JP3737589B2

JP3737589B2 - Method for producing alicyclic hydrazine derivatives

Info

Publication number: JP3737589B2
Application number: JP35114996A
Authority: JP
Inventors: 陽一長谷川; 俊治兵田; 裕之藤田; 浩利澤田
Original assignee: Japan Finichem Co Ltd
Current assignee: Japan Finichem Co Ltd
Priority date: 1996-12-27
Filing date: 1996-12-27
Publication date: 2006-01-18
Anticipated expiration: 2016-12-27
Also published as: JPH10182604A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬、農薬中間体原料として有用な脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩の製造法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
本発明者らは、工業的に、或いは経済的に有利な原料であるヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と、ｔｅｒｔ−ブタノールとを反応させて、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を製造する方法を提案している（特公昭６１−４８８２３号公報）。
【０００３】
しかしながら、二官能性アルコール（ジオール）あるいは脂環式エーテル化合物と、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩とが反応して、脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩が得られることは未だ知られていなかった。
【０００４】
脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩の製造方法としては、ジハロゲン化アルキルと水和ヒドラジンを反応させる方法（ＵＳＳＲＰａｔ．８７−４３３７１０６］、［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８８，３９５９−３９６３（１９６６）］（従来技術１）及び脂環式アミンを出発原料としてヒドラジン合成を行う方法［ＵＳＰ３３１７６０７］（従来技術２）が知られている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩の製造法に関する従来技術１では、原料として、経済的に高価なジハロゲノブタンが必要であるという問題がある。また、従来技術２は、一般的なヒドラジン合成法ではあるが、中間体であるニトロソ体の安定性、毒性等に問題がある。
【０００６】
本発明は、上述した従来技術の欠点を解消し、安価で、取り扱いが容易な原料、すなわちジオール化合物または脂環式エーテル化合物から、工業的、経済的に有利に、脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩を製造しうる方法を提供することを目的とする。
【０００７】
本発明によれば、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と下記式（２）で表されるジオール化合物または下記式（３）で表される脂環式エーテル化合物とを、遊離或いは酸付加塩の形で存在する過剰の無機酸の存在下に反応させ、前記ヒドラジン中の１個の窒素原子が環の中に取り込まれた下記式（４）で表される脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩を製造する方法が提供される。
【化２】
HO-(CH_２)_ｍ-A-(CH_２)_ｎ-OH （２）
式中、Ａは酸素原子、メチレン基、またはエチリデン基であり、ｍ及びｎはそれぞれ共には１でない１〜３の整数を示す,
【化３】

式中ｒは４または５の整数を示す,
【化４】

式中、Ａは酸素原子、メチレン基、またはエチリデン基であり、ｍ及びｎはそれぞれ共には１でない１〜３の整数を示す
【０００８】
本発明においては、
１．ヒドラジン・ハロゲン化水素塩が下記式（１）
NH_２NH_２・HX
式中、Ｘはハロゲン原子を示す、
で表されるヒドラジン・モノハロゲン化水素酸塩であること、
２．前記式（２）で表されるジオール化合物が１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、３−メチル−１，５−ペンタンジオール及びジエチレングリコールから選ばれた一種であるあること、
３．前記式（３）で表される脂環式エーテル化合物がテトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランから選ばれた一種であること、
４．過剰の無機酸が、ハロゲン化水素酸であること、
５．過剰の無機酸が、ヒドラジン・ジハロゲン化水素酸塩の形で存在すること、
６．反応を、ジオール化合物あるいは脂環エーテル化合物：ヒドラジン・モノハロゲン化水素酸塩：過剰の無機酸＝１：１〜１０：０．２〜３となるモル比で、１００〜１５０℃の温度で、且つ加圧条件下で行うこと、
が好ましい。
【０００９】
上記の方法により得られる反応液を、濃縮後、アルコール溶媒等を加えて、結晶として析出する未反応のヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を常法により除去した後、更に分離母液を希釈または冷却などの常法により結晶として析出する脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩を分離回収することができ、また上記分離母液を塩基で中和後、蒸留して脂環式ヒドラジン誘導体を得ることができる。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の反応は、ジオール化合物または脂環式エーテル化合物がヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と過剰の無機酸の存在下に反応して、一挙に脂環式ヒドラジン誘導体を形成するという点で、新規であり、しかも特異的なものである。
【００１１】
しかも、反応に用いるジオール化合物や脂環式エーテル化合物は、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と共に、入手が容易でしかも安価な原料であり、しかも反応に際する取り扱いも容易であるため、脂環式ヒドラジン誘導体またはそのハロゲン化水素酸塩を、工業的に有利に提供できるという利点をもたらすものである。
【００１２】
［使用原料］
過剰の無機酸は、遊離の形で存在しても、酸付加塩の形で存在することもできる。無機酸としては、ハロゲン化水素酸が好ましく、この場合、ハロゲン化水素酸はヒドラジン・ジハロゲン化水素酸の形で存在することができる。ハロゲン化水素酸としては、塩化水素酸（塩酸）、臭化水素酸等が好ましい。
【００１３】
ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩としては、塩化水素酸（塩酸）塩、臭化水素酸塩等が使用可能であるが、塩酸塩が好ましい。ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩は、一般式（１）に示したもの、即ち、ヒドラジン・モノハロゲン化水素酸塩が好適である。ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩は、比較的純粋なものでも或いは不純物を含むものでもよく、例えば反応母液から回収されるヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を反復して反応に用いることができる。勿論、ヒドラジン・ジハロゲン化水素酸塩として使用したものもヒドラジン原料としても使用できる。
【００１４】
ジオール化合物は、炭素数が３〜８の範囲にあるのがよい。
水酸基は１級、２級あるいは３級の水酸基でよいが、反応性の点では１級水酸基が好適である。
ジオール化合物の骨格は、前記式（２）で示される基の骨格であれば、直鎖アルキレン骨格でも分岐鎖アルキレン骨格でもエーテル酸素原子が介在する骨格でも良い。
【００１５】
好適なジオール化合物として、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、３−メチル-１，５−ペンタンジオール及びジエチレングリコール等を挙げることができる。
【００１６】
本発明では、ジオール化合物の代わりに、脂環式エーテル化合物を用いることができる。脂環式エーテル化合物としては、環内に少なくとも１個のエーテル酸素原子を有する炭素数４乃至５の化合物が使用される。一般式（３）で示される脂環式エーテル化合物が好適であり、その適当な例はテトラヒドロフラン、テトラヒドロピランであるが、テトラヒドロフランが最も好適である。
【００１７】
本発明では、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と、ジオール化合物或いは脂環式エーテル化合物とを、過剰の無機酸の存在下に反応させて、脂環式ヒドラジン誘導体をハロゲン化水素酸塩の形で生成させる。
【００１８】
この反応は、ヒドラジン中の１個の窒素原子が環の中に取り込まれた式（４）で表される脂環式ヒドラジン誘導体を生成させる。
これを例示すると次の通りとなる（反応Ａ）。
【００１９】
（１）反応Ａ
１，４−ブタンジオール、またはテトラヒドロフランとヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を、無機酸存在下に反応させると、下記式（６）に示すとおり、１−アミノピロリジン・ハロゲン化水素酸塩が生成する。
【化１１】

【００２０】
１，５−ペンタンジオール、またはテトラヒドロピランとヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を、無機酸存在下に反応させると、下記式（７）に示すとおり、１−アミノピペリジン・ハロゲン化水素酸塩が生成する。
【化１２】

【００２１】
３−メチル−１，５−ペンタンジオールと、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を、無機酸存在下に反応させると、下記式（８）に示すとおり、１−アミノ−４−メチルピペリジン・ハロゲン化水素酸塩が生成する。
【化１３】

【００２２】
１，６−ヘキサンジオールとヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を、無機酸存在下に反応させると、下記式（９）に示すとおり、１−アミノヘキサメチレンイミン・ハロゲン化水素酸塩が生成する。
【化１４】

【００２３】
ジエチレングリコールとヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩を、無機酸存在下に反応させると、下記式（１０）に示すとおり、４−アミノモルホリン・ハロゲン化水素酸塩が生成する。
【化１５】

【００２５】
後に説明するとおり、原料として、１，４−ブタンジオールを用いる場合には、収量は少ないが、ヘキサヒドロピリダジンが生成することも認められる。
【００２６】
［反応条件］
本発明を実施する場合、反応モル比は、ジオール化合物あるいは脂環式エーテル化合物：ヒドラジン・モノハロゲン化水素酸塩（Ｈ・ＨＸ）：過剰の無機酸（ＨＡ）＝１：１〜１０：０．２〜３のモル比であり、このモル比は１：２〜５：１〜２であることが好ましい。
【００２７】
反応温度は、１００〜１５０℃、好ましくは１１０〜１４０℃である。反応圧力は、常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ²Ｇ、好ましくはおおよそ２〜８ｋｇ／ｃｍ²Ｇである。反応時間は、目的とする脂環式ヒドラジン誘導体によって異なるが、おおよそ１〜３０時間、反応Ａの場合、例えば１−アミノピロリジン・ハロゲン化水素酸塩の場合は、３〜５時間である。
【００２８】
溶媒としては、水が使用できる。工業的には、Ｈ・ＨＸ、ジオール化合物または脂環式エーテル化合物、及び過剰の無機酸、あるいは、Ｈ・ＨＸ、ジオール化合物または脂環式エーテル化合物、ヒドラジン・ジハロゲン化水素酸塩を同時に仕込んで反応に用いる方法がある。他の一つは、水和ヒドラジンとハロゲン化水素酸から作られるＨ・ＨＸ水溶液に、ジオール化合物または脂環式エーテル化合物、及び無機酸を加えて反応させる反応形態を取ることができる。
【００２９】
この反応において、Ｈ・ＨＸを、ジオール化合物または脂環式エーテル化合物に対して過剰量使用するため、純度の高い脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩を得るには、Ｈ・ＨＸと脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩とを分離することが必要となる。そのためには、溶媒として使用した水を濃縮し、メタノール等のアルコール溶媒を加えてＨ・ＨＸを晶析後、結晶として取り出して、目的とする脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩と分離する。一回の操作で、反応液から十分にＨ・ＨＸが除去できない場合は、Ｈ・ＨＸの分離操作を数回繰り返すと良い。
【００３０】
Ｈ・ＨＸを取り除いた反応残液を室温で放置することにより、脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩を結晶として単離することができる。
【００３１】
更に、単離した脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩結晶を、水酸化ナトリウム等の塩基で中和後、精密蒸留することによって所望の脂環式ヒドラジン誘導体を得ることができる。
【００３２】
また、Ｈ・ＨＸを分離した後の反応溶液を水酸化ナトリウム等の塩基で中和し、生成する無機塩をろ過分離後、濾液を精密蒸留することによって所望の脂環式ヒドラジン誘導体を単離することもできる。
【００３３】
脂環式ヒドラジン誘導体・ハロゲン化水素酸塩合成時における副生成物は少なく、反応選択率は高い。
【００３４】
例えば、１，４−ブタンジオールとヒドラジンモノ塩酸塩とを塩酸存在下で反応させ、１−アミノピロリジン塩酸塩を製造する場合の副生成物は、下記式（１２）で示される。
【化１７】

【００３５】
ガスクロマトグラフィーの分析に基づく、４個の副生成物、並びに反応選択率を示したが、１−アミノピロリジン１は９０％以上の高選択率であった。これらの副生成物の構造同定あるいは推定を行った。テトラヒドロピリダジン２、及びヘキサヒドロピリダジン３は、ＧＣで標準サンプルと比較同定した。他の２個の副生成物は、ＧＣ−ＭＳ分析より、いずれも分子量が１４０であることから、１−アミノピロリジン１と、１，４−ブタンジオールの反応で生成すると推定される１，１−ビピロリジン４、そして、ヘキサヒドロピリダジン３と、１，４−ブタンジオールの反応で生成すると推定されるオクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジン５と考えられる。
【００３６】
反応機構の概略を、下記式（１３）に示した。特に、１−アミノピロリジン塩酸塩の場合は、特異的に、高選択的、且つ高収率で得られることを見出した。
【化１８】

【００３７】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。なお、脂環式ヒドラジン誘導体の分析は、ガスクロマトグラフィー、及び塩酸、あるいは水酸化ナトリウムによる中和滴定で行った。反応液を濃縮した後に取得する結晶は、Ｈ・ＨＸとＨ・２ＨＸの混合物であるが、滴定分析によりＨ・ＨＸ相当量を求めて表現した。Ｈ・ＨＸの回収率は、仕込んだＨ・ＨＸ相当量から反応基質仕込量を差し引いた値を基準にして算出した。
【００３８】
（実施例１）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２２６．１ｇ（３．３０ｍｏｌ）、濃塩酸１１１．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ３３０．０ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、５時間、圧力２．２〜５．６ｋｇ／ｃｍ²で反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、結晶として１７９．９ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン７７．４０ｗｔ％、１３９．２４ｇ（２．０３ｍｏｌ）、回収率９２．２７％、ＨＣl ２０．８２ｗｔ％、３７．４６ｇ（１．０３ｍｏｌ）、回収率９３．２９％であった。
反応濃縮メタノール溶液１６２．０ｇにメタノール２０ｇを加え、室温で放置し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色一次晶７９．８ｇ、含量：滴定１０１．８７％、ＧＣ９９．６６％（０．６５ｍｏｌ）を単離した。更に、分離母液を濃縮し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色二次晶２３．９ｇ、含量：滴定９６．８８％、ＧＣ９４．５３％（０．１９ｍｏｌ）を得た。１−アミノピロリジン塩酸塩結晶得量収率７６．４０％であった。分離母液中には、１−アミノピロリジン塩酸塩が５８．５７ｗｔ％１４．８７ｇ（０．１２ｍｏｌ）残存していた。１−アミノピロリジン塩酸塩の合計収率は８７．４％であった。また、１，４−ブタンジオールは、残存していなかった（ＧＣ分析）。
なお、１−アミノピロリジン塩酸塩の同定は、１−アミノピロリジン標準サンプルとＧＣの保持時間が一致すること、及びＮＭＲより行った。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆〜ＣＤＣｌ₃混合溶媒）
１．８３−２．２６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−）
３．２３−３．６７（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−）
７．８８（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₂，ＨＣｌ）〜Ｄ交換可能
【００３９】
（実施例２）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン１５０．７ｇ（２．２０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、３時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、結晶として１８３．０ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン７７．９２ｗｔ％、１４２．５９ｇ（２．０８ｍｏｌ）、回収率９４．６１％、ＨＣl １９．７２ｗｔ％、３６．０９ｇ（０．９９ｍｏｌ）、回収率８９．８８％であった。
反応濃縮液にメタノール２０ｇを加え、反応濃縮メタノール溶液１４９．６ｇを室温で放置し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色一次晶７９．７ｇ、含量：滴定１００．４３％、ＧＣ９８．４０％（０．６５ｍｏｌ）を単離した。更に、分離母液を濃縮し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色二次晶２１．９ｇ、含量：滴定９７．０３％、ＧＣ９２．７０％（０．１７ｍｏｌ）を得た。１−アミノピロリジン塩酸塩結晶得量収率７４．９０％であった。分離母液中には、１−アミノピロリジン塩酸塩が４６．７０ｗｔ％、１０．０９ｇ（０．０８２ｍｏｌ）残存していた。なお、少量の１，４−ブタンジオールを確認した（ＧＣ分析）。１−アミノピロリジン塩酸塩の合計収率は８２．３％であった。
【００４０】
（実施例３）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン１５０．７ｇ（２．２０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール１０３．６ｇ（１．１５ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、３．５時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１８１．２ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン７６．６０ｗｔ％、１３８．８０ｇ（２．０３ｍｏｌ）、回収率９４．４２％、ＨＣl ２１．７９ｗｔ％、３９．４８ｇ（１．０８ｍｏｌ）、回収率９８．３３％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液４４５．７ｇ中の１−アミノピロリジン塩酸塩は、含量：滴定２８．９２％、１２８．９０ｇ（１．０５ｍｏｌ）、生成率９１．４２％であった。なお、１，４−ブタンジオールは残存していなかった（ＧＣ分析）。
メタノール母液のＧＣ分析から反応選択率を求めた。１−アミノピロリジンの他に４つの副生成物が存在する。ＧＣ−ＭＳ分析より、一つの化合物は、分子量が８６であること、及び標準サンプルと保持時間（ＧＣ）が一致することよりヘキサヒドロピリダジンであること、他の一つの化合物は、分子量が８４であること、及び標準サンプルと保持時間（ＧＣ）が一致することよりテトラヒドロピリダジンであることを確認した。更に、残り二つの化合物は、いずれも分子量が、１４０であることより、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンと推定される。メタノール母液中の反応選択率は、１−アミノピロリジン９０．１７％、ヘキサヒドロピリダジン４．０３％、テトラヒドロピリダジン０．４１％、分子量１４０の副生成物、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンが、４．７２％、０．６７％であり、１−アミノピロリジンの選択的生成を確認した。
【００４１】
（実施例４）
１−アミノピロリジンの塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２２６．１ｇ（３．３０ｍｏｌ）、濃塩酸１１１．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ３３０．０ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１３０℃、５時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１７９．９ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン８６．５４ｗｔ％、１５５．６９ｇ（２．２７ｍｏｌ）、回収率１０３．１８％、ＨＣl ２０．８８ｗｔ％、３７．５７ｇ（１．０３ｍｏｌ）、回収率９３．５７％であった。
反応濃縮メタノール溶液１２８．１ｇを室温で放置し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色一次晶６６．８ｇ、含量：滴定９９．４０％、ＧＣ９８．５８％（０．５４ｍｏｌ）を単離した。更に、分離母液を濃縮し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色二次晶８．９ｇ、含量：滴定９３．２５％、ＧＣ９４．３６％（０．０７ｍｏｌ）を得た。１−アミノピロリジン塩酸塩結晶得量収率５５．３９％であった。分離母液中には、１−アミノピロリジン塩酸塩が５５．５６ｗｔ％、１８．５０ｇ（０．１５ｍｏｌ）残存していた。なお、少量の１，４−ブタンジオールを確認した（ＧＣ分析）。１−アミノピロリジン塩酸塩の合計収率は６９．１％であった。
【００４２】
（実施例５）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２２６．１ｇ（３．３０ｍｏｌ）、濃塩酸１１１．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ３３０．０ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１２０℃、５時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として２０５．０ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン８０．２８ｗｔ％、１６４．５７ｇ（２．４０ｍｏｌ）、回収率１０９．０９％、ＨＣl １８．２９ｗｔ％、３７．４９ｇ（１．０３ｍｏｌ）、回収率９３．３８％であった。
反応濃縮液１０７．６ｇに少量のメタノールを加え、室温で放置し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色一次晶２２．９ｇ、含量：滴定９９．７３％、ＧＣ９９．１３％（０．１９ｍｏｌ）を単離した。更に、分離母液を濃縮し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色二次晶３６．５ｇ、含量：滴定９３．５６％、ＧＣ９５．１０％（０．２８ｍｏｌ）を得た。１−アミノピロリジン塩酸塩結晶得量収率４２．３０％であった。分離母液中には、１−アミノピロリジン塩酸塩が５８．９１ｗｔ％、２５．３３ｇ（０．２１ｍｏｌ）残存していた。なお、少量の１，４−ブタンジオールを確認した（ＧＣ分析）。１−アミノピロリジン塩酸塩の合計収率は６１．０％であった。
【００４３】
（実施例６）
１−アミノピロリジンの精密蒸留
１−アミノピロリジン塩酸塩白色結晶、実施例５、一次晶２１．０ｇ（含量：滴定９９．７３％）、二次晶３３．２ｇ（９３．５６％）、実施例４、一次晶６５．０ｇ（９９．４０％）、二次晶７．５ｇ（９３．２５％）、実施例２、一次晶４０．４ｇ（１００．４３％）、二次晶２０．５ｇ（９７．０３％）を、メタノールに溶解し、ＮａＯＨ６０．０ｇ（１．５０ｍｏｌ）で中和した。中和後、析出食塩を分離した１−アミノピロリジンメタノール溶液２０７．２ｇ［１−アミノピロリジン４４．８０ｗｔ％、１２１．０５ｇ（１．４１ｍｏｌ）］を得た。
この一部をとりメタノールを追加した１−アミノピロリジンメタノール溶液２６６．２ｇ（１．３８ｍｏｌ）の精密蒸留を、ヘリパックを充填した蒸留塔で行った。メタノールを回収後、沸点１２８〜１３０℃で、１−アミノピロリジン６６．８ｇ（０．７７ｍｏｌ）、含量９７．５６％（ＧＣ）を単離した。なお、１−アミノピロリジンは、ＮＭＲで同定した。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）
１．６３−２．１３（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−）
２．５７−２．９６（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ₂−）
３．２７（ｂｓ，３Ｈ，−ＮＨ₂）〜Ｄ交換可能
【００４４】
（実施例７）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２７４．０ｇ（４．００ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１０５．５ｇ（１．００ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９０．１ｇ（１．００ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ３６４．８ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、４時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として３０１．８ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン８６．２６ｗｔ％、２６０．３３ｇ（３．８０ｍｏｌ）、回収率９５．００％、ＨＣl １０．９５ｗｔ％、３３．０５ｇ（０．９１ｍｏｌ）、回収率９０．５４％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液３１０．８ｇ中の１−アミノピロリジン塩酸塩は、含量：滴定３７．０５％、１１５．１５ｇ（０．９４ｍｏｌ）、生成率９３．９２％であった。
メタノール母液中の反応選択率は、１−アミノピロリジン９１．８９％、ヘキサヒドロピリダジン５．５４％、分子量１４０の副生成物、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンが、２．２８％、０．２９％であり、１−アミノピロリジンの選択的生成を確認した。なお、１，４−ブタンジオールは残存していなかった（ＧＣ分析）。
【００４５】
（実施例８）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン７５．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、４時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１２２．０ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン６８．０９ｗｔ％、８３．０７ｇ（１．２１ｍｏｌ）、回収率１１０．２３％、ＨＣl ３０．６９ｗｔ％、３７．４４ｇ（１．０３ｍｏｌ）、回収率９３．２５％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液３６２．４ｇ中の１−アミノピロリジン塩酸塩は、含量：滴定３０．２１％、１０９．４８ｇ（０．８９ｍｏｌ）、生成率８０．９１％であった。
メタノール母液中の反応選択率は、１−アミノピロリジン８８．３０％、ヘキサヒドロピリダジン３．１３％、分子量１４０の副生成物、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンが、６．４０％、０．８３％であり、１−アミノピロリジンの選択的生成を確認した。なお、１，４−ブタンジオールは、少量残存していた（ＧＣ分析）。
【００４６】
（実施例９）
１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール９９．１ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、３．５時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として５４．９ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン６４．２１ｗｔ％、３５．２５ｇ（０．５１ｍｏｌ）、ＨＣl ３３．９９ｗｔ％、１８．６６ｇ（０．５１ｍｏｌ）であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液４７５．２ｇ中の１−アミノピロリジン塩酸塩は、含量：滴定１３．３６％、６３．４９ｇ（０．５２ｍｏｌ）、生成率４７．０７％であった。
メタノール母液中の反応選択率は、１−アミノピロリジン８１．２２％、ヘキサヒドロピリダジン２．３４％、分子量１４０の副生成物、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンが、８．１２％、０．８９％であった。なお、１，４−ブタンジオールは、少量残存していた（ＧＣ分析）。
【００４７】
（実施例１０）
ＴＨＦによる１−アミノピロリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン１５０．７ｇ（２．２０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、テトラヒドロフラン７９．３ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、３．５時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１８７．６ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン７７．９０ｗｔ％、１４６．１４ｇ（２．１３ｍｏｌ）、回収率９６．９６％、ＨＣl ２０．０５ｗｔ％、３７．６１ｇ（１．０３ｍｏｌ）、回収率９３．６８％であった。
反応濃縮液１５２．８ｇを室温で放置し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色一次晶７９．１ｇ、含量：滴定９９．７１％（０．６５ｍｏｌ）を単離した。更に、分離母液を濃縮し、１−アミノピロリジン塩酸塩白色二次晶２２．３ｇ、含量：滴定９４．７９％（０．１８ｍｏｌ）を得た。１−アミノピロリジン塩酸塩結晶得量収率７５．４５％であった。分離母液中には、１−アミノピロリジン塩酸塩が７４．２０ｗｔ％、１７．０７ｇ（０．１４ｍｏｌ）残存していた。１−アミノピロリジン塩酸塩の合計収率は８８．２％であった。
【００４８】
（実施例１１）
１−アミノピロリジン臭素酸塩の合成
５０％臭化水素酸ヒドラジン１０１．７ｇ（０．４５ｍｏｌ）、４７％臭化水素酸２５．８ｇ（０．４５ｍｏｌ）、１，４−ブタンジオール１３．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）、を２００ｍｌの耐圧ガラスボンベに仕込み、振とう機で、１４０℃、３．５時間反応させた。
反応後、反応中の１−アミノピロリジン臭化水素酸塩の生成率は、８８．４％であった（ＧＣ定量）。
反応液中の選択率は、１−アミノピロリジン臭化水素酸塩７３．６１％、ヘキサヒドロピリダジン５．６６％、分子量１４０の副生成物、１，１−ビピロリジン、オクタヒドロピリダジノ［１，２−ａ］ピリダジンが、１６．１３％、３．５０％であった。なお、１，４−ブタンジオールは残存していなかった（ＧＣ分析）。
【００４９】
（実施例１２）
１−アミノピロリジンの精密蒸留
１−アミノピロリジン塩酸塩を合成後、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を回収した残りの１−アミノピロリジン塩酸塩反応液６５６．５ｇ［組成：（１−アミノピロリジン塩酸塩＋モノ塩酸ヒドラジン）８３．０５ｗｔ％、５４５．２２ｇ（４．４５ｍｏｌ）、ＨＣl ２．４０ｗｔ％、１５．７６ｇ（０．４３）］に、メタノール１００ｇを加え、次に、水酸化ナトリウム２００．１ｇ（５．００ｍｏｌ）で中和した。中和後、食塩３３０．２ｇを分離した。そして、１−アミノピロリジンメタノール溶液９６９．６ｇ［（組成：１−アミノピロリジン２９．４３ｗｔ％、２８５．３５ｇ（３．３１ｍｏｌ）、水和ヒドラジン４．９０ｗｔ％、４７．５６ｇ（０．９５ｍｏｌ）］を得た。
１−アミノピロリジンメタノール中和溶液９１２．１ｇ［組成：１−アミノピロリジン２９．４３ｗｔ％、２６８．４ｇ（３．１２ｍｏｌ）、水和ヒドラジン４．９０ｗｔ％、４５．１ｇ（０．９０ｍｏｌ）、メタノール５７．７８ｗｔ％、５２７．０ｇ、Ｈ₂Ｏ７．８６ｗｔ％７１．７ｇ］を、ヘリパックを充填した蒸留塔を用いて精密蒸留を行った。常圧でメタノールを回収後、減圧で、メタノー、水、水和ヒドラジン、ピロリジン留分を除去し、７０ｍｍＨｇ、５５〜６２℃で、含量：９９．３％（ＧＣ）の１−アミノピロリジンを単離した。
【００５０】
（実施例１３）
１−アミノピペリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２７．４ｇ（０．４０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン２１．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）、１，５−ペンタンジオール２０．８ｇ（０．２０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ６０．０ｇを２００ｍｌの耐圧ガラスボンベに仕込み、振とう機で、１４０℃、２４時間反応させた。
反応後、反応液は二層に分液していた。そこで、分液後、上層、下層別々に処理した。
上層反応液のＧＣ−ＭＳ分析より、１，５−ペンタンジオールのクロル化物である５−クロロ−１−ペンタノール、及び１，５−ジクロロペンタンの生成を確認した。
下層反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として３４．４ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン８４．２４ｗｔ％、２８．９８ｇ（０．４２ｍｏｌ）、回収率１０５．７５％、ＨＣl １３．１５ｗｔ％、４．５２ｇ（０．１２ｍｏｌ）、回収率６２．０％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液９７．３ｇ中の１−アミノピペリジン塩酸塩は、含量：滴定１４．９３％、１４．５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）、生成率５３．２％であった。１−アミノピペリジンは、標準サンプルとＧＣの保持時間が一致すること、及びＧＣ−ＭＳで同定した。なお、１−アミノピペリジンの反応選択率は、９２．９％であった（ＧＣ）。
【００５１】
（実施例１４）
１−アミノピペリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２７．４ｇ（０．４０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン２１．０ｇ（０．２０ｍｏｌ）、テトラヒドロピラン１７．２ｇ（０．２０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ６０．０ｇを２００ｍｌの耐圧ガラスボンベに仕込み、振とう機で、１４０℃、２４時間反応させた。
反応後、反応液は二層に分液していた。そこで、分液後、上層、下層別々に処理した。
上層反応液中で、１，５−ペンタンジオールのクロル化である５−クロロ−１−ペンタノール、及び１，５−ジクロロペンタンの生成を確認した。
下層反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を回収し、反応濃縮メタノール母液８９．５ｇを得た。メタノール母液中の１−アミノピペリジン塩酸塩は、含量：滴定２．７５％、２．４６ｇ（０．０７ｍｏｌ）、生成率３３．８％であった。
【００５２】
（実施例１５）
１−アミノ−４−メチルピペリジン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン２２６．１ｇ（３．３０ｍｏｌ）、濃塩酸１１１．４ｇ（１．１０ｍｏｌ）、３−メチル−１，５−ペンタンジオール１２７．８ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４００．０ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、２４時間反応させた。
反応後、反応液は二層に分液していた。そこで、分液後、上層、下層別々に処理した。
上層反応液のＧＣ−ＭＳ分析より、３−メチル−１，５−ペンタンジオールのクロル化物である５−クロロ−３−メチル−１−ペンタノール、及び１，５−ジクロロ−３−メチルペンタンの生成を確認した。
下層反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を回収し、反応濃縮メタノール母液１７４．４ｇを得た。メタノール母液中の１−アミノ−４−メチルピペリジン塩酸塩は、含量：滴定８．５７％、１５．２０ｇ（０．１０ｍｏｌ）、生成率９．２％であった。なお、１−アミノ−４−メチルピペリジンは、ＧＣ−ＭＳより同定した。
【００５３】
（実施例１６）
１−アミノヘキサメチレンイミン塩酸塩の合成
モノ塩酸ヒドラジン１５０．７ｇ（２．２０ｍｏｌ）、ジ塩酸ヒドラジン１１５．５ｇ（１．１０ｍｏｌ）、１，６−ヘキサンジオール１３０．０ｇ（１．１０ｍｏｌ）、Ｈ₂Ｏ４０１．３ｇを１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、２２時間反応させた。
反応後、反応液は二層に分液していた。そこで、分液後、上層、下層別々に処理した。
上層反応液のＧＣ−ＭＳ分析より、１，６−ヘキサンジオールのクロル化物である６−クロロ−１−ヘキサノール、及び１，６−ジクロロヘキサンの生成を確認した。
下層反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１３４．７ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン７９．３７ｗｔ％、１０６．９ｇ（１．５６ｍｏｌ）、回収率７０．９５％、ＨＣl １８．３７ｗｔ％、２４．７ｇ（０．６８ｍｏｌ）、回収率６１．６％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液中の１−アミノヘキサメチレンイミン塩酸塩は、６．２６ｇ（０．０５５ｍｏｌ）、生成率４．９８％であった。１−アミノヘキサメチレンイミンは、標準サンプルとＧＣの保持時間が一致すること、及びＧＣ−ＭＳで同定した。
【００５７】
（実施例２０）
４−アミノモルホリン塩酸塩の合成
１００％水和ヒドラジン１５０．２ｇ（３．００ｍｏｌ）、濃塩酸４０５．１ｇ（４．００ｍｏｌ）、ジエチレングリコール１０６．１ｇ（１．００ｍｏｌ）を１リットルのガラス製オートクレーブに仕込み、攪拌しながら、１４０℃、１０時間反応させた。
反応後、反応液を減圧濃縮し、（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物をメタノール洗浄し、白色結晶として１４４．４ｇ分離した。混合物組成は、ＮＮａＯＨ滴定により、モノ塩酸ヒドラジン８７．７２ｗｔ％、１１９．４５ｇ（１．７４ｍｏｌ）、回収率８７．１８％、ＨＣl １６．０９ｗｔ％、２３．２３ｇ（０．６４ｍｏｌ）、回収率６３．６５％であった。
（モノ塩酸ヒドラジン＋ジ塩酸ヒドラジン）混合物を分離後、メタノール母液１３３．２ｇに適当量のメタノールを加えて、水酸化ナトリウム３５．５ｇ（０．８９ｍｏｌ）でメタノール母液中の塩酸分を中和した。メタノール母液中の４−アミノモルホリンは、４．４７ｇ（０．０４４ｍｏｌ）、生成率４．３７％、ジエチレングリコール６７．７ｇ（０．６３８ｍｏｌ）、反応率３６．２％であった。４−アミノモルホリン、及びジエチレングリコールは、標準サンプルとＧＣの保持時間が一致すること、及びＧＣ−ＭＳで同定した。
【００５８】
【発明の効果】
本発明によれば、ヒドラジン・ハロゲン化水素酸塩と、ジオールまたは脂環式エーテル化合物とを、過剰の無機酸の存在下に反応させ，医薬、農薬中間として有用な、脂環式ヒドラジン誘導体を工業的に、また経済的に有利に製造することができる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing an alicyclic hydrazine derivative or a hydrohalide thereof useful as a raw material for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
[0002]
[Prior art]
The inventors of the present invention produce tert-butyl hydrazine / hydrohalide by reacting hydrazine / hydrohalide, which is an industrially or economically advantageous raw material, with tert-butanol. A method has been proposed (Japanese Patent Publication No. 61-48823).
[0003]
However, it is still known that an alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide can be obtained by reacting a bifunctional alcohol (diol) or alicyclic ether compound with hydrazine / hydrohalide. There wasn't.
[0004]
As a method for producing an alicyclic hydrazine derivative or a hydrohalide thereof, a method of reacting an alkyl dihalogenide with hydrated hydrazine (USSR Pat. 87-4337106), [J. Am. Chem. Soc. 88 , 3959-3963 (1966)] (prior art 1) and a method [USP 3317607] (prior art 2) for synthesizing hydrazine using an alicyclic amine as a starting material.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
However, the prior art 1 relating to the method for producing an alicyclic hydrazine derivative or a hydrohalide salt thereof has a problem that economically expensive dihalogenobutane is required as a raw material. Moreover, although the prior art 2 is a general hydrazine synthesis method, there are problems in the stability and toxicity of the nitroso form as an intermediate.
[0006]
The present invention eliminates the above-mentioned disadvantages of the prior art and is industrially and economically advantageous from a raw material that is inexpensive and easy to handle, ie, a diol compound or an alicyclic ether compound, or an alicyclic hydrazine derivative or its It aims at providing the method which can manufacture a hydrohalide salt.
[0007]
According to the present invention, a hydrazine / hydrohalide salt and a diol compound represented by the following formula (2) or an alicyclic ether compound represented by the following formula (3) are converted into a free or acid addition salt form. The alicyclic hydrazine derivative represented by the following formula (4) in which one nitrogen atom in the hydrazine is incorporated into the ring or the hydrogen halide thereof is reacted in the presence of an excess of an inorganic acid present in A method of producing an acid salt is provided.
[Chemical 2]
HO- (CH ₂ ) _m -A- (CH ₂ ) _n -OH (2)
In the formula, A represents an oxygen atom, a methylene group, or an ethylidene group, and m and n each represents an integer of 1 to 3 which is not 1;
[Chemical 3]

Where r represents an integer of 4 or 5.
[Formula 4]

In the formula, A is an oxygen atom, a methylene group, or an ethylidene group, and m and n each represent an integer of 1 to 3 which is not 1
[0008]
In the present invention,
1. Hydrazine-hydrohalide is represented by the following formula (1)
NH ₂ NH ₂ ・ HX
In the formula, X represents a halogen atom,
A hydrazine monohydrohalide represented by
2. The diol compound represented by the formula (2) is one selected from 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 3-methyl-1,5-pentanediol and diethylene glycol Being
3. The alicyclic ether compound represented by the formula (3) is a kind selected from tetrahydrofuran and tetrahydropyran;
4). The excess inorganic acid is hydrohalic acid,
5. Excess inorganic acid is present in the form of hydrazine dihydrohalide,
6). The reaction is performed at a temperature of 100 to 150 ° C. at a molar ratio of diol compound or alicyclic ether compound: hydrazine monohydrohalide: excess inorganic acid = 1: 1 to 10: 0.2 to 3, And under pressure conditions,
Is preferred.
[0009]
After concentrating the reaction solution obtained by the above method, an alcohol solvent or the like is added, and unreacted hydrazine / hydrohalide precipitated as crystals is removed by a conventional method, and the separated mother liquor is further diluted or cooled. It is possible to separate and recover the alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide precipitated as crystals by the conventional method, and to neutralize the separated mother liquor with a base and then distill to obtain an alicyclic hydrazine derivative. it can.
[0010]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The reaction of the present invention is novel in that a diol compound or an alicyclic ether compound reacts with hydrazine / hydrohalide salt in the presence of excess inorganic acid to form an alicyclic hydrazine derivative all at once. And it is unique.
[0011]
In addition, diol compounds and alicyclic ether compounds used in the reaction, together with hydrazine / hydrohalide, are easily available and inexpensive raw materials, and are easy to handle during the reaction. The hydrazine derivative or its hydrohalide salt provides the advantage that it can be advantageously provided industrially.
[0012]
[Raw materials]
Excess inorganic acid can be present in free or acid addition salt form. As the inorganic acid, hydrohalic acid is preferable. In this case, the hydrohalic acid can exist in the form of hydrazine dihydrohalic acid. As the hydrohalic acid, hydrochloric acid (hydrochloric acid), hydrobromic acid and the like are preferable.
[0013]
As the hydrazine / hydrohalide salt, hydrochloric acid (hydrochloric acid) salt, hydrobromide salt and the like can be used, but hydrochloride is preferable. As the hydrazine / hydrohalide, those represented by the general formula (1), that is, hydrazine / monohydrohalide are preferable. The hydrazine / hydrohalide may be relatively pure or may contain impurities. For example, hydrazine / hydrohalide recovered from the reaction mother liquor can be repeatedly used in the reaction. Of course, those used as hydrazine dihydrohalide can also be used as hydrazine raw materials.
[0014]
The diol compound may have 3 to 8 carbon atoms.
The hydroxyl group may be a primary, secondary or tertiary hydroxyl group, but a primary hydroxyl group is preferred in terms of reactivity.
The diol compound skeleton may be a linear alkylene skeleton, a branched alkylene skeleton, or a skeleton with an ether oxygen atom interposed as long as it is a skeleton of the group represented by the formula (2).
[0015]
Suitable diol compounds include 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 3-methyl-1,5-pentanediol, diethylene glycol, and the like.
[0016]
In the present invention, an alicyclic ether compound can be used in place of the diol compound. As the alicyclic ether compound, a compound having 4 to 5 carbon atoms having at least one ether oxygen atom in the ring is used. The alicyclic ether compound represented by the general formula (3) is preferable, and suitable examples thereof are tetrahydrofuran and tetrahydropyran, and tetrahydrofuran is most preferable.
[0017]
In the present invention, a hydrazine / hydrohalide salt is reacted with a diol compound or an alicyclic ether compound in the presence of an excess of an inorganic acid to form an alicyclic hydrazine derivative in the form of a hydrohalide salt. Generate.
[0018]
This reaction produces an alicyclic hydrazine derivative represented by the formula (4) in which one nitrogen atom in hydrazine is incorporated into the ring.
This is illustrated as follows (Reaction A).
[0019]
(1) Reaction A
When 1,4-butanediol or tetrahydrofuran is reacted with hydrazine / hydrohalide in the presence of an inorganic acid, 1-aminopyrrolidine / hydrohalide is formed as shown in the following formula (6). .
Embedded image

[0020]
When 1,5-pentanediol or tetrahydropyran is reacted with hydrazine / hydrohalide in the presence of an inorganic acid, 1-aminopiperidine / hydrohalide is produced as shown in the following formula (7). To do.
Embedded image

[0021]
When 3-methyl-1,5-pentanediol and hydrazine / hydrohalide are reacted in the presence of an inorganic acid, as shown in the following formula (8), 1-amino-4-methylpiperidine / halogenated Hydrates are formed.
Embedded image

[0022]
When 1,6-hexanediol and hydrazine / hydrohalide are reacted in the presence of an inorganic acid, 1-aminohexamethyleneimine / hydrohalide is formed as shown in the following formula (9).
Embedded image

[0023]
When diethylene glycol and hydrazine / hydrohalide are reacted in the presence of an inorganic acid, 4-aminomorpholine / hydrohalide is formed as shown in the following formula (10).
Embedded image

[0025]
As will be described later, when 1,4-butanediol is used as a raw material, the yield is small, but it is also recognized that hexahydropyridazine is produced.
[0026]
[Reaction conditions]
In carrying out the present invention, the reaction molar ratio is as follows: diol compound or alicyclic ether compound: hydrazine monohydrohalide (H · HX): excess inorganic acid (HA) = 1: 1 to 10: 0. The molar ratio is from 2 to 3, and the molar ratio is preferably from 1: 2 to 5: 1 to 2.
[0027]
The reaction temperature is 100 to 150 ° C, preferably 110 to 140 ° C. The reaction pressure is normal pressure to 10 kg / cm. ² G, preferably approximately 2-8 kg / cm ² G. The reaction time varies depending on the desired alicyclic hydrazine derivative, but is approximately 1 to 30 hours. In the case of reaction A, for example, in the case of 1-aminopyrrolidine hydrohalide, it is 3 to 5 hours.
[0028]
Water can be used as the solvent. Industrially, H.HX, diol compound or alicyclic ether compound, and excess inorganic acid, or H.HX, diol compound or alicyclic ether compound, hydrazine dihydrohalide are simultaneously charged. There are methods used for the reaction. The other one can take a reaction form in which a diol compound or an alicyclic ether compound and an inorganic acid are added to and reacted with an H.HX aqueous solution made from hydrated hydrazine and hydrohalic acid.
[0029]
In this reaction, an excess amount of H · HX is used with respect to the diol compound or alicyclic ether compound. Therefore, in order to obtain a highly pure alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide, H · HX and alicyclic It is necessary to separate the cyclic hydrazine derivative / hydrohalide. For this purpose, the water used as a solvent is concentrated, and an alcohol solvent such as methanol is added to crystallize H / HX, which is taken out as crystals and separated from the desired alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide. To do. If H / HX cannot be sufficiently removed from the reaction solution by a single operation, the H / HX separation operation may be repeated several times.
[0030]
By leaving the reaction residue from which H · HX has been removed at room temperature, the alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide salt can be isolated as crystals.
[0031]
Furthermore, the desired alicyclic hydrazine derivative can be obtained by neutralizing the isolated alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide crystal with a base such as sodium hydroxide, followed by precision distillation.
[0032]
In addition, the reaction solution after separation of H and HX is neutralized with a base such as sodium hydroxide, the resulting inorganic salt is separated by filtration, and the filtrate is precisely distilled to isolate the desired alicyclic hydrazine derivative. You can also
[0033]
There are few by-products during the synthesis of alicyclic hydrazine derivatives / hydrohalides, and the reaction selectivity is high.
[0034]
For example, a by-product in the case of producing 1-aminopyrrolidine hydrochloride by reacting 1,4-butanediol and hydrazine monohydrochloride in the presence of hydrochloric acid is represented by the following formula (12).
Embedded image

[0035]
Based on analysis of gas chromatography, four by-products and reaction selectivity were shown, but 1-aminopyrrolidine 1 had a high selectivity of 90% or more. The structure of these byproducts was identified or estimated. Tetrahydropyridazine 2 and hexahydropyridazine 3 were identified by comparison with a standard sample by GC. The other two by-products are estimated to be produced by the reaction of 1-aminopyrrolidine 1 and 1,4-butanediol because both have a molecular weight of 140 by GC-MS analysis. -It is thought to be octahydropyridazino [1,2-a] pyridazine 5 presumed to be formed by the reaction of bipyrrolidine 4 and hexahydropyridazine 3 with 1,4-butanediol.
[0036]
The outline of the reaction mechanism is shown in the following formula (13). In particular, it was found that 1-aminopyrrolidine hydrochloride can be obtained specifically, with high selectivity and in high yield.
Embedded image

[0037]
【Example】
EXAMPLES Hereinafter, although an Example is given and this invention is demonstrated concretely, this invention is not restrict | limited at all by these examples. The alicyclic hydrazine derivative was analyzed by gas chromatography and neutralization titration with hydrochloric acid or sodium hydroxide. The crystals obtained after concentrating the reaction solution are a mixture of H · HX and H · 2HX, and were expressed by obtaining the equivalent amount of H · HX by titration analysis. The recovery rate of H · HX was calculated based on the value obtained by subtracting the reaction substrate charge from the H · HX equivalent.
[0038]
Example 1
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 226.1 g (3.30 mol), concentrated hydrochloric acid 111.4 g (1.10 mol), 1,4-butanediol 99.1 g (1.10 mol), H ₂ 330.0 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and stirred at 140 ° C. for 5 hours under a pressure of 2.2 to 5.6 kg / cm. ² It was made to react with.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 179.9 g as crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration by hydrazine monohydrochloride 77.40 wt%, 139.24 g (2.03 mol), recovery rate 92.27%, HCl 20.82 wt%, 37.46 g (1.03 mol), recovery rate 93 .29%.
20 g of methanol was added to 162.0 g of the reaction concentrated methanol solution and allowed to stand at room temperature, and 79.8 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white primary crystals, content: 101.87% titration, 99.66% GC (0.65 mol) were simply added. Released. Further, the separated mother liquor was concentrated to obtain 23.9 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white secondary crystals, content: titration 96.88%, GC 94.53% (0.19 mol). The yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride crystals was 76.40%. In the separated mother liquor, 58.57 wt% 14.87 g (0.12 mol) of 1-aminopyrrolidine hydrochloride remained. The total yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride was 87.4%. In addition, 1,4-butanediol did not remain (GC analysis).
In addition, 1-aminopyrrolidine hydrochloride was identified from the retention time of 1-aminopyrrolidine standard sample and GC and NMR.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ~ CDCl _Three Mixed solvent)
1.83-2.26 (m, 4H, -CH ₂ −)
3.23-3.67 (m, 4H, -CH ₂ −)
7.88 (bs, 3H, -NH ₂ , HCl) to D exchangeable
[0039]
(Example 2)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 150.7 g (2.20 mol), hydrazine dihydrochloride 115.5 g (1.10 mol), 1,4-butanediol 99.1 g (1.10 mol), H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 3 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 183.0 g of crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration by hydrazine monohydrochloride 77.92 wt%, 142.59 g (2.08 mol), recovery 94.61%, HCl 19.72 wt%, 36.09 g (0.99 mol), recovery 89 .88%.
20 g of methanol was added to the reaction concentrated solution, and 149.6 g of the reaction concentrated methanol solution was allowed to stand at room temperature, and 79.7 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white primary crystals, content: titration 100.43%, GC 98.40% (0. 65 mol) was isolated. Furthermore, the separated mother liquor was concentrated to obtain 21.9 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white secondary crystals, content: titration 97.03%, GC 92.70% (0.17 mol). The yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride crystals was 74.90%. In the separated mother liquor, 46.70 wt%, 10.09 g (0.082 mol) of 1-aminopyrrolidine hydrochloride remained. A small amount of 1,4-butanediol was confirmed (GC analysis). The total yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride was 82.3%.
[0040]
Example 3
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 150.7 g (2.20 mol), hydrazine dihydrochloride 115.5 g (1.10 mol), 1,4-butanediol 103.6 g (1.15 mol), H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 3.5 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 181.2 g as white crystals. The mixture composition was hydrazine monohydrochloride 76.60 wt%, 138.80 g (2.03 mol), recovery 94.42%, HCl 21.79 wt%, 39.48 g (1.08 mol), recovery 98 by NNaOH titration. It was 33%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, the content of 1-aminopyrrolidine hydrochloride in 445.7 g of methanol mother liquor was 28.92% titration, 128.90 g (1.05 mol), yield 91. 42%. In addition, 1,4-butanediol did not remain (GC analysis).
Reaction selectivity was determined from GC analysis of methanol mother liquor. There are four by-products in addition to 1-aminopyrrolidine. According to GC-MS analysis, one compound has a molecular weight of 86, and it is hexahydropyridazine because the retention time (GC) matches that of the standard sample. The other compound has a molecular weight of 84. It was confirmed to be tetrahydropyridazine from the fact that it was present and the retention time (GC) of the standard sample matched. Furthermore, the remaining two compounds are estimated to be 1,1-bipyrrolidine and octahydropyridazino [1,2-a] pyridazine, since both have a molecular weight of 140. The reaction selectivity in the methanol mother liquor was 1-aminopyrrolidine 90.17%, hexahydropyridazine 4.03%, tetrahydropyridazine 0.41%, by-product having a molecular weight of 140, 1,1-bipyrrolidine, octahydropyrida Dino [1,2-a] pyridazine was 4.72% and 0.67%, confirming the selective production of 1-aminopyrrolidine.
[0041]
(Example 4)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 226.1 g (3.30 mol), concentrated hydrochloric acid 111.4 g (1.10 mol), 1,4-butanediol 99.1 g (1.10 mol), H ₂ 330.0 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 130 ° C. for 5 hours while stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 179.9 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration, hydrazine monohydrochloride 86.54 wt%, 155.69 g (2.27 mol), recovery 103.18%, HCl 20.88 wt%, 37.57 g (1.03 mol), recovery 93 .57%.
The reaction concentrated methanol solution 128.1g was allowed to stand at room temperature, and 66.8 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white primary crystals, content: titration 99.40%, GC 98.58% (0.54 mol) were isolated. Further, the separated mother liquor was concentrated to obtain 8.9 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white secondary crystals, content: titration 93.25%, GC 94.36% (0.07 mol). The yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride crystals was 55.39%. In the separated mother liquor, 55.56 wt%, 18.50 g (0.15 mol) of 1-aminopyrrolidine hydrochloride remained. A small amount of 1,4-butanediol was confirmed (GC analysis). The total yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride was 69.1%.
[0042]
(Example 5)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 226.1 g (3.30 mol), concentrated hydrochloric acid 111.4 g (1.10 mol), 1,4-butanediol 99.1 g (1.10 mol), H ₂ 330.0 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and allowed to react at 120 ° C. for 5 hours while stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 205.0 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration, hydrazine monohydrochloride 80.28 wt%, 164.57 g (2.40 mol), recovery rate 109.09%, HCl 18.29 wt%, 37.49 g (1.03 mol), recovery rate 93 .38%.
A small amount of methanol was added to 107.6 g of the reaction concentrated solution and allowed to stand at room temperature, and 22.9 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white primary crystals, content: titration 99.73%, GC 99.13% (0.19 mol) were simply added. Released. Further, the separated mother liquor was concentrated to obtain 36.5 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white secondary crystals, content: titration 93.56%, GC 95.10% (0.28 mol). The yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride crystals was 42.30%. In the separated mother liquor, 58.91 wt% of 1-aminopyrrolidine hydrochloride and 25.33 g (0.21 mol) remained. A small amount of 1,4-butanediol was confirmed (GC analysis). The total yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride was 61.0%.
[0043]
(Example 6)
Precision distillation of 1-aminopyrrolidine
1-aminopyrrolidine hydrochloride white crystals, Example 5, 21.0 g of primary crystals (content: titration 99.73%), 33.2 g of secondary crystals (93.56%), Example 4, 65.0 g of primary crystals (99.40%), 7.5 g of secondary crystals (93.25%), Example 2, 40.4 g (100.43%) of primary crystals, 20.5 g of secondary crystals (97.03%), Dissolved in methanol and neutralized with 60.0 g (1.50 mol) NaOH. After neutralization, 207.2 g of a 1-aminopyrrolidine methanol solution (44.80 wt% of 1-aminopyrrolidine, 121.05 g (1.41 mol)) from which precipitated salt was separated was obtained.
A precision distillation of 266.2 g (1.38 mol) of 1-aminopyrrolidine methanol solution obtained by adding a part of this methanol was performed in a distillation column packed with helipack. After recovering methanol, 66.8 g (0.77 mol) of 1-aminopyrrolidine and a content of 97.56% (GC) were isolated at a boiling point of 128 to 130 ° C. 1-aminopyrrolidine was identified by NMR.
¹ H-NMR (CDCl _Three )
1.63-2.13 (m, 4H, -CH ₂ −)
2.57-2.96 (m, 4H, -CH ₂ −)
3.27 (bs, 3H, -NH ₂ ) ~ D exchangeable
[0044]
(Example 7)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 274.0 g (4.00 mol), hydrazine dihydrochloride 105.5 g (1.00 mol), 1,4-butanediol 90.1 g (1.00 mol), H ₂ 364.8 g of O was charged into a 1 liter autoclave made of glass and reacted at 140 ° C. for 4 hours while stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 301.8 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration, hydrazine monohydrochloride 86.26 wt%, 260.33 g (3.80 mol), recovery 95.00%, HCl 10.95 wt%, 33.05 g (0.91 mol), recovery 90 .54%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, the content of 1-aminopyrrolidine hydrochloride in 310.8 g of the methanol mother liquor was 37.05%, 115.15 g (0.94 mol), titration rate 93. 92%.
The reaction selectivity in the methanol mother liquor was 91.89% 1-aminopyrrolidine, 5.54% hexahydropyridazine, a by-product with a molecular weight of 140, 1,1-bipyrrolidine, octahydropyridazino [1,2-a ] Pyridazine was 2.28%, 0.29%, confirming the selective production of 1-aminopyrrolidine. In addition, 1,4-butanediol did not remain (GC analysis).
[0045]
(Example 8)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 75.4 g (1.10 mol), 115.5 g (1.10 mol) hydrazine dihydrochloride, 99.1 g (1.10 mol) 1,4-butanediol, H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 4 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 122.0 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration by hydrazine monohydrochloride 68.09 wt%, 83.07 g (1.21 mol), recovery rate 110.3%, HCl 30.69 wt%, 37.44 g (1.03 mol), recovery rate 93 .25%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, the content of 1-aminopyrrolidine hydrochloride in 362.4 g of methanol mother liquor was 30.21% titration, 109.48 g (0.89 mol), and the production rate was 80. It was 91%.
The reaction selectivity in the methanol mother liquor was 1-aminopyrrolidine 88.30%, hexahydropyridazine 3.13%, molecular weight 140 by-product, 1,1-bipyrrolidine, octahydropyridazino [1,2-a ] Pyridazine was 6.40%, 0.83%, confirming the selective production of 1-aminopyrrolidine. A small amount of 1,4-butanediol remained (GC analysis).
[0046]
Example 9
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride
115.5 g (1.10 mol) of hydrazine dihydrochloride, 99.1 g (1.10 mol) of 1,4-butanediol, H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 3.5 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 54.9 g as white crystals. The mixture composition was 64.21 wt%, 35.25 g (0.51 mol) hydrazine monohydrochloride, 33.99 wt% HCl, 18.66 g (0.51 mol) by NNaOH titration.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, the content of 1-aminopyrrolidine hydrochloride in 475.2 g of methanol mother liquor was 13.36% titrated, 63.49 g (0.52 mol), yield 47. 07%.
The reaction selectivity in the methanol mother liquor was 1-aminopyrrolidine 81.22%, hexahydropyridazine 2.34%, molecular weight 140 by-product, 1,1-bipyrrolidine, octahydropyridazino [1,2-a ] Pyridazine was 8.12% and 0.89%. A small amount of 1,4-butanediol remained (GC analysis).
[0047]
(Example 10)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine hydrochloride with THF
150.7 g (2.20 mol) of hydrazine monohydrochloride, 115.5 g (1.10 mol) of hydrazine dihydrochloride, 79.3 g (1.10 mol) of tetrahydrofuran, H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 3.5 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 187.6 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration: hydrazine monohydrochloride 77.90 wt%, 146.14 g (2.13 mol), recovery 96.96%, HCl 20.05 wt%, 37.61 g (1.03 mol), recovery 93 68%.
The reaction concentrate (152.8 g) was allowed to stand at room temperature to isolate 79.1 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white primary crystals, content: titration 99.71% (0.65 mol). Further, the separated mother liquor was concentrated to obtain 22.3 g of 1-aminopyrrolidine hydrochloride white secondary crystals, content: titration 94.79% (0.18 mol). The yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride crystals was 75.45%. In the separated mother liquor, 74.20 wt%, 17.07 g (0.14 mol) of 1-aminopyrrolidine hydrochloride remained. The total yield of 1-aminopyrrolidine hydrochloride was 88.2%.
[0048]
(Example 11)
Synthesis of 1-aminopyrrolidine bromate
50 ml of hydrazine hydrobromide 101.7 g (0.45 mol), 47% hydrobromic acid 25.8 g (0.45 mol), 1,4-butanediol 13.5 g (0.15 mol), 200 ml of pressure resistance The mixture was charged in a glass bomb and reacted at 140 ° C. for 3.5 hours with a shaker.
After the reaction, the production rate of 1-aminopyrrolidine hydrobromide during the reaction was 88.4% (GC determination).
The selectivity in the reaction solution was 73.61% 1-aminopyrrolidine hydrobromide, 5.66% hexahydropyridazine, a by-product having a molecular weight of 140, 1,1-bipyrrolidine, octahydropyridazino [1 , 2-a] pyridazine was 16.13% and 3.50%. In addition, 1,4-butanediol did not remain (GC analysis).
[0049]
(Example 12)
Precision distillation of 1-aminopyrrolidine
After synthesizing 1-aminopyrrolidine hydrochloride, 656.5 g of the remaining 1-aminopyrrolidine hydrochloride reaction solution was recovered from the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture [composition: (1-aminopyrrolidine hydrochloride + hydrazine monohydrochloride). ) 83.05 wt%, 545.22 g (4.45 mol), HCl 2.40 wt%, 15.76 g (0.43)], 100 g of methanol was added, and then 200.1 g (5.00 mol of sodium hydroxide) ). After neutralization, 330.2 g of sodium chloride was separated. And 969.6 g of 1-aminopyrrolidine methanol solution [(Composition: 1-aminopyrrolidine 29.43 wt%, 285.35 g (3.31 mol), hydrated hydrazine 4.90 wt%, 47.56 g (0.95 mol)] Got.
912.1 g of 1-aminopyrrolidine neutralized methanol solution [composition: 1-aminopyrrolidine 29.43 wt%, 268.4 g (3.12 mol), hydrazine hydrate 4.90 wt%, 45.1 g (0.90 mol), methanol 57.78 wt%, 527.0 g, H ₂ O7.86 wt% 71.7 g] was subjected to precision distillation using a distillation column packed with Helipak. After recovering methanol at normal pressure, the methanol, water, hydrated hydrazine and pyrrolidine fractions are removed under reduced pressure, and the content of 99.3% (GC) 1-aminopyrrolidine is simply removed at 70 mmHg and 55-62 ° C. Released.
[0050]
(Example 13)
Synthesis of 1-aminopiperidine hydrochloride
27.4 g (0.40 mol) of hydrazine monohydrochloride, 21.0 g (0.20 mol) of hydrazine dihydrochloride, 20.8 g (0.20 mol) of 1,5-pentanediol, H ₂ 60.0 g of O was charged into a 200 ml pressure glass bomb and reacted at 140 ° C. for 24 hours with a shaker.
After the reaction, the reaction solution was separated into two layers. Therefore, after separation, the upper layer and the lower layer were processed separately.
From the GC-MS analysis of the upper layer reaction solution, it was confirmed that 5-chloro-1-pentanol and 1,5-dichloropentane, which are chlorinated products of 1,5-pentanediol, were produced.
The lower layer reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 34.4 g as white crystals. The mixture composition was hydrazine monohydrochloride 84.24 wt%, 28.98 g (0.42 mol), recovery rate 105.75%, HCl 13.15 wt%, 4.52 g (0.12 mol), recovery rate 62 by NNaOH titration. 0.0%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, the content of 1-aminopiperidine hydrochloride in 97.3 g of methanol mother liquor was 14.93% titration, 14.53 g (0.11 mol), yield 53. 2%. 1-aminopiperidine was identified by GC-MS as the retention time of GC matches that of the standard sample. The reaction selectivity of 1-aminopiperidine was 92.9% (GC).
[0051]
(Example 14)
Synthesis of 1-aminopiperidine hydrochloride
27.4 g (0.40 mol) of hydrazine monohydrochloride, 21.0 g (0.20 mol) of hydrazine dihydrochloride, 17.2 g (0.20 mol) of tetrahydropyran, H ₂ 60.0 g of O was charged into a 200 ml pressure glass bomb and reacted at 140 ° C. for 24 hours with a shaker.
After the reaction, the reaction solution was separated into two layers. Therefore, after separation, the upper layer and the lower layer were processed separately.
In the upper layer reaction solution, formation of 5-chloro-1-pentanol and 1,5-dichloropentane, which are chlorinations of 1,5-pentanediol, was confirmed.
The lower layer reaction liquid was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was recovered to obtain 89.5 g of a reaction concentrated methanol mother liquor. The content of 1-aminopiperidine hydrochloride in the methanol mother liquor was 2.75% titration, 2.46 g (0.07 mol), and the yield was 33.8%.
[0052]
(Example 15)
Synthesis of 1-amino-4-methylpiperidine hydrochloride
Monohydric hydrazine 226.1 g (3.30 mol), concentrated hydrochloric acid 111.4 g (1.10 mol), 3-methyl-1,5-pentanediol 127.8 g (1.10 mol), H ₂ 400.0 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and reacted at 140 ° C. for 24 hours with stirring.
After the reaction, the reaction solution was separated into two layers. Therefore, after separation, the upper layer and the lower layer were processed separately.
From the GC-MS analysis of the upper layer reaction solution, 5-chloro-3-methyl-1-pentanol and 1,5-dichloro-3-methylpentane, which are chlorinated products of 3-methyl-1,5-pentanediol, were obtained. Confirmed generation.
The lower layer reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was recovered to obtain 174.4 g of a reaction concentrated methanol mother liquor. The content of 1-amino-4-methylpiperidine hydrochloride in the methanol mother liquor was 8.57% titration, 15.20 g (0.10 mol), and the production rate was 9.2%. In addition, 1-amino-4-methylpiperidine was identified from GC-MS.
[0053]
(Example 16)
Synthesis of 1-aminohexamethyleneimine hydrochloride
Hydrazine monohydrochloride 150.7 g (2.20 mol), hydrazine dihydrochloride 115.5 g (1.10 mol), 1,6-hexanediol 130.0 g (1.10 mol), H ₂ 401.3 g of O was charged into a 1 liter glass autoclave and allowed to react at 140 ° C. for 22 hours while stirring.
After the reaction, the reaction solution was separated into two layers. Therefore, after separation, the upper layer and the lower layer were processed separately.
From the GC-MS analysis of the upper layer reaction solution, it was confirmed that 6-chloro-1-hexanol, which is a chlorinated product of 1,6-hexanediol, and 1,6-dichlorohexane were formed.
The lower layer reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 134.7 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration 79.37 wt% monohydrochloride, 106.9 g (1.56 mol), 70.95% recovery, 18.37 wt% HCl, 24.7 g (0.68 mol), 61 recovery. It was 6%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, 6.26 g (0.055 mol) of 1-aminohexamethyleneimine hydrochloride in the methanol mother liquor was produced at a rate of 4.98%. 1-Aminohexamethyleneimine was identified by GC-MS that the retention time of GC matches that of the standard sample.
[0057]
(Example 20)
Synthesis of 4-aminomorpholine hydrochloride
150.2 g (3.00 mol) of 100% hydrated hydrazine, 405.1 g (4.00 mol) of concentrated hydrochloric acid and 106.1 g (1.00 mol) of diethylene glycol were charged into a 1 liter glass autoclave and stirred at 140 ° C. The reaction was allowed for 10 hours.
After the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture was washed with methanol to separate 144.4 g as white crystals. The composition of the mixture was determined by NNaOH titration, hydrazine monohydrochloride 87.72 wt%, 119.45 g (1.74 mol), recovery 87.18%, HCl 16.09 wt%, 23.23 g (0.64 mol), recovery 63 .65%.
After separating the (hydrazine monohydrochloride + hydrazine dihydrochloride) mixture, an appropriate amount of methanol was added to 133.2 g of methanol mother liquor, and the hydrochloric acid content in the methanol mother liquor was neutralized with 35.5 g (0.89 mol) of sodium hydroxide. . 4-Aminomorpholine in the methanol mother liquor was 4.47 g (0.044 mol), production rate 4.37%, diethylene glycol 67.7 g (0.638 mol), and reaction rate 36.2%. 4-Aminomorpholine and diethylene glycol were identified by GC-MS as the GC retention time was consistent with the standard sample.
[0058]
【The invention's effect】
According to the present invention, an alicyclic hydrazine derivative useful as a pharmaceutical or agricultural chemical intermediate is obtained by reacting a hydrazine hydrohalide with a diol or an alicyclic ether compound in the presence of an excess of an inorganic acid. It can be produced industrially and economically advantageously.

Claims

An excess of inorganic hydrazine / hydrohalide salt and a diol compound represented by the following formula (2) or an alicyclic ether compound represented by the following formula (3) in the form of a free or acid addition salt A process for producing an alicyclic hydrazine derivative represented by the following formula (4) in which one nitrogen atom in the hydrazine is incorporated into a ring or a hydrohalide thereof, in the presence of an acid. .

In the formula, A is an oxygen atom, a methylene group, or an ethylidene group, and m and n each represent an integer of 1 to 3 that is not 1;

Where r represents an integer of 4 or 5.

In the formula, A is an oxygen atom, a methylene group, or an ethylidene group, and m and n each represent an integer of 1 to 3 which is not 1

The diol compound represented by the formula (2) is one selected from 1,4-butanediol, 1,5-pentanediol, 1,6-hexanediol, 3-methyl-1,5-pentanediol and diethylene glycol. Item 2. The production method according to Item 1.

The production method according to claim 1, wherein the alicyclic ether compound represented by the formula (3) is a kind selected from tetrahydrofuran and tetrahydropyran.

The hydrazine / hydrohalide is represented by the following formula (1):

In the formula, X represents a halogen atom.
The production method according to claim 1, which is a hydrazine monohydrohalide represented by the formula:

The production method according to claim 1, wherein the excess inorganic acid is hydrohalic acid.

The production method according to claim 5, wherein the excess inorganic acid is present as hydrazine dihydrohalide.

The reaction is performed at a temperature of 100 to 150 ° C. at a molar ratio of diol compound or alicyclic ether compound: hydrazine monohydrohalide: excess inorganic acid = 1: 1 to 10: 0.2 to 3, The production method according to any one of claims 1 to 6, which is carried out under a pressurized condition.

After concentration of the resulting reaction solution, an alcohol solvent or the like is added to remove unreacted hydrazine / hydrohalide precipitated as crystals by a conventional method, and the separated mother liquor is further diluted or cooled by a conventional method such as cooling. The alicyclic hydrazine derivative / hydrohalide precipitated as crystals is separated and recovered, or the separation mother liquor is neutralized with a base and then distilled to obtain an alicyclic hydrazine derivative. The manufacturing method in any one of 7.