JP3758700B2

JP3758700B2 - Bradyarrhythmia therapeutic agent

Info

Publication number: JP3758700B2
Application number: JP07298595A
Authority: JP
Inventors: 博次新; 寛和斎藤
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-03-30
Filing date: 1995-03-30
Publication date: 2006-03-22
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: JPH08268891A

Description

【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は徐脈性不整脈治療剤、さらに詳しくは、
一般式（１）
【化２】

〔式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒはシクロアルキル基、カルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合または２重結合を示す〕
で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩、好ましくは、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩を有効成分とする徐脈性不整脈治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
上記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体およびその製法および該化合物が抗血栓剤、脳循環改善剤、消炎剤、抗潰瘍剤、降圧剤、抗喘息剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、血小板凝集抑制剤などとして有用であることが知られている（特公昭６３−２０２３５号公報および特公平６−５３６６６号公報）。
【０００３】
また、徐脈性不整脈には、洞性徐脈、洞停止、洞房ブロック、洞不全症候群、房室ブロック、徐脈性心房細動等があり、薬物療法として、アトロピン等の迷走神経遮断薬とβ−刺激薬等の交感神経作動薬が用いられているが、前者は口渇、排尿障害、便秘等の副作用のため、後者は動悸、心筋虚血を誘発する恐れがあるので長期投与が困難であるため、その多くは人工ペースメーカーに頼らざるを得ないのが現状であり、より有用な薬物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、種々研究を重ねるうちに、前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体、なかんずく、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリルまたはその塩が徐脈性不整脈、ことに洞性徐脈、洞停止、洞房ブロック、洞不全症候群、房室ブロック、徐脈性心房細動等に対して、副作用のない有用な薬物であることを見出し、本発明を完成するに至った。とくに、洞不全症候群に対して顕著な作用を示す。また、徐脈性不整脈による心房内血栓の合併にも有用である。
すなわち、本発明は、前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体を有効成分とする徐脈性不整脈治療剤を提供するものである。
【０００５】
本発明の徐脈性不整脈治療剤は、前記一般式（１）で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を一般的な医薬製剤の形態に調製される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁剤等)などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラミック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホン酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーティング剤あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有せしめてもよい。本発明の徐脈性不整脈治療剤中に含有されるべきカルボスチリル誘導体（１）またはその塩の量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％である。
【０００６】
本発明の徐脈性不整脈治療剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。
本発明の徐脈性不整脈治療剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通常カルボスチリル誘導体（１）またはその塩の量の１日当り体重１kg当り０.６〜５０mgとするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を１０〜１０００mg含有せしめるのがよい。
【０００７】
【実施例】
つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発明の徐脈性不整脈治療剤をさらに具体的に説明する。
製剤例１
６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール
−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル１５０g
アビセル(商品名,旭化成(株)製) ４０g
コーンスターチ３０g
ステアリン酸マグネシウム２g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース１０g
ポリエチレングリコール−６０００３g
ヒマシ油４０g
メタノール４０g
本発明の活性化合物、アビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒマシ油およびメタノールからなるフイルムコーティング剤で被覆を行いフイルムコーティング錠を製造する。
【０００８】
製剤例２
６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール
−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル１５０g
クエン酸１.０g
ラクトース３３.５g
リン酸二カルシウム７０.０g
プルロニックＦ−６８３０.０g
ラウリル硫酸ナトリウム１５.０g
ポリビニルピロリドン１５.０g
ポリエチレングリコール(カルボワックス１５００) ４.５g
ポリエチレングリコール(カルボワックス６０００) ４５.０g
コーンスターチ３０.０g
乾燥ラウリル硫酸ナトリウム３.０g
乾燥ステアリン酸マグネシウム３.０g
エタノール適量
本発明の活性化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
上記混合物をＮo.６０スクリーンでふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００および６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎo.１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１００℃のオープンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。
上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。錠剤を完全に丸くかつ滑かにするためにさらに下塗層および平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるまで着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。
【０００９】
製剤例３
６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール
−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル５g
ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g
塩化ナトリウム０.９g
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート０.４g
メタ重亜硫酸ナトリウム０.１g
メチルーパラベン０.１８g
プロピル−パラベン０.０２g
注射用蒸留水１０.０ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明の活性化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
【００１０】
薬理試験１（臨床試験）
患者（７０歳女性）は６０歳頃より階段登行時に息切れを認めるようになり、近医にて気管支喘息として治療を受けたが軽快せず、６５歳頃からは平地歩行時にも息切れを生じるようになった。２年余前、夕食後左側臥位になったところ突然呼吸困難出現し、失神し、病院での心臓超音波検査にて巨大左房粘液腫（６２×５５×５５mm）が認められ、約１カ月後腫瘍摘出術を施行し、６−[４−(１−シクロヘキシル−１,２,３,４−テトラゾール−５−イル)ブトキシ]−３,４−ジヒドロカルボスチリル（以下、シロスタゾールという）１００mgを１日２回投与した。その後、経過観察中の総心拍数はホルター心電図にて約１０万／日であったが、肝機能障害が悪化したため、シロスタゾール投与を中止したところ失神、眩暈を頻回に発現し、ホルター心電図にて洞徐脈を認めたため再入院し、精密検査を行った。
【００１１】
入院時現症：意識清明、血圧１１６／６０mmHg，脈拍４６／分、整、左第三助間に最強点を有する収縮期駆出性雑音（Ｌevine ２／６）を聴取。肺ラ音聴取せず。腹部平坦、軟、肝・脾・腎触知せず。腹水なし。下腿浮腫なし。神経学的所見異状なし。
入院時検査所見：ＧＰＴ６８、ＧＯＴ８６、ＬＤＨ４８４、ＡＩＰ２２０、γ−ＧＴＰ１０１と軽度肝機能異常を認める以外甲状腺機能を含め異常なし。末梢静脈圧９５mm Ｈ₂Ｏ。
胸部Ｘ線：左上肺野に石灰化陰影あり。心胸郭比５１.４％と軽度心拡大あるも肺野の鬱血は認めない。
入院時１２誘導心電図：心拍数４２／分の洞性徐脈および完全右脚ブロックを呈する。
入院後経過：ホルター心電図（無投薬下）にて一日総心拍数６４９３５拍と減少し、特に夜間は洞停止と心室逸脱調律を頻回に起こし、最低心拍数は３１／分であった。
ホルター心電図で得られた各時間の平均心拍数をみると、無投薬下では夜間心拍数が３０／分台にまで低下し、昼間も５０／分程度までしか増加せず、洞自動能の著明な低下が示唆される。一方、シロスタゾール内服中は、夜間も５０／分以下に低下することはなく、昼間は９０／分にまで達しており、洞自動能の低下を示唆する所見はない。
【００１２】
本例に対しての臨床電気生理検査施行時は約４２／分の接合部調律を呈したが、ＨＶ時間は５０msecと正常であった。オーバードライブ・サプレッション・テストでは、刺激周期５５０msec、３０秒間の高位右房刺激後に最大自動能回復時間４.２秒を呈した。また、アトロピン０.０４mg/kg、プロプラノロール０.２mg/kg投与による薬理学的自律神経遮断後も接合部調律のままで、オーバードライブ・サプレッション・テストでも最大自動能回復時間は４.１秒と不変であった。
以上より、徐脈性不整脈（洞不全症候群Ｒubenstein type ２）と診断し、恒久的ペースメーカー植え込みの適応と判断し、胸部外科にてＤＤＤ−Ｒペースメーカー植え込みを施行し、経過順調のため、約１カ月後退院となった。
植え込み後に再びシロスタゾール投与を行い、ホルター心電図検査を行った際の心拍数をみると、無投薬下では、ペースメーカーが作動し、最低心拍数６０／分を示すことが多いのに対し、シロスタゾール投与下では、術前同様に昼間の自己心拍数増加が認められており、総心拍数は９万９千／日まで増加し、症状は改善され、シロスタゾールの徐脈解除作用が確認された。
【００１３】
上記臨床試験にみられるように、シロスタゾール投与中止により患者の平均心拍数が７０／分から４４／分へと約３８％低下し失神、眩暈などの脳虚血症状が発現したが、ペースメーカー植え込み後、シロスタゾール再投与によって心拍数はシロスタゾール投与中止前とほぼ同等にまで増加しており、該薬物によって患者の洞機能不全が抑えられていたことがわかる。また、徐脈性不整脈（洞不全症候群、徐脈性心房細動）は心房内血栓を形成しやすく、血栓塞栓症の危険を高めるが、シロスタゾールの持つ血小板凝集抑制作用は、血栓塞栓症の予防においても合目的的であり、臨床的に高い有用性が期待されるものである。
【００１４】
薬理試験２（臨床試験）
高度房室ブロック、徐脈性心房細動の症例を示す患者（７８歳・男性）にシロスタゾールを１００mg／日投与すると、無投薬下ではホルター心電図において心拍数は８６７４６／日であったのが、９８９２０／日に改善された。
また、別心電図の所見では無投薬下では最長Ｒ−Ｒ間隔は３.２秒であったのに対して、シロスタゾールを１００mg／日投与すると最長Ｒ−Ｒ間隔は２.３秒に改善され、ペースメーカー植え込みは必要なくなった。
以上よりシロスタゾールは房室ブロック、徐脈性心房細動に有用であることがわかる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a therapeutic agent for bradyarrhythmia, more specifically,
General formula (1)
[Chemical 2]

[Wherein, A is a lower alkylene group, R is a cycloalkyl group, and the bond between the 3-position and 4-position of the carbostyryl skeleton represents a single bond or a double bond.]
Or a salt thereof, preferably 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril or a salt thereof The present invention relates to a therapeutic agent for bradycardia arrhythmia comprising
[0002]
[Prior art and problems to be solved by the invention]
The carbostyril derivative represented by the general formula (1) and the production method thereof, and the compound is an antithrombotic agent, cerebral circulation improving agent, anti-inflammatory agent, antiulcer agent, antihypertensive agent, antiasthma agent, phosphodiesterase inhibitor, platelet aggregation inhibitor It is known that it is useful as such (Japanese Patent Publication No. 63-20235 and Japanese Patent Publication No. 6-53666).
[0003]
Bradyarrhythmias include sinus bradycardia, sinus arrest, sinoatrial block, sinus insufficiency syndrome, atrioventricular block, bradycardic atrial fibrillation, etc. Sympathetic agonists such as β-stimulants are used, but the former is a side effect such as dry mouth, dysuria, constipation, etc., and the latter may cause palpitation and myocardial ischemia, making long-term administration difficult Therefore, most of them have to rely on artificial pacemakers, and the development of more useful drugs is desired.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As the inventors of the present invention have made various studies, the carbostyril derivative represented by the general formula (1), particularly, 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazole-5- Yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril or its salts for bradyarrhythmias, especially sinus bradycardia, sinus arrest, sinoatrial block, sinus failure syndrome, atrioventricular block, bradycardic atrial fibrillation, etc. On the other hand, it was found that the drug is a useful drug with no side effects, and the present invention has been completed. In particular, it has a remarkable effect on sinus syndrome. It is also useful for complications of intra-atrial thrombus due to bradyarrhythmias.
That is, the present invention provides a therapeutic agent for bradyarrhythmia comprising the carbostyril derivative represented by the general formula (1) as an active ingredient.
[0005]
The therapeutic agent for bradyarrhythmia of the present invention is prepared by preparing the carbostyril derivative represented by the general formula (1) or a salt thereof in the form of a general pharmaceutical preparation. Such preparations are prepared using diluents or excipients such as fillers, fillers, binders, moisturizers, disintegrants, surfactants, lubricants and the like that are usually used. Various forms of this pharmaceutical preparation can be selected according to the purpose of treatment, and representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections ( Liquid, suspension, etc.). In molding into a tablet form, conventionally known carriers can be widely used as carriers. For example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid and the like can be added. Form, water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, ceramic, binders such as methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder , Disintegrating agents such as sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, starch, lactose, white sugar, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil, etc. Sorbents such as remedies, quaternary ammonium bases, sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite, colloidal silicic acid, purified talc, stearate, Examples thereof include lubricants such as phonic acid powder and polyethylene glycol. Further, the tablets can be made into tablets with ordinary coatings as necessary, for example, sugar-coated tablets, gelatin-encapsulated tablets, enteric-coated tablets, film coating agents, double tablets, and multilayer tablets. In molding into the form of pills, those conventionally known in this field can be widely used as carriers, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cacao butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc, and gum arabic powder. Examples thereof include binders such as tragacanth powder, gelatin and ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar. In molding into a suppository, conventionally known carriers can be widely used, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, and semisynthetic glycerides. When prepared as injections, the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood, and when formed into these solutions, emulsions and suspensions, as diluents Any of those commonly used in this field can be used, and examples thereof include water, ethyl alcohol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the therapeutic agent to prepare an isotonic solution. Ordinary solubilizing agents, buffers, soothing agents, etc. Further, if necessary, colorants, preservatives, fragrances, flavors, sweeteners, and other pharmaceuticals may be contained in the therapeutic agent. The amount of the carbostyril derivative (1) or a salt thereof to be contained in the therapeutic agent for bradycardia arrhythmia of the present invention is not particularly limited and is selected in a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the total composition, preferably Is 5 to 50% by weight.
[0006]
There are no particular limitations on the method for administering the therapeutic agent for bradyarrhythmia of the present invention, and it is administered according to various preparation forms, patient age, sex and other conditions, and the degree of disease. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, they are administered orally. In the case of an injection, it is administered intravenously alone or mixed with a normal fluid such as glucose or amino acid, and further administered alone intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally as needed. In the case of a suppository, it is administered intrarectally.
The dose of the therapeutic agent for bradyarrhythmia of the present invention is appropriately selected depending on the usage, patient age, gender and other conditions, disease severity, etc., but is usually 1 of the amount of carbostyril derivative (1) or a salt thereof. The dose should be 0.6 to 50 mg / kg body weight per day, and 10 to 1000 mg of the active ingredient should be contained in the dosage unit form.
[0007]
【Example】
Next, the therapeutic agent for bradyarrhythmia according to the present invention will be described more specifically with reference to formulation examples and pharmacological experimental examples.
Formulation Example 1
150 g of 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
Avicel (trade name, manufactured by Asahi Kasei Corporation) 40g
Corn starch 30g
Magnesium stearate 2g
Hydroxypropyl methylcellulose 10g
Polyethylene glycol-6000 3g
Castor oil 40g
40g of methanol
The active compound of the present invention, Avicel, corn starch and magnesium stearate are mixed and polished, and then tableted with a sugar-coated R10 mm kine. The obtained tablets are coated with a film coating agent comprising hydroxypropylmethylcellulose, polyethylene glycol-6000, castor oil and methanol to produce film-coated tablets.
[0008]
Formulation Example 2
150 g of 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril
Citric acid 1.0g
Lactose 33.5g
Dicalcium phosphate 70.0g
Pluronic F-68 30.0g
Sodium lauryl sulfate 15.0g
Polyvinylpyrrolidone 15.0g
Polyethylene glycol (Carbowax 1500) 4.5g
Polyethylene glycol (Carbowax 6000) 45.0g
Cornstarch 30.0g
3.0g dry sodium lauryl sulfate
3.0 g of dried magnesium stearate
Ethanol appropriate amount The active compound of the present invention, citric acid, lactose, dicalcium phosphate, pluronic F-68 and sodium lauryl sulfate are mixed.
The mixture is screened with a No. 60 screen and wet granulated with an alcoholic solution containing polyvinylpyrrolidone, carbowax 1500 and 6000. Alcohol is added as necessary to make the powder into a pasty mass. Add corn starch and continue mixing until uniform particles are formed. Pass through a No. 10 screen, place in a tray and dry at 100 ° C. for 12-14 hours. The dried particles are sieved through a No. 16 screen, dried sodium lauryl sulfate and dried magnesium stearate are added and mixed, and compressed to the desired shape on a tablet press.
Treat the core with varnish and spray talc to prevent moisture absorption. An undercoat layer is coated around the core. Apply varnish a sufficient number of times for internal use. Further subbing layers and smooth coatings are applied to make the tablet completely round and smooth. Color coating is performed until the desired color is obtained. After drying, the coated tablet is polished to a uniform gloss tablet.
[0009]
Formulation Example 3
6- [4- (1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril 5g
Polyethylene glycol (molecular weight: 4000) 0.3g
Sodium chloride 0.9g
Polyoxyethylene sorbitan monooleate 0.4g
Sodium metabisulfite 0.1g
Methyl-paraben 0.18g
Propyl-paraben 0.02g
Distilled water for injection 10.0ml
The parabens, sodium metabisulfite and sodium chloride are dissolved in about half of the distilled water at 80 ° C. with stirring. The resulting solution was cooled to 40 ° C. and the active compound of the invention, then polyethylene glycol and polyoxyethylene sorbitan monooleate were dissolved in the solution. Next, distilled water for injection is added to the solution to prepare a final volume, and the solution is sterilized by sterile filtration using an appropriate filter paper to prepare an injection.
[0010]
Pharmacological study 1 (clinical study)
The patient (70-year-old female) began to feel shortness of breath when climbing stairs from around 60 years old, and was treated as bronchial asthma at a nearby doctor, but was not relieved. It became so. About 2 years ago, after supper, she suddenly had difficulty breathing when she became supine, and fainted. A cardiac ultrasonography at the hospital showed giant left atrial myxoma (62 x 55 x 55 mm), about 1 After 6 months, the tumor was removed and 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril (hereinafter referred to as cilostazol) 100 mg Was administered twice a day. Thereafter, the total heart rate during follow-up was about 100,000 / day on Holter electrocardiogram, but hepatic dysfunction worsened, so when cilostazol administration was discontinued, fainting and dizziness occurred frequently, and Holter ECG Since sinus bradycardia was observed, the patient was readmitted again and a close examination was performed.
[0011]
Onset at hospital: Consciousness clearness, blood pressure 116 / 60mmHg, pulse 46 / min, rhythm, systolic ejection noise (Levine 2/6) with the strongest point between left third assistant. Lung sound is not heard. Abdominal flatness, softness, liver / spleen / kidney not palpable. No ascites. No lower leg edema. No neurological findings were observed.
Laboratory findings on admission: GPT 68, GOT 86, LDH 484, AIP 220, γ-GTP 101 and no abnormalities including thyroid function other than mild liver function abnormalities. Peripheral venous pressure 95 mm H ₂ O.
Chest X-ray: Calcified shadow in upper left lung field. Cardiothoracic ratio is 51.4%, mild heart enlargement, but no pulmonary congestion.
12-lead ECG on admission: presents sinus bradycardia with a heart rate of 42 / min and complete right leg block.
Post-hospital course: Total heart rate decreased to 64,935 per day on Holter electrocardiogram (under no medication), especially during the night, sinus arrest and ventricular deviation rhythm occurred frequently, with a minimum heart rate of 31 / min.
Looking at the average heart rate for each hour obtained by Holter electrocardiogram, the nocturnal heart rate decreased to the 30 / min range without medication and increased only to about 50 / min in the daytime. A clear decline is suggested. On the other hand, during oral administration of cilostazol, it does not decrease to 50 / min or less at night and reaches 90 / min in the daytime, and there is no finding suggesting a decrease in sinus automatic ability.
[0012]
At the time of clinical electrophysiology examination for this example, the joint rhythm was about 42 / min, but the HV time was normal at 50 msec. The overdrive suppression test exhibited a maximum automatic recovery time of 4.2 seconds after 30 seconds of high-right atrial stimulation with a stimulation period of 550 msec. In addition, the joint rhythm remains after pharmacological autonomic blockade by administration of atropine 0.04 mg / kg and propranolol 0.2 mg / kg, and the maximum automatic recovery time is 4.1 seconds even in the overdrive suppression test. It was unchanged.
Based on the above, diagnosed as bradyarrhythmia (sinus dysfunction syndrome Rubenstein type 2), judged to be a permanent pacemaker implantation, and performed DDD-R pacemaker implantation in thoracic surgery. It became a hospital.
After implantation, cilostazol was administered again, and the heart rate at the time of Holter electrocardiogram was examined. In the absence of medication, the pacemaker often operated and showed a minimum heart rate of 60 / min. In the same manner as before, an increase in daytime self-heart rate was observed, the total heart rate increased to 99,000 / day, the symptoms were improved, and the effect of cilostazol on release of bradycardia was confirmed.
[0013]
As seen in the above clinical trials, the average heart rate of patients decreased by about 38% from discontinuation of cilostazol from 70 / min to 44 / min, and cerebral ischemic symptoms such as fainting and dizziness occurred. As a result of re-administration of cilostazol, the heart rate increased to about the same level as before the discontinuation of cilostazol administration, indicating that the sinus dysfunction of the patient was suppressed by the drug. Bradyarrhythmias (sinus dysfunction syndrome, bradycardic atrial fibrillation) tend to form thrombus in the atrium and increase the risk of thromboembolism, but cilostazol has a platelet aggregation inhibitory effect to prevent thromboembolism. Is also purposeful and is expected to be highly useful clinically.
[0014]
Pharmacological study 2 (clinical study)
When cilostazol was administered at a dose of 100 mg / day to a patient (78-year-old male) showing a case of advanced atrioventricular block and bradycardic atrial fibrillation, the heart rate was 86746 / day in the Holter ECG under no medication. 98920 / day improved.
In addition, in the other ECG findings, the longest RR interval was 3.2 seconds under no medication, whereas when cilostazol was administered at 100 mg / day, the longest RR interval was improved to 2.3 seconds, Pacemaker implantation is no longer necessary.
These results indicate that cilostazol is useful for atrioventricular block and bradycardic atrial fibrillation.

Claims

General formula

[In the formula, A is a lower alkylene group, R is a cycloalkyl group, and the bond between the 3-position and 4-position of the carbostyryl skeleton represents a single bond or a double bond.]
A therapeutic agent for bradyarrhythmia comprising a carbostyril derivative represented by the formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.

The bradycardia according to claim 1, wherein the active ingredient is 6- [4- (1-cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl) butoxy] -3,4-dihydrocarbostyril or a salt thereof. Sexual arrhythmia treatment.