, iron carbonyl complex aldehyde (1), that is, (2E, 4E) -tricarbonyliron [(η^Four-2,3,4,5) -3-Methyl-5- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4-pentadienal] 1 g (2.79 mmol) of anhydrous Tetrahydrofuran solution (5 ml) was added and reacted with stirring at −78 ° C. under a nitrogen atmosphere for 20 minutes, and then the reaction was stopped by adding a saturated aqueous ammonium chloride solution.
(3) Tetrahydrofuran was distilled off from the solution containing the reaction product obtained in (2) above, then the residue was extracted with diethyl ether, and the organic layer (diethyl ether layer) was washed with saturated brine and dried. Thereafter, the solvent was distilled off. The residue thus obtained was purified by silica gel column chromatography using a diethyl ether / hexane (1/19 volume ratio) mixed solvent as an elution solvent, and 923 mg [iron carbonyl complex aldehyde ( Yield 77% with respect to 1)].
[0049]
(4) The structure of the oily substance obtained in (3) above was determined, and the spectrum data was as shown in (5) below. In the above chemical formula (3), the group R¹Is a novel iron carbonyl complex ester (3), ie (2Z, 4E, 6E) -tricarbonyliron [ethyl (η^Four-4,5,6,7) -5-methyl-7- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6-heptatrienolate .
(5) (2Z, 4E, 6E) -tricarbonyl iron [ethyl (η^Four-4,5,6,7) -5-methyl-7- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6-heptatrienolate]:
UV-VIS [λmax (nm)]: 280.
IR [νmax (cm^-1]]: 2935, 2041, 1980, 1699, 1614
¹H-NMR (300 MHz) δ (ppm): 1.17 and 1.28 (each 3H, each s, gem-Me), 1.29 (3H, t, J = 7 Hz, -CH₂CH_Three), 1.4-1.6 (4H, m, 2-H2,3-H2), 1.86 (3H, s, 5-Me), 2.01 (2H, br t, J = 7Hz, 4-H2), 2.34 (1H, d, J = 11Hz, 7-H), 2.36 (3H, s, 9-Me), 3.36 (1H, d, J = 11Hz, 10-H), 4.18 (2H, q, J = 7Hz, -CH₂CH_Three), 5.70 (1H, d, J = 11Hz, 12-H), 6.39 (1H, t, J = 11Hz, 11-H).
HRMS m / z: Calcd C_{twenty two}H₂₈FeO_Five(M^-) 428.1287.
Found: 428.1293.
[0050]
[II]Process ( ii ):
[Step of producing iron carbonyl complex ketone (4) from iron carbonyl complex ester (3)]
(1) In a nitrogen stream at −50 ° C., 688 mg (1.40 mmol) of methyltriphenyltin iodide in anhydrous diethyl ether solution (20 ml) was added to a 1.6N hexane solution of n-butyllithium at −50 ° C. 88 ml (1.41 mmol of n-butyllithium) was added and allowed to react with stirring for 10 minutes to prepare a solution containing lithium methyltriphenyltin salt (theoretical production amount of lithium methyltriphenyltin salt in the solution 1 .40 mmol).
(2) To the solution containing 1.40 mmol of lithium methyltriphenyltin salt prepared in (1) above, the iron carbonyl complex ester (3) prepared in the above step (i), that is, (2Z, 4E, 6E)- Tricarbonyl iron [ethyl (η^Four-4,5,6,7) -5-methyl-7- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6-heptatrienolate] 200 mg (0.47 mmol) Anhydrous diethyl ether solution (5 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred for 2 hours at −78 ° C. in a nitrogen atmosphere to react, and then saturated brine was added to stop the reaction.
(3) The liquid containing the reaction product obtained in (2) above was extracted with diethyl ether, and the solvent was distilled off from the resulting extract. The obtained residue was left in silica gel for 1 hour, washed with carbon tetrachloride, and then extracted with ethyl acetate, and the solvent was distilled off from the obtained extract. The obtained red-orange oily substance was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of diethyl ether / hexane (1/9 volume ratio) as an elution solvent, and 148 mg of an oily red substance [iron carbonyl complex ester ( Yield of 79% relative to 3)].
[0051]
(4) The structure of the oily substance obtained in (3) above was determined, and the spectrum data was as shown in (5) below. The new iron carbonyl complex ketone (4), that is, (3Z, 5E, 7E) -tricarbonyliron [(η^Four-5,6,7,8) -6-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -3,5,7-octatrien-2-one confirmed.
(5) (3Z, 5E, 7E) -tricarbonyl iron [(η^FourSpectral data of -5,6,7,8) -6-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -3,5,7-octatrien-2-one:
UV-VIS [λmax (nm)]: 290.
IR [νmax (cm^-1)]: 2933, 2038, 1979, 1673, 1576
¹H-NMR (300 MHz) δ (ppm): 1.21 and 1.33 (each 3H, each s, gem-Me), 1.3-1.5 (4H, m, 2-H2,3-H2), 1.80 (2H, br t, J = 6.5Hz, 4-H2), 1.83 (6H, s, 5,13-Me), 1.90 (3H, s, 9-Me), 2.59 (1H, d, J = 11Hz, 7-H), 3.80 (1H, d, J = 11Hz, 10-H), 5.53 (1H, d, J = 11Hz, 8-H), 5.60 (1H, d, J = 11Hz, 12-H), 6.39 (1H, t, J = 11Hz, 11-H).
HRMS m / z: Calcd C_{twenty one}H₂₆FeO_Four(M^-) 398.1182.
Found: 398.1166.
[0052]
[III]Process ( iii ):
[Step of producing iron carbonyl complex nitrile (6) from iron carbonyl complex ketone (4)]
(1) Anhydrous tetrahydrofuran solution (2 ml) of diisopropylcyanomethylphosphonate 0.2 ml (1 mmol) in an anhydrous tetrahydrofuran suspension (5 ml) of sodium hydride (60% oily) 40 mg (1 mmol) with stirring under ice-cooling And react with stirring at room temperature for 30 minutes to give the group R²A sodium diisopropylcyanomethylphosphonate salt (5) in which is isopropyl group and M is sodium was prepared [theoretical production amount of sodium diisopropylcyanomethylphosphonate salt (5) 1 mmol].
(2) A solution containing 1 mmol of sodium diisopropylcyanomethylphosphonate salt (5) prepared in (1) above is added to the iron carbonyl complex ketone (4) obtained in the above step (ii) under ice cooling, that is, (3Z, 5E, 7E) -tricarbonyliron [(η^Four-5,6,7,8) -6-methyl-5- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -3,5,7-octatrien-2-one] 80 mg (0 .2 mmol) was added and stirred for 24 hours at room temperature in a nitrogen atmosphere, followed by addition of a saturated aqueous ammonium chloride solution to stop the reaction.
[0053]
(3) The liquid containing the reaction product obtained in (2) above was extracted with diethyl ether, and the resulting extract (organic layer) was washed with saturated brine, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of diethyl ether / hexane (1/9 volume ratio) as an elution solvent, and 62 mg of reddish orange oil [iron carbonyl complex ketone (4) Yield 73%].
(4) When the structure of the oily substance obtained in (3) was determined, the spectrum data was as shown in (5) below, and a new iron carbonyl complex nitrile (6), that is, (2E, 4Z, 6E, 8E) -tricarbonyl iron [(η^Four-6,7,8,9) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenenitrile. It was confirmed.
(5) (2E, 4Z, 6E, 8E) -tricarbonyl iron [(η^Four-6,7,8,9) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenenitrile spectrum data:
UV-VIS [λmax (nm)]: 317.
IR [νmax (cm^-1]]: 2934, 2211, 2036, 1973, 1598
¹H-NMR (300 MHz, C₆D₆) Δ (ppm): 1.16 and 1.27 (each 3H, each s, gem-Me), 1.3-1.5 (4H, m, 2-H2,3-H2), 1.68 (3H, s, 5-Me), 1.74 -1.82 (2H, m, 4-H2), 1.85 (1H, d, J = 11.5Hz, 10-H), 1.88 (3H, s, 13-Me), 1.95 (3H, s, 9-Me), 2.02 (1H, d, J = 11Hz, 7-H), 4.82 (1H, s, 14-H), 5.28 (1H, d, J = 12Hz, 12-H), 5.51 (1H, d, J = 11Hz , 8-H), 5.58 (1H, br t, J = 12Hz, 11-H).
HRMS m / z: Calcd C_{twenty three}H₂₇FeNO_Three(M^-421.1342.
Found: 421.1354.
[0054]
[IV]Process ( iv ):
[Step of producing 11-cis retinonitrile (7) from iron carbonyl complex nitrile (6)]
(1) Iron carbonyl complex nitrile (6) obtained in the above step (iii), that is, (2E, 4Z, 6E, 8E) -tricarbonyliron [(η^Four-6,7,8,9) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenenitrile] 19 mg An ethanol solution (3 ml) of cupric chloride 30 mg (0.23 mmol) was added to an ethanol solution (2 ml) of (0.045 mmol) with stirring under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in a nitrogen atmosphere. And reacted.
{Circle around (2)} Next, 20 ml of diethyl ether was added for dilution, and further 10 ml of water was added to stop the reaction. Then, the liquid containing the reaction product was extracted with diethyl ether. The obtained extract (organic layer) was washed with saturated brine, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography using a mixed solvent of diethyl ether / hexane (1/9 volume ratio) as an elution solvent to obtain 9.4 mg of a pale yellow oily substance [iron carbonyl 72% yield based on complex nitrile (6)].
[0055]
(3) When the structure of the oily substance obtained in (2) was determined, the spectrum data was as shown in (4) below, and 11-cis retinonitrile (7), ie (2E, 4Z, 6E, 8E) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenenitrile It was done. And the spectrum data shown in the following (4) of this 11-cis type retinonitrile (7) is the literature [R. S. Liu, A .; E. Asato, Tetrahedron,40, 1931 (1984)].
(4) (2E, 4Z, 6E, 8E) -3,7-dimethyl-9- (2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraene Nitrile spectral data:
¹H-NMR (300 MHz, C₆D₆) δ (ppm): 1.08 (6H, s, gem-Me), 1.4-1.6 (4H, m, 2-H2, 3-H2), 1.70 (3H, s, 5-Me), 1.71 (3H, s) , 9-Me), 1.84 (3H, s, 13-Me), 1.94 (2H, br t, J = 7.5Hz, 4-H2), 4.75 (1H, s, 14-H), 5.37 (1H, d , J = 12Hz, 12-H), 6.17 (1H, d, J = 16Hz, 8-H), 6.27 (1H, br t, J = 12Hz, 11-H), 6.34 (1H, d, J = 16Hz , 7-H), 6.39 (1H, d, J = 12Hz, 10-H).
[0056]
[V]Step (v):
[Process for producing 11-cis retinal from 11-cis retinonitrile (7)]
(1) The 11-cis retinonitrile (7) obtained in the above step (iv), that is, (2E, 4Z, 6E, 8E) -3,7-dimethyl-9, in a nitrogen stream under ice cooling. -(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl) -2,4,6,8-nonatetraenenitrile 9 mg (0.032 mmol) in anhydrous toluene (5 ml) and diisopropylaluminum hydride 0 0074 ml (0.042 mmol) of anhydrous toluene solution (1 ml) was added dropwise and reacted for 20 minutes with stirring.
(2) After the reaction, 3 ml of a saturated aqueous solution of potassium sodium tartrate was added to stop the reaction, and the reaction mixture was filtered through Celite. The filtrate was extracted with diethyl ether, and the resulting extract (organic layer) was washed with saturated brine, dried and the solvent was distilled off. The residue thus obtained was purified using silica gel column chromatography using a mixed solvent of diethyl ether / hexane (1/9 volume ratio) as an elution solvent, and 9 mg of a yellow oily substance [11-cis retinylnitrile ( Yield 100% relative to 7)].
[0057]
(3) When the structure of the oily substance obtained in (2) was determined, the spectrum data was as shown in (4) below, and it was confirmed to be 11-cis retinal. In addition, the spectrum data of 11-cis retinal of (4) below can be found in the literature [R. S. Liu, A .; E. Asato, Tetrahedron,40, 1931 (1984)].
(4) Spectral data of 11-cis retinol:
¹H-NMR (300 MHz, C₆D₆) δ (ppm): 1.07 (6H, s, gem-Me), 1.4-1.6 (4H, m, 2-H2, 3-H2), 1.68 (3H, s, 5-Me), 1.75 (3H, s) , 9-Me), 1.76 (3H, s, 13-Me), 1.92 (2H, br t, J = 6Hz, 4-H2), 5.59 (1H, d, J = 12Hz, 12-H), 6.11 ( 1H, d, J = 7.5Hz, 14-H), 6.22 (1H, d, J = 16Hz, 8-H), 6.34 (1H, d, J = 16Hz, 7-H), 6.38 (1H, t, J = 12Hz, 11-H), 6.59 (1H, d, J = 12Hz, 10-H), 9.91 (1H, d, J = 7.5Hz, CHO).
[0058]
【The invention's effect】
In the case of the method of the present invention, 11-cis retinal (also known as 11-cis), which is one of important biological substances, is prepared using iron carbonyl complex aldehyde (1) which can be easily prepared from readily available raw materials. Type vitamin A₁Aldehyde) can be produced with high yield and high selectivity by a simple operation.
The cis-type iron carbonyl complex of the present invention represented by the above general formula (9), that is, iron carbonyl complex ester (3), iron carbonyl complex ketone (4) and iron carbonyl complex nitrile (6) are stable by themselves. When these compounds are used as intermediates in the production of 11-cis retinal, they are much less than when iron carbonyl complex aldehyde (1) is used as a starting material. The target 11-cis retinal can be easily obtained in a short time by the number of steps.

Claims (3)

A process for producing 11-cis retinal,
(I) the following chemical formula (1);

An iron carbonyl complex aldehyde represented by the following chemical formula (2):

(Wherein R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms)
Is reacted with a trimethylsilylacetic acid ester salt represented by the following chemical formula (3);

(Wherein R ¹ represents the same group as described above)
A step of producing an iron carbonyl complex ester represented by:
(Ii) Lithium methyltriphenyltin salt is allowed to act on the iron carbonyl complex ester represented by the chemical formula (3) obtained in the above step (i) to obtain the following chemical formula (4);

A step of producing an iron carbonyl complex ketone represented by:
(Iii) To the iron carbonyl complex ketone represented by the chemical formula (4) obtained in the above step (ii), the following chemical formula (5);

(Wherein R ² represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and M represents an alkali metal)
By reacting an alkali metal dialkylcyanomethylphosphonate salt represented by the following formula (6):

A step of producing an iron carbonyl complex nitrile represented by:
(Iv) A cupric halide is allowed to act on the iron carbonyl complex nitrile represented by the chemical formula (6) obtained in the above step (iii) to obtain the following chemical formula (7);

And (v) reducing the 11-cis retinonitrile represented by the chemical formula (7) obtained in the above step (iv) to produce the following chemical formula: (8);

A step of producing an 11-cis retinal represented by:
A process for producing 11-cis retinal, comprising: The following general formula (9);

[Wherein, X has the formula: alkoxycarbonyl group represented by R ¹ OOC- (wherein R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms), or formula (10) or formula (11) below ;

Indicates a group represented by
A cis-type iron carbonyl complex represented by: The following chemical formula (3), chemical formula (4) or chemical formula (6);

[In the chemical formula (3), R ¹ represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms]
The cis-type iron carbonyl complex of Claim 2 which is a compound represented by these.