JP3792005B2 - 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative - Google Patents

Description

（式中、Ｂは置換基を有してもよい核酸塩基を示す。）
【０００６】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、２−デオキシペントフラノースの３位にエチニル基を導入した核酸誘導体が優れた抗腫瘍活性を示し、抗腫瘍剤として有用なものであることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
上記一般式（１）中、Ｂで表される核酸塩基としては、例えばシトシン、ウラシル、チミン等のピリミジン塩基、アデニン、グアニン等のプリン塩基が挙げられる。その置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基等のアシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基又はアラルキルオキシカルボニル基等の置換オキシカルボニル基等が挙げられる。
ハロゲン原子としては例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられる。
脂肪族アシル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアシル基が、芳香族アシル基としては、ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイル基等が挙げられる。また、これらは置換基として、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を有していてもよい。
低級アルキル基、ハロゲン原子としては前記と同様のものが挙げられる。
低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が挙げられる。
【０００８】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。
低級アルケニルオキシカルボニル基としては、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、イソプロペニルオキシカルボニル、１−ブテニルオキシカルボニル、２−ブテニルオキシカルボニル基等の炭素数３〜７の直鎖状又は分枝状のアルケニルオキシカルボニル基が挙げられる。
アラルキルオキシカルボニル基等としては、例えばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、α−ナフチルメチルオキシカルボニル、β−ナフチルメチルオキシカルボニル基等の炭素数８〜１２のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ、これらは置換基として、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基等を有していてもよい。
【０００９】
生体内で容易に脱離しうるエステル形成残基とは、一般式（１）で表される化合物の３及び５位の水酸基とエステルを形成しヒトを含む哺乳動物の血液及び組織内で容易に開裂して一般式（１）で表される化合物を放出する無毒のエステル基を意味し、該エステル基としては、通常よく知られるヌクレオシドの水酸基を保護しエステルを形成するものであればよく、例えば置換基を有してもよい脂肪族アシル基又は置換基を有してもよい芳香族アシル基等のアシル基、アリールオキシカルボニル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイル基、アミノ酸残基等が挙げられる。置換基を有していてもよい脂肪族又は芳香族のアシル基としては、例えば低級アルカノイル基、アリールカルボニル基、ヘテロ環カルボニル基、アシルオキシアシル基等が挙げられる。低級アルカノイル基としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、エトキシアセチル基等の置換基としてハロゲン原子、低級アルコキシ基等を有することのある炭素数１〜６のアルカノイル基が挙げられる。
【００１０】
アリールカルボニル基としては、例えばベンゾイル、α−ナフチルカルボニル、β−ナフチルカルボニル、２−メチルベンゾイル、３−メチルベンゾイル、４−メチルベンゾイル、２,４−ジメチルベンゾイル、４−エチルベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２,４−ジメトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、２−メトキシ−４−エトキシベンゾイル、４−プロポキシベンゾイル、２−クロロベンゾイル、３−クロロベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２,３−ジクロロベンゾイル、２−ブロモベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−カルボキシベンゾイル、３−カルボキシベンゾイル、４−カルボキシベンゾイル、２−シアノベンゾイル、４−シアノベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、２,４−ジニトロベンゾイル基等の置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基等を有することのあるベンゾイル、ナフチルカルボニル基等が挙げられる。
【００１１】
ヘテロ環カルボニル基としては、例えば２−フラニルカルボニル、４−チアゾリルカルボニル、２−キノリルカルボニル、２−ピラジニルカルボニル、２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニル、４−ピリジルカルボニル基等が挙げられる。
アシルオキシアシル基としては、例えばアセチルオキシアセチル、プロピオニルオキシアセチル、α−（アセチルオキシ）プロピオニル、β−（プロピオニルオキシ）プロピオニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル、α−ナフチルオキシカルボニル、β−ナフチルオキシカルボニル、２−メチルフェノキシカルボニル、３−メチルフェノキシカルボニル、４−メチルフェノキシカルボニル、２,４−ジメチルフェノキシカルボニル、４−エチルフェノキシカルボニル、２−メトキシフェノキシカルボニル、３−メトキシフェノキシカルボニル、４−メトキシフェノキシカルボニル、２,４−ジメトキシフェノキシカルボニル、４−エトキシフェノキシカルボニル、２−メトキシ−４−エトキシフェノキシカルボニル、２−クロロフェノキシカルボニル、３−クロロフェノキシカルボニル、４−クロロフェノキシカルボニル、２,３−ジクロロフェノキシカルボニル、２−ブロモフェノキシカルボニル、４−フルオロフェノキシカルボニル、β−メチル−α−ナフチルオキシカルボニル、β−クロロ−α−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００１２】
低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数２〜７の直鎖状又は分枝状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。低級アルキルカルバモイル基としては、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、ヘキシルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル基等の炭素数１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基が挙げられる。アミノ酸残基としては、アミノ酸のカルボキシル基から水酸基を除いて形成される基を示し、アミノ酸としては、例えばグリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、イソロイシン等が挙げられるが、特開平１−１０４０９３号記載のアミノ酸残基であればいずれであってもよい。
【００１３】
その他エステル基としては、例えばＴＨＥＯＤＯＲＡ Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ，”ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｓecond Ｅdition”，ＪＯＨＮ ＷＩＬＥＹ ＆ ＳＯＮＳ，ＩＮＣ．（１９９１）、日本化学会編＜新実験化学講座４＞「有機化合物の合成と反応（Ｖ）」１１章 ｐ２４９５ 丸善（１９８３）、特開昭６１−１０６５９３号、特開昭６２−１４９６９６号、特開平１−１５３６９６号に記載の通常のエステル基として慣用されるもののいずれであってもよい。
Ｂとしては、好適にはシトシン、ウラシル、チミン、アデニン、グアニン、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、４−Ｎ−メチルシトシン又は４−Ｎ,Ｎ−ジメチルシトシンが挙げられ、更に好適にはシトシン、ウラシル、チミン、アデニンが挙げられる。
生体内で容易に脱離しうるエステル形成残基としては、好適にはアシル基が挙げられ、更に好適にはアセチル基、ベンゾイル基が挙げられる。
【００１４】
本発明化合物は塩の形態をも包含するものであり、かかる塩としては薬学的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の脂肪族カルボン酸塩等の有機酸塩等の酸付加塩が例示される。また、本発明化合物はその水和物をも包含するものである。
一般式（１）で表される本発明化合物は、例えば下記反応工程式に従い製造することができる。
【００１５】
【化３】

（式中、Ｂは前記と同じ、Ｒ₁及びＲ₂はトリアルキルシリル基を、Ａcylは保護アシル基を示す）
【００１６】
（Ａ工程）
一般式（２）で表される化合物を溶媒中で塩基性触媒の存在下あるいは非存在下、アシル化剤と反応させることにより一般式（３）で表される化合物を得る。
一般式（２）で表される化合物は、Ｔetrahedron Ｌetters，３６（７）１０３１−１０３４，１９９５に記載された方法で合成される公知の化合物であるか、もしくは公知の方法に準じて合成されるが、具体的には後記参考例に記載した方法により製造される。Ｒ₁およびＲ₂で表されるトリアルキルシリル基としてはトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル等の炭素数１〜６の低級アルキル基で置換されたトリアルキルシリル基が使用される。アシル化剤としては酢酸、プロピオン酸、酪酸等の炭素数２〜６の低級脂肪族カルボン酸、安息香酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の芳香族カルボン酸、それらの酸ハロゲン化物及び酸無水物など公知慣用のものが使用できる。溶媒としては反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないがアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ニトロメタン、塩化メチレン等が例示できる。塩基性触媒としてはｐ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられる。
反応割合は一般式（２）の化合物に対し、アシル化剤を３〜１０倍モル量、好ましくは１〜５倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１５０℃、好ましくは室温〜１００℃であり、反応時間は０.１〜１００時間で反応は完了する。
【００１７】
（Ｂ工程）
一般式（３）で表される化合物を溶媒中で酸と反応させることにより脱シリル化を行い一般式（４）で表される化合物を得る。
溶媒としては反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないがアセトニトリル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。酸としては塩酸、硫酸、酢酸等が使用できる。反応の割合は一般式（３）の化合物に対し、酸を２〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜８０℃、好ましくは室温程度であり、反応時間は５〜２４時間である。
【００１８】
（Ｃ工程）
一般式（４）で表される化合物を溶媒中で１,１'−チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、続いて目的中間体を単離し、または単離することなくそのままアゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在化、トリブチルチンハイドライドなどのようなトリアルキルチンハイドライドと反応させることにより２位の水酸基を脱離させ一般式（５）で表される化合物を得る。
溶媒としては反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないがアセトニトリル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ベンゼン等が挙げられる。
反応割合は一般式（４）の化合物に対し、１,１'−チオカルボニルジイミダゾールを１.５〜１０倍モル量、好ましくは２〜４倍モル量、ＡＩＢＮを０.１〜０.５倍モル量、トリアルキルチンハイドライドを４〜１０倍モル量使用するのがよい。反応温度は０℃〜溶媒の沸点温度であり、反応時間は３〜１２時間で反応は有利に進行する。
【００１９】
（Ｄ工程）
一般式（５）で表される化合物を溶媒中で塩基と反応させることにより脱アシル化を行い一般式（１）で表される化合物を得る。溶媒としては反応に影響を与えるものでない限り特に限定されるものではないがメタノ−ル、エタノール等が例示できる。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート等が挙げられる。
反応割合は一般式（５）の化合物に対し、塩基を０.１〜１０倍モル量、好ましくは０.５〜１倍モル量使用するのがよい。反応温度は０〜１００℃、好ましくは室温〜７０℃であり、反応時間は２〜５時間で反応は完了する。
上記方法により得られる本発明化合物は、通常公知の分離精製手段、例えば濃縮、溶媒抽出、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等を用いることにより単離精製可能である。
【００２０】
本発明の化合物は、これを有効成分とする医薬、また適当な薬学的担体を用いて通常の方法に従い、医薬組成物とすることができる。ここで用いられる担体としては、通常の薬剤に汎用される各種のもの、例えば賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、界面活性剤等を使用することができる。
本発明医薬又は医薬組成物をヒトを含む哺乳動物の腫瘍の治療剤として使用する際の投与単位形態は特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択でき、具体的には注射剤、坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）、エアゾール剤等の非経口剤、錠剤、被覆錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤（懸濁剤、乳剤等）の経口剤が挙げられる。
【００２１】
上記各種組成物は、この分野で通常知られた製剤化方法により製剤化される。
注射剤の形態に成形するに際しては、担体として例えば、水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等の希釈剤、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等のpＨ調整剤及び緩衝剤、ピロ亜硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸、チオグリコール酸、チオ乳酸等の安定化剤等が使用できる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、無痛化剤、局所麻酔剤等を添加してもよい。これらの担体を添加して、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。
【００２２】
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、ラノリン、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド、ウィテップゾール（登録商標：ダイナマイトノーベル社）等に適当な吸収促進剤を添加して使用できる。
軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。
貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ペースト、ゲル等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布、軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。
【００２３】
錠剤、散剤、顆粒剤等の経口用固形製剤の形態に調製するに際しては、担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸、メチルセルロース、グリセリン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム等の賦形剤、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、エチルセルロース、水、エタノール、リン酸カリウム等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
【００２４】
カプセル剤は上記で例示した各種の担体と混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
丸剤の形態に成形するに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
液体製剤は水性又は油性の懸濁液、溶液、シロップ、エリキシル剤であってもよく、これらは通常の添加剤を用いて常法に従い、調製される。
上記製剤中に含有されるべき本発明化合物の量は、剤型、投与経路、投与計画等により異なり一概には言えず、広い範囲から適宜選択されるが、通常製剤中に１〜７０重量％程度とするのがよい。
【００２５】
上記製剤の投与方法は特に限定されず、製剤の形態、患者等の投与対象の年齢、性別その他の条件、症状の程度等に応じて、例えば経腸投与、経口投与、直腸投与、口腔内投与、経皮投与等が適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投与され、坐剤の場合には直腸内投与される。注射剤の場合には単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。軟膏剤は、皮膚、口腔内粘膜等に塗布される。
本発明の化合物の投与量は、用法、患者等の投与対象の年齢、性別、状態、腫瘍の種類、投与される本発明化合物の種類、その他の条件等に応じて適宜選択されるが、一般に投与単位形態当たり経口剤では約１〜１０００mg、注射剤では約０.１〜５００mg、坐剤では約５〜１０００mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日当たりの投与量は、通常０.１〜２００mg／kg体重／日程度、好ましくは０.５〜１００mg／kg体重／日程度の範囲となる量を目安とするのがよい。これら本発明製剤は１日に１回又は２〜４回程度に分けて投与することができる。
【００２６】
本発明化合物を含有する製剤を投与することにより治療できる腫瘍としては、特に制限はなく、例えば、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、悪性リンパ腫、白血病、子宮頚癌、皮膚癌、脳腫瘍等が挙げられる。
【００２７】
【実施例】
以下に参考例、実施例及び薬理試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、本発明は何らこれらによって限定されるものではない。
【００２８】
参考例１
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシルの製造
（１）１−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（以下「ＴＢＳクロライド」と略す）（６.６０g，４４.０mmol）、硝酸銀（７.５０g，４４.０mmol）をテトラヒドロフラン（２００mＬ）に溶解し、５分間攪拌した。そこにチミジン（５.１６g，２０.０mmol）、ピリジン（８.００mＬ，９９.０mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液にＴＢＳクロライド（６６０mg，４.４０mmol）、硝酸銀（１.５０g，８.８０mmol）、ピリジン（１.６０mＬ，mmol）を加え更に６時間攪拌した。反応混合液をセライト濾過し、濾液にエタノール（１０mＬ）を加え減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（１００mＬ）と水（１００mＬ）に１Ｎ塩酸水溶液（１５mＬ）を加えたものとに分配し、有機層を水（１００mＬ）、飽和食塩水（１００mＬ×２）にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、エタノール共沸の後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ７.５×１３cm，２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６.９０g，７１％）を無色物質として得た。
【００２９】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：m／z ４８７（ＭＨ⁺，１００％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：４８７.２６５７．Ｆound：４８７.２６５０.
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.２６（brs, １Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.５１（s，１Ｈ，Ｈ−６），６.０２（d，１Ｈ，Ｈ−１，Ｊ₁'，２'＝５.６Ｈz），４.２０（dd，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝５.６Ｈz，Ｊ₂'，３'＝５.３Ｈz），４.１２（m，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'ａ＝Ｊ₄'，５'ｂ＝１.８Ｈz），４.０９（m，１Ｈ，Ｈ−３'，Ｊ₃'，２'＝５.３Ｈz，Ｊ₃'，ＯＨ＝３.５Ｈz），３.９５（dd，１Ｈ，Ｈ−５'ａ，Ｊ₅'ａ，４'＝１.８Ｈz，Ｊ₅'ａ，５'ｂ＝１１.５Ｈz），３.８１（dd，１Ｈ，Ｈ−５'ｂ，Ｊ₅'ｂ，４'＝１.８Ｈz，Ｊ₅'ｂ，５'ａ＝１１.５Ｈz），２.７２（ｄ，１Ｈ，３'−ＯＨ，ＪＯＨ，３'＝３.５Ｈz，Ｄ₂Ｏ exchangeable），１.９３（ｓ，３Ｈ，５−Ｍe），０.９５，０.８９（each s，each ９Ｈ，ｔ−Ｂｕ），０.１４，０.１３，０.０６，０.０５（each ｓ，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：Ｃ，５４.２９；Ｈ，８.７０；Ｎ，５.７６．Ｆound：Ｃ，５４.３２；Ｈ，８.６６；Ｎ，５.７４．
【００３０】
（２）１−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
塩化メチレン（１０mＬ）に電子レンジで８０秒間加熱したモレキュラーシーブス４Ａ（２.００g）を加えて酸化クロム（６００mg，６.０mmol）をすばやく秤り入れ、アルゴン雰囲気下、氷冷した。このものを攪拌しつつ、ピリジン（４９０μＬ，６.１０mmol）を加え３０分間攪拌し、無水酢酸（５７０μＬ，６.０mmol）を加え、さらに１０分間攪拌した。このものに、塩化メチレン（４.０mＬ）に溶解した１−（２,５−ジ−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（９７０mg，２.０mmol）を５分かけて滴下し、０℃のまま３０分間攪拌した。反応混合液をエーテル（６０mＬ）に滴下してから３０分攪拌し漏斗で吸引濾過した。濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（２０mＬ）と水（２０mＬ）に１Ｎ塩酸水溶液（５mＬ）を加えたものとに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mＬ）、水（２０mＬ×２）、飽和食塩水（２０mＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去して標記化合物（８１３mg，８４％）を無色化合物として得た。
【００３１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４８５（ＭＨ⁺，７２.９％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₁Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：４８５.２５００．Ｆound：４８５.２５３１．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.２０（brs，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.５１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−６），６.２２（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝８.３Ｈz），４.２２（brs，１Ｈ，Ｈ−４'），４.１９（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝８.３Ｈz），３.９３（t，２Ｈ，Ｈ−５'ab），１.９７（s，３Ｈ，５−Ｍe）０.９２，０.８６（each ｓ，each ９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.１１，０.０９，０.０８，０.００（each ｓ，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₀Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：Ｃ，５４.５１；Ｈ，８.３２；Ｎ，５.７８．Ｆound:Ｃ，５４.３９；Ｈ，８.０７；Ｎ，５.８５．
【００３２】
（３）１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（７３０mg，１.５０mmol）にトリフルオロ酢酸：水＝１０：１の混合液（４.５mＬ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。反応溶液をクロロホルム（２５mＬ）と氷水（２５mＬ）とに分配し、有機層を水（２０mＬ）により洗浄し、水を捨てずに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層が中性になるまで加え、再び洗浄し、更に水（２０mＬ）、飽和食塩水（２０mＬ）で洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をショートシリカゲルカラムクロマトグラフィー （φ３.６×９cm，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（４６０mg，８２％）を無色物質として得た。
【００３３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.３８（br s，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.２３（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，Ｍe＝１.０Ｈz），５.６４（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝７.７Ｈz），４.７６（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝７.７Ｈz），４.２５（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝２.７Ｈz，Ｊ₄'，５'b＝１.９Ｈz），３.９５（ddd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝２.７Ｈz，Ｊ₅'a，ＯＨ＝２.８Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.１Ｈz），３.９１（ddd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ５'b，４'＝１.９Ｈz，Ｊ₅'b，ＯＨ＝８.２Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.１Ｈz），３.００（dd，１Ｈ，５'−ＯＨ，ＪＯＨ，５'a＝２.８Ｈz，ＪＯＨ，５'b＝８.２Ｈz），１.９７（d，３Ｈ，５−Ｍe，ＪＭe，６＝１.０Ｈz），０.８６（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.１２，０.０３（each ｓ，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓi：Ｃ，５１.８７；Ｈ，７.０７；Ｎ，７.５６．Ｆound：Ｃ，５１.６１；Ｈ，７.１５；Ｎ，７.４５．
【００３４】
（４）１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（４.００g，１０.８mmol）を後記参考例２と同様の条件下で反応させた。反応は２時間で完結した。反応混合液を酢酸エチル（３００mＬ）と水（１００mＬ）とで分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mＬ×２）、水（１００mＬ）、飽和食塩水（１００mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ７.５×１４cm，４５％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（３.８５g，７６％）を淡黄色固体として得た。
【００３５】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４６９（ＭＨ⁺，８７.５％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₁Ｈ₃₇Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：４６９.２１８８．Ｆound：４６９.２２１８．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.１７（brs，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.５０（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，Ｍe＝１.０Ｈz），５.８１（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝７.０Ｈz），４.４９（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝７.０Ｈz），４.１８（t，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝Ｊ₄'，５'b＝２.８Ｈz），４.０２（ddd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝２.８Ｈz，Ｊ₅'a，ＯＨ＝６.２ Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.５Ｈz），３.８９（ddd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝２.８Ｈz，Ｊ₅'b，ＯＨ＝６.２Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.５Ｈz），３.３０（s，１Ｈ，３'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），２.４９（t，１Ｈ，５'−ＯＨ，ＪＯＨ，５'a＝ＪＯＨ，５'b＝６.２Ｈz Ｄ₂Ｏ exchangeable），１.９５（d，３Ｈ，５−Ｍe，ＪＭe，６＝１.０Ｈz），０.９０（s，９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.２０（s，９Ｈ，ＴＭＳ），０.１４，０.００（each ｓ，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for：Ｃ₂₁Ｈ₃₆Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：Ｃ，５３.８２；Ｈ，７.７４；Ｎ，５.９８．Ｆound：Ｃ，５４.０３；Ｈ，７.７４；Ｎ，５.９４．
【００３６】
参考例２
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシルの製造
塩化セリウム７水和物（３８.０g，１０２mmol）を真空ポンプで減圧し、１５０℃で７時間攪拌した。このものにアルゴンガスを導入しつつ常圧に戻し、氷冷下テトラヒドロフラン（１２０mＬ）を加え、室温に戻し一晩攪拌した。このものとは別に、トリメチルシリルアセチレン（１４.５mＬ，１０２mmol）にテトラヒドロフラン（７０mＬ）を加えアルゴン雰囲気下−２０℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６８Ｍ，６１mＬ，１０２mmol）を３０分かけて滴下し、同温度で３０分攪拌した。このものを先の塩化セリウムの懸濁液に−７８℃に冷却したものに２０分かけてカニュレーションした。得られた黄色の懸濁液を同温度で６０分間攪拌し、１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−ウラシル（６.０g，１７.０mmol）のテトラヒドロフラン溶液（３４.０mＬ）を１５分かけて滴下し、−７８℃で２時間攪拌した。反応混合液に酢酸（１５.０mＬ）を加え、室温に昇温した後に酢酸エチル（５００mＬ）と水（２００mＬ）とに分配し、有機層を水（２００mＬ×２）、飽和食塩水（２００mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサンに懸濁した後に濾取して標記化合物（６.６３g，８６.７％）を固体状物質として得た。
【００３７】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４５５（ＭＨ⁺，６４.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₀Ｈ₃₅Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂：４５５.２０３１．Ｆound：４５５.２００４．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ；１１.３７（brs，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），８.２３（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，５＝８.１Ｈz），５.８８（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝７.３Ｈz），５.８０（s，１Ｈ，３'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.７１（dd，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅，６＝８.１Ｈz），５.１０（br s，１Ｈ，５'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），４.３４（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝７.３Ｈz），３.９４（ｔ，１Ｈ，Ｈ−４'），３.７３（m，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅a'，５'b＝１１.８Ｈz），３.６６（m，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，５'a＝１１.８Ｈz），０.８１（s，９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.１４（s，９Ｈ，ＴＭＳ），０.８８，−０.０５（each ｓ， each ３Ｈ， Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₀Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₆Ｓi₂・０.１Ｈ₂Ｏ：Ｃ，５２.６３；Ｈ，７.５５；Ｎ，６.１４．Ｆound：Ｃ，５２.３９；Ｈ，７.８０；Ｎ，６.０９．
【００３８】
参考例３
９−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニンの製造
（１）９−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
ＴＢＳクロライド（８.１０g，５３.７mmol）、硝酸銀（９.２０g，５４.２mmol）をテトラヒドロフラン（２００mＬ）に溶解し、５分間攪拌した。そこにアデノシン（５.３５g，２０.０mmol）、ピリジン（８.９０mＬ，１１０mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１７.５時間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液にエタノール（１０mＬ）を加え減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（２５０mＬ）と水（２００mＬ含１Ｎ塩酸水溶液１０mＬ）を加えたものとに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００mＬ）、水（２００mＬ）、飽和食塩水（２００mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。綿栓濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（７.５×１５＋１.２cm，５０／２５／２５〜６０／２０／２０％酢酸エチル／ヘキサン／クロロホルム）により精製し、標記化合物（５.４４g，５５％）を無色結晶状物質として得た。
【００３９】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４９６ （ＭＨ⁺，１００％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₂Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：４９６.２７７３．Ｆound：４９６.２７９５．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.３５（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.２１（s，１Ｈ，Ｈ−２），６.１０（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝５.０Ｈz），５.６２（br s，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），４.６５（t，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝Ｊ₂'，３'＝５.０Ｈz），４.２８（dd，１Ｈ，Ｈ−３'，Ｊ₃'，２'＝５.０Ｈz，Ｊ₃'，ＯＨ＝８.２Ｈz），４.２０（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝２.６Ｈz，Ｊ₄'，５'b＝２.５Ｈz），４.０１（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝２.６Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１１.４Ｈz），３.８６（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝２.５Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１１.４Ｈz），２.７４（d，１Ｈ，３'−ＯＨ，d，１Ｈ，３'−ＯＨ，ＪＯＨ，３'＝８.２Ｈz，Ｄ₂Ｏ exchangeable），０.９６，０.８４（each s，each ９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.１５，０.１４，−０.０３，−０.１４（each s，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₁Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：Ｃ，５３.１８；Ｈ，８.２９；Ｎ，１４.２８．Ｆound：Ｃ，５３.３０；Ｈ，８.３４；Ｎ，１４.１３．
【００４０】
（２）９−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
塩化メチレン（５.００mＬ）に電子レンジで８０秒間加熱したモレキュラーシーブス４Ａ（１.００g）を加え、酸化クロム（３００mg，３.００mmol）をすばやく秤り入れ、アルゴン雰囲気下氷冷した。このものを攪拌しつつ、ピリジン（２４０mＬ，３.００mmol）を加え３０分間攪拌し、無水酢酸（２８０mＬ，３.００mmol）を加え１０分間攪拌した。このものに、塩化メチレン（５mＬ）に溶解した９−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（５００mg，１.００mmol）を加え、０℃のまま３０分間攪拌した。反応混合液を酢酸エチル（１００mＬ）に滴下してから３０分攪拌し漏斗で吸引濾過した。濾液を減圧下溶媒を約半分留去し、水（５０mＬ）に１Ｎ塩酸水溶液（２mＬ）を加えたもので洗浄し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mＬ×２）、水（５０mＬ）、飽和食塩水（３０mＬ）により洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去してヘキサン中に懸濁させ、固体を濾取し標記化合物（４６３mg，９３％）を無色結晶状化合物として得た。
【００４１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４９４（ＭＨ⁺，６０.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₄₀Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：４９４.２６１６．Ｆound：４９４.２６３９．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.３７（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.１４（s，１Ｈ，Ｈ−２），６.１３（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝８.２Ｈz），５.６５（brs，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），４.９４（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝８.２Ｈz），４.３０（br s，１Ｈ，Ｈ−４'），３.９９（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝２.４Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１１.３Ｈz），３.９５（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝２.３Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１１.３Ｈz），０.９２，０.７３（each s，each ９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.１１，０.０７，−０.０１，−０.２０（each s，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₂Ｈ₃₉Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：Ｃ，５３.５２；Ｈ，７.９６；Ｎ，１４.１８． Ｆound：Ｃ，５３.４０；Ｈ，７.８８；Ｎ，１４.１８．
【００４２】
（３）９−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
９−（２,５−Ｏ−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（２５０mg，０.５０mmol）に、トリフルオロ酢酸：水＝１０：１の混合液（１.５０mＬ）を加え、０℃で２０分間攪拌した。反応溶液をクロロホルム（２５mＬ）と氷水（２５mＬ）とに分配し、有機層を水（２０mＬ）により洗浄し、水を捨てずに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を水層が中性になるまで加え再び洗浄し、更に水（２０mＬ）、飽和食塩水（２０mＬ）で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム／ヘキサンにより残渣をスパーテルでかきとった後に一旦減圧下溶媒を留去し、得られた固体をヘキサンに縣濁させ固体を濾取し、標記化合物（１４６mg，７６％）を得た。
【００４３】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ３８０（ＭＨ⁺，６.７％）.
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₅Ｏ₄Ｓi：３８０.１７５２．Ｆound：３８０.１７７９．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ；８.５１（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.１６（s，１Ｈ，Ｈ−２），７.４３（br s，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），６.１６（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝８.１Ｈz），５.５４（br s，１Ｈ，５'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.０７（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝８.１Ｈz），４.４２（t like dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝２.５Ｈz，Ｊ₄'，５'b＝２.９Ｈz），３.７１（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝２.５Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.６Ｈz），３.６６（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝２.９Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１２.６Ｈz），０.６７（s，９Ｈ，ｔ−Ｂu），−０.１４，−０.２９（each s，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₁₆Ｈ₂₅Ｎ₅Ｏ₄Ｓi．１５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，５０.２８；Ｈ，６.６７；Ｎ，１８.３２．Ｆound:Ｃ，５０.５６；Ｈ，６.７６；Ｎ，１８.０４．
【００４４】
（４）９−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
塩化セリウム７水和物（２３.０g，６１.７mmol）を真空ポンプで減圧し、１６０℃で４.５時間攪拌した。このものにアルゴンガスを導入しつつ常圧に戻し、氷冷下テトラヒドロフラン（７５.０mＬ）を加え、室温に戻し一晩攪拌した。このものとは別にトリイソプロピルシリルアセチレン（１３.８mＬ，６１.６mmol）のテトラヒドロフラン（２０mＬ）を加え、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、ブチルリチウムのヘキサン溶液（１.６８Ｍ，３６.７mＬ，６１.７mmol）を１０分かけて滴下し、同温度で３０分攪拌した。このものを−１５℃に冷却し、先の塩化セリウムの懸濁液を−７８℃に冷却したものに２０分かけてカニュレーションした。得られた黄色の懸濁液を同温度で９０分間攪拌し、９−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−オキソ−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（３.９０g，１０.３mmol）のテトラヒドロフラン溶液（１５０mＬ）を１０分かけて滴下し、−７８℃で６０分間攪拌した。反応混合液に酢酸（８.８０mＬ）を加え、室温に昇温した後に酢酸エチル（３００mＬ）と水（１００mＬ）とに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００mＬ×２）、水（１００mＬ）、飽和食塩水（１００mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ７.５×１５cm，５０〜７５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３.９３g，６８.１％）を無色固体状物質として得た。
【００４５】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ５６２（ＭＨ⁺，５８.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₇Ｈ₄₈Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：５６２.３２４２．Ｆound：５６２.３２３９．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.３９（s，１Ｈ，Ｈ−８），７.７９（s，１Ｈ，Ｈ−２），６.３１（dd，１Ｈ，５'−ＯＨ，ＪＯＨ，５'a＝１１.３Ｈz，ＪＯＨ，５'b＝２.３Ｈz，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.７５（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝７.６ Ｈz），５.６７（br s，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.２１（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝７.６Ｈz），４.３１（br.s，１Ｈ，Ｈ−４'），４.０２（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，ＯＨ＝１１.３Ｈz，Ｊ₅a'，５'b＝１３.０Ｈz），３.９６（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'ｂ，ＯＨ'＝２.３Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１３.０Ｈz），３.２１（s，１Ｈ，３'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），１.１２（s，２１Ｈ，−Ｓii−Ｐr₃），０.８１（s，９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.０３，−０.４９（each s，each ３Ｈ，Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₇Ｈ₄₇Ｎ₅Ｏ₄Ｓi₂：Ｃ，５７.７２；Ｈ，８.４３；Ｎ，１２.４６．Ｆound：Ｃ，５７.６３；Ｈ，８.４５；Ｎ，１２.４６．
【００４６】
実施例１
１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（化合物１）の製造
（１）１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（２.６５g，５.８０mmol）をアセトニトリル（６０mＬ）に溶解し、無水安息香酸（３.９０g，１７.２mmol）、ＤＭＡＰ（２.１０g，１７.２mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応混合液に氷７〜８粒を加えた後、ＴＬＣ上無水安息香酸由来のスポットが消失したことを確認し、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル（５０mＬ）と水（５０mＬ）に１Ｎ塩酸水溶液（５mＬ）を加えたものに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０m×２）、水（５０mＬ）、飽和食塩水（５０mＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１回目：φ３.６×２０cm，３３％酢酸エチル／ヘキサン，２回目：３.５×１８cm，５０％エーテル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３.２６g，８４％）を無色物質として得た。
【００４７】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ６６３（ＭＨ⁺，１８.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₃₄Ｈ₄₃Ｎ₂Ｏ₈Ｓi₂：６６３.２５５５．Ｆound：６６３.２５５３．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.１３〜８.０５，７.６２〜７.４１，〔１１Ｈ，Ｂz，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable（ＮＨ）〕，
７.７８（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，５＝８.２Ｈz），６.２１（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝４.２Ｈz），５.７１（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝４.２Ｈz），５.６７（dd，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅，６＝８.２Ｈz），４.７５（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝６.２Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.３Ｈz），４.６８（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝２.５Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１２.３Ｈz），４.４１（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝６.２Ｈz，Ｊ₄'，５'b＝２.５Ｈz），０.７８（s，９Ｈ，ｔ−Ｂu），０.２６，０.１５ （each s，each ３Ｈ，Ｍe），０.１４（s，９Ｈ，ＴＭＳ）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₃₄Ｈ₄₂Ｎ₂Ｏ₈Ｓi₂・０.５５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６０.７０；Ｈ，６.４６；Ｎ，４.１６．Ｆound：Ｃ，６０.９４；Ｈ，６.２４；Ｎ，３.８６．
【００４８】
（２）１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（１.００g，１.５０mmol）をテトラヒドロフラン（１５mＬ）に溶解し、酢酸（２２０μＬ，３.７５mmol）、テトラブチルアンモニウムフルオライド（ＴＢＡＦ）／テトラヒドロフラン溶液（１Ｎ，３.６mＬ，３.６mmol）を加え、室温で５分間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３.１×２１.５＋１.５cm，５０〜６７％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６９０mg，９６％）を無色物質として得た。
【００４９】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４７７（ＭＨ⁺，２０.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₂Ｏ₈：４７７.１２９７．Ｆound:４７７.１３１３
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.５４（br，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），８.０９〜８.０４，７.６２〜７.４１（１０Ｈ，Ｂz），７.６５（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，５＝８.２Ｈz），６.３４（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'＝４.５Ｈz），５.６７（d，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅，６＝８.２Ｈz），５.６３（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂'，１'＝４.５Ｈz），４.７９（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝５.７Ｈz，Ｊ₅'a，５'b＝１２.３Ｈz），４.７３（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝３.１Ｈz，Ｊ₅'b，５'a＝１２.３Ｈz），４.４９（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'a＝５.７Ｈz，Ｊ₄'，５'b＝３.１Ｈz），３.３５（br s，１Ｈ，２'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），２.７８（s，１Ｈ，３'−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₈・０.５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６１.８６；Ｈ，４.３６；Ｎ，５.７７．Ｆound：Ｃ，６１.９１；Ｈ，４.３３；Ｎ，５.４７．
【００５０】
（３）１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（６５０mg，１.３６mmol）を塩化メチレン（１４mＬ）に溶解し、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール（５４０mg，２.７３mmol）を加え、アルゴン雰囲気下室温で１７時間攪拌した。反応溶液をクロロホルム（１０mＬ）と水（３０mＬ）とに分配し、有機層を水（３０mＬ×２）、飽和食塩水（３０mＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。残渣にベンゼン（１００mＬ）とテトラヒドロフラン（２０mＬ）を加えて溶解し、ＡＩＢＮ（６７.０mg，０.４１mmol）、トリブチルチンハイドライド（１.１０mＬ，４.０９mmol）を加え、８０℃で５分間加熱攪拌した。反応溶液を室温に冷却し、無水フッ化カリウム３匙、水（３mＬ）を加え、４時間激しく攪拌した。さらに無水硫酸ナトリウムを加え、セライト濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル（３０mＬ）と１Ｍフッ化カリウム水溶液（３０mＬ）とに分配し、有機層を濾過してから再び水（３０mＬ×２）、飽和食塩水（３０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３.５×１０cm，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、さらにアセトニトリル（８０mＬ）とヘキサン（５０mＬ）とに分配し、アセトニトリル（８０mＬ）とヘキサン（５０mＬ）とに分配し、アセトニトリル層をヘキサン（５０mＬ×２）で洗浄した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３.５×１０cm，５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（３６８mg，５９％）を無色物質として得た。
【００５１】
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ⁺，０.０２％）
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇：４６０.１２６９．Ｆound：４６０．１２５９
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.６２（br s，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），８.０９〜７.４４（１１Ｈ，Ｂz，Ｈ−６），６.３７（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝６.２Ｈz，Ｊ₁',₂'b＝７.４Ｈz），５.６７（d，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅,₆＝８.２Ｈz），４.８８（d，２Ｈ，Ｈ−５'ab，Ｊ₅'ab，４'＝４.６Ｈz），４.７８（t，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄'，５'ab＝４.６Ｈz，），３.２０（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a,1'＝６.２Ｈz，Ｊ₂'a,₂'b＝１４.５Ｈz），２.８５（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.７９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b,1'＝７.４Ｈz，Ｊ₂'b，２'a＝１４.５Ｈz）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₀Ｎ₂Ｏ₇．
５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６３.９６；Ｈ，４.５１；Ｎ，５.９６．Ｆound：Ｃ，６４.２２；Ｈ，４.５２；Ｎ，５.７５．
【００５２】
（４）１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（５０.０mg，０.１１mmol）をメタノール（２mＬ）に溶解し、５Ｎナトリウムメチラート／メタノール溶液（２６μＬ，０.１３mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２.５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、溶媒を減圧下留去した後に少量のメタノールに溶かしシリカゲルに吸着させ再び減圧下溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.１×１１＋１cm，１０％メタノール／クロロホルム）により精製し、化合物１（２６.０mg，９５％）を無色結晶状物質として得た。なお、分析用試料はエタノールより再結晶して得た。
【００５３】
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ２５２（Ｍ⁺，１.１０％）
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅：２５２.０７４５．Ｆound：２５２.０７５２
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；７.９９（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆,₅＝８.２Ｈz），６.２８（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝６.２Ｈz，Ｊ₁',₂'b＝７.４Ｈz），５.９１（d，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅,₆＝８.２Ｈz），４.１１（m，１Ｈ，Ｈ−４'），３.９３（m，２Ｈ，Ｈ−５'ab），３.１８（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.７４（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a，１'＝６.２Ｈz，Ｊ₂'a,₂'b＝１３.９Ｈz），２.５９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b，１'＝７.４Ｈz，Ｊ₂'b,₂'a＝１３.９Ｈz）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＭeＯＨ）δ：１６６.１８（Ｃ），１５２.２（Ｃ），１４２.２０（Ｃ），１０２.６０（ＣＨ），８９.９９（ＣＨ），８５.７４（ＣＨ），８３.２５（ＣＨ），７６.７８（Ｃ），７３.９４（Ｃ），６３.３４（ＣＨ₂），４７.４９（ＣＨ₂）
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₁₁Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₅：Ｃ，５２.３８；Ｈ，４.８０；Ｎ，１１.１０．Ｆound：Ｃ，５２.１２；Ｈ，４.８６；Ｎ，１１.００．
【００５４】
実施例２
１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン（化合物２）の製造
（１）１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）ウラシル（１５０mg，０.３３mmol）をアセトニトリル（３mＬ）に溶解し、トリイソプロピルベンゼンスルホニルクロリド（ＴＰＳクロリド）（２００mg，０.６６mmol）、トリエチルアミン（９２μＬ，０.６６mmol）、ＤＭＡＰ（８０mg，０.６５mmol）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１時間攪拌し、さらに濃アンモニア水（３.０mＬ）を加え、２０分間室温にて攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０mＬ）と水（１０mＬ）とに分配し、有機層を０.１Ｎ塩酸水溶液（１０mＬ）、０.５Ｎ塩酸水溶液（１０mＬ）、水（１０mＬ×４）、飽和食塩水（１０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下濃縮し、残渣を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに吸着させた後に再び溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.６×１２.５＋２.０cm，６％メタノール／クロロホルム）により精製し、標記化合物（１３６mg，９１％）を無色固体状物質として得た。
【００５５】
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４５９ （Ｍ⁺，０.０４％）
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆：４５９.１４２９．Ｆound：４５９.１４１２．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.１０〜８.００，７.６２〜７.４２（m，１０Ｈ，Ｂz），７.７６（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆,₅＝７.５Ｈz），６.３７（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝５.９Ｈz，Ｊ₁',₂'b＝７.４Ｈz），６.３０〜５.００ （br s，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.６３（ｄ，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅,₆＝７.５Ｈz），４.８９〜４.８３（m，３Ｈ，Ｈ−５'ab，Ｈ−４'），３．３８（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a,₁'＝５.９Ｈz，Ｊ₂'a,₂'b＝１４.５Ｈz），２.７８（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.６９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b,₁'＝７.４Ｈz，Ｊ₂'b,₂'a＝１４.５Ｈz）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₂₅Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₆．６５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６３.７３；Ｈ，４.７７；Ｎ，８.９２．Ｆound：Ｃ，６３.９４；Ｈ，４.６６；Ｎ，８.６２．
【００５６】
（２）１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）シトシン（２００mg，０.４４mmol）をメタノール（８.８mＬ）に溶解し、５Ｎナトリウムメチラート／メタノール溶液（１００μＬ，１.２０mmol）を加え、アルゴン雰囲気下室温にて１時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに吸着させた後に再び溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.０×１０＋１cm，２０％メタノール／クロロホルム）により精製し、さらに水（１０mＬ）とクロロホルム（１０mＬ）とに分配し、水層をクロロホルム（１０mＬ×５）で洗浄した後に減圧下溶媒を留去した。化合物２（１０９mg，quant）を無色結晶状物質として得た。なお、分析用試料は塩酸塩とし、エタノールより再結晶して得た。mp：１０５℃
【００５７】
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ２５１（Ｍ⁺，２.９０％）．
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₁₁Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₄：２５１.０９０５．Ｆound：２５１.０９３２．
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；８.１７（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆,₅＝７.９Ｈz），６.２２（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝６.３Ｈz，Ｊ₁'，２'b＝６.７Ｈz），６.２１（d，１Ｈ，Ｈ−５，Ｊ₅,₆＝７.９Ｈz），４.１７（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄',₅'a＝３.６Ｈz，Ｊ₄',₅'b＝６.０Ｈz），３.９８（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a,₄'＝３.６Ｈz，Ｊ₅'a,₅'b＝１２.５Ｈz），３.９３（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b,₄'＝６.０Ｈz，Ｊ₅'b,₅'a＝１２.５Ｈz），３.１５（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.８０（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a,₁'＝６.３Ｈz，Ｊ₂'a,₂'b＝１４.０Ｈz），２.５７（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b,₁'＝６.７Ｈz，Ｊ₂'b,₂'a＝１４.０Ｈz）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ₄）
δ:１６１.５１（Ｃ），１５２.２（Ｃ），１４８.９４（Ｃ），１４６.３８（ＣＨ），９４.５３（ＣＨ），９０.７６（ＣＨ），８３.２５（ＣＨ），８７.３８（ＣＨ），８２.８９（ＣＨ），７７.０５（Ｃ），７３.９８（Ｃ），６３.０７（ＣＨ₂），４７.９０（ＣＨ₂）
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₁₁Ｈ₁₄ＣlＮ₃Ｏ₄．４５Ｈ₂Ｏ：Ｃ，４４.６６；Ｈ，５.０８；Ｎ，１４.２１．Ｆound：Ｃ，４４.８９；Ｈ，４.８６；Ｎ，１３.９２．
【００５８】
実施例３
１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（化合物３）の製造
（１）１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（４７０mg，1.００mmol）を実施例１（１）と同様に反応させた。反応は２時間で完結した。反応溶液に氷２粒を加え、ＴＬＣ上、安息香酸由来のスポット消失を確認し、減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル（２０mＬ）と水（２０mＬ）に１Ｎ塩酸水溶液（５mＬ）を加えたものとに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０mＬ×２）、水（２０mＬ）、飽和食塩水（２０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ２.７×１８cm，２９％酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（６１８mg，９１％）を無色物質として得た。
【００５９】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ６７７（ＭＨ⁺，４３.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₃₅Ｈ₄₅Ｎ₂Ｏ₈Ｓi₂：６７７.２７１１．Ｆound：６７７.２７５５．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.１６〜７.４４〔１２Ｈ，Ｂz，ＮＨ，Ｈ−６，Ｄ₂Ｏ exchangeable （ＮＨ）〕，６.３３，（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'＝５.８Ｈz），５.８２(d，１Ｈ，Ｈ−２', Ｊ₂',₁'＝５.８Ｈz），４.７３（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a,₄'＝５.０Ｈz，Ｊ₅'a,₅'b＝１２.４Ｈz），４.６７（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b,₄'＝２.７Ｈz，Ｊ₅'a,₅'b＝１２.４Ｈz），４.４０（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄',₅'a＝５.０Ｈz，Ｊ₄',₅'b＝５−Ｍe），０.８７（s，９Ｈ，t−Ｂu），０.２５，０.１５（each s，each ３Ｈ，Ｍe），０.１０（s，９Ｈ，ＴＭＳ）．
Ａnal．Ｃalcd for：Ｃ₃₅Ｈ₄₄Ｎ₂Ｏ₈Ｓi₂：Ｃ，６２.１０；Ｈ，６.５５；Ｎ，４.１４．Ｆound：Ｃ，６２.１５；Ｈ，６.５８；Ｎ，４.３５．
【００６０】
（２）１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−トリメチルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（５７０mg，０.８４mmol) を実施例１（２）と同様な条件で反応させた。反応は６分間で完結した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させ、再び減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ２.７×１９＋１.５cm，５０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（３９９mg，９７％）を無色物質として得た。
【００６１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４９１（ＭＨ⁺，２.１％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₈：４９１.１４５３．Ｆound：４９１.１４２８．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.２２（br s，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），８.１３〜７.４４（１０Ｈ，Ｂz），７.４２（d，１Ｈ，Ｈ−６，Ｊ₆，Ｍe＝１.０Ｈz），６.４３（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'＝５.７Ｈz），５.７２（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂',₁'＝５.７Ｈz），４.７６（t，２Ｈ，Ｈ−５'ab，Ｊ₅'ab，４'＝３.６Ｈz），４.５０（t，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄',₅'ab＝３.６Ｈz），３.２０（br s，１Ｈ，２'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），２.７７（s，１Ｈ，３'−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），１.６６（d，３Ｈ，５−Ｍe，ＪＭe，６＝１.０Ｈz）．
Ａnal．Ｃalcd for：Ｃ₂₆Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₈．２Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６３.２１；Ｈ，４.６０；Ｎ，６３.１７；Ｈ，４.５２；Ｎ，５.５２．
【００６２】
（３）１−（２−デオキシ−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（８２６mg，１.６８mmol）を実施例１（３）と同様の条件下で反応させた。チオカルボニルイミダゾイル化は３１時間で完結し、ラジカル還元は７分間で完結した。
なお、ラジカル還元では、溶媒はベンゼンのみを使用した。反応溶液を１Ｎフッ化カリウム水溶液（５０m×３）、水（５０mＬ）、飽和食塩水（５０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥した。濾過後、濾液を減圧下溶媒を留去し、残渣をアセトニトリル（１００mＬ）とヘキサン（５０mＬ）で分配し、アセトニトリル層をヘキサン（５０mＬ×４）で洗浄し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ３.５×１３cm，４５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、再びアセトニトリル（５０mＬ）とヘキサン（５０mＬ）とで分配し、アセトニトリル層をヘキサン（５０mＬ×３）で洗浄し標記化合物（４７２mg，５９％）を無色物質として得た。
【００６３】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ４７５（ＭＨ⁺，３.３０％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₇：４７５.１５０４．Ｆound：４７５.１４７５．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.２２（br s，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），８.１６〜７.４５（１０Ｈ，Ｂz），７.４２（s，１Ｈ，Ｈ−６），６.４２（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝５.９Ｈz，Ｊ₁',₂'b＝８.１Ｈz），４.９０（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a，４'＝３.６Ｈz，Ｊ₅'a,₅'b＝１２.３Ｈz），４.８６（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b，４'＝４.８Ｈz，Ｊ₅'b,₅'a＝１２.３Ｈz），４.７９（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄',₅'a＝３.６Ｈz，Ｊ₄',₅'b＝４.８Ｈz），３.１８（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a,₁'＝５.９Ｈz，Ｊ₂'a,2'b＝１４.４Ｈz），２.８６（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.７４（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b,₁'＝８.１Ｈz，Ｊ₂'b,₂'a＝１４.４Ｈz），１.６９（s，３Ｈ，５−Ｍe）．
Ａnal．Ｃalcd for：Ｃ₂₆Ｈ₂₃Ｎ₂Ｏ₇．８Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６３.８８；Ｈ，４.８９；Ｎ，５.７３．Ｆound：Ｃ，６３.９５；Ｈ，４.７６；Ｎ，５.７４．
【００６４】
（４）１−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル
１−（２−デオキシ−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）−５−メチルウラシル（４００mg，０.８４mmol）を実施例１（４）と同様の条件下で反応させた。反応は６時間で完結した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、減圧下溶媒を留去した。残渣を少量のメタノールに溶解し、シリカゲルに吸着させた後に再び減圧下溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.７×１４＋２.５cm，１２％メタノール／クロロホルム）で精製し、更に水（２０mＬ）とクロロホルム（３０mＬ）とで分配し、水層をクロロホルム（３０mＬ×２）で洗浄し、減圧下溶媒を留去して化合物３（１９７mg，８８％）を無色物質として得た。
【００６５】
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ２６６（Ｍ⁺，８.６０％）．
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅：２６６.０９０１．Ｆound：２６６.０８７７．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ；１１.３９（br s，１Ｈ，ＮＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.９７（d，１Ｈ，Ｈ−６，ＪＭe，６＝１.１Ｈz），６.２７（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁'，２'a＝５.８Ｈz，Ｊ₁',₂'b＝８.７Ｈz），６.２５（s，１Ｈ，３'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），５.１３（dd，１Ｈ，５'−ＯＨ，ＪＯＨ，５'a＝４.４Ｈz，ＪＯＨ，５'b＝４.７Ｈz，Ｄ₂Ｏ exchangeable），３.９５（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ₄',₅'a＝３.１Ｈz，Ｊ₄',₅'b＝４.７Ｈz）， ３.８１（ddd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a,₄'＝３.１Ｈz，Ｊ₅'a，ＯＨ＝４.４Ｈz，Ｊ₅'a,₅'b＝１１.８Ｈz），３.７７（dt，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ₅'b,₄'＝Ｊ₅'b，ＯＨ＝４.７Ｈz，Ｊ₅'b,₅'a＝１１.８Ｈz），３.７１（s，１Ｈ，−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），２.４５（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ₂'a，１'＝５.８Ｈz，Ｊ₂'a,₂'b＝１２.９Ｈz），２.３９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ₂'b,₁'＝８.７Ｈz，Ｊ₂'b,₂'a＝１２.９Ｈz），１.８７（d，３Ｈ，５−Ｍe，ＪＭe，６＝１.１Ｈz）．
Ａnal．Ｃalcd for：Ｃ₁₂Ｈ₁₄Ｎ₂Ｏ₅：Ｃ，５４.１３；Ｈ，５.３０；Ｎ，１０.５２．Ｆound：Ｃ，５４.００；Ｈ，５.４６；Ｎ，１０.２２．
【００６６】
実施例４
９−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（化合物４）の製造
（１）９−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン）
９−（２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−３−Ｃ−トリイソプロピルシリルエチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（１.１２g，２.００mmol）をアセトニトリル（２０mＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０.５４g，４.４０mmol）、無水安息香酸（１.００g，４.４０mmol）を加え、アルゴン雰囲気下５０℃にて６０分間攪拌した。反応溶液に氷を加えて６０分間攪拌し、減圧下反応溶液を約半量に濃縮し、酢酸エチル（４０mＬ）、０.１Ｎ塩酸水溶液（４０mＬ）で分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０mＬ）、水（４０mＬ×２）、飽和食塩水（４０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濾過によりこれを除去し、減圧下溶媒を留去して減圧下、４０℃で一晩乾燥した。この化合物をテトラヒドロフラン（２０mＬ）に溶解し、０℃に冷却し、酢酸（０.３０mＬ，５.００mmol），ＴＢＡＦ／テトラヒドロフラン溶液（１Ｎ，４.８０mＬ，４.８０mmol）を加え、７分間攪拌した後に室温で２０分間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３.０×１４＋２cm，３％メタノール／クロロホルム）で精製し、標記化合物（９１９mg，９２.３％）を無色固体状物質として得た。
【００６７】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−d₆）δ；８.４２，８.１６（each s，each １Ｈ，Ｈ−２＆Ｈ−８），８.１５〜７.６２（m，１０Ｈ，Ｂz），７.４１（br s，２Ｈ，ＮＨ₂，Ｄ₂Ｏ exchangeable），７.１６（s，１Ｈ，２'−ＯＨ，Ｄ₂Ｏ exchangeable），６.５３（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'＝６.６Ｈz），６.４４（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ₂',₁'＝６.６Ｈz），４.９１（dd，１Ｈ，Ｈ−５'ａ，Ｊ₅'a,₄'＝３.９Ｈz，Ｊ5'a,5'b＝１２.１Ｈz），４.８６（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ5'b,4'＝６.１Ｈz，Ｊ5'b,5'a＝１２.１Ｈz），４.６４（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ4',5'a＝３.９Ｈz，Ｊ4',5'b＝６.１Ｈz），３.９５（ｓ，１Ｈ，３'−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ）．
【００６８】
（２）６−Ｎ,Ｎ−ジベンゾイル−９−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−２−Ｏ−チオカルボニルイミダゾリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
９−〔３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン〕（５６０mg，１.００mmol）をアセトニトリル（１０.０ml）に懸濁し、ＤＭＡＰ（０.６１g，４.９０mmol）、塩化ベンゾイル（５８０μmＬ）を加え、アルゴン雰囲気下１８時問攪拌した。反応溶液に氷２粒を加えて６０分問攪拌し、減圧下反応溶液を２倍に濃縮し、酢酸エチル（３０mＬ）、０.１Ｎ塩酸水溶液（２０mＬ）に分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０mＬ）、水（３０mＬ×２）、飽和食塩水（４０mＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に綿栓濾過によりこれを除去し、減圧下溶媒を留去して減圧下、４０℃で一晩乾燥した．このものをテトラヒドロフラン（６.５mＬ）に溶解し、０℃に冷却し、酢酸（９３μＬ、１.５６mmol）、ＴＢＡＦ／テトラヒドロフラン溶液（１.０Ｎ，１.４０mＬ，４.８０mmol）を加え、７分間攪拌した後に室温で２０分間攪拌した。反応溶液を減圧下溶媒を留去し、少量のメタノールに溶解した後にシリカゲルに吸着させ、再度減圧下溶媒を留去し、このものをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（φ３.０×１４＋２cm）、５０％酢酸エテル／ヘキサンで精製し、一晩乾燥した、これを塩化メチレン（５.０mＬ）に溶解し、１,１−チオカルボニルジイミダゾールを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応溶液を０.ＩＮ塩酸水溶液（１０mＬ）飽和炭酸水素ナトリクム水溶液（１０mＬ）水（１０mＬ）、飽和食塩水（１０mＬ）で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過の後濾液を濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.８×１４.５，５０％酢醸エチル／ヘキサン）により精製し、標記化合物（２６９mg、５９．２％）を無色物質として得た。
【００６９】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ８１８（ＭＨ⁺，４５.８％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₄₄Ｈ₃₂Ｎ₇Ｏ₈Ｓ：８１８.２０３２．１０１７． Ｆound：８１８.２０４４．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.６１（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.５８（s，１Ｈ，Ｈ−２），８.１４〜７.２６（２２Ｈ，Ｂz，Ｉm），６.９１（s，１Ｈ，Ｉm），６.８４（d，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ1',2'＝３.８Ｈz），６.５９（d，１Ｈ，Ｈ−２'，Ｊ2',1'＝３.８Ｈz），５.０３（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ5'a,4,'＝３.６Ｈz，Ｊ5'a,5'b'＝１１.７Ｈz），４.９８（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ4',5a,'＝３.６Ｈz，Ｊ4',5'b'＝５.７Ｈz），４.９３（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ5'b,4,'＝５.７Ｈz，Ｊ5'b,5'a＝１１.７Ｈz），２.９８（１Ｈ，３−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₄₄Ｈ₃₁Ｎ₇Ｏ₈Ｓ・０.２ＡcＯＥt：Ｃ，６４.３０；Ｈ，３.９４；Ｎ，１１.７９． Ｆound：Ｃ，６４.５９；Ｈ，４.２２；Ｎ，１１.５８．
【００７０】
（３）６−Ｎ,Ｎ−ジベンゾイル−９−（２−デオキシ−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
６−Ｎ−ジベンゾイル−９−（３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−２−Ｏ−チオカルボニルイミダゾリル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（２２０mg，０.２７mmol）をトルエン共沸（Ｘ２）し、ベンゼン（２７mＬ，３０分間アルゴンガスをバブリングしたもの）に溶解し、アルゴン雰囲気下、加熱還流した，そこにトリブチルチンハイドライド（８７μＬ，０.３２mmo1）とＡＩＢＮ（１３mg，０.０８mmol）のベンゼン溶液（１.０１mＬ）を加え、２０分間加熱還流した。反応溶液を氷冷し室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル（２０mＬ）で抽出し、ヘキサン（３０mＬ×３）で洗浄した。このものを滅圧下濃縮し、残渣を少量のクロロホルムに溶解し、シリカゲルに吸着させ、再び減圧下溶媒を留去し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ１.８×１３＋０.５cm，４０％酢酸エチル／ヘキサン）にて精製し、標記化合物（９６mg，５１.６％）を無色物質として得た。
【００７１】
ＦＡＢ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ６９２（ＭＨ＋，５.１％）．
ＦＡＢ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₄₀Ｈ₃₀Ｎ₅Ｏ₇：６９２.１４３．Ｆound：６９２．２７１９．
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ；８.６１（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.４０（s，１Ｈ，Ｈ−２），８.０４〜７.３４（２０Ｈ，Ｂz），６.５９（dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ₁',₂'a＝７.４Ｈz，Ｊ₁',2'b＝６.４Ｈz），４.９４（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ₅'a,₄'＝３.０Ｈz，Ｊ5'a,5b'＝１０.９Ｈz），４.９１（dd，１Ｈ，Ｈ−４'，Ｊ4',5'a,＝３.０Ｈz，Ｊ4',5'b＝５.６Ｈz），４.８７（dd，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ5'b,4,'＝５.６Ｈz，Ｊ5'b,5'a＝１０.９Ｈz），３.５１（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ2'a,1,'＝７.４Ｈz，Ｊ2'a,2'b＝１４.３Ｈz），３.３３（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ2'b,1,'＝６.４Ｈz，Ｊ2'b,2'a＝１４.３Ｈz），２.８５（s，１Ｈ，３−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ）．
Ａnal．Ｃalcd for Ｃ₄₀Ｈ₂₉Ｎ₅Ｏ₇・０.７Ｈ₂Ｏ：Ｃ，６８.２１；Ｈ，４.３５；Ｎ，９.９４．Ｆound：Ｃ，６８.４６；Ｈ，４.４６；Ｎ，９.６２．
【００７２】
（４）９−（２−デオキシ−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン
６−Ｎ,Ｎ−ジベンゾイル−９−（２−デオキシ−３,５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｃ−エチニル−β−Ｄ−リボ−ペントフラノシル）アデニン（５５mg，０.０８mmol）をメタノール（１.６mＬ）に溶解し、５Ｎナトリウムメチラート／メタノール溶液（２０μＬ，０.１mmol）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて１１.５時間攪拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて中和し、減圧下溶媒を留去して、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（φ０.９×７．５＋１cm，１２％メタノール／クロロホルム）にて精製し化合物４（２５mg、quant）を無色固体状物質として得た。
【００７３】
mp：１１８〜１２０℃
ＥＩ−ＭＳ（ＬＲ）：ｍ／ｚ ２７５（Ｍ⁺，４.６％）．
ＥＩ−ＭＳ（ＨＲ）：Ｃalcd for Ｃ₁₂Ｈ₁₃Ｎ₅Ｏ₃：２７５．１０１７．Ｆound：２７５.１０２８．
¹Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ；８.５６（s，１Ｈ，Ｈ−８），８.４３（s，１Ｈ，Ｈ−２），６.５４（t like dd，１Ｈ，Ｈ−１'，Ｊ1',2'a＝７.５Ｈz，Ｊ1',2'b＝５.８Ｈz），４.２４（br.s，１Ｈ，Ｈ−４'），４.０１（dd，１Ｈ，Ｈ−５'a，Ｊ5'a,5'b'＝１２.５Ｈz），３.９５（d，１Ｈ，Ｈ−５'b，Ｊ5b',5'a,＝１２.５Ｈz），３.１８（s，１Ｈ，３−Ｃ−Ｃ≡ＣＨ），３.０９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'a，Ｊ2'a,1,'＝７.４５Ｈz，Ｊ2'a,2'b＝１３.２Ｈz），２.８９（dd，１Ｈ，Ｈ−２'b，Ｊ2'b,1,'＝５.８Ｈz，Ｊ2'b,2'a＝１３.２Ｈz）
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＭeＯＨ−ｄ₄）
δ：１５７.５０（Ｃ），１５３.５３（Ｃ），１４１.７０（Ｃ），１２６.８０（Ｃ），１２０.５０（Ｃ），９０.９２（ＣＨ），８６.２３（ＣＨ），８３.１１（ＣＨ），７６.５７（Ｃ），７４.３７（Ｃ），６３.７７（ＣＨ），４７.１３（ＣＨ）
【００７４】
薬理試験例１ （殺細胞作用）
ヒトＫＢ細胞、Ｌ１２１０細胞を１×１０⁵cells／wellで９６穴プレートに播種した。本発明化合物を精製水に溶解させた後、ＲＰＭＩ １６４０メディウムで種々の濃度に希釈し、各wellに添加し培養した。５％ＣＯ₂インキュベーターで３７℃、３日間の接触後、ＭＴＴ法により細胞数を計測した。
各化合物の殺細胞作用をコントロールの細胞数を５０％減少させる薬剤濃度（ＩＣ₅₀）として表した。結果を表１に示す。
【００７５】
【表１】

【００７６】
この結果から明らかなように、本発明化合物は極めて強力な殺細胞活性を示した。
【００７７】
【発明の効果】
本発明の新規な２−デオキシ−３−エチニル−β−Ｄ−リボフラノシル誘導体は例えば優れた抗腫瘍活性を有し、抗腫瘍剤として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel nucleic acid derivative. The compound of the present invention has, for example, excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, pyrimidine-based compounds such as 5-fluorouracil, tegafur, UFT (DFT), doxyfluridine, carmofur, cytarabine, and enocytabine are known as antitumor agents that are nucleic acid antimetabolites.
Examples of nucleosides having an alkynyl group at the 3-position of pentofuranose include Chem. Pharm. Bull 35 (6) 2605-2608 (1987) to 1- [2,5-di- (tert-butyldimethylsilyl) -3-C-phenethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl] uracil and 1- [ 2,5-di- (tert-butyldimethylsilyl) -3-C-phenethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl] adenine was added to Tetrahedron Letters, 36 (7) 1031-1034, 1- [2 -O- (tert-Butyldimethylsilyl) -3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) thymine was added to Tetrahedron, 47 (9) 1727-1736 (1991) as 1- [2-O- (Tert-Butyldimethylsilyl) -3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) thymine is described, but its pharmacological action is not described. No. The 3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative is described in Japanese Patent Application No. 96/18636 previously filed by the present inventors, but 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative. Yes not yet known.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a novel 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative having excellent antitumor activity and useful as an antitumor agent.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to a 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative represented by the general formula (1) or a living body thereof. easily It relates to an detachable ester or a pharmaceutically acceptable salt.
[0005]
[Chemical 2]

(In the formula, B represents a nucleobase which may have a substituent.)
[0006]
As a result of extensive research, the present inventor has found that a nucleic acid derivative having an ethynyl group introduced at the 3-position of 2-deoxypentofuranose exhibits excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent. Completed the invention.
[0007]
In the general formula (1), examples of the nucleobase represented by B include pyrimidine bases such as cytosine, uracil and thymine, and purine bases such as adenine and guanine. Examples of the substituent include an acyl group such as a halogen atom, a lower alkyl group, an aliphatic acyl group or an aromatic acyl group, a substituted oxycarbonyl group such as a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkenyloxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group. Is mentioned.
Examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
Examples of the lower alkyl group include straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl and hexyl groups. Of the alkyl group.
Examples of the aliphatic acyl group include linear or branched acyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, and hexanoyl groups, and benzoyl as the aromatic acyl group. , Α-naphthoyl, β-naphthoyl group and the like. Moreover, these may have a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, etc. as a substituent.
Examples of the lower alkyl group and halogen atom are the same as those described above.
As the lower alkoxy group, for example, a straight chain having 1 to 6 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy group, etc. A branched alkoxy group may be mentioned.
[0008]
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group And a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as
Examples of the lower alkenyloxycarbonyl group include linear or branched groups having 3 to 7 carbon atoms such as vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, isopropenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl group and the like. Alkenyloxycarbonyl group.
Examples of the aralkyloxycarbonyl group include aralkyloxycarbonyl groups having 8 to 12 carbon atoms such as benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl, α-naphthylmethyloxycarbonyl, β-naphthylmethyloxycarbonyl groups, and the like. The group may have a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a nitro group, or the like.
[0009]
In vivo easily The detachable ester-forming residue is an ester that forms an ester with the hydroxyl groups at positions 3 and 5 of the compound represented by the general formula (1) and is easily cleaved in blood and tissues of mammals including humans. (1) means a non-toxic ester group that releases the compound represented by (1). The ester group may be any group that protects the hydroxyl group of a well-known nucleoside to form an ester. Examples thereof include an acyl group such as an aliphatic acyl group which may be substituted or an aromatic acyl group which may have a substituent, an aryloxycarbonyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a lower alkylcarbamoyl group, an amino acid residue and the like. Examples of the aliphatic or aromatic acyl group which may have a substituent include a lower alkanoyl group, an arylcarbonyl group, a heterocyclic carbonyl group, and an acyloxyacyl group. Examples of the lower alkanoyl group include a halogen atom, lower alkoxy as a substituent such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, hexanoyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, methoxyacetyl, ethoxyacetyl group And an alkanoyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a group or the like.
[0010]
Examples of the arylcarbonyl group include benzoyl, α-naphthylcarbonyl, β-naphthylcarbonyl, 2-methylbenzoyl, 3-methylbenzoyl, 4-methylbenzoyl, 2,4-dimethylbenzoyl, 4-ethylbenzoyl and 2-methoxybenzoyl. 3-methoxybenzoyl, 4-methoxybenzoyl, 2,4-dimethoxybenzoyl, 4-ethoxybenzoyl, 2-methoxy-4-ethoxybenzoyl, 4-propoxybenzoyl, 2-chlorobenzoyl, 3-chlorobenzoyl, 4-chloro Benzoyl, 2,3-dichlorobenzoyl, 2-bromobenzoyl, 4-fluorobenzoyl, 2-carboxybenzoyl, 3-carboxybenzoyl, 4-carboxybenzoyl, 2-cyanobenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 2-nitro Benzoyl and naphthylcarbonyl groups which may have lower alkyl groups, lower alkoxy groups, halogen atoms, carboxyl groups, cyano groups, nitro groups, etc. as substituents such as lobenzoyl, 4-nitrobenzoyl and 2,4-dinitrobenzoyl groups Etc.
[0011]
Examples of the heterocyclic carbonyl group include 2-furanylcarbonyl, 4-thiazolylcarbonyl, 2-quinolylcarbonyl, 2-pyrazinylcarbonyl, 2-pyridylcarbonyl, 3-pyridylcarbonyl, 4-pyridylcarbonyl group and the like. Is mentioned.
Examples of the acyloxyacyl group include acetyloxyacetyl, propionyloxyacetyl, α- (acetyloxy) propionyl, β- (propionyloxy) propionyl group and the like.
Examples of the aryloxycarbonyl group include phenoxycarbonyl, α-naphthyloxycarbonyl, β-naphthyloxycarbonyl, 2-methylphenoxycarbonyl, 3-methylphenoxycarbonyl, 4-methylphenoxycarbonyl, 2,4-dimethylphenoxycarbonyl, 4 -Ethylphenoxycarbonyl, 2-methoxyphenoxycarbonyl, 3-methoxyphenoxycarbonyl, 4-methoxyphenoxycarbonyl, 2,4-dimethoxyphenoxycarbonyl, 4-ethoxyphenoxycarbonyl, 2-methoxy-4-ethoxyphenoxycarbonyl, 2-chloro Phenoxycarbonyl, 3-chlorophenoxycarbonyl, 4-chlorophenoxycarbonyl, 2,3-dichlorophenoxycarbonyl, 2-bromophenoxycal Bonyl, 4-fluorophenoxycarbonyl, β-methyl-α-naphthyloxycarbonyl, β-chloro-α-naphthyloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
[0012]
Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group And a linear or branched alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms such as Examples of the lower alkylcarbamoyl group include linear or branched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, hexylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, and diethylcarbamoyl groups. And mono- or di-substituted carbamoyl group. As an amino acid residue, a group formed by removing a hydroxyl group from a carboxyl group of an amino acid, amino Examples of the acid include glycine, alanine, β-alanine, valine, isoleucine, and the like, and any amino acid residue described in JP-A-1-104093 may be used.
[0013]
Other ester groups include, for example, THEODORA W. GREEN, “PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition”, JOHN WILEY & SONS, INC. (1991), Chemical Society of Japan <New Experimental Chemistry Course 4> “Synthesis and Reaction of Organic Compounds (V)”, Chapter 11 p2495 Maruzen (1983), JP-A 61-106593, JP-A 62-149696, Any of those commonly used as ordinary ester groups described in JP-A-1-153696 may be used.
B is preferably cytosine, uracil, thymine, adenine, guanine, 5-fluorocytosine, 5-fluorouracil, 5-bromocytosine, 5-bromouracil, 4-N-methylcytosine or 4-N, N-dimethyl. Cytosine is mentioned, and cytosine, uracil, thymine, and adenine are more preferable.
As the ester-forming residue that can be easily eliminated in vivo, an acyl group is preferable, and an acetyl group and a benzoyl group are more preferable.
[0014]
The compound of the present invention includes a salt form, and the salt is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, and is an inorganic acid salt such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, etc. And organic sulfonates such as methanesulfonate and benzenesulfonate, and acid addition salts such as organic acid salts such as aliphatic carboxylates such as acetate, propionate and trifluoroacetate. The compounds of the present invention also include hydrates thereof.
The compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced, for example, according to the following reaction process formula.
[0015]
[Chemical 3]

(Wherein B is the same as above, R ₁ And R ₂ Represents a trialkylsilyl group, and Acyl represents a protected acyl group)
[0016]
(Process A)
A compound represented by the general formula (3) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (2) with an acylating agent in a solvent in the presence or absence of a basic catalyst.
The compound represented by the general formula (2) is a known compound synthesized by the method described in Tetrahedron Letters, 36 (7) 1031-1034, 1995, or synthesized according to a known method. However, it is specifically produced by the method described in Reference Examples below. R ₁ And R ₂ A trialkylsilyl group substituted with a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as trimethylsilyl, triethylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, triisopropylsilyl and the like is used as the trialkylsilyl group represented by Examples of acylating agents include lower aliphatic carboxylic acids having 2 to 6 carbon atoms such as acetic acid, propionic acid and butyric acid, aromatic carboxylic acids such as benzoic acid and p-nitrobenzoic acid, their acid halides and acid anhydrides, etc. A well-known and usual thing can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile, tetrahydrofuran, nitromethane, and methylene chloride. Examples of the basic catalyst include p-dimethylaminopyridine (DMAP).
As for the reaction ratio, the acylating agent is used in an amount of 3 to 10 times mol, preferably 1 to 5 times mol, of the compound of the general formula (2). The reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably room temperature to 100 ° C., and the reaction time is 0.1 to 100 hours to complete the reaction.
[0017]
(Process B)
Desilylation is performed by reacting the compound represented by the general formula (3) with an acid in a solvent to obtain the compound represented by the general formula (4).
The solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile and tetrahydrofuran. As the acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid and the like can be used. The reaction rate is preferably 2 to 10 times the molar amount of the acid relative to the compound of the general formula (3). The reaction temperature is 0 to 80 ° C., preferably about room temperature, and the reaction time is 5 to 24 hours.
[0018]
(Process C)
The compound represented by the general formula (4) is reacted with 1,1′-thiocarbonyldiimidazole in a solvent, followed by isolating the target intermediate or without isolating azoisobutyronitrile (AIBN). ) And the reaction with a trialkyltin hydride such as tributyltin hydride to remove the hydroxyl group at the 2-position to obtain a compound represented by the general formula (5).
The solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, and examples thereof include acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride, benzene and the like.
The reaction ratio is 1.5 to 10-fold molar amount, preferably 2 to 4-fold molar amount of 1,1′-thiocarbonyldiimidazole and 0.1 to 0.5-fold AIBN with respect to the compound of the general formula (4). It is preferable to use 4 to 10 times the molar amount of trialkyltin hydride. The reaction temperature is from 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the reaction proceeds advantageously in a reaction time of 3 to 12 hours.
[0019]
(D process)
Deacylation is performed by reacting the compound represented by the general formula (5) with a base in a solvent to obtain the compound represented by the general formula (1). The solvent is not particularly limited as long as it does not affect the reaction, but examples thereof include methanol and ethanol. Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate and the like.
The reaction ratio is 0.1 to 10 times the molar amount, preferably 0.5 to 1 times the molar amount of the base relative to the compound of the general formula (5). The reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably room temperature to 70 ° C, and the reaction is completed in 2 to 5 hours.
The compound of the present invention obtained by the above method can be isolated and purified by using generally known separation and purification means such as concentration, solvent extraction, filtration, recrystallization, various chromatography and the like.
[0020]
The compound of the present invention can be made into a pharmaceutical composition according to a conventional method using a medicine containing the compound as an active ingredient or a suitable pharmaceutical carrier. As the carrier used here, various substances commonly used for ordinary drugs, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, colorants, flavoring agents, flavoring agents, surfactants and the like are used. be able to.
The dosage unit form when using the pharmaceutical or pharmaceutical composition of the present invention as a therapeutic agent for tumors of mammals including humans is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the therapeutic purpose. And oral preparations such as external preparations (ointments, patches, etc.), parenteral preparations such as aerosols, tablets, coated tablets, powders, granules, capsules, pills, liquids (suspensions, emulsions, etc.) It is done.
[0021]
The above various compositions are formulated by a formulation method generally known in this field.
In the case of molding in the form of an injection, the carrier is, for example, a diluent such as water, ethyl alcohol, macrogol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, PH adjusting agents and buffers such as sodium acid, sodium acetate and sodium phosphate, stabilizers such as sodium pyrosulfite, ethylenediaminetetraacetic acid, thioglycolic acid and thiolactic acid can be used. In this case, a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and usual solubilizing agents, soothing agents, local anesthetics, etc. are added. May be. By adding these carriers, subcutaneous, intramuscular and intravenous injections can be produced by a conventional method.
[0022]
Suitable for carriers such as polyethylene glycol, cacao butter, lanolin, higher alcohols, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glycerides, Witepsol (registered trademark: Dynamite Nobel) when forming into suppository form It can be used with the addition of various absorption promoters.
When preparing ointments such as pastes, creams and gels, commonly used bases, stabilizers, wetting agents, preservatives, etc. are blended as necessary and mixed and formulated by conventional methods. The As the base, for example, white petrolatum, paraffin, glycerin, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicon, bentonite and the like can be used. As preservatives, methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like can be used.
When producing a patch, the above-mentioned ointment, cream, paste, gel or the like may be applied to an ordinary support by a conventional method. As the support, a woven fabric, non-woven fabric, soft vinyl chloride, polyethylene, polyurethane film or foam sheet made of cotton, suf, or chemical fiber is suitable.
[0023]
When preparing in the form of oral solid preparations such as tablets, powders and granules, for example, lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid, methylcellulose, glycerin as carriers Excipients such as sodium alginate and gum arabic, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, polyvinyl pyrrolidone, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose, ethyl cellulose, water, ethanol, potassium phosphate, etc. Binder, dry starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, steari Acid monoglyceride, starch, disintegrating agents such as lactose, sucrose, stearic acid, cacao butter, disintegrating inhibitors such as hydrogenated oils, quaternary ammonium salts Base Absorption enhancers such as sodium lauryl sulfate, humectants such as glycerin and starch, adsorbents such as starch, lactose, kaolin, bentonite and colloidal silicic acid, purified talc, stearate, boric acid powder, polyethylene glycol, etc. Lubricants can be used. Furthermore, the tablet can be made into a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, sugar-coated tablet, gelatin-encapsulated tablet, enteric-coated tablet, film-coated tablet, double tablet, multilayer tablet and the like.
[0024]
Capsules are prepared by mixing with various carriers exemplified above and filling hard gelatin capsules, soft capsules, and the like.
When forming into a pill form, carriers such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc and other excipients, gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol and other binders, laminaran In addition, disintegrants such as agar can be used.
Liquid preparations may be aqueous or oily suspensions, solutions, syrups and elixirs, which are prepared according to conventional methods using conventional additives.
The amount of the compound of the present invention to be contained in the preparation varies depending on the dosage form, administration route, administration schedule, etc., and cannot be generally specified, and is appropriately selected from a wide range, but is usually 1 to 70% by weight in the preparation. It is good to be about.
[0025]
The administration method of the above preparation is not particularly limited, and for example, enteral administration, oral administration, rectal administration, buccal administration, depending on the form of the preparation, the age of the subject to be administered such as a patient, sex and other conditions, and the degree of symptoms Transdermal administration and the like are determined as appropriate. For example, in the case of tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules and capsules, it is administered orally, and in the case of suppositories, it is administered rectally. In the case of an injection, it is administered intravenously alone or mixed with a normal fluid such as glucose or amino acid, and further administered alone, if necessary, intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. The ointment is applied to the skin, oral mucosa and the like.
The dose of the compound of the present invention is appropriately selected according to the usage, age of the subject to be administered such as a patient, sex, condition, type of tumor, type of the compound of the present invention to be administered, other conditions, etc. Desirably, the oral dosage is about 1-1000 mg per dosage unit form, about 0.1-500 mg for injections, and about 5-1000 mg for suppositories. The daily dosage of the drug having the above dosage form is usually about 0.1 to 200 mg / kg body weight / day, preferably about 0.5 to 100 mg / kg body weight / day. It is good to do. These preparations of the present invention can be administered once a day or divided into about 2 to 4 times a day.
[0026]
The tumor that can be treated by administering the preparation containing the compound of the present invention is not particularly limited. For example, head and neck cancer, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, rectal cancer, liver cancer, gallbladder / bile duct cancer, pancreatic cancer Lung cancer, breast cancer, ovarian cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular tumor, bone / soft tissue sarcoma, malignant lymphoma, leukemia, cervical cancer, skin cancer, brain tumor and the like.
[0027]
【Example】
Reference Examples, Examples and Pharmacological Test Examples are shown below to explain the present invention in more detail, but the present invention is not limited by these.
[0028]
Reference example 1
Preparation of 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
(1) 1- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
Tert-butyldimethylsilyl chloride (hereinafter abbreviated as “TBS chloride”) (6.60 g, 44.0 mmol) and silver nitrate (7.50 g, 44.0 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and stirred for 5 minutes. Thymidine (5.16 g, 20.0 mmol) and pyridine (8.00 mL, 99.0 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under an argon atmosphere. TBS chloride (660 mg, 4.40 mmol), silver nitrate (1.50 g, 8.80 mmol) and pyridine (1.60 mL, mmol) were added to the reaction solution, and the mixture was further stirred for 6 hours. The reaction mixture was filtered through Celite, ethanol (10 mL) was added to the filtrate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (100 mL) and water (100 mL) plus 1N aqueous hydrochloric acid (15 mL), and the organic layer was washed with water (100 mL) and saturated brine (100 mL × 2) and dried. Dry over sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. After azeotroping with ethanol, the residue was purified by silica gel column chromatography (φ7.5 × 13 cm, 25% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (6.90 g, 71 %) As a colorless material.
[0029]
FAB-MS (LR): m / z 487 (MH ⁺ , 100%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty two} H ₄₃ N ₂ O ₆ Si ₂ : 487.2657. Found: 487.2650.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.26 (brs, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 7.51 (s, 1H, H-6), 6.02 (d, 1H, H-1, J ₁ ', 2' = 5.6 Hz), 4.20 (dd, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = 5.6 Hz, J ₂ ', 3' = 5.3Hz), 4.12 (m, 1H, H-4 ', J _Four ', 5'a = J _Four ', 5' b = 1.8 Hz), 4.09 (m, 1 H, H-3 ', J _Three ', 2' = 5.3Hz, J _Three ', OH = 3.5Hz), 3.95 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 1.8Hz, J _Five 'a, 5'b = 11.5Hz), 3.81 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 1.8Hz, J _Five 'b, 5'a = 11.5Hz), 2.72 (d, 1H, 3'-OH, JOH, 3' = 3.5Hz, D ₂ O exchangeable), 1.93 (s, 3H, 5-Me), 0.95, 0.89 (each s, each 9H, t-Bu), 0.14, 0.13, 0.06, 0.8. 05 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C _{twenty two} H ₄₂ N ₂ O ₆ Si ₂ : C, 54.29; H, 8.70; N, 5.76. Found: C, 54.32; H, 8.66; N, 5.74.
[0030]
(2) 1- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
Molecular sieves 4A (2.00 g) heated in a microwave oven for 80 seconds was added to methylene chloride (10 mL), chromium oxide (600 mg, 6.0 mmol) was quickly weighed, and ice-cooled in an argon atmosphere. While stirring this, pyridine (490 μL, 6.10 mmol) was added and stirred for 30 minutes, acetic anhydride (570 μL, 6.0 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. To this was added 1- (2,5-di-O-tert-butyldimethylsilyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (970 mg, 2) dissolved in methylene chloride (4.0 mL). 0.0 mmol) was added dropwise over 5 minutes, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to ether (60 mL), stirred for 30 minutes, and suction filtered through a funnel. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was partitioned between ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL) plus 1N aqueous hydrochloric acid (5 mL), and the organic layer was saturated aqueous sodium bicarbonate (20 mL), The extract was washed with water (20 mL × 2) and saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure to obtain the title compound (813 mg, 84%) as a colorless compound.
[0031]
FAB-MS (LR): m / z 485 (MH ⁺ , 72.9%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty two} H ₄₁ N ₂ O ₆ Si ₂ : 485.2500. Found: 485.2531.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.20 (brs, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 7.51 (s, 1H, H-6), 6.22 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 8.3 Hz), 4.22 (brs, 1H, H-4 '), 4.19 (d, 1H, H-2', J ₂ ', 1' = 8.3 Hz), 3.93 (t, 2H, H-5'ab), 1.97 (s, 3H, 5-Me) 0.92, 0.86 (each s, each 9H , T-Bu), 0.11, 0.09, 0.08, 0.00 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C _{twenty two} H ₄₀ N ₂ O ₆ Si ₂ : C, 54.51; H, 8.32; N, 5.78. Found: C, 54.39; H, 8.07; N, 5.85.
[0032]
(3) 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (730 mg, 1.50 mmol) in trifluoroacetic acid: water = A 10: 1 mixture (4.5 mL) was added and stirred at 0 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was partitioned between chloroform (25 mL) and ice water (25 mL), the organic layer was washed with water (20 mL), saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added without discarding water until the aqueous layer became neutral, and again After washing, further washing with water (20 mL) and saturated brine (20 mL) and drying over anhydrous sodium sulfate, after filtration, the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was subjected to short silica gel column chromatography (φ3.6 × 9cm, 50% ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (460 mg, 82%) as a colorless substance.
[0033]
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.38 (br s, 1H, NH, D) ₂ O exchangeable), 7.23 (d, 1H, H-6, J ₆ , Me = 1.0 Hz), 5.64 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 7.7 Hz), 4.76 (d, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = 7.7 Hz), 4.25 (dd, 1H, H-4 ', J _Four ', 5'a = 2.7Hz, J _Four ', 5'b = 1.9Hz), 3.95 (ddd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 2.7Hz, J _Five 'a, OH = 2.8Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.1 Hz), 3.91 (ddd, 1H, H-5'b, J5'b, 4' = 1.9 Hz, J _Five 'b, OH = 8.2Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.1 Hz), 3.00 (dd, 1H, 5'-OH, JOH, 5'a = 2.8 Hz, JOH, 5'b = 8.2 Hz), 1.97 ( d, 3H, 5-Me, JMe, 6 = 1.0 Hz), 0.86 (s, 9H, t-Bu), 0.12, 0.03 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C ₁₆ H ₂₆ N ₂ O ₆ Si: C, 51.87; H, 7.07; N, 7.56. Found: C, 51.61; H, 7.15; N, 7.45.
[0034]
(4) 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (4.00 g, 10.8 mmol) was treated under the same conditions as in Reference Example 2 described later. Reacted below. The reaction was complete in 2 hours. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (300 mL) and water (100 mL), and the organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL × 2), water (100 mL), saturated brine (100 mL), and anhydrous sulfuric acid. Dry with sodium. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ7.5 × 14 cm, 45% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.85 g, 76%) as a pale product. Obtained as a yellow solid.
[0035]
FAB-MS (LR): m / z 469 (MH ⁺ , 87.5%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty one} H ₃₇ N ₂ O ₆ Si ₂ : 469.2188. Found: 469.2218.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.17 (brs, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 7.50 (d, 1H, H-6, J ₆ , Me = 1.0 Hz), 5.81 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 7.0 Hz), 4.49 (d, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = 7.0 Hz), 4.18 (t, 1H, H-4 ', J _Four ', 5'a = J _Four ', 5'b = 2.8Hz), 4.02 (ddd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 2.8Hz, J _Five 'a, OH = 6.2 Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.5Hz), 3.89 (ddd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 2.8Hz, J _Five 'b, OH = 6.2Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.5Hz), 3.30 (s, 1H, 3'-OH, D ₂ O exchangeable), 2.49 (t, 1H, 5'-OH, JOH, 5'a = JOH, 5'b = 6.2Hz D ₂ O exchangeable), 1.95 (d, 3H, 5-Me, JMe, 6 = 1.0 Hz), 0.90 (s, 9H, t-Bu), 0.20 (s, 9H, TMS), 0 .14, 0.00 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for: C _{twenty one} H ₃₆ N ₂ O ₆ Si ₂ : C, 53.82; H, 7.74; N, 5.98. Found: C, 54.03; H, 7.74; N, 5.94.
[0036]
Reference example 2
Preparation of 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil
Cerium chloride heptahydrate (38.0 g, 102 mmol) was depressurized with a vacuum pump and stirred at 150 ° C. for 7 hours. The mixture was returned to normal pressure while introducing argon gas, tetrahydrofuran (120 mL) was added under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. Separately, tetrahydrofuran (70 mL) was added to trimethylsilylacetylene (14.5 mL, 102 mmol), cooled to −20 ° C. in an argon atmosphere, and a butyllithium hexane solution (1.68 M, 61 mL, 102 mmol) was added over 30 minutes. The mixture was added dropwise and stirred at the same temperature for 30 minutes. This was cannulated over 20 minutes in the cerium chloride suspension cooled to -78 ° C. The resulting yellow suspension was stirred at the same temperature for 60 minutes to give 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) -uracil (6.0 g). , 17.0 mmol) in tetrahydrofuran (34.0 mL) was added dropwise over 15 minutes, and the mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. Acetic acid (15.0 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was warmed to room temperature and then partitioned between ethyl acetate (500 mL) and water (200 mL). The organic layer was water (200 mL × 2) and saturated brine (200 mL). And dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was suspended in hexane and collected by filtration to obtain the title compound (6.63 g, 86.7%) as a solid substance.
[0037]
FAB-MS (LR): m / z 455 (MH ⁺ , 64.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₂₀ H ₃₅ N ₂ O ₆ Si ₂ : 455.2031. Found: 455.2004.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ; 11.37 (brs, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 8.23 (d, 1H, H-6, J ₆ , 5 = 8.1 Hz), 5.88 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 7.3Hz), 5.80 (s, 1H, 3'-OH, D ₂ O exchangeable), 5.71 (dd, 1H, H-5, J _Five , 6 = 8.1 Hz), 5.10 (br s, 1 H, 5′-OH, D ₂ O exchangeable), 4.34 (d, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = 7.3 Hz), 3.94 (t, 1H, H-4 '), 3.73 (m, 1H, H-5'a, J _Five a ′, 5′b = 11.8 Hz), 3.66 (m, 1H, H-5′b, J _Five 'b, 5'a = 11.8 Hz), 0.81 (s, 9H, t-Bu), 0.14 (s, 9H, TMS), 0.88, -0.05 (each s, each 3H , Me).
Anal. Calcd for C ₂₀ H ₃₄ N ₂ O ₆ Si ₂ ・ 0.1H ₂ O: C, 52.63; H, 7.55; N, 6.14. Found: C, 52.39; H, 7.80; N, 6.09.
[0038]
Reference example 3
Preparation of 9- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-triisopropylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
(1) 9- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
TBS chloride (8.10 g, 53.7 mmol) and silver nitrate (9.20 g, 54.2 mmol) were dissolved in tetrahydrofuran (200 mL) and stirred for 5 minutes. Adenosine (5.35 g, 20.0 mmol) and pyridine (8.90 mL, 110 mmol) were added thereto, and the mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours under an argon atmosphere. The reaction mixture was filtered, ethanol (10 mL) was added to the filtrate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (250 mL) and water (200 mL of 1N aqueous hydrochloric acid solution 10 mL), and the organic layer was saturated with aqueous sodium bicarbonate (200 mL), water (200 mL), and saturated brine (200 mL). Washed and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration with a cotton plug, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of chloroform, and silica gel column chromatography (7.5 × 15 + 1.2 cm, 50/25/25 to 60/20/20% acetic acid). Purification by ethyl / hexane / chloroform) gave the title compound (5.44 g, 55%) as a colorless crystalline material.
[0039]
FAB-MS (LR): m / z 496 (MH ⁺ , 100%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty two} H ₄₂ N _Five O _Four Si ₂ : 496.2773. Found: 496.2795.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.35 (s, 1H, H-8), 8.21 (s, 1H, H-2), 6.10 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 5.0 Hz), 5.62 (br s, 2H, NH) ₂ , D ₂ O exchangeable), 4.65 (t, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = J ₂ ', 3' = 5.0 Hz), 4.28 (dd, 1H, H-3 ', J _Three ', 2' = 5.0 Hz, J _Three ', OH = 8.2 Hz), 4.20 (dd, 1H, H-4', J _Four ', 5'a = 2.6Hz, J _Four ', 5'b = 2.5Hz), 4.01 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 2.6Hz, J _Five 'a, 5'b = 11.4Hz), 3.86 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 2.5Hz, J _Five 'b, 5'a = 11.4 Hz), 2.74 (d, 1H, 3'-OH, d, 1H, 3'-OH, JOH, 3' = 8.2 Hz, D ₂ O exchangeable), 0.96, 0.84 (each s, each 9H, t-Bu), 0.15, 0.14, -0.03, -0.14 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C _{twenty two} H ₄₁ N _Five O _Four Si ₂ : C, 53.18; H, 8.29; N, 14.28. Found: C, 53.30; H, 8.34; N, 14.13.
[0040]
(2) 9- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
Molecular sieves 4A (1.00 g) heated in a microwave oven for 80 seconds was added to methylene chloride (5.00 mL), and chromium oxide (300 mg, 3.00 mmol) was quickly weighed and ice-cooled in an argon atmosphere. While stirring this, pyridine (240 mL, 3.00 mmol) was added and stirred for 30 minutes, and acetic anhydride (280 mL, 3.00 mmol) was added and stirred for 10 minutes. To this was added 9- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (500 mg, 1.00 mmol) dissolved in methylene chloride (5 mL). The mixture was stirred at 0 ° C. for 30 minutes. The reaction mixture was added dropwise to ethyl acetate (100 mL), stirred for 30 minutes, and suction filtered through a funnel. The filtrate was washed with about half of the solvent under reduced pressure, washed with water (50 mL) added with 1N aqueous hydrochloric acid (2 mL), and the organic layer was saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL × 2), water (50 mL), The extract was washed with saturated brine (30 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to suspend the filtrate in hexane, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (463 mg, 93%) as a colorless crystalline compound.
[0041]
FAB-MS (LR): m / z 494 (MH ⁺ , 60.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty two} H ₄₀ N _Five O _Four Si ₂ : 494.2616. Found: 494.2639.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.37 (s, 1H, H-8), 8.14 (s, 1H, H-2), 6.13 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 8.2 Hz), 5.65 (brs, 2H, NH ₂ , D ₂ O exchangeable), 4.94 (d, 1H, H-2 ′, J ₂ ', 1' = 8.2 Hz), 4.30 (br s, 1H, H-4 '), 3.99 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 2.4Hz, J _Five 'a, 5'b = 11.3Hz), 3.95 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 2.3Hz, J _Five 'b, 5'a = 11.3 Hz), 0.92, 0.73 (each s, each 9H, t-Bu), 0.11, 0.07, -0.01, -0.20 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C _{twenty two} H ₃₉ N _Five O _Four Si ₂ : C, 53.52; H, 7.96; N, 14.18. Found: C, 53.40; H, 7.88; N, 14.18.
[0042]
(3) 9- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
9- (2,5-O-di-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (250 mg, 0.50 mmol) was added to trifluoroacetic acid: water = 10: 1. (1.50 mL) was added and stirred at 0 ° C. for 20 minutes. The reaction solution was partitioned between chloroform (25 mL) and ice water (25 mL), the organic layer was washed with water (20 mL), and without adding water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the aqueous layer became neutral and washed again. After further washing with water (20 mL) and saturated brine (20 mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The residue was scraped with chloroform / hexane with a spatula. Thereafter, the solvent was once distilled off under reduced pressure, and the resulting solid was suspended in hexane, and the solid was collected by filtration to obtain the title compound (146 mg, 76%).
[0043]
FAB-MS (LR): m / z 380 (MH ⁺ 6.7%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₁₆ H ₂₆ N _Five O _Four Si: 380.1752. Found: 380.1779.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ; 8.51 (s, 1H, H-8), 8.16 (s, 1H, H-2), 7.43 (brs, 2H, NH) ₂ , D ₂ O exchangeable), 6.16 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 8.1 Hz), 5.54 (br s, 1 H, 5'-OH, D ₂ O exchangeable), 5.07 (d, 1H, H-2 ′, J ₂ ', 1' = 8.1 Hz), 4.42 (t like dd, 1H, H-4 ', J _Four ', 5'a = 2.5Hz, J _Four ', 5'b = 2.9Hz), 3.71 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 2.5Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.6Hz), 3.66 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 2.9Hz, J _Five 'b, 5'a = 12.6 Hz), 0.67 (s, 9H, t-Bu), -0.14, -0.29 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C ₁₆ H _{twenty five} N _Five O _Four Si. 15H ₂ O: C, 50.28; H, 6.67; N, 18.32. Found: C, 50.56; H, 6.76; N, 18.04.
[0044]
(4) 9- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-triisopropylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
Cerium chloride heptahydrate (23.0 g, 61.7 mmol) was depressurized with a vacuum pump and stirred at 160 ° C. for 4.5 hours. The mixture was returned to normal pressure while introducing argon gas, tetrahydrofuran (75.0 mL) was added under ice cooling, and the mixture was returned to room temperature and stirred overnight. Separately from this, triisopropylsilylacetylene (13.8 mL, 61.6 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was added, cooled to 0 ° C. under an argon atmosphere, and butyllithium in hexane (1.68 M, 36.7 mL, 61.7 mmol) was added dropwise over 10 minutes and stirred at the same temperature for 30 minutes. This was cooled to −15 ° C., and the above suspension of cerium chloride was cannulated over 20 minutes after cooling to −78 ° C. The resulting yellow suspension was stirred at the same temperature for 90 minutes, and 9- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-oxo-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (3.90 g, 10.3 mmol) in tetrahydrofuran (150 mL) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at -78 ° C for 60 minutes. Acetic acid (8.80 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was warmed to room temperature and partitioned between ethyl acetate (300 mL) and water (100 mL). The organic layer was saturated with aqueous sodium bicarbonate (100 mL × 2), water ( 100 mL), saturated brine (100 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ7.5 × 15 cm, 50-75% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (3.93 g, 68.1%) as colorless. Obtained as a solid material.
[0045]
FAB-MS (LR): m / z 562 (MH ⁺ , 58.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₂₇ H ₄₈ N _Five O _Four Si ₂ : 562.3242. Found: 562.3239.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.39 (s, 1H, H-8), 7.79 (s, 1H, H-2), 6.31 (dd, 1H, 5′-OH, JOH, 5′a = 1.11. 3Hz, JOH, 5'b = 2.3Hz, D ₂ O exchangeable), 5.75 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 7.6 Hz), 5.67 (br s, 2H, NH) ₂ , D ₂ O exchangeable), 5.21 (d, 1H, H-2 ′, J ₂ ', 1' = 7.6 Hz), 4.31 (br.s, 1H, H-4 '), 4.02 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, OH = 11.3Hz, J _Five a ′, 5′b = 13.0 Hz), 3.96 (dd, 1H, H-5′b, J _Five 'b, OH' = 2.3 Hz, J _Five 'b, 5'a = 13.0 Hz), 3.21 (s, 1H, 3'-OH, D ₂ O exchangeable), 1.12 (s, 21H, -Sii-Pr _Three ), 0.81 (s, 9H, t-Bu), 0.03, -0.49 (each s, each 3H, Me).
Anal. Calcd for C ₂₇ H ₄₇ N _Five O _Four Si ₂ : C, 57.72; H, 8.43; N, 12.46. Found: C, 57.63; H, 8.45; N, 12.46.
[0046]
Example 1
Preparation of 1- (2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (compound 1)
(1) 1- (3,5-Di-O-benzoyl-2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil
1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (2.65 g, 5.80 mmol) was dissolved in acetonitrile (60 mL) and anhydrous. Benzoic acid (3.90 g, 17.2 mmol) and DMAP (2.10 g, 17.2 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under an argon atmosphere. After adding 7 to 8 ice cubes to the reaction mixture, it was confirmed on TLC that the spot derived from benzoic anhydride had disappeared, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (50 mL) and water (50 mL) plus 1N aqueous hydrochloric acid (5 mL), and the organic layer was saturated aqueous sodium bicarbonate (50 mL × 2), water (50 mL), saturated brine ( 50 mL) and then dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (first time: φ3.6 × 20 cm, 33% ethyl acetate / hexane, second time: 3.5 × 18 cm, 50% ether / hexane) to give the title compound (3.26 g, 84 %) As a colorless material.
[0047]
FAB-MS (LR): m / z 663 (MH ⁺ , 18.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₃₄ H ₄₃ N ₂ O ₈ Si ₂ : 6633.2555. Found: 663.2553.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.13 to 8.05, 7.62 to 7.41, [11H, Bz, NH, D ₂ O exchangeable (NH)],
7.78 (d, 1H, H-6, J ₆ , 5 = 8.2 Hz), 6.21 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 4.2 Hz), 5.71 (d, 1H, H-2 ', J ₂ ', 1' = 4.2 Hz), 5.67 (dd, 1H, H-5, J _Five , 6 = 8.2 Hz), 4.75 (dd, 1H, H-5′a, J _Five 'a, 4' = 6.2Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.3Hz), 4.68 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 2.5Hz, J _Five 'b, 5'a = 12.3 Hz), 4.41 (dd, 1H, H-4', J _Four ', 5'a = 6.2Hz, J _Four ', 5'b = 2.5 Hz), 0.78 (s, 9H, t-Bu), 0.26, 0.15 (each s, each 3H, Me), 0.14 (s, 9H, TMS) ).
Anal. Calcd for C ₃₄ H ₄₂ N ₂ O ₈ Si ₂ ・ 0.55H ₂ O: C, 60.70; H, 6.46; N, 4.16. Found: C, 60.94; H, 6.24; N, 3.86.
[0048]
(2) 1- (3,5-Di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil
1- (3,5-Di-O-benzoyl-2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (1.00 g, 1.50 mmol) Was dissolved in tetrahydrofuran (15 mL), acetic acid (220 μL, 3.75 mmol), tetrabutylammonium fluoride (TBAF) / tetrahydrofuran solution (1 N, 3.6 mL, 3.6 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ3.1 × 21.5 + 1.5 cm, 50-67% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (690 mg, 96%). Obtained as a colorless substance.
[0049]
FAB-MS (LR): m / z 477 (MH ⁺ , 20.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C _{twenty five} H _{twenty one} N ₂ O ₈ : 477.1297. Found: 477.1313
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.54 (br, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 8.09 to 8.04, 7.62 to 7.41 (10H, Bz), 7.65 (d, 1H, H-6, J ₆ , 5 = 8.2 Hz), 6.34 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2' = 4.5 Hz), 5.67 (d, 1H, H-5, J _Five , 6 = 8.2 Hz), 5.63 (d, 1H, H-2 ′, J ₂ ', 1' = 4.5Hz), 4.79 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 5.7 Hz, J _Five 'a, 5'b = 12.3Hz), 4.73 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 3.1 Hz, J _Five 'b, 5'a = 12.3 Hz), 4.49 (dd, 1H, H-4', J _Four ', 5'a = 5.7Hz, J _Four ', 5'b = 3.1 Hz), 3.35 (br s, 1H, 2'-OH, D ₂ O exchangeable), 2.78 (s, 1H, 3′-C—C≡CH).
Anal. Calcd for C _{twenty five} H ₂₀ N ₂ O ₈ ・ 0.5H ₂ O: C, 61.86; H, 4.36; N, 5.77. Found: C, 61.91; H, 4.33; N, 5.47.
[0050]
(3) 1- (3,5-Di-O-benzoyl-2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil
1- (3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (650 mg, 1.36 mmol) was dissolved in methylene chloride (14 mL) and 1,1 '-Thiocarbonyldiimidazole (540 mg, 2.73 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was partitioned between chloroform (10 mL) and water (30 mL), and the organic layer was washed with water (30 mL × 2) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent was removed under reduced pressure. Distilled off. Benzene (100 mL) and tetrahydrofuran (20 mL) were added to the residue and dissolved, AIBN (67.0 mg, 0.41 mmol) and tributyltin hydride (1.10 mL, 4.09 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 5 minutes. did. The reaction solution was cooled to room temperature, anhydrous potassium fluoride (3 mL) and water (3 mL) were added, and the mixture was vigorously stirred for 4 hours. Further, anhydrous sodium sulfate was added, the mixture was filtered through Celite, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and 1M aqueous potassium fluoride solution (30 mL), the organic layer was filtered, washed again with water (30 mL × 2) and saturated brine (30 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. Dried. After filtration, the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ3.5 × 10 cm, 50% ethyl acetate / hexane), and further partitioned between acetonitrile (80 mL) and hexane (50 mL). The mixture was partitioned between acetonitrile (80 mL) and hexane (50 mL), and the acetonitrile layer was washed with hexane (50 mL × 2). The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ3.5 × 10 cm, 50% ethyl acetate / hexane) to obtain the title compound (368 mg, 59%) as a colorless substance.
[0051]
EI-MS (LR): m / z 460 (M ⁺ , 0.02%)
EI-MS (HR): Calcd for C _{twenty five} H ₂₀ N ₂ O ₇ : 460.1269. Found: 460.1259
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.62 (br s, 1H, NH, D) ₂ O exchangeable), 8.09 to 7.44 (11H, Bz, H-6), 6.37 (dd, 1H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ 'a = 6.2Hz, J ₁ ', ₂ 'b = 7.4 Hz), 5.67 (d, 1H, H-5, J _Five , ₆ = 8.2 Hz), 4.88 (d, 2H, H-5'ab, J _Five 'ab, 4' = 4.6 Hz), 4.78 (t, 1H, H-4 ', J _Four ', 5'ab = 4.6Hz,), 3.20 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, 1' = 6.2Hz, J ₂ 'a, ₂ 'b = 14.5 Hz), 2.85 (s, 1H, -C-C≡CH), 2.79 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, 1' = 7.4Hz, J ₂ 'b, 2'a = 14.5 Hz).
Anal. Calcd for C _{twenty five} H ₂₀ N ₂ O ₇ .
5H ₂ O: C, 63.96; H, 4.51; N, 5.96. Found: C, 64.22; H, 4.52; N, 5.75.
[0052]
(4) 1- (2-Deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil
1- (3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (50.0 mg, 0.11 mmol) dissolved in methanol (2 mL) 5N sodium methylate / methanol solution (26 μL, 0.13 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was neutralized by adding 1N aqueous hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure, then dissolved in a small amount of methanol and adsorbed on silica gel. , 10% methanol / chloroform) to obtain Compound 1 (26.0 mg, 95%) as a colorless crystalline substance. The analytical sample was obtained by recrystallization from ethanol.
[0053]
EI-MS (LR): m / z 252 (M ⁺ , 1.10%)
EI-MS (HR): Calcd for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O _Five : 252.0745. Found: 252.0752
¹ H-NMR (D ₂ O) δ; 7.9 (d, 1H, H-6, J ₆ , _Five = 8.2Hz), 6.28 (dd, 1H, H-1 ', J ₁ ', ₂ 'a = 6.2Hz, J ₁ ', ₂ 'b = 7.4 Hz), 5.91 (d, 1H, H-5, J _Five , ₆ = 8.2 Hz), 4.11 (m, 1H, H-4 '), 3.93 (m, 2H, H-5'ab), 3.18 (s, 1H, -C-C≡CH) , 2.74 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, 1' = 6.2Hz, J ₂ 'a, ₂ 'b = 13.9 Hz), 2.59 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, 1' = 7.4Hz, J ₂ 'b, ₂ 'a = 13.9 Hz).
13C-NMR (MeOH) δ: 166.18 (C), 152.2 (C), 142.20 (C), 102.60 (CH), 89.99 (CH), 85.74 (CH), 83.25 (CH), 76.78 (C), 73.94 (C), 63.34 (CH ₂ ), 47.49 (CH ₂ )
Anal. Calcd for C ₁₁ H ₁₂ N ₂ O _Five : C, 52.38; H, 4.80; N, 11.10. Found: C, 52.12; H, 4.86; N, 11.00.
[0054]
Example 2
Production of 1- (2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine (compound 2)
(1) 1- (3,5-Di-O-benzoyl-2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine
1- (3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) uracil (150 mg, 0.33 mmol) was dissolved in acetonitrile (3 mL); Triisopropylbenzenesulfonyl chloride (TPS chloride) (200 mg, 0.66 mmol), triethylamine (92 μL, 0.66 mmol) and DMAP (80 mg, 0.65 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. Aqueous ammonia (3.0 mL) was added and stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was partitioned between ethyl acetate (30 mL) and water (10 mL), and the organic layer was divided into 0.1N hydrochloric acid aqueous solution (10 mL), 0.5N hydrochloric acid aqueous solution (10 mL), water (10 mL × 4), saturated brine ( 10 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of methanol, adsorbed on silica gel column chromatography, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and silica gel column chromatography (φ1.6 × 12.5 + 2.0 cm). , 6% methanol / chloroform) to obtain the title compound (136 mg, 91%) as a colorless solid substance.
[0055]
EI-MS (LR): m / z 459 (M ⁺ , 0.04%)
EI-MS (HR): Calcd for C _{twenty five} H _{twenty one} N _Three O ₆ : 459.1429. Found: 459.1141.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.10 to 8.00, 7.62 to 7.42 (m, 10H, Bz), 7.76 (d, 1H, H-6, J ₆ , _Five = 7.5 Hz), 6.37 (dd, 1 H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ 'a = 5.9Hz, J ₁ ', ₂ 'b = 7.4 Hz), 6.30 to 5.00 (br s, 2H, NH ₂ , D ₂ O exchangeable), 5.63 (d, 1H, H-5, J _Five , ₆ = 7.5 Hz), 4.89 to 4.83 (m, 3H, H-5'ab, H-4 '), 3.38 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, ₁ '= 5.9Hz, J ₂ 'a, ₂ 'b = 14.5 Hz), 2.78 (s, 1H, -C-C≡CH), 2.69 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, ₁ '= 7.4Hz, J ₂ 'b, ₂ 'a = 14.5 Hz).
Anal. Calcd for C _{twenty five} H _{twenty one} N _Three O ₆ . 65H ₂ O: C, 63.73; H, 4.77; N, 8.92. Found: C, 63.94; H, 4.66; N, 8.62.
[0056]
(2) 1- (2-Deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine
1- (3,5-di-O-benzoyl-2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) cytosine (200 mg, 0.44 mmol) dissolved in methanol (8.8 mL) 5N sodium methylate / methanol solution (100 μL, 1.20 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour under an argon atmosphere. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of methanol and adsorbed by silica gel column chromatography, and then the solvent was distilled off again under reduced pressure. 10 mL) and chloroform (10 mL), the aqueous layer was washed with chloroform (10 mL × 5), and then the solvent was distilled off under reduced pressure. Compound 2 (109 mg, quant) was obtained as a colorless crystalline substance. The sample for analysis was hydrochloride and obtained by recrystallization from ethanol. mp: 105 ° C
[0057]
EI-MS (LR): m / z 251 (M ⁺ , 2.90%).
EI-MS (HR): Calcd for C ₁₁ H ₁₃ N _Three O _Four : 251.0905. Found: 251.0932.
¹ H-NMR (D ₂ O) δ; 8.17 (d, 1H, H-6, J ₆ , _Five = 7.9 Hz), 6.22 (dd, 1 H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ 'a = 6.3Hz, J ₁ ', 2'b = 6.7Hz), 6.21 (d, 1H, H-5, J _Five , ₆ = 7.9 Hz), 4.17 (dd, 1 H, H-4 ′, J _Four ', _Five 'a = 3.6Hz, J _Four ', _Five 'b = 6.0Hz), 3.98 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, _Four '= 3.6Hz, J _Five 'a, _Five 'b = 12.5Hz), 3.93 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, _Four '= 6.0Hz, J _Five 'b, _Five 'a = 12.5 Hz), 3.15 (s, 1H, -C-C≡CH), 2.80 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, ₁ '= 6.3Hz, J ₂ 'a, ₂ 'b = 14.0Hz), 2.57 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, ₁ '= 6.7Hz, J ₂ 'b, ₂ 'a = 14.0 Hz).
¹³ C-NMR (MeOH-d _Four )
δ: 161.51 (C), 152.2 (C), 148.94 (C), 146.38 (CH), 94.53 (CH), 90.76 (CH), 83.25 (CH) , 87.38 (CH), 82.89 (CH), 77.05 (C), 73.98 (C), 63.07 (CH ₂ ), 47.90 (CH ₂ )
Anal. Calcd for C ₁₁ H ₁₄ ClN _Three O _Four . 45H ₂ O: C, 44.66; H, 5.08; N, 14.21. Found: C, 44.89; H, 4.86; N, 13.92.
[0058]
Example 3
Preparation of 1- (2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (compound 3)
(1) 1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3,5-di-O-benzoyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (470 mg, 1.00 mmol) was treated as Example 1 (1). The reaction was carried out in the same manner. The reaction was complete in 2 hours. 2 ice cubes were added to the reaction solution, the spot disappearance derived from benzoic acid was confirmed on TLC, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with 1N hydrochloric acid aqueous solution (5 mL) in ethyl acetate (20 mL) and water (20 mL). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL × 2), water (20 mL), saturated brine (20 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ2.7 × 18 cm, 29% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (618 mg, 91%) as a colorless substance. It was.
[0059]
FAB-MS (LR): m / z 677 (MH ⁺ , 43.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₃₅ H ₄₅ N ₂ O ₈ Si ₂ : 677.2711. Found: 677.2755.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.16-7.44 [12H, Bz, NH, H-6, D ₂ O exchangeable (NH)], 6.33, (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ '= 5.8Hz), 5.82 (d, 1H, H-2', J ₂ ', ₁ '= 5.8Hz), 4.73 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, _Four '= 5.0Hz, J _Five 'a, _Five 'b = 12.4Hz), 4.67 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, _Four '= 2.7Hz, J _Five 'a, _Five 'b = 12.4 Hz), 4.40 (dd, 1H, H-4', J _Four ', _Five 'a = 5.0Hz, J _Four ', _Five 'b = 5-Me), 0.87 (s, 9H, t-Bu), 0.25, 0.15 (each s, each 3H, Me), 0.10 (s, 9H, TMS).
Anal. Calcd for: C ₃₅ H ₄₄ N ₂ O ₈ Si ₂ : C, 62.10; H, 6.55; N, 4.14. Found: C, 62.15; H, 6.58; N, 4.35.
[0060]
(2) 1- (3,5-Di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3,5-di-O-benzoyl-3-C-trimethylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (570 mg, 0.5. 84 mmol) was reacted under the same conditions as in Example 1 (2). The reaction was complete in 6 minutes. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of methanol and adsorbed on silica gel, the solvent was evaporated again under reduced pressure, and silica gel column chromatography (φ2.7 × 19 + 1.5 cm, 50% acetic acid) was obtained. Purification with ethyl / hexane) gave the title compound (399 mg, 97%) as a colorless substance.
[0061]
FAB-MS (LR): m / z 491 (MH ⁺ , 2.1%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₂₆ H _{twenty three} N ₂ O ₈ : 491.1453. Found: 491.1428.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.22 (br s, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 8.13-7.44 (10H, Bz), 7.42 (d, 1H, H-6, J ₆ , Me = 1.0 Hz), 6.43 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ '= 5.7 Hz), 5.72 (d, 1H, H-2', J ₂ ', ₁ '= 5.7 Hz), 4.76 (t, 2H, H-5'ab, J _Five 'ab, 4' = 3.6Hz), 4.50 (t, 1H, H-4 ', J _Four ', _Five 'ab = 3.6 Hz), 3.20 (br s, 1 H, 2'-OH, D ₂ O exchangeable), 2.77 (s, 1H, 3′-C—C≡CH), 1.66 (d, 3H, 5-Me, JMe, 6 = 1.0 Hz).
Anal. Calcd for: C ₂₆ H _{twenty two} N ₂ O ₈ . 2H ₂ O: C, 63.21; H, 4.60; N, 63.17; H, 4.52; N, 5.52.
[0062]
(3) 1- (2-Deoxy-3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (3,5-Di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (826 mg, 1.68 mmol) as in Example 1 (3). The reaction was conducted under the following conditions. Thiocarbonylimidazoylation was complete in 31 hours and radical reduction was complete in 7 minutes.
In radical reduction, only benzene was used as the solvent. The reaction solution was washed with 1N aqueous potassium fluoride solution (50 mL × 3), water (50 mL), saturated brine (50 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure, the residue was partitioned between acetonitrile (100 mL) and hexane (50 mL), the acetonitrile layer was washed with hexane (50 mL × 4), and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (φ3.5 × 13 cm, 45% ethyl acetate / hexane), partitioned again with acetonitrile (50 mL) and hexane (50 mL), and the acetonitrile layer was washed with hexane (50 mL × 3). The title compound (472 mg, 59%) was obtained as a colorless substance.
[0063]
FAB-MS (LR): m / z 475 (MH ⁺ , 3.30%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₂₆ H _{twenty three} N ₂ O ₇ : 475.1504. Found: 475.1475.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.22 (br s, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 8.16-7.45 (10H, Bz), 7.42 (s, 1H, H-6), 6.42 (dd, 1H, H-1 ', J ₁ ', ₂ 'a = 5.9Hz, J ₁ ', ₂ 'b = 8.1Hz), 4.90 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, 4' = 3.6Hz, J _Five 'a, _Five 'b = 12.3 Hz), 4.86 (dd, 1H, H-5'b, J _Five 'b, 4' = 4.8Hz, J _Five 'b, _Five 'a = 12.3 Hz), 4.79 (dd, 1H, H-4', J _Four ', _Five 'a = 3.6Hz, J _Four ', _Five 'b = 4.8Hz), 3.18 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, ₁ '= 5.9Hz, J ₂ 'a, 2'b = 14.4 Hz), 2.86 (s, 1H, -C-C≡CH), 2.74 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, ₁ '= 8.1Hz, J ₂ 'b, ₂ 'a = 14.4 Hz), 1.69 (s, 3H, 5-Me).
Anal. Calcd for: C ₂₆ H _{twenty three} N ₂ O ₇ . 8H ₂ O: C, 63.88; H, 4.89; N, 5.73. Found: C, 63.95; H, 4.76; N, 5.74.
[0064]
(4) 1- (2-Deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil
1- (2-Deoxy-3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) -5-methyluracil (400 mg, 0.84 mmol) was prepared in Example 1 The reaction was carried out under the same conditions as in 4). The reaction was complete in 6 hours. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in a small amount of methanol, adsorbed onto silica gel, and then the solvent was distilled off again under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (φ1.7 × 14 + 2.5 cm, 12% methanol / chloroform), and further washed with water. (20 mL) and chloroform (30 mL) were partitioned, the aqueous layer was washed with chloroform (30 mL × 2), and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain Compound 3 (197 mg, 88%) as a colorless substance.
[0065]
EI-MS (LR): m / z 266 (M ⁺ , 8.60%).
EI-MS (HR): Calcd for C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O _Five : 266.0901. Found: 266.0877.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ; 11.39 (br s, 1H, NH, D ₂ O exchangeable), 7.97 (d, 1H, H-6, JMe, 6 = 1.1 Hz), 6.27 (dd, 1H, H-1 ′, J ₁ ', 2'a = 5.8Hz, J ₁ ', ₂ 'b = 8.7 Hz), 6.25 (s, 1H, 3'-OH, D ₂ O exchangeable), 5.13 (dd, 1H, 5′-OH, JOH, 5′a = 4.4 Hz, JOH, 5′b = 4.7 Hz, D ₂ O exchangeable), 3.95 (dd, 1H, H-4 ', J _Four ', _Five 'a = 3.1Hz, J _Four ', _Five 'b = 4.7Hz), 3.81 (ddd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, _Four '= 3.1Hz, J _Five 'a, OH = 4.4Hz, J _Five 'a, _Five 'b = 11.8 Hz), 3.77 (dt, 1H, H-5'b, J _Five 'b, _Four '= J _Five 'b, OH = 4.7Hz, J _Five 'b, _Five 'a = 11.8 Hz), 3.71 (s, 1H, -C-C≡CH), 2.45 (dd, 1H, H-2'a, J ₂ 'a, 1' = 5.8Hz, J ₂ 'a, ₂ 'b = 12.9Hz), 2.39 (dd, 1H, H-2'b, J ₂ 'b, ₁ '= 8.7Hz, J ₂ 'b, ₂ 'a = 12.9 Hz), 1.87 (d, 3H, 5-Me, JMe, 6 = 1.1 Hz).
Anal. Calcd for: C ₁₂ H ₁₄ N ₂ O _Five : C, 54.13; H, 5.30; N, 10.52. Found: C, 54.00; H, 5.46; N, 10.22.
[0066]
Example 4
Production of 9- (2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (compound 4)
(1) 9- (3,5-Di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine)
9- (2-O-tert-butyldimethylsilyl-3-C-triisopropylsilylethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (1.12 g, 2.00 mmol) was dissolved in acetonitrile (20 mL). , DMAP (0.54 g, 4.40 mmol) and benzoic anhydride (1.00 g, 4.40 mmol) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 60 minutes under an argon atmosphere. Ice was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 60 minutes. The reaction solution was concentrated to about half volume under reduced pressure and partitioned with ethyl acetate (40 mL) and 0.1N hydrochloric acid aqueous solution (40 mL), and the organic layer was saturated with sodium bicarbonate aqueous solution ( 40 mL), water (40 mL × 2), saturated brine (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure at 40 ° C. under reduced pressure overnight. Dried. This compound was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL), cooled to 0 ° C., acetic acid (0.30 mL, 5.00 mmol) and TBAF / tetrahydrofuran solution (1N, 4.80 mL, 4.80 mmol) were added, and the mixture was stirred for 7 minutes. Later, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The solvent was distilled off from the reaction solution under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (3.0 × 14 + 2 cm, 3% methanol / chloroform) to give the title compound (919 mg, 92.3%) as a colorless solid substance. Obtained.
[0067]
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) Δ; 8.42, 8.16 (each s, each 1H, H-2 & H-8), 8.15-7.62 (m, 10H, Bz), 7.41 (br s, 2H, NH) ₂ , D ₂ O exchangeable), 7.16 (s, 1H, 2'-OH, D ₂ O exchangeable), 6.53 (d, 1H, H-1 ′, J ₁ ', ₂ '= 6.6 Hz), 6.44 (d, 1H, H-2', J ₂ ', ₁ '= 6.6 Hz), 4.91 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, _Four '= 3.9 Hz, J5'a, 5'b = 12.1 Hz), 4.86 (dd, 1H, H-5'b, J5'b, 4' = 6.1 Hz, J5'b, 5 ' a = 12.1 Hz), 4.64 (dd, 1H, H-4 ′, J4 ′, 5′a = 3.9 Hz, J4 ′, 5′b = 6.1 Hz), 3.95 (s, 1H) , 3′-C—C≡CH).
[0068]
(2) 6-N, N-dibenzoyl-9- (3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-2-O-thiocarbonylimidazolyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
9- [3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine] (560 mg, 1.00 mmol) was suspended in acetonitrile (10.0 ml) and DMAP was added. (0.61 g, 4.90 mmol) and benzoyl chloride (580 μL) were added and stirred for 18 hours under an argon atmosphere. Two grains of ice were added to the reaction solution and stirred for 60 minutes. The reaction solution was concentrated twice under reduced pressure and partitioned between ethyl acetate (30 mL) and 0.1N aqueous hydrochloric acid (20 mL), and the organic layer was saturated with bicarbonate. It was washed with an aqueous sodium solution (30 mL), water (30 mL × 2), saturated brine (40 mL), dried over anhydrous sodium sulfate and then removed by cotton plug filtration. The solvent was distilled off under reduced pressure, Dried overnight at 40 ° C. This was dissolved in tetrahydrofuran (6.5 mL), cooled to 0 ° C., acetic acid (93 μL, 1.56 mmol) and TBAF / tetrahydrofuran solution (1.0 N, 1.40 mL, 4.80 mmol) were added, and the mixture was added for 7 minutes. After stirring, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction solution was evaporated under reduced pressure, dissolved in a small amount of methanol and then adsorbed on silica gel. The solvent was again evaporated under reduced pressure, and this was purified by silica gel column chromatography (φ3.0 × 14 + 2 cm), 50% The mixture was purified with ether acetate / hexane and dried overnight. This was dissolved in methylene chloride (5.0 mL), 1,1-thiocarbonyldiimidazole was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The reaction solution was washed with 0.1N aqueous hydrochloric acid (10 mL), saturated aqueous sodium hydrogencarbonate (10 mL), water (10 mL) and saturated brine (10 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. After filtration, the filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (φ1.8 × 14.5, 50% ethyl acetate / hexane) to give the title compound (269 mg, 59.2%) as a colorless substance. It was.
[0069]
FAB-MS (LR): m / z 818 (MH ⁺ , 45.8%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₄₄ H ₃₂ N ₇ O ₈ S: 818.2032.11017. Found: 818.2044.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.61 (s, 1H, H-8), 8.58 (s, 1H, H-2), 8.14-7.26 (22H, Bz, Im), 6.91 (s, 1H, Im), 6.84 (d, 1H, H-1 ′, J1 ′, 2 ′ = 3.8 Hz), 6.59 (d, 1H, H-2 ′, J2 ′, 1 ′ = 3. 8Hz), 5.03 (dd, 1H, H-5'a, J5'a, 4, '= 3.6Hz, J5'a, 5'b' = 11.7Hz), 4.98 (dd, 1H , H-4 ′, J4 ′, 5a, ′ = 3.6 Hz, J4 ′, 5′b ′ = 5.7 Hz), 4.93 (dd, 1H, H-5′b, J5′b, 4, '= 5.7 Hz, J5'b, 5'a = 11.7 Hz), 2.98 (1H, 3-C-C≡CH).
Anal. Calcd for C ₄₄ H ₃₁ N ₇ O ₈ S.0.2AcOEt: C, 64.30; H, 3.94; N, 11.79. Found: C, 64.59; H, 4.22; N, 11.58.
[0070]
(3) 6-N, N-dibenzoyl-9- (2-deoxy-3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
6-N-Dibenzoyl-9- (3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-2-O-thiocarbonylimidazolyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (220 mg, 0.27 mmol) ) Was azeotroped with toluene (X2), dissolved in benzene (27 mL, bubbled with argon gas for 30 minutes), heated to reflux in an argon atmosphere, tributyltin hydride (87 μL, 0.32 mmol) and AIBN ( 13 mg, 0.08 mmol) of a benzene solution (1.01 mL) was added, and the mixture was heated to reflux for 20 minutes. The reaction solution was ice-cooled and returned to room temperature, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was extracted with acetonitrile (20 mL) and washed with hexane (30 mL × 3). This was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a small amount of chloroform, adsorbed onto silica gel, the solvent was distilled off again under reduced pressure, and this was subjected to silica gel column chromatography (φ1.8 × 13 + 0.5 cm, 40% ethyl acetate). The title compound (96 mg, 51.6%) was obtained as a colorless substance.
[0071]
FAB-MS (LR): m / z 692 (MH +, 5.1%).
FAB-MS (HR): Calcd for C ₄₀ H ₃₀ N _Five O ₇ : 692.143. Found: 692.2719.
¹ H-NMR (CDCl _Three ) Δ; 8.61 (s, 1H, H-8), 8.40 (s, 1H, H-2), 8.04 to 7.34 (20H, Bz), 6.59 (dd, 1H, H-1 ', J ₁ ', ₂ 'a = 7.4Hz, J ₁ ', 2'b = 6.4 Hz), 4.94 (dd, 1H, H-5'a, J _Five 'a, _Four '= 3.0 Hz, J5'a, 5b' = 10.9 Hz), 4.91 (dd, 1H, H-4 ', J4', 5'a, = 3.0 Hz, J4 ', 5'b = 5.6 Hz), 4.87 (dd, 1 H, H-5′b, J5′b, 4, ′ = 5.6 Hz, J5′b, 5′a = 10.9 Hz), 3.51 (dd, 1H, H-2′a, J2′a, 1, ′ = 7.4 Hz, J2′a, 2′b = 14.3 Hz), 3.33 (dd, 1H, H-2′b, J2′b , 1, ′ = 6.4 Hz, J2′b, 2′a = 14.3 Hz), 2.85 (s, 1H, 3-C—C≡CH).
Anal. Calcd for C ₄₀ H ₂₉ N _Five O ₇ ・ 0.7H ₂ O: C, 68.21; H, 4.35; N, 9.94. Found: C, 68.46; H, 4.46; N, 9.62.
[0072]
(4) 9- (2-deoxy-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine
6-N, N-dibenzoyl-9- (2-deoxy-3,5-di-O-benzoyl-3-C-ethynyl-β-D-ribo-pentofuranosyl) adenine (55 mg, 0.08 mmol). The mixture was dissolved in methanol (1.6 mL), 5N sodium methylate / methanol solution (20 μL, 0.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 11.5 hours under an argon atmosphere. The reaction solution was neutralized with 1N aqueous hydrochloric acid, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (φ0.9 × 7.5 + 1 cm, 12% methanol / chloroform) to give compound 4 ( 25 mg, quant) was obtained as a colorless solid substance.
[0073]
mp: 118-120 ° C
EI-MS (LR): m / z 275 (M ⁺ , 4.6%).
EI-MS (HR): Calcd for C ₁₂ H ₁₃ N _Five O _Three : 275.1017. Found: 275.1028.
¹ H-NMR (D ₂ O) δ; 8.56 (s, 1H, H-8), 8.43 (s, 1H, H-2), 6.54 (t like dd, 1H, H-1 ′, J1 ′, 2 ′) a = 7.5 Hz, J1 ′, 2′b = 5.8 Hz), 4.24 (br.s, 1H, H-4 ′), 4.01 (dd, 1H, H-5′a, J5 ′) a, 5′b ′ = 12.5 Hz), 3.95 (d, 1H, H-5′b, J5b ′, 5′a, = 12.5 Hz), 3.18 (s, 1H, 3-C) -C≡CH), 3.09 (dd, 1H, H-2'a, J2'a, 1, '= 7.45Hz, J2'a, 2'b = 13.2Hz), 2.89 (dd , 1H, H-2'b, J2'b, 1, '= 5.8Hz, J2'b, 2'a = 13.2Hz)
¹³ C-NMR (MeOH-d _Four )
δ: 157.50 (C), 153.53 (C), 141.70 (C), 126.80 (C), 120.50 (C), 90.92 (CH), 86.23 (CH) , 83.11 (CH), 76.57 (C), 74.37 (C), 63.77 (CH), 47.13 (CH)
[0074]
Pharmacological test example 1 (cytocidal action)
1 × 10 human KB cells and L1210 cells ^Five It seed | inoculated to 96-well plate by cells / well. The compound of the present invention was dissolved in purified water, diluted to various concentrations with RPMI 1640 medium, added to each well, and cultured. 5% CO ₂ After contact at 37 ° C. for 3 days in an incubator, the number of cells was counted by the MTT method.
The drug concentration that reduces the number of control cells by 50% (IC ₅₀ ). The results are shown in Table 1.
[0075]
[Table 1]

[0076]
As is clear from this result, the compound of the present invention showed extremely strong cell killing activity.
[0077]
【The invention's effect】
The novel 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative of the present invention has, for example, excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent.

Claims (7)

A 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative represented by the general formula (1), an ester thereof which can be easily eliminated in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

(In the formula, B represents a substituent as a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an aliphatic acyl group, an aromatic acyl group, an alkoxycarbonyl group having 2 to 7 carbon atoms, or an alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms. (The nucleobase which may have an oxycarbonyl group or an aralkyloxycarbonyl group is shown.) B is cytosine, uracil, thymine, adenine, guanine, 5-fluorocytosine, 5-fluorouracil, 5-bromocytosine, 5-bromouracil, 4-N-methylcytosine or 4-N, N-dimethylcytosine 2. The 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative according to 1, or an ester which can be easily eliminated in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative according to claim 2, wherein B is cytosine, uracil, thymine, or adenine, or an ester that can be easily eliminated in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. . Readily desorbed be ester-forming residue readily desorbed in vivo 2-deoxy-3-ethynyl-beta-D-ribofuranosyl derivative according to claim 1 is an acyl group in vivo Ester or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative according to any one of claims 1 to 4, an ester that can be easily eliminated in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Medicine. A 2-deoxy-3-ethynyl-β-D-ribofuranosyl derivative according to any one of claims 1 to 4, an ester that can be easily eliminated in vivo, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical carrier, A pharmaceutical composition comprising:   The medicament according to claim 5, which is an antitumor agent.