JP3780002B2 - イオヘキソールの製法 - Google Patents

Description

本発明は、イオヘキソール、すなわち、５−〔Ｎ−2,3−ジヒドロキシプロピル）−アセトアミド〕−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドの製法に関するものである。
イオヘキソールは、オムニパク（OMNIPAQUE^▲Ｒ▼）の商品名で市場においてかなりな成功を達成している非イオン性のヨードＸ−線造影剤である。
このような非イオン性造影剤の製造は、化学的薬剤物質の製造（第一の製造と称す）、次いで薬剤製品への処方（第二の製造と称す）からなる。第一の製造は、普通、多数の工程からなる化学的合成および十分な精製工程からなる。明らかに、商業的な薬剤製品に対しては、第一の製造の工程が効率よく且つ経済的であることが重要である。
イオヘキソール製造の最終工程は、５−アセトアミド−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（以下、「５−アセトアミド」と称す）を液相においてアルキル化剤と反応させて５−アセトアミド基の窒素に2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入させるＮ−アルキル化工程である。この反応後に、イオヘキソールを反応混合物から単離する。この反応は、例えばSE−7706792−4に記載されている。この反応においては、プロピレングリコール中そしてナトリウムメトキシドの存在下周囲温度における５−アセトアミドと１−クロロ−2,3−プロパンジオールとの反応から、粗製イオヘキソールが得られる。反復したプロピレングリコール溶剤の添加および蒸発および陰イオン性および陽イオン性交換樹脂による処理後、粗製生成物を蒸発乾固しそして第２の溶剤ブタノールから結晶化する。次に、生成物をブタノールから２回再結晶する。
このＮ−アルキル化工程は、０−アルキル化の結果としての副生成物形成の不可能性のために問題であり、そしてＮ−アルキル化されたヨードＸ−線造影剤を使用する場合、０−アルキル化副生成物を除去するために１回または２回以上の結晶化がしばしば必要である。上述したイオヘキソール合成に関して、生成物を第２の溶剤系から結晶する場合は、はじめに反応溶剤を、例えば蒸発乾固によりまたは多大な共沸蒸留により除去しなければならない。しかしながら、前の工程からの残留溶剤の小量でさえも、過飽和状態の変化のために、結晶化プロセスを抑制しきれなくするということが結晶化理論および経験から知られているので、反応溶剤の完全な除去が重要な工程である。しかしながら、溶剤の除去はエネルギーを消費する操作であり、そしてまた、この操作は、上昇した温度に長時間さらすために生成物を分解する危険がある。
驚くべきことには、２−メトキシ−エタノールを、５−アセトアミド変換反応および得られたイオヘキソールの次の結晶化の両方に対する溶剤として使用し、それによって、粗製イオヘキソール生成物の結晶化による精製前に反応溶剤を徹底的に除去する必要性を避けそしてまた多数回の結晶化の必要性を減少することができることが見出された。
すなわち、本発明の一見地においては、溶剤が２−メトキシ−エタノールおよび場合によってはイソプロパノールからなることを特徴とする、溶剤（反応溶剤）の存在下において５−アセトアミド−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミドを2,3−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることからなるイオヘキソールの製法が提供される。
他の見地においては、本発明は、最初の溶剤（結晶化溶剤）が93：７〜85：15（好ましくは91：９〜87：13そしてより好ましくは90：10〜88：12）の容量化におけるイソプロパノールおよび２−メトキシ−エタノールからなりそしてその後の溶剤（洗浄溶剤）がイソプロパノールからなることを特徴とする、最初の溶剤（結晶化溶剤）中の粗製イオヘキソールの溶液を得、イオヘキソールを該溶剤から固体の形態で析出させそして固体のイオヘキソールをその後の溶剤（洗浄溶剤）で洗浄し、それによって改善された純度のイオヘキソールを得ることからなるイオヘキソールの製法を提供する。
本発明の方法の特に好ましい実施化においては、本発明の方法によって製造されたイオヘキソールは、次に本発明の方法によって精製される。
上述したように、本発明の方法は、反応溶剤、結晶化溶剤および洗浄溶剤の使用からなる。すべてのこれらの場合において、使用される溶剤は、さらに上述したアルコール以外の補助溶剤を含有することができる。このような他の補助溶剤の存在は好ましいものではなく、そして存在する場合は、これらは好ましくは全溶剤のより少ないフラクション、例えば10容量％未満、好ましくは５容量％未満、より好ましくは２容量％未満そして特に好ましくは１容量％未満を形成する。特に結晶化溶剤において、メタノールおよび（または）水が補助溶剤として存在する場合は、これは好ましくは２容量％以下、好ましくは１容量％以下そして特に0.5容量％以下である。
好ましくは、反応溶剤は２−メトキシ−エタノールである。しかしながら、２−メトキシ−エタノールおよびイソプロパノールの混合物を使用することもできる。
例えば95容量％までのイソプロパノール、有利には90容量％までのイソプロパノール、好ましくは80容量％まで、より好ましくは50容量％までそしてもっとも好ましくは10容量％未満のイソプロパノールを使用することができる。イソプロパノールの割合は、好ましくはイオヘキソールの沈殿が反応温度で反応混合物中において起こるほど高くあってはならない。
結晶化溶剤または懸濁液においては、２−メトキシ−エタノール含有量に対する下限は、粗製イオヘキソールの容易な溶解を確保するのに重要である。上限は、イオヘキソールが無定形の固体を形成するよりむしろ晶出することを確保するのに重要である。
本発明の方法は、好ましくは塩基、有利には反応溶剤に可溶性である有機または無機塩基の存在下において行われる。アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムのような無機塩基が好ましい。塩基は、有利には５−アセトアミド１モル当り1.0〜2.0モル、好ましくは1.0〜1.5モルの濃度で使用することができる。塩基を方法に使用する場合は、反応は酸でクエンチすることによって終了する。無機または有機酸を使用することができる。しかしながら、HClのような無機酸が好ましい。
反応は、クエンチングを行わなければならない適当な段階を決定するために、例えばHPLCによって監視することができる。一般に、反応はクエンチング前数時間、例えば12〜48時間、特に18〜30時間進行させる。
方法に使用されるアルキル化剤は、アセトアミド基の窒素に2,3−ジヒドロキシプロピル基を導入することのできる何れの剤であってもよい。１−ハロ−2,3−プロパンジオール、例えば１−クロロ−2,3−プロパンジオールおよびグリシドールが特に好ましいアルキル化剤である。
本発明の方法は、有利には上昇した温度、例えば25〜45℃、好ましくは30〜40℃そしてもっとも好ましくは約35℃で行われる。
反応の終了後、イオヘキソール反応生成物は、例えば冷却、溶剤蒸発および（または）イオヘキソールがより可溶性でないイソプロパノールのような溶剤の添加によって溶剤から分離することができる。それから、場合によっては例えばイソプロパノールで洗浄した後に得られた粗製イオヘキソールを、好ましくは再結晶によって精製することができる。
本発明の方法においては、一般的に97.5％以下の純度（HPLC面積％による）の粗製のイオヘキソール出発物質を、はじめに結晶化溶剤に溶解する。一つの特に好ましい実施化においては、使用される溶液は、単に、場合によってはその塩含有量を調節するとともに必要に応じて溶剤のイソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量についても例えばイソプロパノールの添加によって上述した比に属するように調節した後の、本発明の方法からの反応混合物であってよい。これをなす場合は、イオヘキソールの１回の結晶化が必要であるすべてであり、装置、エネルギーおよび原料の節約が得られる。
それから、結晶化溶剤を、例えば上昇した温度および（または）減圧下において部分的に除去しそして得られたイオヘキソール懸濁液を濾過しそしてイオヘキソールを洗浄溶剤、好ましくは熱イソプロパノールで洗浄し、その後、好ましくは上昇した温度（例えば50℃）および減圧下で乾燥する。
必要に応じて、さらに１回または２回以上の結晶化溶剤からの再結晶を行うことができる。しかしながら、実際には、最初の結晶化が98.5％より大なるそして特に99％より大なる純度のそして第二の製造に使用するのに適したイオヘキソールを与えるので、これらは必要であるとは思われない（第二の製造において、イオヘキソールは、好ましくは０−アルキル化副生成物の１％未満、特に好ましくは0.6％未満（HPLC面積％）の含有量を有していなければならない。）
更に本発明を、以下の限定するものではない実施例によって説明する。
実施例 １
２−メトキシ−エタノール（278ml）および水酸化ナトリウム（18ｇ）を、ジャケット付のガラス反応器に加えそして20℃で２時間撹拌した。５−アセトアミド−N,N′−ビス（2,3−ジヒドロキシプロピル）−2,4,6−トリヨードイソフタルアミド（283ｇ）を反応器に加えそして混合物を45℃で一夜撹拌し、その後30℃に冷却した。１−クロロ−2,3−プロパンジオール（45ｇ）を溶液に加え、温度を90分後に35℃にセットし、１−クロロ−2,3−プロパンジオール（３ｇ）を２時間後に加えそして反応を24時間進行させ、その後濃塩酸（１ml）でクエンチした。それから、反応混合物をHPLC（水／アセトニトリル、10cmカラム）により分析して、次の結果を得た。

実施例 ２
水0.16w/w％を含有する粗製のイオヘキソール（75ｇ）を、機械的撹拌機および冷却器を装着した１ｌのジャケット付反応器中の２−メトキシ−エタノール（43ml）およびイソプロパノール（325ml）の混合物に加えた。懸濁液を、次の温度勾配を使用して撹拌（400rpm）下で加熱した。
30分 20℃
60分の間 20〜70℃
90分 70℃
60分の間 70〜93℃
93℃における還流に達した後、温度を20時間一定に保持し、その後60分の間75℃に冷却する。それから、白色の懸濁液を熱真空ヌッツェを通して濾過しそして結晶を濾過器上で熱イソプロパノール（５×15ml）で洗浄し、その後、減圧下50℃で一夜乾燥した。
結晶化の前後にHPLC分析（水／アセトニトリル、25cmカラム）を行った。結果は、以下の表Ｉに示される通りである。

Claims (10)

1. イオヘキソールを最初の溶剤から固形形態で分離させ、次いでその固形イオヘキソールをその後の溶剤で洗浄して純度の改善されたイオヘキソールを得ることからなる粗製イオヘキソールの精製方法において、最初の溶剤が９３：７〜８５：１５の容量比のイソプロパノールおよび２−メトキシ−エタノールからなり、そしてその後の溶剤がイソプロパノールからなることを特徴とする上記の精製方法。
2. 粗製イオヘキソールが、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを反応溶剤としての２−メトキシ−エタノールまたは２−メトキシ−エタノールと９５容量％以下のイソプロパノールとの混合物中において２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることにより得られる請求項１記載の方法。
3. 粗製イオヘキソールが、５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを反応溶剤としての２−メトキシ−エタノールまたは２−メトキシ−エタノールと９５容量％以下のイソプロパノールとの混合物中において２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させ、次いでその塩含有量および（または）イソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量を調節することにより得られる請求項１記載の方法。
4. ５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることからなるイオヘキソールの製造方法において、その方法を２−メトキシ−エタノールまたは２−メトキシ−エタノールと９５容量％以下のイソプロパノールとの混合物からなる反応溶剤の存在下で実施して、粗製イオヘキソールの溶液を得、
   次いで、その粗製イオヘキソールを９３：７〜８５：１５の容量比のイソプロパノールおよび２−メトキシ−エタノールからなる溶剤中で精製して、イオヘキソールを固形形態で分離させ、そしてその固形イオヘキソールをイソプロパノールからなるさらに別の溶剤で洗浄して、純度の改善されたイオヘキソールを得ることからなる上記の製造方法。
5. 反応溶剤が２−メトキシ−エタノールである請求項４記載の方法。
6. ２，３−ジヒドロキシプロピル化剤が１−ハロ−２，３−プロパンジオールまたはグリシドールである請求項４記載の方法。
7. 粗製イオヘキソールの溶液が前記反応で得られる反応混合物である請求項４記載の方法。
8. 粗製イオヘキソールの溶液が、前記反応で得られる反応混合物の塩含有量および（または）イソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量を調節することによって得られる請求項４記載の方法。
9. ５−アセトアミド−Ｎ，Ｎ’−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）−２，４，６−トリヨードイソフタルアミドを２，３−ジヒドロキシプロピル化剤と反応させることからなるイオヘキソールの製造方法において、その方法を反応溶剤としての２−メトキシ−エタノール中で実施し、次いで引き続きその反応生成物の塩含有量および（または）イソプロパノール／２−メトキシ−エタノール含有量を調節して、粗製イオヘキソールの溶液を得、
   次いで、その粗製イオヘキソールを９３：７〜８５：１５の容量比のイソプロパノールおよび２−メトキシ−エタノールを含有する溶剤中で精製して、イオヘキソールを固形形態で分離させ、そしてその固形イオヘキソールをイソプロパノールで洗浄して、純度の改善されたイオヘキソールを得ることからなる上記の製造方法。
10. ２，３−ジヒドロキシプロピル化剤が１−ハロ−２，３−プロパンジオールまたはグリシドールである請求項９記載の方法。