JP3744800B2

JP3744800B2 - Biodegradable polymers with reactive substituents

Info

Publication number: JP3744800B2
Application number: JP2001034940A
Authority: JP
Inventors: 博幸白浜; 源安田; 栄一馬場
Original assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Current assignee: Japan Science and Technology Agency; National Institute of Japan Science and Technology Agency
Priority date: 2001-02-13
Filing date: 2001-02-13
Publication date: 2006-02-15
Anticipated expiration: 2021-02-13
Also published as: JP2002234934A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
この発明は反応性置換基を有する生分解性共重合体に関し、より詳細にはラクチド、特にＬ−ラクチドと反応性置換基を有するε−カプロラクトン等の環状化合物とを開環重合させて得られる生分解性共重合体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
生分解性重合体は、手術用の糸などの医療用材料や、除草剤などの農薬組織体として利用されている。また近年、自然環境中に放置された時に酵素や微生物によって分解される点が環境保全面から注目され、研究が進められている。生分解性重合体は、種々の製品形状に加工するための成形性が良好である必要がある。また環境放置型重合体の場合は、生分解速度も速いことも求められている。
従来の代表的な生分解性重合体に脂肪族ポリエステルがある。脂肪族ポリエステルは生体適合性があり、分解物が無害である点において優れている。
代表的な脂肪族ポリエステルであるポリカプロラクトンは、比較的早い生分解速度をもっており、さらに柔軟性（耐衝撃性）に優れているが、機械的強度に劣り、また融点が約６０℃と低く成形性に劣るという課題がある。
【０００３】
また、同じく脂肪族ポリエステルであるポリラクチドは、機械的性質が優れている反面、生分解速度が緩慢であり、固くて脆い、成形加工が困難などという課題がある。
ポリラクチドの成形性を改良するための技術としては、例えば特開平７−５３６８５号には、Ｌ−ラクチドをアゼライン酸・エチレングリコールとの共重合体とすることによって、Ｌ−ラクチドの重合体（融点１８１℃）に比べて融点が１４０℃に下がり、押し出し加工における粘度が低下して成形性が改良される技術が開示されている。しかし、この公報には、生分解速度についての記載はなく、改善の余地があると考えられる。
また、ポリラクチドの生分解速度を改良するための技術としては、例えば特開平７−３０４８３５号には、ε−カプロラクトンとオキセタンないしジメチルトリメチレンカーボネートからなるブロック共重合体が汚泥中ないし酵素を使った分解実験において易生分解性（分解速度に優れる特性）であることが示されている。しかし、この共重合体は、側鎖に官能基をもっていない。
【０００４】
また、デプシペプチドを用いて生分解速度を改良するための技術として、特許登録第２５５９２０８号には、側鎖にアルキル基等の各種の基を持ったデプシペプチド重合体が示されている。しかし、この重合体は、既存の医療材料よりも分解速度を遅くしようとするものであり、側鎖に官能基をもっていない。
一方、リシンやアスパラギン酸に基づくデプシペプチドとＬ−ラクチドとの共重合体が生分解性を示す報告もなされており、ラクチド共重合体の側鎖にアミノ基やカルボキシル基を導入すると生分解性を有することが示されており、更にこのような官能基を導入するために重合時にベンジル基等で保護し、重合後に脱保護する方法も開示されている（T. Ouchi, et. al. J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 377-383）。
また、セリンに基づくデプシペプチドとＬ−ラクチド又はε−カプロラクトンとの共重合体が生分解性を示す報告もなされており、側鎖に水酸基を導入すると生分解性を有することが示されている（G. John, et. al. J. Polym. Sci.: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 1901-1907）。
【０００５】
生分解性重合体が側鎖に官能基を持っていると、その官能基を用いた種々の修飾が可能なので、生分解生重合体としての利用範囲を広げることができる。即ち機能性の高い生分解性重合体が得られる。発明者らは、この視点から、側鎖に置換基を有する高分子の研究を行なっているが、従来の置換基は反応性が乏しく、反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体はまだ知られていなかった。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記課題を解決して、成形性が良好で各種の利用形態に応じた機能性を有し、生分解性に優れた生分解性重合体を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
発明者らは側鎖に水酸基等の置換基を有するポリラクチド系高分子の研究を行なった結果、このような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体が高い生分解性を示すことを見出し、このような反応性に富む置換基（官能基）を持つ生分解性重合体を安定に製造する方法を見出すことにより、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明の目的は、ラクチドと水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンとを開環重合して得られる生分解性共重合体を提供することにある。前記ラクチドがＬ−ラクチドであり、前記反応性置換基が水酸基であってもよい。本発明の別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有するε−カプロラクトンを開環重合して得られる生分解性重合体を提供することにある。また、本発明の生分解性重合体は、下記一般式

で表されてもよい。式中、ｎは正数を表し、ｍは０以上の正数を表すが、これらは単に量的関係を示すものであり共重合物としてブロックやランダムの何れをも含むことを意味する。
本発明のまた別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンとラクチドとを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方法を提供することである。前記生分解性共重合体は下記一般式

（式中、ｎ及びｍは正数を表す。）で表されてもよい。本発明の更に別の目的は、水酸基、アミノ基及びカルボキシル基から成る群から選択される少なくとも1種の反応性置換基を有し、かつ該反応性置換基が保護されたε−カプロラクトンを開環重合させ、該反応性置換基を脱保護することにより生分解性共重合体を製造する方法を提供することである。
【００１０】
発明者らは、予め反応性置換基を保護したカプロラクトンを元にして共重合体を作り、その後脱保護する方法によって、反応性置換基をもつカプロラクトン共重合体を合成することに成功した。反応性置換基をもつカプロラクトン単量体、保護された反応性置換基をもつカプロラクトン単量体、及びそれらの重合体・共重合体は従来知られていなかった新物質である。また、この共重合体は、実験によって、置換基を持たない従来のカプロラクトン重合体よりも早い生分解速度を示し、置換基の部分に各種の化学修飾を施すことが容易であるから、高機能をもつ生分解性共重合体として利用できる。
このような置換基の中で反応性に優れているものの一つとして親水性の水酸基があり、この反応性置換基をもつε−カプロラクトンと、Ｌ−ラクチドとの共重合体とすることにより、海水中で良好な生分解速度が得られる。
反応性置換基を保護したカプロラクトン共重合体は１６０℃程度の融点を持ち、熱的特性に優れている。
カプロラクトンとラクチドとの割合を変えて製造することによって、生分解速度の異なる種々の共重合体が同じ成分から合成できる。
保護された反応性置換基を有するカプロラクトンは、本発明の共重合体を製造する原料として有用である。また、上記カプロラクトンを脱保護して得られる、反応性置換基を有するカプロラクトン単量体は、生分解性塗料への応用が可能である。
【００１２】
【発明の実施の形態】
以下、カプロラクトンを用いた生分解性共重合体について説明する。
本発明において、反応性置換基を有するカプロラクトンとは、ε−カプロラクトンの環状部の水素をイオン性又は親水性の官能基で置換したものをいう。また、反応性置換基を有するカプロラクトンが開環重合した生分解性共重合体には、反応性置換基を有するカプロラクトンのみの重合体（単独重合体）も合まれる。同様に水酸基をもつε−カプロラクトンとより成る生分解性共重合体には、水酸基をもつε−カプロラクトンの単独重合体も合まれる。
本発明においてラクチドとはα‐ヒドロキシ酸を２分子脱水して生ずる環状ジエステル化合物の総称であり、Ｌ−ラクチドとはＬ−乳酸を一般に減圧下で加熱して得られる化合物（Ｃ_６Ｈ_８Ｏ_４）をいう。
また、デプシペプチドとはペプチド結合以外にエステル結合やチオエステル結合を含むペプチドのことをいう。
本発明において反応性置換基とは例えば、水酸基、アミノ基、カルボキシル基等をいう。保護とは、上記反応性置換基をベンジル基等と結合させて不活性にする処理をいい、保護された反応性置換基とは、イオン性及び親水性を持たない置換基をいう。
【００１３】
１．保護された反応性置換基をもつカプロラクトン単量体の合成
機能性や生分解性を高めるために導入する反応性置換基は、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、などがある。本発明の共重合体を得るための出発原料としてのカプロラクトンの単量体は、反応性置換基がある状態では重合反応が困難なので、単量体の反応性置換基は、反応性を低くしておくことが好ましい。このために、まず、ベンジル基（以下、「Ｂｚｌ」と略す。）で保護された反応性置換基を有するカプロラクトンの単量体を合成する。
ベンジル基で保護された反応性置換基を持つ物質としては、水酸基をもつものとして、４−ベンジルオキシカプロラクトン（以下、「４ＢＯＣＬ」と略し、ベンジル基を脱保護したものを「ＨＣＬ」と略す。）（ａ）が、カルボキシル基をもつものとしては、２−ベンジルオキシカルボニルカプロラクトン（ｂ）、及び２−ベンジルオキシカルボニルメチルカプロラクトン（ｃ）がある。
【００１４】

【００１５】
（ａ）の合成は、ケトン基を一つ保護した１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールを還元し、ベンジルブロミドを反応させ、酸素原子挿入反応で環状ケトンをラクトンに変換する方法が適用でき、（ｂ）の合成は、ピメリン酸ジエチルを環状化させてベンジルアルコールとエステル交換反応を行ない、同様にラクトンに変換する方法が、（ｃ）の合成は、ε−カプロラクトンにブロモ酢酸ベンジルを反応させる方法が適用できる。
【００１６】
２．単独及び共重合体の合成
本発明の中間物質であるところの保護された反応性置換基を有するカプロラクトンの単独及び共重合体は、保護された反応性置換基をもつカプロラクトンの単量体を開環重合させて得る。共重合させる相手物質は、カプロラクトンの機械的強度や熱的特性が劣る点を改善でき、共重合可能な有機物から選択する。このような物質の代表的なものとしては、Ｌ−ラクチド（以下、「Ｌ−ＬＡ」と略す。）が好ましい。重合反応の触媒としては、有機スズ化合物、有機アルミニウムと水、有機ランタノイド化合物の単体及びそれらの化合物より選ぶことが好ましい。
【００１７】
本発明の生分解性共重合体において、保護された状態における（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）の組成比、すなわち脱保護された状態における（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ）の組成比は、用途・環境に応じて任意モル比（１００／０）〜（０／１００）である。好ましくは（８０／２０）〜（２０／８０）である。４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬのモル比が８０％を超えると極端に熱成形性が低下する。４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬが２０％未満であると、４ＢＯＣＬ及び４ＨＣＬを共重合した効果が現われにくい。組成比は共重合体の仕込み割合で変更できる。
本発明の生分解性共重合体において、分子量（Ｍｎ）は、用途に応じて数千〜数十万の範囲が適切である。好ましくは１万〜２０万である。分子量が１万未満であると粉末体としては使えるが強度のあるフィルム状には成形し難く、２０万を超えると粘度が高くなりすぎて成形性が低下する。分子量の調整には、温度条件、触媒量などの合成条件を変更して行なう。
【００１８】
３．脱保護反応
反応性置換基を保護しているベンジル基の脱保護には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解させてパラジウム／活性炭触媒を使う方法、チオアニソール／トリフルオロ酢酸を用いる方法、トリフルオロメタンスルホン酸−チオアニソール／トリフルオロ酢酸を用いる方法、などが適用できる。重合体にした後の脱保護は、温度条件・触媒量などを調節して、主鎖の開裂を極力減らし、脱保護が十分に行なえるようにする。保護された単量体の場合は、強酸の開裂による脱保護が可能であり、上記重合体の方法でも脱保護が可能である。
【００１９】
４．ミクロスフィアの合成
本発明の共重合体は、機能性高分子：例えばドラッグデリバリーシステム（ＤＤＳ）等への応用が考えられる。この場合、細かな粒子の形状が好都合である。微粒子形状の一つであるミクロスフィアにするには、脱保護して得られた共重合体を有機溶媒に溶解し、超音波によって水に分散する方法（Ｏ／Ｗエマルジョン法）によって得ることができる。本発明の共重合体は、親水性をもっているので、水への分散が良好となり、サブミクロン単位の微粒子が製造可能である。水への分散時に界面活性剤を用いるとさらに分散が良好となる。
【００２６】
【実施例】
実施例１〜３、比較例１〜３
４−ベンジルオキシカプロラクトンの合成
ケトン基を一つ保護した１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタールをＴＨＦ中で水素化アルミニウムリチウムにより還元し、８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを収率６９％で得た。反応の進行はＩＲスペクトルの変化［１７１２ｃｍ^−１（ＣＯ）→３４１１ｃｍ^−１（ＯＨ）］によって確認した。
得られたアルコールをＴＨＦ中で水素化ナトリウムによってアルコキシドイオンを生成させ、ベンジルブロミドを４当量加え、室温で２４時間反応させることによって、８−ベンジルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカンを収率９３％で得た。この反応は二分子求核置換反応（Ｓ_Ｎ２）機構であるため、反応基質であるベンジルブロミドを過剰量加えることによって反応性を向上させた。
次に保護されたケトンすなわちケタールを酸で一晩処理することによってケトンに戻した。４−ベンジルオキシシクロヘキサノンが収率８３％で得られた。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピーク（１７１２ｃｍ^−１）の出現により確認した。
最後に、ジクロロメタン中、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）によって室温で１６時間、酸素原子挿入反応（Ｂａｅｙｅｒ−Ｖｉ１１ｉｇｅｒ反応）を行ない、環状ケトンをラクトンに変換し、目的物質である４−ベンジルオキシカプロラクトン（４ＢＯＣＬ）を収率８３％で得た。反応の進行はＩＲスペクトルのＣＯ伸縮ピークのシフト［１７１２ｃｍ^−１（ＣＯ）→１７３７ｃｍ^−１（ＣＯＯ）］により確認した。
【００２７】
４ＢＯＣＬ単独及び共重合体の合成
次に、上記で得られた４−ベンジルオキシカプロラクトン（４ＢＯＣＬ）の単独重合体（実施例３）及び４ＢＯＣＬとＬ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）との共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）］を合成し、共重合体の仕込み比率は、４ＢＯＣＬが６０％と５０％の２水準で行なった（実施例１及び２）。合成条件は、アルゴン雰囲気下、触媒にはオクチル酸スズ［Ｓｎ（Ｏｃｔ）_２］を全モノマー量に対して０．２モル％用い、オイルバス中１２０℃で１５時間反応とした。
比較例として、Ｌ−ラクチド（Ｌ−ＬＡ）とε−カプロラクトン（ＣＬ）とを共重合して共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）］を得た（比較例２）。合成条件は、上記と同じ条件とした。
他の比較例として、市販の２種類の単独重合体：ポリラクチド［Ｐ（Ｌ−ＬＡ）］、及びポリカプロラクトン［Ｐ（ＣＬ）］も準備した（比較例１及び３）。
【００２８】
物性値の測定
重合体の物性値の測定は、数平均分子量Ｍｎ、分子量分布の指標（重量平均分子量Ｍｗ／数平均分子量Ｍｎ）はゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）で行ない、ガラス転移点（Ｔｇ）及び融点（Ｔｍ）は、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）で行なった。
上記の共重合体及び比較例の重合体の物性値を測定した結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】

実施例１及び２の共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）は、比較例１の重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ）にくらべ、融点が低下している。これは、熱加工における粘度が低下して押し出し加工が容易になることを示している。また、比較例３の重合体Ｐ（ＣＬ）よりも高い融点を持ち、成形性が改善されている。
【００３０】
生分解性の測定
次に、実施例１〜２及び比較例１〜３で得られた共重合体及び単独重合体の１０ｍｍ×１０ｍｍ×０．５ｍｍのフィルムを、沖合い約３０ｍにある海面網生簀内の水深１．５ｍに沈め、水温１３℃〜２８℃での海水による分解性を評価した。なお実施例１〜２の共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）_６４、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）_４８は、下式で示す脱保護反応を行なって供試した。
【００３１】

【００３２】
Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＢＯＣＬ）重合体３ｇを１００ｍＬのＴＨＦに溶解させ、水素雰囲気下で活性炭にパラジウム（Ｐｄ１０重量％）を担持した触媒（Ｐｄ／Ｃ触媒）１．２５ｇをこれに加えた。反応混合物を３日間室温で攪拌することにより、ベンジル基の脱保護を行ない、水酸基へと変換した。脱保護反応後、Ｐｄ／Ｃ触媒をろ過により除去し、ろ液（重合体溶液）の中に１０倍量のジエチルエーテルを添加すると、目的の水酸基を有し、脱保護された共重合体［Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ）］が収率９０％で沈殿物として得られた。脱保護反応の進行は^１ＨＮＭＲスペクトルを測定することによって確認した。
【００３３】
図１に実施例１〜２及び比較例１〜３の各種重合体の分解速度を示す。図１に見られるように、実施例１の脱保護された共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）の海水による分解性は、市販のポリラクチドやポリラクトン（比較例１，３）よりもかなり優れており、比較例２のラクチドとカプロラクトンの共重合体Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ＝３６／６４）よりも優れていることがわかる。
また、実施例１〜２の脱保護された共重合体のＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝３６／６４）とＰ（Ｌ−ＬＡ／４ＨＣＬ＝５２／４８）との生分解速度の差に見られるように、単量体のモル比を変えることにより共重合体の分解性を自由に変えることができる。従って、目的とする分解環境に合わせた分解速度を持つ共重合体が得られる。
さらに、実施例の脱保護された共重合体は、水酸基（官能性反応基）を有するため、官能性反応基を利用して薬剤などの化学修飾も簡便に行なうこともでき、新規な機能を持つ共重合体を容易に得ることができる。
【００４２】
【発明の効果】
（１）反応性置換基を有するので、薬剤などの化学修飾が容易に行なえる生分解性重合体である。
（２）土壌・水中の微生物や酵素によって迅速に分解されるので、環境を汚染しないクリーンプラスチックとして利用できる。生体適合性に優れているので、体内で分解代謝されるバイオマテリアルとして利用できる。
（３）熱可塑性をもち、熱押しによる成形が容易である。
【図面の簡単な説明】
【図１】各種重合体（実施例１〜２及び比較例１〜３）の海水による分解速度を示す図である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a biodegradable copolymer having a reactive substituent, and more particularly obtained by ring-opening polymerization of lactide, particularly L-lactide and a cyclic compound such as ε-caprolactone having a reactive substituent. The present invention relates to a biodegradable copolymer.
[0002]
[Prior art]
Biodegradable polymers are used as medical materials such as surgical threads and agrochemical structures such as herbicides. In recent years, attention has been paid to environmental degradation from the viewpoint of degradation by enzymes and microorganisms when left in the natural environment. The biodegradable polymer needs to have good moldability for processing into various product shapes. In addition, in the case of an environment-free polymer, a high biodegradation rate is also required.
Conventional representative biodegradable polymers include aliphatic polyesters. Aliphatic polyesters are excellent in that they are biocompatible and the degradation products are harmless.
Polycaprolactone, a typical aliphatic polyester, has a relatively fast biodegradation rate and excellent flexibility (impact resistance), but is inferior in mechanical strength and has a low melting point of about 60 ° C. There is a problem of inferiority.
[0003]
Polylactide, which is also an aliphatic polyester, has excellent mechanical properties, but has a slow biodegradation rate, is hard and brittle, and is difficult to mold.
As a technique for improving the moldability of polylactide, for example, JP-A-7-53685 discloses that a polymer of L-lactide (melting point) is obtained by using L-lactide as a copolymer with azelaic acid / ethylene glycol. 181 ° C.), the melting point is reduced to 140 ° C., and the viscosity in the extrusion process is reduced to improve the moldability. However, this publication does not describe the biodegradation rate and is considered to have room for improvement.
Further, as a technique for improving the biodegradation rate of polylactide, for example, in JP-A-7-304835, a block copolymer composed of ε-caprolactone and oxetane or dimethyltrimethylene carbonate is used in sludge or an enzyme. It has been shown in the decomposition experiment that it is readily biodegradable (characteristic with excellent decomposition rate). However, this copolymer has no functional group in the side chain.
[0004]
In addition, as a technique for improving the biodegradation rate using depsipeptide, Patent Registration No. 2559208 discloses a depsipeptide polymer having various groups such as alkyl groups in the side chain. However, this polymer is intended to have a slower decomposition rate than existing medical materials and does not have a functional group in the side chain.
On the other hand, it has been reported that a copolymer of a depsipeptide based on lysine or aspartic acid and L-lactide is biodegradable. When amino groups or carboxyl groups are introduced into the side chain of the lactide copolymer, the biodegradability is reported. In addition, a method of protecting with a benzyl group at the time of polymerization to introduce such a functional group and deprotecting after the polymerization is also disclosed (T. Ouchi, et. Al. J. Polym. Sci .: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 377-383).
In addition, it has been reported that a copolymer of a depsipeptide based on serine and L-lactide or ε-caprolactone exhibits biodegradability, and it has been shown to have biodegradability when a hydroxyl group is introduced into the side chain ( G. John, et. Al. J. Polym. Sci .: Part A: Polym. Chem. 1997 35, 1901-1907).
[0005]
When the biodegradable polymer has a functional group in the side chain, various modifications using the functional group are possible, so that the range of use as a biodegradable biopolymer can be expanded. That is, a highly functional biodegradable polymer is obtained. From this point of view, the inventors have been studying polymers having substituents on the side chains, but conventional substituents are poorly reactive and biodegradable with highly reactive substituents (functional groups). Sexual polymers have not yet been known.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a biodegradable polymer that solves the above-described problems, has good moldability, has functionality according to various usage forms, and is excellent in biodegradability.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of researches on polylactide polymers having a substituent such as a hydroxyl group in the side chain, the inventors have found that biodegradable polymers having such highly reactive substituents (functional groups) are highly biodegradable. The present invention has been completed by finding a method for stably producing a biodegradable polymer having such a reactive substituent (functional group) rich in reactivity.
[0008]
That is, an object of the present invention is to provide a biodegradable copolymer obtained by ring-opening polymerization of lactide and ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group and a carboxyl group. It is to provide a polymer. The lactide may be L-lactide, and the reactive substituent may be a hydroxyl group. Another object of the present invention is to provide a biodegradable polymer obtained by ring-opening polymerization of ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group and a carboxyl group. There is to do. The biodegradable polymer of the present invention has the following general formula:

It may be represented by In the formula, n represents a positive number, and m represents a positive number of 0 or more, but these merely indicate a quantitative relationship and mean that both a block and a random are included as a copolymer.
Another object of the present invention is to provide ε-caprolactone and lactide having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, wherein the reactive substituent is protected. Is subjected to ring-opening polymerization, and the reactive substituent is deprotected to provide a method for producing a biodegradable copolymer. The biodegradable copolymer has the following general formula:

(Where n and m represent positive numbers). Still another object of the present invention is to open ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, wherein the reactive substituent is protected. It is to provide a method for producing a biodegradable copolymer by ring polymerization and deprotecting the reactive substituent.
[0010]
The inventors have succeeded in synthesizing a caprolactone copolymer having a reactive substituent by a method in which a copolymer is prepared based on caprolactone in which the reactive substituent is protected in advance and then deprotected. A caprolactone monomer having a reactive substituent, a caprolactone monomer having a protected reactive substituent, and a polymer / copolymer thereof are new substances not conventionally known. In addition, this copolymer has a high biodegradation rate faster than conventional caprolactone polymers that do not have substituents, and it is easy to apply various chemical modifications to the substituent portion. It can be used as a biodegradable copolymer having
Among such substituents, one having excellent reactivity is a hydrophilic hydroxyl group. By making a copolymer of ε-caprolactone having this reactive substituent and L-lactide, Good biodegradation rate in seawater.
A caprolactone copolymer protected with a reactive substituent has a melting point of about 160 ° C. and is excellent in thermal properties.
Various copolymers having different biodegradation rates can be synthesized from the same components by producing them by changing the ratio of caprolactone and lactide.
Caprolactone having a protected reactive substituent is useful as a raw material for producing the copolymer of the present invention. Moreover, the caprolactone monomer having a reactive substituent obtained by deprotecting the caprolactone can be applied to a biodegradable paint.
[0012]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the biodegradable copolymer using caprolactone will be described.
In the present invention, the caprolactone having a reactive substituent refers to one obtained by substituting hydrogen in the cyclic part of ε-caprolactone with an ionic or hydrophilic functional group. In addition, a biodegradable copolymer obtained by ring-opening polymerization of caprolactone having a reactive substituent may be combined with a polymer (homopolymer) of only caprolactone having a reactive substituent. Similarly, a biodegradable copolymer composed of ε-caprolactone having a hydroxyl group is combined with a homopolymer of ε-caprolactone having a hydroxyl group.
In the present invention, lactide is a general term for cyclic diester compounds formed by dehydrating two molecules of α-hydroxy acid, and L-lactide is a compound (C ₆ H ₈ O obtained by heating L-lactic acid generally under reduced pressure. ₄ ).
Depsipeptide means a peptide containing an ester bond or a thioester bond in addition to a peptide bond.
In the present invention, the reactive substituent means, for example, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group and the like. Protecting refers to a treatment for inactivating the reactive substituent by binding to the benzyl group or the like, and the protected reactive substituent refers to a substituent that does not have ionicity or hydrophilicity.
[0013]
1. Examples of reactive substituents to be introduced in order to enhance the synthesis functionality and biodegradability of caprolactone monomers having protected reactive substituents include hydroxyl groups, amino groups, and carboxyl groups. Since the monomer of caprolactone as a starting material for obtaining the copolymer of the present invention is difficult to polymerize in the presence of a reactive substituent, the reactive substituent of the monomer reduces the reactivity. It is preferable to keep it. For this purpose, a caprolactone monomer having a reactive substituent protected by a benzyl group (hereinafter abbreviated as “Bzl”) is first synthesized.
As a substance having a reactive substituent protected by a benzyl group, as a substance having a hydroxyl group, 4-benzyloxycaprolactone (hereinafter abbreviated as “4BOCL”, and a substance obtained by deprotecting a benzyl group is abbreviated as “HCL”. Examples of compounds in which (a) has a carboxyl group include 2-benzyloxycarbonylcaprolactone (b) and 2-benzyloxycarbonylmethylcaprolactone (c).
[0014]

[0015]
The synthesis of (a) can be applied to a method in which 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal with one protected ketone group is reduced, benzyl bromide is reacted, and a cyclic ketone is converted into a lactone by oxygen atom insertion reaction. The synthesis of (b) is a method in which diethyl pimelate is cyclized and transesterified with benzyl alcohol and converted into lactone in the same manner. In the synthesis of (c), ε-caprolactone is reacted with benzyl bromoacetate. The method is applicable.
[0016]
2. Synthesis of Homo and Copolymer Caprolactone homo and copolymers with protected reactive substituents that are intermediates of the present invention open caprolactone monomers with protected reactive substituents. Obtained by ring polymerization. The partner material to be copolymerized is selected from organic materials that can be copolymerized because it can improve the mechanical strength and thermal characteristics of caprolactone. A typical example of such a substance is L-lactide (hereinafter abbreviated as “L-LA”). The polymerization reaction catalyst is preferably selected from organic tin compounds, organic aluminum and water, organic lanthanoid compounds alone, and compounds thereof.
[0017]
In the biodegradable copolymer of the present invention, the composition ratio of (L-LA / 4BOCL) in a protected state, that is, the composition ratio of (L-LA / 4HCL) in a deprotected state is Accordingly, the molar ratio is (100/0) to (0/100). Preferably they are (80/20)-(20/80). When the molar ratio of 4BOCL and 4HCL exceeds 80%, thermoformability is extremely lowered. When 4BOCL and 4HCL are less than 20%, the effect of copolymerization of 4BOCL and 4HCL is hardly exhibited. The composition ratio can be changed by the charge ratio of the copolymer.
In the biodegradable copolymer of the present invention, the molecular weight (Mn) is suitably in the range of several thousand to several hundred thousand depending on the application. Preferably it is 10,000 to 200,000. If the molecular weight is less than 10,000, it can be used as a powder, but it is difficult to form into a strong film, and if it exceeds 200,000, the viscosity becomes too high and the moldability deteriorates. The molecular weight is adjusted by changing synthesis conditions such as temperature conditions and catalyst amounts.
[0018]
3. Deprotection Reactive benzyl group protecting reactive substituents can be dissolved in tetrahydrofuran (THF) using palladium / activated carbon catalyst, thioanisole / trifluoroacetic acid, trifluoromethanesulfonic acid A method using thioanisole / trifluoroacetic acid can be applied. After depolymerization, the temperature conditions and amount of catalyst are adjusted to reduce the main chain cleavage as much as possible so that the deprotection can be performed sufficiently. In the case of a protected monomer, deprotection by cleavage of a strong acid is possible, and deprotection is also possible by the above polymer method.
[0019]
4). Synthesis of microspheres The copolymer of the present invention can be applied to functional polymers such as drug delivery systems (DDS). In this case, a fine particle shape is advantageous. In order to obtain microspheres which are one of fine particle shapes, a copolymer obtained by deprotection is dissolved in an organic solvent and dispersed in water by ultrasonic waves (O / W emulsion method). it can. Since the copolymer of the present invention has hydrophilicity, dispersion in water is good, and fine particles of submicron units can be produced. If a surfactant is used at the time of dispersion in water, the dispersion is further improved.
[0026]
【Example】
Examples 1-3, Comparative Examples 1-3
Synthesis of 4-benzyloxycaprolactone 1,4-cyclohexanedione monoethylene ketal with one protected ketone group was reduced with lithium aluminum hydride in THF to give 8-hydroxy-1,4-dioxaspiro [4 .5] Decane was obtained in a yield of 69%. The progress of the reaction was confirmed by a change in IR spectrum [1712 cm ⁻¹ (CO) → 3411 cm ⁻¹ (OH)].
An alkoxide ion is generated from sodium hydride in THF, and 4 equivalents of benzyl bromide are added and reacted at room temperature for 24 hours to give 8-benzyloxy-1,4-dioxaspiro [4.5] decane. Was obtained in 93% yield. Since this reaction is a bimolecular nucleophilic substitution reaction (S _N 2) mechanism, the reactivity was improved by adding an excessive amount of benzyl bromide as a reaction substrate.
The protected ketone or ketal was then returned to the ketone by treatment with acid overnight. 4-Benzyloxycyclohexanone was obtained in a yield of 83%. The progress of the reaction was confirmed by the appearance of a CO stretching peak (1712 cm ⁻¹ ) in the IR spectrum.
Finally, an oxygen atom insertion reaction (Baeyer-Vi11iger reaction) is carried out at room temperature for 16 hours with metachloroperbenzoic acid (MCPBA) in dichloromethane to convert a cyclic ketone into a lactone, and the target substance 4-benzyloxycaprolactone ( 4BOCL) was obtained in 83% yield. The progress of the reaction was confirmed by shifting the CO stretching peak of the IR spectrum [1712 cm ⁻¹ (CO) → 1737 cm ⁻¹ (COO)].
[0027]
Synthesis of 4BOCL homopolymer and copolymer Next, a homopolymer (Example 3) of 4-benzyloxycaprolactone (4BOCL) obtained above and 4BOCL with L-lactide (L-LA). A copolymer [P (L-LA / 4BOCL)] was synthesized, and the charge ratio of the copolymer was determined at two levels of 4BOCL of 60% and 50% (Examples 1 and 2). The synthesis conditions were an argon atmosphere, tin octylate [Sn (Oct) ₂ ] was used as a catalyst in an amount of 0.2 mol% based on the total amount of monomers, and the reaction was performed in an oil bath at 120 ° C. for 15 hours.
As a comparative example, L-lactide (L-LA) and ε -caprolactone (CL) were copolymerized to obtain a copolymer [P (L-LA / CL)] ( Comparative Example 2 ). The synthesis conditions were the same as above.
As other comparative examples, two types of commercially available homopolymers: polylactide [P (L-LA)] and polycaprolactone [P (CL)] were also prepared (Comparative Examples 1 and 3).
[0028]
Measurement of physical property value The physical property value of the polymer is measured by gel permeation chromatography (GPC) using the number average molecular weight Mn and the molecular weight distribution index (weight average molecular weight Mw / number average molecular weight Mn). The point (Tg) and melting point (Tm) were measured by differential scanning calorimetry (DSC).
Table 1 shows the measurement results of the physical properties of the above copolymer and the polymer of the comparative example.
[0029]
[Table 1]

The copolymer P (L-LA / 4BOCL) of Examples 1 and 2 has a lower melting point than the polymer P (L-LA) of Comparative Example 1. This indicates that the extrusion process is facilitated because the viscosity in the heat process is lowered. Moreover, it has a higher melting point than the polymer P (CL) of Comparative Example 3, and the moldability is improved.
[0030]
Measurement of biodegradability Next, the 10 mm × 10 mm × 0.5 mm film of the copolymer and homopolymer obtained in Examples 1 and 2 and Comparative Examples 1 to 3 was offshore to about 30 m. Decomposition by seawater at a water temperature of 13 ° C to 28 ° C was evaluated by sinking to a depth of 1.5 m in a certain sea surface ginger. The copolymers P (L-LA / 4BOCL) ₆₄ and P (L-LA / 4BOCL) ₄₈ of Examples 1 and 2 were tested by performing a deprotection reaction represented by the following formula.
[0031]

[0032]
3 g of P (L-LA / 4BOCL) polymer was dissolved in 100 mL of THF, and 1.25 g of a catalyst (Pd / C catalyst) in which palladium (Pd 10% by weight) was supported on activated carbon in a hydrogen atmosphere was added thereto. . By stirring the reaction mixture for 3 days at room temperature, the benzyl group was deprotected and converted to a hydroxyl group. After the deprotection reaction, the Pd / C catalyst is removed by filtration, and when 10 times the amount of diethyl ether is added to the filtrate (polymer solution), the deprotected copolymer having the desired hydroxyl group [ P (L-LA / 4HCL)] was obtained as a precipitate in a yield of 90%. The progress of the deprotection reaction was confirmed by measuring a ¹ H NMR spectrum.
[0033]
FIG. 1 shows the decomposition rates of various polymers of Examples 1-2 and Comparative Examples 1-3. As can be seen from FIG. 1, the degradability of the deprotected copolymer P of Example 1 (L-LA / 4HCL = 36/64) with seawater is a commercially available polylactide or polylactone (Comparative Examples 1 and 3). It can be seen that this is superior to the copolymer P (L-LA / CL = 36/64) of lactide and caprolactone in Comparative Example 2.
Further, the difference in biodegradation rate between P (L-LA / 4HCL = 36/64) and P (L-LA / 4HCL = 52/48) of the deprotected copolymer of Examples 1 and 2 was observed. As can be seen, the degradability of the copolymer can be freely changed by changing the molar ratio of the monomers. Therefore, a copolymer having a decomposition rate suited to the target decomposition environment can be obtained.
Furthermore, since the deprotected copolymer of the example has a hydroxyl group (functional reactive group), chemical modification of a drug or the like can be easily performed using the functional reactive group, and has a novel function. The copolymer possessed can be easily obtained.
[0042]
【The invention's effect】
(1) Since it has a reactive substituent, it is a biodegradable polymer that can be easily chemically modified with a drug or the like.
(2) Since it is rapidly decomposed by microorganisms and enzymes in soil and water, it can be used as a clean plastic that does not pollute the environment. Since it is excellent in biocompatibility, it can be used as a biomaterial that is decomposed and metabolized in the body.
(3) It has thermoplasticity and can be easily molded by hot pressing.
[Brief description of the drawings]
FIG. 1 is a graph showing the decomposition rate of various polymers (Examples 1-2 and Comparative Examples 1-3) with seawater.

Claims

A biodegradable copolymer obtained by ring-opening polymerization of lactide and ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group.

The biodegradable copolymer according to claim 1, wherein the lactide is L-lactide and the reactive substituent is a hydroxyl group.

A biodegradable polymer obtained by ring-opening polymerization of ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group.

The following general formula

(Wherein n represents a positive number and m represents a positive number of 0 or more).

Ring-opening polymerization of ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group and a carboxyl group, and the reactive substituent is protected, and lactide A method for producing a biodegradable copolymer by deprotecting a functional substituent.

The biodegradable copolymer has the following general formula

The method for producing a biodegradable copolymer according to claim 5, wherein n and m are positive numbers.

Ring-opening polymerization of ε-caprolactone having at least one reactive substituent selected from the group consisting of a hydroxyl group, an amino group, and a carboxyl group, and protecting the reactive substituent, and the reactive substituent A method for producing a biodegradable polymer by deprotection.