JP3753188B2 - 新規のサリチル酸誘導体及び化粧品用／又は皮膚用組成物におけるその用途 - Google Patents

Description

本発明は、新規のサリチル酸誘導体と、特に化粧品及び／又は皮膚科学の分野におけるその用途に関する。これらは製薬及び獣医学の分野においても使用することができる。さらにこれらの誘導体は、ヒトのスキンケア用組成物、特に皮膚の加齢の兆候に抗し、及び／又は肌色の輝きを改善し、及び／又は顔及び／又はボディの皮膚を滑らかにし、及び／又は皮膚のシワやコジワを処置し、及び／又は表皮の再生過程を刺激する組成物に使用される。
加齢に抗し得る活性剤を含有する化粧品組成物を使用することで、より若くシワの少ない外観を得ることが、人々の間でますます探求されている。加齢の過程において、皮膚にはこの加齢に非常に特徴的な様々な兆候が現れ、これら兆候は、特に皮膚の構造及び機能の変化に反映される。
皮膚加齢の主な臨床的兆候は、特に年齢と共に増加するコジワや深いシワが現れることである。皮膚の「きめ(grain)」の乱れが観察され、特に微起状が不均質になり、不均等性を有するようになる。さらに一般的に皮膚色が変化し、より青みを帯びるか黄変するようになる。また、皮膚の堅さや張りの喪失も観察される。
よって、皮膚加齢の臨床的兆候は、本質的には主として皮膚に関連した生物学的メカニズムの機能不全の結果によるものと知見される。
残念なことに、一般的に使用されている抗加齢活性剤、例えばレチノイド及び酸性活性剤、例えばヒドロキシ酸には、適用後に、不快感や不耐性に至るような突張感、痒み及び刺したような痛み(stinging)を皮膚に引き起こすおそれがあるといった欠点がある。よって多くの場合、敏感肌の使用者にとっては、これらの化合物の使用は思わしくないものであった。
よって本出願人は、従来の活性剤と同様の効果を有するが、不快感や不耐性の問題を生じない活性剤を探求した。
本出願人は、驚くべきことに、スキンケアに適切で、特に皮膚に刺激を生じることなく、加齢の兆候に抗し、皮膚色の輝きを改善し、皮膚のシワを伸ばし、表皮の再生過程を刺激することができる新規のサリチル酸誘導体を見出した。
ヒドロキシサリチル酸誘導体は欧州特許公開第６４９６４８号公報において知られている。これらの誘導体は本発明の化合物とは異なる構造で、本質的に脱色性を有するものである。
本発明の主題は、一般式(Ｉ)：

［上式中、Ｒ₁は、水素、単糖類又は二糖類残基、Ｒ₄-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₄は直鎖状、分枝状又は環状の飽和したＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基又は不飽和のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基で、該アルキル基が置換されていてもよいものから選択され；
Ｒ₂は、水素又はＲ₅-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₅は直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基から選択され；
Ｒ₃は、水素、直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、又は単糖類又は二糖類残基を表し；
Ｒ₁又はＲ₃基の少なくとも１つが単糖類又は二糖類残基を表し、Ｒ₂が水素である場合、Ｒ₁は-ＣＯＣＨ₃以外である］
の化合物にある。
有利には、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₃は単糖類又は二糖類残基、特にガラクトース残基を表す。
Ｒ₂はＯＲ₁基に対してオルト又はパラ位にあってよい。好ましくは、Ｒ₂はＯＲ₁基に対してパラ位にあり、水素又はＲ₅が３〜１１の炭素原子を有する飽和したアルキル基であるＲ₅-ＣＯ-基を表す。Ｒ₅は、直鎖状又は分枝状のオクチル、デシル、ヘキシル及びドデシル基から特に選択され得る。
アルキル基Ｒ₃、Ｒ₄及びＲ₅における置換基としては、１〜６の炭素原子を有する低級アルコールとエステル化しているか又は遊離のカルボキシル基、１〜６の炭素原子を有する酸とエステル化しているか又は遊離のヒドロキシル基、トリフルオロメチル基又はハロゲン原子を挙げることができる。
好ましくは、本発明の化合物は、特に３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシベンゾアート、３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアート又は２-(１,２-ジヒドロエチル)-４,５-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートである。
式(Ｉ)の化合物は、日本国特許５９１５２３２８号において潰瘍及び腹痛の治療用の鎮痛薬として知られている、グルコースサリチラート及び２-Ｏ-β-Ｄ-グルコピラノシルサリチル酸以外は新規である。これらは、(例えばアセトニドの形態にするか、又はベンジル化することにより)保護された糖とサリチル酸誘導体の酸塩化物を反応させるか、又はエステルの形態に保護されたサリチル酸誘導体と保護された糖の酸塩化物を反応させ、ついで得られた化合物を、例えば糖がアセトニド官能基で保護されている場合は酸性媒体中で、又は糖が過ベンジル化されている場合は水素化分解により脱保護することからなる標準的な合成法により得られる。
また本発明の主題は、上述した少なくとも１種の化合物を含有する組成物にある。この組成物は、特に局所用組成物、特に化粧品用及び／又は皮膚用(皮膚科学的)組成物である。この場合、組成物は、生理学的に許容可能な媒体を含有する。生理学的に許容可能な媒体という表現は、皮膚、粘膜、爪及び／又は毛髪と融和性のある媒体を称するものと理解される。
本発明の化合物は、組成物の全重量に対して０.００１〜３０％、好ましくは０.０１〜１０％、さらには０.１〜５％の範囲の量で、本発明の組成物中に存在し得る。
式(Ｉ)の化合物を含有する組成物は、局所適用に通常適切な任意の製薬的形態、例えば水性、アルコール、水性アルコール又は油性の溶液、水性又は油性のゲル、固体状の無水組成物、ローション又は漿液型の分散液、油中水型(Ｗ／Ｏ)、水中油型(Ｏ／Ｗ)又は多相(Ｗ／Ｏ／Ｗ又はＯ／Ｗ／Ｏ)エマルション、マイクロエマルション、又はイオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態にすることができる。これらの組成物は常法に従って調製される。
これらの組成物は、脂肪物質、防腐剤、ゲル化剤、香料、シリコーン、界面活性剤、水、酸化防止剤、フィラー、遮蔽剤、生理学的に許容可能な活性剤、例えば保湿剤、ビタミン類、式(Ｉ)の化合物以外の抗加齢活性剤、及びそれらの混合物から選択される少なくとも１種の添加剤を含有し得る。
脂肪物質は、油、例えばホホバ油、流動ワセリン、パルミチン酸イソプロピル、シリコーン類(シクロペンタジメチルシロキサン)、ロウ類、例えばサイポールロウ(sipol wax)、カルナウバロウ、脂肪酸、脂肪アルコール(ステアリルアルコール)及びそれらの混合物から選択され得る。
本発明の組成物の種々の成分の量は、考慮される分野において従来より使用されている量である。
これらの組成物は、特に、顔、手又はボディの手入れ用クリーム又はトリートメント用クリーム(例えばデイクリーム又はナイトクリーム)、メークアップ用製品、例えばファンデーション、保護又は手入れ用のボディミルク、及びスキンケア用のローション、ゲル又はムースを構成する。
また本発明の主題は、スキンケアのための化粧品用及び／又は皮膚用組成物において、及び／又はそれらの組成物の製造において、式(Ｉ)の化合物を使用することにある。
さらに本発明の主題は、皮膚加齢の兆候に抗し、及び／又は肌色の輝きを改善し、及び／又は顔及び／又はボディの皮膚を滑らかにし、及び／又は皮膚のシワやコジワを処置し、及び／又は表皮の再生過程を刺激するための化粧品用及び／又は皮膚病用組成物において、及び／又はそれらの組成物の製造において、式(Ｉ)の化合物を使用することにもある。
最後に、本発明の主題は、生理学的に許容可能な媒体に式(Ｉ)の化合物が入ったものを、皮膚加齢の兆候を示す皮膚に適用することからなる、該加齢の兆候を美容処理する方法にある。
本発明の他の特徴及び利点は、本発明を例証し限定するものではない以下の実施例により、より明らかになるであろう。
以下の実施例１ないし３は、本発明の誘導体の調製方法を例証している。
実施例１：３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシベンゾアートの調製

工程１：酸塩化物と保護されたガラクトースの反応
６４０ｍｇのアセチルサリチル酸クロリドを含有する６ｍｌのジクロロメタン溶液を、０℃のアルゴン下において、１．５ｍｌのトリエチルアミンと７００ｍｇのジイソプロピル-Ｄ-ガラクトースを含有する１０ｍｌのジクロロメタン溶液に添加する。溶液を室温で５時間攪拌する。さらに５ｍｌのジクロロメタンに０．４ｍｌのトリエチルアミンと２４０ｍｇの酸塩化物が入ったものを添加し、混合物を１時間攪拌する。ついで、２０ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃を添加し、その後有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
０．９ｇの無色の油が得られ、その¹Ｈ、¹³Ｃ及びＩＲ・ＮＭＲスペクトルは予想した構造と一致した。
工程２：脱保護
上述した工程で得られた１０５ｍｇの生成物を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸／水の１／１混合物に溶解する。溶液を７０℃で２時間４５分攪拌し、ついで蒸発乾固させる。残査をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
無色の油が得られ、その¹Ｈ及び¹³Ｃ・ＮＭＲスペクトルは予想の構造と一致した。
合成収率は５２％。
元素分析：

実施例２：３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートの調製
実施例１と同様の合成法に従い、以下の式の３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートを合成した：

工程１：酸塩化物の調製
アルゴン下にて、６０ｍｌの無水トルエンに５ｇの２-アセトキシ-５-オクタノイル安息香酸が入った溶液に、塩化オキサリルの２Ｍトルエン溶液を１６．３ｍｌ添加する。ついでＤＭＦを１滴添加し、その後媒体を室温で３０分間攪拌する。溶液を蒸発させると、次の工程で直接使用される黄色の油が得られる。
工程２：酸塩化物と保護されたガラクトースの反応
０℃のアルゴン下において、２２．６ｍｌのトリエチルアミンと７．９ｇのジイソプロピル-Ｄ-ガラクトースを含有する５０ｍｌのジクロロメタン溶液を、５０ｍｌのジクロロメタンに工程１で得られた７.９ｇの酸塩化物が入った溶液に添加する。溶液を室温で６０時間攪拌する。ついで、１００ｍｌの飽和ＮａＨＣＯ₃を添加し、その後有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させる。生成物をシリカカラムによるクロマトグラフィーで精製する。
対応の脱アセチル化生成物が混入した予想生成物を含有する１３.５ｇの混合物が得られる。
工程３：脱保護
上述した工程で得られた１.０６ｇの生成物を２５ｍｌのトリフルオロ酢酸／水の３／７混合物に溶解する。溶液を６０℃で４時間３０分攪拌し、蒸発乾固させる。残渣を５０ｍｌの酢酸エチルに溶解し、水で洗浄する。シリカカラムによるクロマトグラフィーで精製した後、白色の固形物が得られ、その¹Ｈ及び¹³Ｃ・ＮＭＲスペクトルは、３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートの構造と一致した。
元素分析：

実施例３：２-(１,２-ジヒドロエチル)-４,５-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートの調製
実施例１と類似した合成法に従い、１,２,３,４-ジ-Ｏ-イソプロピリデン-Ｄ-ガラクトピラノースを使用して、２-(１,２-ジヒドロエチル)-４,５-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートを合成した。得られた生成物の¹Ｈ及び¹³Ｃ・ＮＭＲスペクトルは予想の構造と一致した。

元素分析：

テスト:本出願人は皮膚の表面細胞を除去することからなる表皮の再生過程の刺激性、シワの伸長性、肌色の復活性、及びシワやコジワの低減性について観察した。本出願人は細胞剥離(cell detachment)のインビトロテストを行うことにより、本発明の化合物の加齢の兆候の処置効能を測定した。
このインビトロテストは実施例２と３の化合物を使用し、ケラチノサイトについて行った。テストの原理は、細胞剥離が角質細胞の放出を誘発するという事実に基づく。被験生成物の加齢処置力は、放出された角質細胞の数が増える程、それに比例して強くなる。
テスト手順は以下の通りであった：ケラチノサイトを、表皮の分離による皮膚生検から得、ついでこれをトリプシンの酵素作用により解離させ、２×１０^-5細胞／ｍｌの濃度で培養した。特定の媒体中で、１０〜２０日間培養することで、ケラチノサイトを成長させ、分化させた。
次に、培地の除去後、被験生成物を添加し、生成物の活性を評価した。これを行うために、Ｔ０及びＴ６０で採取された２つのサンプル、すなわち生成物の添加前と添加６０分後のサンプルをフローサイトメーターで分析し、角質細胞の個体数を計測した。フローサイトメーターでは、細胞核に結合する、細胞ＤＮＡに特異的なアクリジンオレンジで処理することにより、角質細胞及びケラチン細胞の個体数を識別することができ、よって、ケラチノサイトの存在のみが示される。
細胞剥離指標はＴ６０とＴ０の差により決定される。
実験においては活性剤がなくても角質細胞の放出は必然的に生じるため、同様の測定を被験生成物を含有しない対照についても行った。対照の変動を、１００％を標準として任意に調節する。
結果を次の表にまとめる：

これらの結果には、本発明の化合物が細胞剥離を促進し、よって、皮膚を滑らにし、加齢の兆候を低減するか、もしくは除去さえすることが示されている。
以下の実施例は本発明の化粧品用又は皮膚用組成物を例証するものである。量は重量％である。
調製例１：顔の手入れ用クリーム
− 実施例２の化合物 １％
− ステアリン酸ナトリウム(乳化剤) ３％
− 流動ワセリン ６％
− 防腐剤 ０．０５％
− シクロペンタジメチルシロキサン ５％
− ステアリルアルコール １％
− 香料 １％
− 水 全体を１００％にする量
このクリームを毎日顔に使用することで、より滑らかで若々しい皮膚を得ることができる。
調製例２：ボディの手入れ用クリーム
− 実施例１の化合物 １％
− ホホバ油 １３％
− パルミチン酸イソプロピル ２％
− ポリエチレングリコールステアラート(乳化剤) ３％
− グリセロール(保湿剤) １５％
− 防腐剤 ０．５％
− 香料 １％
− 水 全体を１００％にする量
皮膚に刺激を生じることなく、加齢に対して効果がある手入れ用クリームが得られる。

Claims (14)

1. 一般式(Ｉ)：
   

   

   ［上式中、Ｒ₁は、水素、単糖類又は二糖類残基、Ｒ₄-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₄は直鎖状、分枝状又は環状の飽和したＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基又は不飽和のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基で、該アルキル基が置換されていてもよいものから選択され；
   Ｒ₂は、水素又はＲ₅-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₅は直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基から選択され；
   Ｒ₃は、水素、直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、又は単糖類又は二糖類残基を表し；
   Ｒ₁又はＲ₃基の少なくとも１つは単糖類又は二糖類残基を表し、Ｒ₂が水素である場合、Ｒ₁は-ＣＯＣＨ₃以外である］
   の化合物であって、２-Ｏ-β-Ｄ-グルコピラノシルサリチル酸及びグルコースサリチラート、メチル２-Ｏ-(６-Ｏ-β-Ｄ-グルコピラノシル-β-Ｄ-グルコピラノシル)ベンゾアート、６-サリチロイルスクロース及びフルクトースサリチラートを除く化合物。
2. Ｒ₁が水素であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ₂が水素及びＲ₅が３〜１１の炭素原子を有する飽和したアルキル基であるＲ₅-ＣＯ-基から選択されることを特徴とする請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｒ₅が、直鎖状又は分枝状のオクチル、デシル、ヘキシル及びドデシル基から選択されることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ₃が単糖類又は二糖類残基を表すことを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。
6. ３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシベンゾアート、３,４,５,６-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-２-イルメチル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアート又は２-(１,２-ジヒドロエチル)-４,５-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-３-イル-２-ヒドロキシ-５-オクタノイルベンゾアートから選択されることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 一般式(Ｉ)：
   

   

   ［上式中、Ｒ₁は、水素、単糖類又は二糖類残基、Ｒ₄-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₄は直鎖状、分枝状又は環状の飽和したＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基又は不飽和のＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基で、該アルキル基が置換されていてもよいものから選択され；
   Ｒ₂は、水素又はＲ₅-ＣＯ-基を表し、ここでＲ₅は直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基から選択され；
   Ｒ₃は、水素、直鎖状又は分枝状、飽和又は不飽和で、置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₂₀アルキル基、又は単糖類又は二糖類残基を表し；
   Ｒ₁又はＲ₃基の少なくとも１つは単糖類又は二糖類残基を表し、Ｒ₂が水素である場合、Ｒ₁は-ＣＯＣＨ₃以外である］
   の化合物からなるスキンケア剤。
8. 化粧品用及び／又は皮膚用組成物及び／又はそれらの製造に使用される、皮膚加齢の兆候に抗し、及び／又は肌色の輝きを改善し、及び／又は顔及び／又はボディの皮膚を滑らかにし、及び／又は皮膚のシワやコジワを処置し、及び／又は表皮の再生を刺激する請求項７に記載のスキンケア剤。
9. 請求項７または８に記載の少なくとも１つのスキンケア剤を含有することを特徴とする化粧品用又は皮膚用組成物。
10. スキンケア剤が組成物の全重量に対して０．００１〜３０％の範囲の量で存在していることを特徴とする請求項９に記載の組成物。
11. スキンケア剤が組成物の全重量に対して０．０１〜１０％の範囲の量で存在していることを特徴とする請求項９又は１０に記載の組成物。
12. 脂肪物質、防腐剤、ゲル化剤、香料、シリコーン、界面活性剤、水、酸化防止剤、フィラー、遮蔽剤、生理学的に許容可能な活性剤、及びそれらの混合物から選択される少なくとも１つの添加剤をさらに含有することを特徴とする請求項９ないし１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 溶液、ゲル、分散液、エマルション、マイクロエマルション又はイオン性及び／又は非イオン性の小胞体分散液の形態であることを特徴とする請求項９ないし１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 請求項７または８に記載の少なくとも１つのスキンケア剤が生理学的に許容可能な媒体に入ったものを、皮膚加齢の兆候を示す皮膚に適用することからなる、加齢の兆候の治療方法を除く美容処理方法。