JP3810097B2 - ピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明はプロリルエンドペプチダーゼに対し阻害活性を有し, 健忘症やアルツハイマー病の治療に用いられるピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物ならびにそれらの整理学的に許容できる塩に関する。本化合物は知覚増強剤（cognitive enhancer) としても有用で, 記憶力の保持を助成することができる。
【０００２】
【従来の技術】
サブスタンスＰ, 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）(thyrotropin)放出ホルモン, ニューロテンシン及びバソプレシンなどのペプチドホルモンに対してプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)[EC3.4.21.26]が基質特異性を有し, それらを不活性化することが知られている。これらの物質のうち, バソプレッシンは記憶プロセスに係りをもつとみられる(Life Science vol.19, 685ページ(1976年) 及びScience vol.221, 601ページ(1981年))。
【０００３】
芳本らの報告によるとPEP の阻害剤はラットの実験的な健忘症に改善効果があり、又、PEPの阻害剤は記憶の固定に関与することが推定されている（生化学、vol.55, 831ぺージ(1983年), 日本農芸化学会誌(vol.58, 1147ページ(1984年) 及び日本特許出願公開第172929/1985)。 これらの事実からみて, PEP阻害剤が健忘症治療ならびに予防に有効であるとみられる(Journal of pharmacobic-Dyn,vol.10, 730ページ(1987年))。
【０００４】
一方、カルボキシル末端に2-クロロメチルカルボニル基, 2-ジアゾメチルカルボニル基又は2-ホルミル残基をもつピロリジン誘導体がPEP-阻害活性を有することが報告されている(Biochemistry,vol.16, 2942ページ(1977年)及びJournal of Neurochemistry,vol.41, 69ページ(1983年))。
さらに、ＰＥＰ阻害剤としてカルボキシ末端に-COCO2R,-COCONR'R",-COCF3,-COCF2CO2F又は -COCF2NR'R"基をもつピロリジン誘導体も報告されているが, その阻害活性については記載はない(ヨーロッパ特許出願第320753/1989)。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はプロリルエンドペプチダーゼに優れた阻害活性をもつ新規なピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を提供することにある。 本発明のもう一つの目的はこのピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を医薬として使用することにある。 本発明で請求された化合物と薬剤組成物はヒトを含む哺乳類の治療に有効であり, これらの組成物はその薬学的に有効な量を治療を必要とする哺乳類器官に投与する。 これらの化合物と組成物はアルツハイマー病やその他の痴呆症の治療にも用いられ, 有効量の組成物を必要とする患者に投薬する。 本組成物は哺乳類の知覚の増強及び記憶力の保持としても有効である。 本発明は本化合物又は本組成物の薬学的に有効な量を経口又は他の適当な投薬法により投与し, 哺乳類の脳においてPEPを阻害(抑制)する方法も請求する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は次の一般式(I)の新規ピロリジン-2−イルカルボニル複素環式化合物に関する;
【０００７】
【化５】
【０００８】
[ここで,Ｒ1は分岐してもよい炭素数が６未満の低級アルキル基,Ｒ6(Ｒ6はハロゲン,ニトロ基,メチル基はメトキシ基を示す) で置換してもよい又は５及び／又は６員環の単環又は多環のアリール基,炭素数が20未満のシクロアルキル基又はＲ7(Ｒ7はハロゲン，ニトロ基，シアノ基，メチル基,水酸基,メトキシ基又はアミノ基) で置換されてもよい５及び／又は６員環の芳香環（Ｎ，Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を１，２又は３含む）からなる単環又は多環のヘテロアリール基であり,アリール基としてのＲ1は,例えばフェニル基,ナフチル基,インダニル基又はテトラヒドロナフチル基であり,ヘテロアリール基としてのＲ1は,例えばチエニル基,フラニル基,ピロリジニル基,ピリジニル基,ピリミジニル基,ピラジニル基,ピリダジニル基,2,3-ベンゾフラニル基,ベンゾチエニル基, インドリル基, 又はインドリニル基である; R2は2-チアゾール,2-オキサゾール,2-イミダゾール,2-ピロール,2-チオフェン,2-(4,5-ジメチルチアゾール)，4-チアゾール,5-チアゾール,5-チアゾリン，2-ピリジン，3-ピラジン,5-(1,2,4-トリアゾール,2-ピラゾール,2-ベンゾチアゾール, 2-ベンゾオキサゾール, 2-ベンズイミダゾール,2-インドール,2-チアゾロ[5,4-b]ピリジン，2-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン，2-イミダゾ[4,5-b]ピリジンであり; Xは酸素原子,チオメチレン基又はメチレン基であり，mは1〜5 の整数であり;Aは次式で示される基から選ばれた基である;
【０００９】
【化６】
【００１０】
式（I）で表わされる本発明化合物は不斉の炭素原子を有しているので，それぞれの炭素原子について立体異性体が存在する。これらの立体異性体も本発明の範囲に包含される。
本発明の好ましい化合物としては, 一般式（I)において，R1がアリール基又はヘテロアリール基であり; R2が2-チアゾール基, 2-オキサゾール基, 2-ベンゾチアゾール基, 又は2-(4,5-ジメチルチアゾール)基であり; X が酸素原子又はメチレン残基であり; m が 1〜2 の整数であり; A が次の式で表わされる基から選ばれた基である場合が挙げられる;
【００１１】
【化７】
【００１２】
本発明の好ましい化合物としては例えば,2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル）ピペリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)チアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)-2(S)-フェニルチアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,4,5-ジメチル-2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン,3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4-トリアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾオキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンズイミダゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾリン又はそれらの薬学的に許容しうる塩又は水和物(ハイドレート)が挙げられる。
【００１３】
本発明のピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物は次の方法で製造される。 方法A では適当なプロリナール誘導体と次の式で表わされる化合物とを反応させる;
【００１４】
【化８】
【００１５】
(ここで, Ｒ4 とＲ5 は同じでも異ってもよく,それぞれ,ハロゲン,炭素原子数が5 未満の分岐してもよい低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基 (ここでフェニル基は水素, ニトロ基, シアノ基, カルボキシル基, カルボメトキシ基, メチル基, ヒドロキシ基, メトキシ基又はアミノ基で置換されてもよい) を, 又はＲ4 とＲ5 は環状構造を形成しうるメチレン基，-CH=CH-CH=CH-基，-CH=CH-CH=N-基を, SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基を示す)。
【００１６】
上記の芳香族複素環化合物はN-保護 プロリナールと反応して一般式（II）の化合物を形成する：
【００１７】
【化９】
【００１８】
(ここでＲ8 は tert-ブトキシカルボニル基(Boc) 又はアリルオキシカルボニル基(Alloc) をY は水素又はハロゲンを, Ｚはn-ブチル基, ジイソプロピルアミノ基又はテトラメチルピペリジニル基を, Ｒ3 は下記の複素環化合物から選ばれた基を示す);
【００１９】
【化１０】
(ここでＲ4 とＲ5 は前記規定の通り)
【００２０】
この反応は塩基 (n-ブチルリチウム, tert-ブチルリチウム, 水素化ナトリウム等) の存在下, テトラヒドロフラン(THF),1,2-ジメトキシエタン等の不活性有機溶媒中, 温度 -75℃〜O℃の下で行う。
【００２１】
方法BはＮ−保護プロリナールとアセトンシアンヒドリンやシアン化ナトリウムとの反応で得られるシアノヒドリン誘導体をエタノール溶媒中無水塩酸でイミデートに変換し、これをシアノヒドリンを無水塩酸及びエタノールと処理し,
アミノアルコール誘導体又はアミノチオール誘導体で環化して一般式（II）の化合物を与える。
【００２２】
【化１１】
【００２３】
ここでＲ8 は前記の規定の通りであり, Ｒ3 は下記に示す複素環から選ばれた基を示す。
【００２４】
【化１２】
（ここでＲ4 とＲ5 は前記規定の通り）
【００２５】
一般式（II）の反応生成物を脱保護反応に付して一般式（III)の化合物を形成させる；
【００２６】
【化１３】
(ここでＲ3 ，Ｒ8 は前記規定の通り)
【００２７】
この脱保護反応はペプタイド化学における一般的方法であるトリフルオロ酢酸，臭化水素，塩化水素などの有機又は無機酸中で行うか，又はテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなどの触媒を用いて行うことができる。
生成する化合物（III）を一般式（IV）のカルボン酸誘導体と反応させて一般式（V）のアシル化合物を形成させる；
【００２８】
【化１４】
(ここでR1,X,A及び mは前記規定の通り)
【００２９】
【化１５】
(ここでR1,R3,X,A 及び mは前記規定の通り)
【００３０】
アシル化反応はペプタイド化学における一般的方法, 例えば酸塩化物法, 酸無水物法, 活性化エステル化法により或いは水溶性カルボジイミド(WSCD)又ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなカップリング剤の存在下で行う。
【００３１】
一般式（V）（但しSEM 保護基を有しない)のアシル化化合物を酸化反応に付して一般式（I）を形成させる。 この酸化反応はオキザリルクロライド, DCC又は無水トリフルオロ酢酸の存在下ジメチルスルホキサイド(DMSO)を用いて行う。 サルファートリオキサイドピリジンコンプレックス(Sulfur trioxide pyridine complex)も酸化反応に用いられる。 この反応は適当な有機溶媒, 例えばメチレンクロライド, クロロホルム, DMSO中, -50℃から室温の下で行う。
SEM保護基を有する一般式（V）のアシル化化合物は上述の酸化反応を受けて一般式（VI）の化合物；
【００３２】
【化１６】
【００３３】
(ここで, R1,R3,X,A 及び mは前記規定の通り) を生ずるがさらにSEM基の脱保護反応により一般式（I）の化合物となる。
一般式（VI）の化合物 SEM基の脱保護反応は THF中, 加熱しながらテトラブチルアンモニウムフルオライドを作用させるか, 又はアルコール溶液中, 加熱しながら塩化水素を反応させることにより行われる。
【００３４】
一般式（IV）のカルボン酸化合物は次の方法で得られる
（１）化合物Ａがアミノ酸から誘導される場合は, 一般式（VII)のカルボン酸；
【００３５】
【化１７】
【００３６】
（ここで, Ｒ1, X及びm は前記の規定の通り) を酸塩化物、活性エステル又はクロロホルメートとの反応によって混合酸無水物に変換し、アミノ酸(H-A-OH)と反応させて一般式（IV）の化合物とする,
【００３７】
（２）化合物Ａが環状ジカルボン酸(例えば1,2-サイクロペンタンジカルボン酸, 1,2-サイクロヘキサンジカルボン酸から誘導される場合は, ジカルボン酸をモノエステルに変換する。 モノエステルのカルボキシル基はオキザルクロライド又はチオニルクロライドと反応させて酸クロライドに変える。 酸クロライドをジアゾメタン, 塩化水素, ベンジルメルカプタンで順次処理するとベンジルチオメチルカルボニル化合物が得られる。 このベンジルチオメチルカルボニル化合物は加水分解反応によって一般式（IV）の化合物を生ずる。
【００３８】
試験例
１）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性はWalter及びYoshimoto らの方法(J. Biol.Chem,vol.251,p7593(1976),Biochem. Biophysic.Acta,vol.569,p184(1979)で調整した豚腎臓のプロリルエンドペプチダーゼを用いin vitroで検定した。
【００３９】
被検化合物(2mg) をDMSO(2ml) に溶かし, DMSOで適当濃度に稀釈した。 基質であるZ-グリシルプロリル-p- ニトロアニリド(8mg) をジオキサン(5ml),水(27ml)及び0.2Mリン酸緩衝液(pH7.8,4ml) に溶かした。 この基質溶液(180μl)を阻害溶液(3μl)と混合し, 次いで上記豚腎臓酵素液 (20μl)を添加した。
【００４０】
混合物を37℃で20分間インキュベートし、反応ぜんごに 405nmのUV吸光度を測定した。
２つの吸光度差（ΔOD値）からp-ニトロアニリン濃度対吸収(OD)の標準曲線を用いて加水分解された基質量を定め試験化合物の阻害活性を求めた。阻害活性は次式により求め、IC50値は試験化合物の濃度対阻害活性曲線から算定した。
【００４１】
阻害活性度(％)=(△ODc-△ODs)/△ODc×100
△ODs : △ODは試料についてのもの
△ODc : △ODは対照についてのもの
本発明の化合物のPEP阻害活性を表１に示す。
【００４２】
【表１】
【００４３】
２） ex vivo 試験
EX vivo 酵素阻害を調べて経口投与後のCNS有効性(CNS availability)の度合及び脳のプロリルエンドペプチダーゼ阻害を評価した。 化合物は最小量(全容量の約10％) のエタノールに溶かし, 1％ポリオキシエーテルソルビタンモトオレエート(Tween 80)により適当な容量に稀釈した。 ラットに経口投与し, 適時殺害した。 脳を取り出し, 氷冷した検定用緩衝液でホモジナイズし, 遠心分離にかけた。 前記の方法を用いて上澄液のプロリルエンドペプチダーゼ活性を測定し, その結果を表２に示した。 脳プロリルエンドペプチダーゼ阻害については, 実施例１の化合物の方が SUAM-1221より強い阻害活性と、より長い作用の持続性を示した。
【００４４】
【表２】
【００４５】
参考例
2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾールの製造
(a) 2-{1-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
【００４６】
【化１８】
【００４７】
n-ブチルリチウムの 1.66Mヘキサン溶液(2.30ml,4.0mmol)をベンゾチアゾールの無水THF 溶液(540mg,4.0mmol) に -65℃下, 5分間かけて滴加した。 30分後, Boc-(S)-(+)-2-ピロリジンカルボシアルデヒド(0.7g,5mmol)の無水THF(5ml)溶液を加え, 混合物を-65℃で4時間撹拌した。 水(5ml)を-65℃で加え, 混合物を1N塩酸に注入し, メチレンクロライドで抽出した。 抽出物を合併し, シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し, 2つのジアステレオマーの混合物を黄色の固体として得た(1.02g,87.4％)
【００４８】
FD-MSm/z 334(M+);NMR(CDCl3)δ1.47-1.52(d,9H),1.94-1.98(m,1H),2.05-2.25(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.82-2.85(m,1H),3.26-3.47(m,2H),4.15-4.50(M,1H),4.97-5.22(m,1H),6.61-6.88(br,s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.89-7.91(d,1H),7.97.-7.99(d,1H).
(b) 2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
【００４９】
【化１９】
【００５０】
90％トリフルオロ酢酸(TFA)(5ml)に前記アルコール(2.45g,7.2mmol) を溶かした溶液を 0℃で30分間撹拌した。 溶液を濃縮し, 得られる油状物質を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶かし，クロロホルムで抽出した（6×100ml)。有機層をMgSo4 で乾燥し, 濃縮すると表記化合物が得られた(1.30g,75.7％), これを精製せずにそのまま使用した。
【００５１】
FD-MS m/z 234(M+);NMR(CDCl3)δ1.75-2.00(m,4H),3.78-3.81(m,2H),4.75-4.76(m,1H),5.04-5.08(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.95-7.98(m,1H).
【００５２】
実施例 １
2-[1- 「 1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
(a) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル]ベンゾチアゾール
【００５３】
【化２０】
【００５４】
N-(4-フェニルブタノイル)-L-プロリン(130mg,0.4mmol)及び2-{1-(ピロジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール(94mg,0.4mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした溶液を0℃に冷却し, 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(60.0mg.0.44mmol)と水溶性カルボジイミド(WSCD)(68.5mg,0.44mmol)を加えた。この溶液を一夜, 漸次温度を室温まで上げながら撹拌した。 溶液を酢酸エチルで稀釈し, 重炭酸ナトリウム飽和水溶液, 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し, 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)にかけて精製すると表記化合物ジアステレオマーの混合物として得られた(170mg,89％)。
【００５５】
FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(m,6H),2.15-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.51-2.56(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.34-3.98(m,4H),4.52-5.21(m,3H),7.15-7.26(m,5H),7.34-7.47(m,2H),7.87-7.91(m,1H),7.94-7.98(m,1H).
(b) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール
【００５６】
【化２１】
【００５７】
オキザリルクロライド(27.4μl,0.31mmol)を含むメチレンクロライド溶液(10ml)に-60℃でDMSO(44μl,0.63mmol)を加え10分間撹拌した。 プロリンアミドアルコール(100mg,0.21mmol)をメチレンクロライド(10ml)を加え, -60℃で1時間撹拌した。 トリエチルアミン(143mg,1.42mmol)を添加し, -60℃で0.5時間撹拌し, 混合物を0.5時間0℃に加温した。 混合物をメチレンクロライドで稀釈し, 水と食塩水(brine)で洗滌し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濃縮した。
シリカゲル(40g)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液;トルエン/酢酸エチル(1:1))で残留物を精製し, 表記化合物を得た(79.3mg,80％)
FD-MS m/z 475(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-2.25(m,9H),2.15-2.25(m,2H),2.37-2.43(m,1H),2.56-2.60(m,2H),3.31-3.33(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.67-4.69(m,1H),5.77-5.81(m,1H),7.15-7.41(m,5H),7.43-7.49(m,2H),7.87-7.91(m,1H),8.08-8.12(m,1H).
【００５８】
実施例２
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル -4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造法
(a) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル]チアゾール
【００５９】
【化２２】
【００６０】
{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオ}プロリン(65mg,0.2mmol)と2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル）ヒドロキシメチル｝チアゾール(35mg,0.2mmol)とを実施例１(a)と同様にしてカップリングして, 表記化合物(63mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
【００６１】
FD-MS m/z 523(M+)NMR(CDCL3)δ1.75-1.95(m,2H),2.15-2.40(m,3H),2.85-3.00(m,1H),3/30-3.70(m,4H),3.95-4.10(m,1H),4.30-4.45(m,1H),4.65-4.92(m,1H),5.05-5.15(m,3H),6.85-6.90(m,1H),7.32-7.35(d,1H),7.20-7.40(m,10H),7.65-7.70(m,1H).
(b) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール
【００６２】
【化２３】
【００６３】
プロリアミドアルコール(50mg,0.1mmol)を実施例(1b)と同様に酸化して, 表記化合物のケトン(39mg,74.9％)を得た。 FD-MS m/z 52(M+);NMR(CDCL3)δ1.92-2.46(m,5H),2.66-2.74(m,1H),3.37-4.10(m,5H),4.46-4.51(m,0.4H),4.57-4.61(m,0.6H),4.97-5.16(m,2H),5.56(dd,0.4H,J=4.7,8.6Hz),5.78(dd,0.6H,J=4.7,8.6Hz),7.22-7.43(m,10H),7.67(d,0.6H,J=3.1Hz),7.69(d,0.4H,J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz).
【００６４】
実施例３
4-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } オキサゾールの製造
(a) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル}オキサゾール
【００６５】
【化２４】
【００６６】
実施例１(a)と同様にして1-ベンジルオキシカルボニルインドリンカルボン酸(60mg,0.2mmol)と4-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル｝オキサゾール(34mg,0.2mmol)とをカップリンして表記化合物(54mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
【００６７】
FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.85-2.55(m,4H),3.30-3.80(m,4H),4.22-4.60(m,1H),4.80-5.42(m,4H),6.88-7.35(m,9H),7.45-7.50(m,1H),7.75-7.85(m,1H)
(b) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾール
【００６８】
【化２５】
【００６９】
実施例１(b)と同様にしてプロリンアミドアルコール(46mg,0.1mmol)を酸化し.表記化合物（46mg,90.2％)を得た。
【００７０】
FD-MS m/z 445(M+)NMR(CDCl3)δ1.82-2.40(m,4H),3.20-3.25(m,1H),3.42-3.96(m,3H),,4.98-5.32(m,4H),6.91-7.00(m,1H),7.05-7.33(m,7.6H),7.82-7.84(m,1.4H),8.15-8.17(m,1H).
【００７１】
実施例４
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造
FD-MS m/z 413(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m,2H),2.02-2.46(m,6H),,3.46-3.93(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.9,8.5Hz),4.61(dd,0.6H,J=3.9,8.5Hz),5.00-5.19(m,2H),5.61(dd,0.4H,J=4.6,9.0Hz),5.78(dd,0.6Hz,J=4.6,9.0Hz),7.28-7.39(m,5H),7.66(d,0.4H,J=3.1Hz,),7.68(d,0.6H,J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz)
【００７２】
実施例５
2-{1-(1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造
FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.01-2.21(m,5H),2.25-2.40(m,2H),2.45-2.55(m,1H),2.65-2.75(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.72-3.80(m,1H),4.00-5.05(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,8.0Hz)),5.75(dd,1H、H=4.7,9.0Hz)),7.15-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.65(d,1H,J=3.1Hz),8.00(d,1H,J=3.1Hz),
【００７３】
実施例６
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインドール -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾール製造法
FD-MS m/z 467(M+);3.70-3.84(m,1H),NMR(CDCl3)δ1.00-1.74(m,8H),1.84-2.14(m,6H),2.27-2.46(m,1H),3.36-3.48(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.95-5.16(m,2H),5.58-5.62(m,0.5H),5.82-5.86(m,0.5H),7.25-7.38(m,5H),7.65-7.67(m,1H),8.00-8.02(m,1H).
【００７４】
実施例７
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) オクタヒドロインドール -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 479(M+);NMR(CDCl3)δ1.05-1.80(m,8H),1.91-2.11(m,7H),2.22-2.30(m,3H),2.42-2.59(m,1H),2.57-2.66(m,2H),3.58-3.73(m,2H),4.02-4.07(m,1H),4.60-4.64(m,1H),5.80-5.83(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.63(d,1H,J=3.11Hz),7.98(d,1H,J=3.1Hz)
【００７５】
実施例８
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造法
FD-MS m/z 461(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.47(m,4H),3.21-3.96(m,4H),5.00-5.39(m,3H),5.65-5.66(m,0.4H),5.83-5.84(m,0.6H),5.63-5.83(m,1H),6.91-7.00(m,2H),7.06-7.41(m,6.6H),7.89-7.91(m,0.4H),8.00-8.01(m,1H).
【００７６】
実施例９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 473(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.27(m,6H),2.41-2.45(m,1H),2.67-2.77(m,3H),3.16-4.05(m,4H),4.87-4.90(m,0.4H),5.32-5.36(m,0.6H),5.71-5.79(m,1H),6.90-7.00(m,2H),7.10-7.29(m,7H),7.63-7.67(m,1H),7.97-8.01(m,1H),
【００７７】
実施例１０
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル )-4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 533(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.13(m,7H),2.21-2.25(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.60-2.72(m,2H),3.41-3.46(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.66(t,1H,J=8.3Hz),5.75(dd,1H,J=4.6,9.0Hz),7.13-7.22(m,3H),7.23-7.35(m,5H),7.41-7.43(m,2H),7.66(d,1H,J=3.1Hz),7.99(d,1H,J=3.1Hz).
【００７８】
実施例１１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピペリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 49(M+);NMR(CDCl3)δ1.37-2.72(m,16H),3.40-3.87(m,4H),5.39-5.53(m,1H),5.66-5.71(m,1H),7.17-7.30(m,5H),7.67(d,1H,J=3.06Hz).
【００７９】
実施例１２
2-[1-{2-(4- フェニルブタノイル )1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン -3- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 487(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.08(m,10H),3.03-3.19(m,2H),3.64-3.77(m,2H),4.62(ABq,J=43.5Hz,2H),5.67(m,1H),5.76(m,1H),7.12-7.29(m,9H),9.63(d,1H,J=3.0Hz),7.96(d,1H,J=3.0Hz).
【００８０】
実施例１３
2-[1-{3-(4- フェニルブタノイル ) チアゾリン -4(R)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 443(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.68(m,10H),3.19-3.39(m,2H),3.70-4.05(m,2H),4.55-(ABq.2H,J=16.6,8.9Hz),5,13(m,1H),5.73(m,1H),7.15-7.28(m,5H),7.67(d,1H,J=2.95Hz),8.00(d,1H,J=2.95Hz).
【００８１】
実施例１４
2-[1-{3-(4- フェニルブタノイル )-2(S)- フェニルチアゾリン -4(R)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 519(M+);NMR(CDCl3)δ1.76-2.51(m,10H),3.25-3.54(m,2H),3.74-3.98(m,2H),5.40(m,1H),5.79(m,1H),6.03(s,1H),6.98-7.35(m,10H),7.67(d,1H,J=2.94Hz),7.99(d,1H,J=2.94Hz).
【００８２】
実施例１５
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロペンタン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.59-2.08(m,8H),2.10-2.38(m,2H),3.15-3.28(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.61-3.79(m,4H),3.95-4.05(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.65-5.69(m,1H),7.19-7.28(m,5H),7.66-7.67(d,1H,J=3.05Hz),7.99-8.00(d,1H,J=3.05Hz).
【００８３】
実施例１６
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロヘキサン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 456(M+);NMR(CDCl3)δ1.22-1.38(m,5H),1.57-2.11(m,7H),2.36-2.43(m,1H),2.74-2.79(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.83-3.89(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.19-7.27(m,5H),7.64-7.65(d,1H,J=2.82Hz),7.97-7.98(d,1H,J=2.82Hz).
【００８４】
実施例１７
2-{1-[1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 463(M+);NMR(CDCl3)δ1.83-2.20(m,6H),2.22-2.26(m,1H),2.40-2.48(m,1H),3.43-3.98(m,4H),4.48-4.63(m,1H),5.01-5.18(m,2H),5.68(dd,0.4H,J=4.7,8.9Hz),5.89(dd,0.6H,J=4.7,8.9Hz),7.27-7.34(m,5H),7.49-5.59(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.16-8.20(m,1H).
【００８５】
実施例１８
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 511(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.45(m,4H),3.21-3.26(m,1H),3.47-4.10(m,3H),5.06-5.39(m,3H),5.73-5.76(m,0.6H),5.93-5.96(m,0.4H),6.90-7.16(m,2H),7.18-7.42(m,6.6H),7.50-5.58(m,2H),7.88-7.90(m,0.4H),7.94-7.96(m,1H),8.18-8.20(m,1H).
【００８６】
実施例１９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 523(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.30(m,6H),2.43-2.54(m,1H),2.64-2.78(m,3H),3.15-4.08(m,4H),4.90-4.91(m,0.4H),5.34(dd,0.6H,J=3.6,8.1Hz),5.83-5.85(m,0.4H),5.88(dd,0.6H,J=4.6,8.9Hz),6.91-7.07(m,2H),7.11-7.32(m,6.6H),7.49-7.56(m,2H),7.92-7.96(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.25-8.27(m,0.4H).
【００８７】
実施例２０
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル -4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 571(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.17(m,4H),2.45-2.51(m,1H),2.64-2.75(m,1H),3.38-3.73(m,4H),3.92-4.11(m,1H),4.47-4.62(m,1H),4.98-5.16(m,2H),5.66(dd,0.4H,J=5.0,8.6Hz),5.90(dd,0.6H,J=5.0,8.6Hz),7.19-7.40(m,10H),7.50-7.60(m,2H),7.97-7.99(m,1H),8.15-8.20(m,1H).
【００８８】
実施例２１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル )-4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 583(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.24(m,7H),2.48-2.51(m,1H) 2.60-2.70(m,4H),3.43-3.81(m,4H),3.98-4.02(m,1H),4.64-4.68(m,1H),5.85-5.89(m,1H),7.13-7.41(m,10H),7.96-7.98(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.50-7.58(m,2H).
【００８９】
実施例２２
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロヘキサン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 506(M+);NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m,5H),1.81-2.15(m,7H),2.42-2.49(m,1H),2.75-2.80(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.74-3.80(m,1H),3.88-3.91(m,1H),5.69-5.73(m,1H),7.16-7.28(m,5H),7.48-7.56(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.12-8.14(m,1H).
【００９０】
実施例２３
2-[1-{1-(4 フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -4(S)- イルカルボニル ] オキサゾールの製造
FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.00(m,5H),2.04-2.17(m,4H),2.22-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.42(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.5,7.8Hz),5.40(dd,1H,J=4.7,8.6Hz),7.14-7.24(m,2H),7.25-7.27(m,3H),7.88(d,1H,J=1.2Hz),8.29(d,1H,J=1.2Hz).
【００９１】
実施例２４
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -4(S)- イルカルボニル ] オキサゾールの製造
FD-MS m/z 457(M+);NMR(CDCl3)δ1.95-2.39(m,7H),2.67-2.74(m,3H),3.14-4.02(m,4H),4.86-5.31(m,2H),6.95-7.00(m,2H),7.11-7.29(m,6.6H),7.89-7.91(m,1H),8.24-8.25(m,1.4H).
【００９２】
実施例２５
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールチオフェンの製造
FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.20(m,6H),2.20-2.30(m,2H),3.47-3.89(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.6,8.3Hz),4.59(dd,0.6H,J=3.6,8.3Hz),4.99-5.19(m,2H),5.44(dd,1H,J=4.2,8.9Hz),7.12-7.14(m,1H),7.14-7.30(m,5H),7.63-7.65(m,1H),7.77-7.82(m,1H).
【００９３】
実施例２６
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チオフェンの製造
FD-MS m/z 424(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.01(m,5H),2.06-2.13(m,4H),2.20-2.32(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-3.56(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.41(dd,1H,J=4.2,8.8Hz),7.23-7.27(m,5H),7.12(dd,1H,J=3.9Hz,5.0Hz),7.63(dd,1H,J=1.11,15.0Hz),7.80(dd,1H,J=1.1,3.9Hz).
【００９４】
実施例２７
4,5- ジメチル -2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 453(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.05-2.17(m,5H),2.27-2.33(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),2.64-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,7.4Hz),5.72(dd,1H,J=5.1,9.0Hz),7.14-7.27(m,5H).
【００９５】
実施例２８
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]-1H- イミダゾールの製造
FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.10(m,8H),2.14-2.33(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.66-2.70(m,2H),3.39-3.45(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.86(d,1H,J=3.9Hz),5.64(d,1H,J=4.7Hz),7.07(br,s,1H),7.12(br,s,1H),7.15-7.32(m,5H).
【００９６】
実施例２９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]-1H- ベンズイミダゾールの製造
FD-MS m/z 458(M+);NMR(CDCl3)δ2.03-2.15(m,3H),2.16-2.30(m,6H),2.31-2.39(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.72-2.76(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.84-3.88(m,1H),4.86-4.89(m,1H),5.85(dd,1H,J=5.4,9.0Hz),7.21-7.34(m,5H),7.37-7.45(m,2H),7.56(d,1H,J=8.0Hz),7.83(d,1H,J=8.0Hz).
【００９７】
実施例３０
3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリジンの製造
FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,5H),2.05-2.20(m,4H),2.25-2.35(m,3H),2.65-2.68(m,2H),3.41-3.55(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.96-4.02(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),5.49(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),7.14-7.29(m,5H),7.46-7.48(m,1H),8.34(m,1H),8.78(m,1H),9.19(brs,1H).
【００９８】
実施例３１
5-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリミジンの製造
FD-MS m/z 420(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.05(m,5H),2.08-2.21(m,4H),2.25-2.37(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.98-4.04(m,1H),4.68-4.70(m,1H),5.43(dd,1H,J=4.9,8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.26-7.28(m,2H),9.26(s,2H),9.35(s,1H).
【００９９】
実施例３２
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリジンの製造
FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.05-2.21(m,5H),2.23-2.37(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.3,7.4Hz),5.98(dd,1H,J=4.9,9.0Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.29(m,2H),7.43(ddd,1H,J=0.8,4.9,7.7Hz),7.78(ddd,1H,J=1.56,7.7,7.7Hz),8.02(d,1H,J=7.77Hz),8.65(d,1H,J=4.9Hz).
【０１００】
実施例３３
5-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.06(m,4H),2.09-2.24(m,4H),2.27-2.34(m,3H),2.62-2.68(m,3H),3.40-3.42(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.33(dd,1H,J=4.6,8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.27(m,2H),8.54(s,1H),9.00(s,1H).
【０１０１】
実施例３４
3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]1,2,4- トリアゾールの製造
FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m,4H),2.12-2.32(m,5H),2.34-2.37(m,3H),2.62-2.66(m,2H),3.42-3.44(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.94-3.96(m,1H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),5.76(br,s,1H),7.14-7.31(m,5H),8.31(br,s,1H).
【０１０２】
実施例３５
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピラゾールの製造
FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.03(m,7H),2.04-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.64-2.67(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.74-5.76(m,1H),6.74(d,1H,J=2.2Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.43(d,1H,J=2.2Hz).
【０１０３】
実施例３６
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾキサゾールの製造
FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.04-2.17(m,5H),2.21-2.34(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72-4.75(m,1H),5.73(dd,1H,J=5.4,8.5Hz),7.14-7.24(m,3H),7.25-7.31(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.86-7.88(m,1H).
【０１０４】
実施例３７
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] オキサゾロ [4,5-b] ピリジンの製造
FD-MS m/z 460(M+);NMR(CDCl3)δ1.88-2.32(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.0,8.4Hz),5.61(dd,1H,J=5.92,8.2Hz),7.14-7.30(m,5H),7.48(dd,1H,J=4.9,8.5Hz),7.98(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),8.74(dd,1H,J=1.5,4.9Hz).
【０１０５】
実施例３８
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] イミダゾ [4,5-b] ピリジンの製造
FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,3H),2.05-2.22(m,6H),2.26-2.29(m,2H),2.33-2.50(m,1H),2.62-2.66(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.79-3.84(m,1H),4.05-4.11(m,1H),4.77-4.80(m,1H),5.82(brs,1H),7.12-7.26(m,5H),7.35(dd,1H,J=4.9,8.2Hz),8.22(dd,1H,J=1.3,8.2Hz),8.78(dd,1H,J=1.3,4.9Hz).
【０１０６】
実施例３９
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンズイミダゾールの製造
FD-MS m/z 446(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(m,2H),1.95-2.03(m,1H),2.05-2.50(m,5H),3.45-3.65(m,3H),3.73-3.99(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.54(dd,0.4H,J=3.8,7.2Hz),4.66(dd,0.6H,J=3.8,8.6Hz),5.69(dd,0.4H,J=5.1,8.4Hz),5.79(dd,0.6H,J=5.1,8.7Hz),7.24-7.33(m,7H),7.36-7.52(br,s,2H).
【０１０７】
実施例４０
2- メトキシ 3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピラジンの製造
FD-MS m/z 450(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.19(m,9H),2.21-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.05(s,3H),4.72-4.75(m,1H),5.89(dd,1H,J=4.7,8.8Hz),7.14-7.27(m,5H),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.27(d,1H,J=2.5Hz).
【０１０８】
実施例４１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾリンの製造
FD-MS m/z 427(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.18(m,10H),2.21-2.33(m,2H),2.64-2.68(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.36-3.42(m,1H),3.55-3.66(m,2H),3.88-3.94(m,1H),4.43-4.59(m,2H),4.69(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.47(dd,1H,J=5.0,8.8Hz),7.15-7.28(m,5H).
【０１０９】
製剤例
本発明の化合物及びそれらの塩類を薬剤として使用するときは, そのもの単独又は粉末, 顆粒, 錠剤, カプセル, 注射その他の形態にして経口又は非経口的に投与する。 キャリアー, 賦形剤, 希釈剤等の適当な添加物と有効量の化合的とを用いて製剤化する。
固形製剤では, 化合物と, 充填剤(disintegrant), 油滑剤及び結合剤といった薬学的に許容し得る適当な賦形剤とを下記の例に示すように混合して調製する。
【０１１０】
薬剤組成
実施例の化合物 10,0 mg
乳糖 55.0 mg
コーンスターチ 15.5 mg
微細結晶セルロース 15.0 mg
タルク 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
【０１１１】
実施例の化合物, 乳糖, コーンスターチ及び微細結晶セルロースを混合し, 5％コーンスターチバインダーを添加する。得られる混合物を顆粒化し, 乾燥する。
タルクとステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し, 混合物を錠剤にする。
対象の病状や剤型によって投与量は変わるが, 通常1日の投与量は経口の場合, 成人で1〜2000 mgの範囲である。
【０１１２】
薬剤の投与量は治療を受ける器官又は患者, 又は知覚障害の複雑度合, 又は深刻度合によって変えられ, それらは当業者, 医師, 獣医師については過度の試験を要せずに容易に予見し得る範囲のものである。 従って上記の範囲に限定されるべきものではない。
【０１１３】
いずれの場合も, 医師も獣医師も治療を要する患者に対して薬学的に有効な本発明化合物又は組成物を投与すればよい。 薬学的に有効な量とは健忘症(amnesia)や記憶喪失状態の治療, 緩和及び予防に必要とされる本発明化合物又は組成物の投与量と規定できる。 さらにプロリエルエンドペプチダーゼを阻害するに必要な投与量を規定してもよい。
【０１１４】
上記の試験の結果, 本発明化合物は勝れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害かっせい示し, 健忘症の予防と治療に有用であることが判る。
上記の実施例は本発明の化合物及び組成物ならびにその有用性を示すものである。 しかしこれらの実施例は発明の範囲を決して限定するものではない。
【産業上の利用分野】
本発明はプロリルエンドペプチダーゼに対し阻害活性を有し, 健忘症やアルツハイマー病の治療に用いられるピロリジン−２−イルカルボニル複素環式化合物ならびにそれらの整理学的に許容できる塩に関する。本化合物は知覚増強剤（cognitive enhancer) としても有用で, 記憶力の保持を助成することができる。
【０００２】
【従来の技術】
サブスタンスＰ, 甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）(thyrotropin)放出ホルモン, ニューロテンシン及びバソプレシンなどのペプチドホルモンに対してプロリルエンドペプチダーゼ(PEP)[EC3.4.21.26]が基質特異性を有し, それらを不活性化することが知られている。これらの物質のうち, バソプレッシンは記憶プロセスに係りをもつとみられる(Life Science vol.19, 685ページ(1976年) 及びScience vol.221, 601ページ(1981年))。
【０００３】
芳本らの報告によるとPEP の阻害剤はラットの実験的な健忘症に改善効果があり、又、PEPの阻害剤は記憶の固定に関与することが推定されている（生化学、vol.55, 831ぺージ(1983年), 日本農芸化学会誌(vol.58, 1147ページ(1984年) 及び日本特許出願公開第172929/1985)。 これらの事実からみて, PEP阻害剤が健忘症治療ならびに予防に有効であるとみられる(Journal of pharmacobic-Dyn,vol.10, 730ページ(1987年))。
【０００４】
一方、カルボキシル末端に2-クロロメチルカルボニル基, 2-ジアゾメチルカルボニル基又は2-ホルミル残基をもつピロリジン誘導体がPEP-阻害活性を有することが報告されている(Biochemistry,vol.16, 2942ページ(1977年)及びJournal of Neurochemistry,vol.41, 69ページ(1983年))。
さらに、ＰＥＰ阻害剤としてカルボキシ末端に-COCO2R,-COCONR'R",-COCF3,-COCF2CO2F又は -COCF2NR'R"基をもつピロリジン誘導体も報告されているが, その阻害活性については記載はない(ヨーロッパ特許出願第320753/1989)。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的はプロリルエンドペプチダーゼに優れた阻害活性をもつ新規なピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を提供することにある。 本発明のもう一つの目的はこのピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物を医薬として使用することにある。 本発明で請求された化合物と薬剤組成物はヒトを含む哺乳類の治療に有効であり, これらの組成物はその薬学的に有効な量を治療を必要とする哺乳類器官に投与する。 これらの化合物と組成物はアルツハイマー病やその他の痴呆症の治療にも用いられ, 有効量の組成物を必要とする患者に投薬する。 本組成物は哺乳類の知覚の増強及び記憶力の保持としても有効である。 本発明は本化合物又は本組成物の薬学的に有効な量を経口又は他の適当な投薬法により投与し, 哺乳類の脳においてPEPを阻害(抑制)する方法も請求する。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明は次の一般式(I)の新規ピロリジン-2−イルカルボニル複素環式化合物に関する;
【０００７】
【化５】
[ここで,Ｒ1は分岐してもよい炭素数が６未満の低級アルキル基,Ｒ6(Ｒ6はハロゲン,ニトロ基,メチル基はメトキシ基を示す) で置換してもよい又は５及び／又は６員環の単環又は多環のアリール基,炭素数が20未満のシクロアルキル基又はＲ7(Ｒ7はハロゲン，ニトロ基，シアノ基，メチル基,水酸基,メトキシ基又はアミノ基) で置換されてもよい５及び／又は６員環の芳香環（Ｎ，Ｏ又はＳから選択されたヘテロ原子を１，２又は３含む）からなる単環又は多環のヘテロアリール基であり,アリール基としてのＲ1は,例えばフェニル基,ナフチル基,インダニル基又はテトラヒドロナフチル基であり,ヘテロアリール基としてのＲ1は,例えばチエニル基,フラニル基,ピロリジニル基,ピリジニル基,ピリミジニル基,ピラジニル基,ピリダジニル基,2,3-ベンゾフラニル基,ベンゾチエニル基, インドリル基, 又はインドリニル基である; R2は2-チアゾール,2-オキサゾール,2-イミダゾール,2-ピロール,2-チオフェン,2-(4,5-ジメチルチアゾール)，4-チアゾール,5-チアゾール,5-チアゾリン，2-ピリジン，3-ピラジン,5-(1,2,4-トリアゾール,2-ピラゾール,2-ベンゾチアゾール, 2-ベンゾオキサゾール, 2-ベンズイミダゾール,2-インドール,2-チアゾロ[5,4-b]ピリジン，2-オキサゾロ[4,5-b]ピリジン，2-イミダゾ[4,5-b]ピリジンであり; Xは酸素原子,チオメチレン基又はメチレン基であり，mは1〜5 の整数であり;Aは次式で示される基から選ばれた基である;
【０００９】
【化６】
式（I）で表わされる本発明化合物は不斉の炭素原子を有しているので，それぞれの炭素原子について立体異性体が存在する。これらの立体異性体も本発明の範囲に包含される。
本発明の好ましい化合物としては, 一般式（I)において，R1がアリール基又はヘテロアリール基であり; R2が2-チアゾール基, 2-オキサゾール基, 2-ベンゾチアゾール基, 又は2-(4,5-ジメチルチアゾール)基であり; X が酸素原子又はメチレン残基であり; m が 1〜2 の整数であり; A が次の式で表わされる基から選ばれた基である場合が挙げられる;
【００１１】
【化７】
本発明の好ましい化合物としては例えば,2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル] チアゾール，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル）ピペリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)チアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル)-2(S)-フェニルチアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,4,5-ジメチル-2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン,3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4-トリアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾオキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンズイミダゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾリン又はそれらの薬学的に許容しうる塩又は水和物(ハイドレート)が挙げられる。
【００１３】
本発明のピロリジン-2- イルカルボニル複素環式化合物は次の方法で製造される。 方法A では適当なプロリナール誘導体と次の式で表わされる化合物とを反応させる;
【００１４】
【化８】
(ここで, Ｒ4 とＲ5 は同じでも異ってもよく,それぞれ,ハロゲン,炭素原子数が5 未満の分岐してもよい低級アルキル基又は低級アルコキシ基又は置換されてもよいフェニル基 (ここでフェニル基は水素, ニトロ基, シアノ基, カルボキシル基, カルボメトキシ基, メチル基, ヒドロキシ基, メトキシ基又はアミノ基で置換されてもよい) を, 又はＲ4 とＲ5 は環状構造を形成しうるメチレン基，-CH=CH-CH=CH-基，-CH=CH-CH=N-基を, SEMはトリメチルシリルエトキシメチル基を示す)。
【００１６】
上記の芳香族複素環化合物はN-保護 プロリナールと反応して一般式（II）の化合物を形成する：
【００１７】
【化９】
(ここでＲ8 は tert-ブトキシカルボニル基(Boc) 又はアリルオキシカルボニル基(Alloc) をY は水素又はハロゲンを, Ｚはn-ブチル基, ジイソプロピルアミノ基又はテトラメチルピペリジニル基を, Ｒ3 は下記の複素環化合物から選ばれた基を示す);
【００１９】
【化１０】
【００２０】
この反応は塩基 (n-ブチルリチウム, tert-ブチルリチウム, 水素化ナトリウム等) の存在下, テトラヒドロフラン(THF),1,2-ジメトキシエタン等の不活性有機溶媒中, 温度 -75℃〜O℃の下で行う。
【００２１】
方法BはＮ−保護プロリナールとアセトンシアンヒドリンやシアン化ナトリウムとの反応で得られるシアノヒドリン誘導体をエタノール溶媒中無水塩酸でイミデートに変換し、これをシアノヒドリンを無水塩酸及びエタノールと処理し,
アミノアルコール誘導体又はアミノチオール誘導体で環化して一般式（II）の化合物を与える。
【００２２】
【化１１】
ここでＲ8 は前記の規定の通りであり, Ｒ3 は下記に示す複素環から選ばれた基を示す。
【００２４】
【化１２】
【００２５】
一般式（II）の反応生成物を脱保護反応に付して一般式（III)の化合物を形成させる；
【００２６】
【化１３】
【００２７】
この脱保護反応はペプタイド化学における一般的方法であるトリフルオロ酢酸，臭化水素，塩化水素などの有機又は無機酸中で行うか，又はテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウムなどの触媒を用いて行うことができる。
生成する化合物（III）を一般式（IV）のカルボン酸誘導体と反応させて一般式（V）のアシル化合物を形成させる；
【００２８】
【化１４】
【００２９】
【化１５】
【００３０】
アシル化反応はペプタイド化学における一般的方法, 例えば酸塩化物法, 酸無水物法, 活性化エステル化法により或いは水溶性カルボジイミド(WSCD)又ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のようなカップリング剤の存在下で行う。
【００３１】
一般式（V）（但しSEM 保護基を有しない)のアシル化化合物を酸化反応に付して一般式（I）を形成させる。 この酸化反応はオキザリルクロライド, DCC又は無水トリフルオロ酢酸の存在下ジメチルスルホキサイド(DMSO)を用いて行う。 サルファートリオキサイドピリジンコンプレックス(Sulfur trioxide pyridine complex)も酸化反応に用いられる。 この反応は適当な有機溶媒, 例えばメチレンクロライド, クロロホルム, DMSO中, -50℃から室温の下で行う。
SEM保護基を有する一般式（V）のアシル化化合物は上述の酸化反応を受けて一般式（VI）の化合物；
【００３２】
【化１６】
(ここで, R1,R3,X,A 及び mは前記規定の通り) を生ずるがさらにSEM基の脱保護反応により一般式（I）の化合物となる。
一般式（VI）の化合物 SEM基の脱保護反応は THF中, 加熱しながらテトラブチルアンモニウムフルオライドを作用させるか, 又はアルコール溶液中, 加熱しながら塩化水素を反応させることにより行われる。
【００３４】
一般式（IV）のカルボン酸化合物は次の方法で得られる
（１）化合物Ａがアミノ酸から誘導される場合は, 一般式（VII)のカルボン酸；
【００３５】
【化１７】
（ここで, Ｒ1, X及びm は前記の規定の通り) を酸塩化物、活性エステル又はクロロホルメートとの反応によって混合酸無水物に変換し、アミノ酸(H-A-OH)と反応させて一般式（IV）の化合物とする,
【００３７】
（２）化合物Ａが環状ジカルボン酸(例えば1,2-サイクロペンタンジカルボン酸, 1,2-サイクロヘキサンジカルボン酸から誘導される場合は, ジカルボン酸をモノエステルに変換する。 モノエステルのカルボキシル基はオキザルクロライド又はチオニルクロライドと反応させて酸クロライドに変える。 酸クロライドをジアゾメタン, 塩化水素, ベンジルメルカプタンで順次処理するとベンジルチオメチルカルボニル化合物が得られる。 このベンジルチオメチルカルボニル化合物は加水分解反応によって一般式（IV）の化合物を生ずる。
【００３８】
試験例
１）プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性
プロリルエンドペプチダーゼ阻害活性はWalter及びYoshimoto らの方法(J. Biol.Chem,vol.251,p7593(1976),Biochem. Biophysic.Acta,vol.569,p184(1979)で調整した豚腎臓のプロリルエンドペプチダーゼを用いin vitroで検定した。
【００３９】
被検化合物(2mg) をDMSO(2ml) に溶かし, DMSOで適当濃度に稀釈した。 基質であるZ-グリシルプロリル-p- ニトロアニリド(8mg) をジオキサン(5ml),水(27ml)及び0.2Mリン酸緩衝液(pH7.8,4ml) に溶かした。 この基質溶液(180μl)を阻害溶液(3μl)と混合し, 次いで上記豚腎臓酵素液 (20μl)を添加した。
【００４０】
混合物を37℃で20分間インキュベートし、反応ぜんごに 405nmのUV吸光度を測定した。
２つの吸光度差（ΔOD値）からp-ニトロアニリン濃度対吸収(OD)の標準曲線を用いて加水分解された基質量を定め試験化合物の阻害活性を求めた。阻害活性は次式により求め、IC50値は試験化合物の濃度対阻害活性曲線から算定した。
【００４１】
阻害活性度(％)=(△ODc-△ODs)/△ODc×100
△ODs : △ODは試料についてのもの
△ODc : △ODは対照についてのもの
本発明の化合物のPEP阻害活性を表１に示す。
【００４２】
【表１】
２） ex vivo 試験
EX vivo 酵素阻害を調べて経口投与後のCNS有効性(CNS availability)の度合及び脳のプロリルエンドペプチダーゼ阻害を評価した。 化合物は最小量(全容量の約10％) のエタノールに溶かし, 1％ポリオキシエーテルソルビタンモトオレエート(Tween 80)により適当な容量に稀釈した。 ラットに経口投与し, 適時殺害した。 脳を取り出し, 氷冷した検定用緩衝液でホモジナイズし, 遠心分離にかけた。 前記の方法を用いて上澄液のプロリルエンドペプチダーゼ活性を測定し, その結果を表２に示した。 脳プロリルエンドペプチダーゼ阻害については, 実施例１の化合物の方が SUAM-1221より強い阻害活性と、より長い作用の持続性を示した。
【００４４】
【表２】
参考例
2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾールの製造
(a) 2-{1-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
【００４６】
【化１８】
n-ブチルリチウムの 1.66Mヘキサン溶液(2.30ml,4.0mmol)をベンゾチアゾールの無水THF 溶液(540mg,4.0mmol) に -65℃下, 5分間かけて滴加した。 30分後, Boc-(S)-(+)-2-ピロリジンカルボシアルデヒド(0.7g,5mmol)の無水THF(5ml)溶液を加え, 混合物を-65℃で4時間撹拌した。 水(5ml)を-65℃で加え, 混合物を1N塩酸に注入し, メチレンクロライドで抽出した。 抽出物を合併し, シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し, 2つのジアステレオマーの混合物を黄色の固体として得た(1.02g,87.4％)
【００４８】
FD-MSm/z 334(M+);NMR(CDCl3)δ1.47-1.52(d,9H),1.94-1.98(m,1H),2.05-2.25(m,1H),2.35-2.45(m,1H),2.82-2.85(m,1H),3.26-3.47(m,2H),4.15-4.50(M,1H),4.97-5.22(m,1H),6.61-6.88(br,s,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.89-7.91(d,1H),7.97.-7.99(d,1H).
(b) 2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール
【００４９】
【化１９】
90％トリフルオロ酢酸(TFA)(5ml)に前記アルコール(2.45g,7.2mmol) を溶かした溶液を 0℃で30分間撹拌した。 溶液を濃縮し, 得られる油状物質を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液に溶かし，クロロホルムで抽出した（6×100ml)。有機層をMgSo4 で乾燥し, 濃縮すると表記化合物が得られた(1.30g,75.7％), これを精製せずにそのまま使用した。
【００５１】
FD-MS m/z 234(M+);NMR(CDCl3)δ1.75-2.00(m,4H),3.78-3.81(m,2H),4.75-4.76(m,1H),5.04-5.08(m,1H),7.35-7.39(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.89-7.91(m,1H),7.95-7.98(m,1H).
【００５２】
実施例 １
2-[1- 「 1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
(a) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル]ベンゾチアゾール
【００５３】
【化２０】
N-(4-フェニルブタノイル)-L-プロリン(130mg,0.4mmol)及び2-{1-(ピロジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル}ベンゾチアゾール(94mg,0.4mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶かした溶液を0℃に冷却し, 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(60.0mg.0.44mmol)と水溶性カルボジイミド(WSCD)(68.5mg,0.44mmol)を加えた。この溶液を一夜, 漸次温度を室温まで上げながら撹拌した。 溶液を酢酸エチルで稀釈し, 重炭酸ナトリウム飽和水溶液, 塩化ナトリウム飽和水溶液で洗滌し, 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチルで溶出)にかけて精製すると表記化合物ジアステレオマーの混合物として得られた(170mg,89％)。
【００５５】
FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-2.10(m,6H),2.15-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.51-2.56(m,1H),2.65-2.69(m,2H),3.34-3.98(m,4H),4.52-5.21(m,3H),7.15-7.26(m,5H),7.34-7.47(m,2H),7.87-7.91(m,1H),7.94-7.98(m,1H).
(b) 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール
【００５６】
【化２１】
オキザリルクロライド(27.4μl,0.31mmol)を含むメチレンクロライド溶液(10ml)に-60℃でDMSO(44μl,0.63mmol)を加え10分間撹拌した。 プロリンアミドアルコール(100mg,0.21mmol)をメチレンクロライド(10ml)を加え, -60℃で1時間撹拌した。 トリエチルアミン(143mg,1.42mmol)を添加し, -60℃で0.5時間撹拌し, 混合物を0.5時間0℃に加温した。 混合物をメチレンクロライドで稀釈し, 水と食塩水(brine)で洗滌し, 硫酸マグネシウムで乾燥し, 濃縮した。
シリカゲル(40g)を用いたフラッシュクロマトグラフィー(溶出液;トルエン/酢酸エチル(1:1))で残留物を精製し, 表記化合物を得た(79.3mg,80％)
FD-MS m/z 475(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-2.25(m,9H),2.15-2.25(m,2H),2.37-2.43(m,1H),2.56-2.60(m,2H),3.31-3.33(m,1H),3.45-3.49(m,1H),3.64-3.70(m,1H),3.94-3.98(m,1H),4.67-4.69(m,1H),5.77-5.81(m,1H),7.15-7.41(m,5H),7.43-7.49(m,2H),7.87-7.91(m,1H),8.08-8.12(m,1H).
【００５８】
実施例２
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル -4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造法
(a) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル]チアゾール
【００５９】
【化２２】
{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオ}プロリン(65mg,0.2mmol)と2-{1-(ピロリジン-2(S)-イル）ヒドロキシメチル｝チアゾール(35mg,0.2mmol)とを実施例１(a)と同様にしてカップリングして, 表記化合物(63mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
【００６１】
FD-MS m/z 523(M+)NMR(CDCL3)δ1.75-1.95(m,2H),2.15-2.40(m,3H),2.85-3.00(m,1H),3/30-3.70(m,4H),3.95-4.10(m,1H),4.30-4.45(m,1H),4.65-4.92(m,1H),5.05-5.15(m,3H),6.85-6.90(m,1H),7.32-7.35(d,1H),7.20-7.40(m,10H),7.65-7.70(m,1H).
(b) 2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール
【００６２】
【化２３】
プロリアミドアルコール(50mg,0.1mmol)を実施例(1b)と同様に酸化して, 表記化合物のケトン(39mg,74.9％)を得た。 FD-MS m/z 52(M+);NMR(CDCL3)δ1.92-2.46(m,5H),2.66-2.74(m,1H),3.37-4.10(m,5H),4.46-4.51(m,0.4H),4.57-4.61(m,0.6H),4.97-5.16(m,2H),5.56(dd,0.4H,J=4.7,8.6Hz),5.78(dd,0.6H,J=4.7,8.6Hz),7.22-7.43(m,10H),7.67(d,0.6H,J=3.1Hz),7.69(d,0.4H,J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz).
【００６４】
実施例３
4-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } オキサゾールの製造
(a) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルヒドロキシメチル}オキサゾール
【００６５】
【化２４】
実施例１(a)と同様にして1-ベンジルオキシカルボニルインドリンカルボン酸(60mg,0.2mmol)と4-{1-(ピロリジン-2(S)-イル)ヒドロキシメチル｝オキサゾール(34mg,0.2mmol)とをカップリンして表記化合物(54mg,60.2％)をジアステレオマーの混合物として得た。
【００６７】
FD-MS m/z 447(M+);NMR(CDCl3)δ1.85-2.55(m,4H),3.30-3.80(m,4H),4.22-4.60(m,1H),4.80-5.42(m,4H),6.88-7.35(m,9H),7.45-7.50(m,1H),7.75-7.85(m,1H)
(b) 4-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルインドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}オキサゾール
【００６８】
【化２５】
実施例１(b)と同様にしてプロリンアミドアルコール(46mg,0.1mmol)を酸化し.表記化合物（46mg,90.2％)を得た。
【００７０】
FD-MS m/z 445(M+)NMR(CDCl3)δ1.82-2.40(m,4H),3.20-3.25(m,1H),3.42-3.96(m,3H),,4.98-5.32(m,4H),6.91-7.00(m,1H),7.05-7.33(m,7.6H),7.82-7.84(m,1.4H),8.15-8.17(m,1H).
【００７１】
実施例４
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造
FD-MS m/z 413(M+);NMR(CDCl3)δ1.86-1.98(m,2H),2.02-2.46(m,6H),,3.46-3.93(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.9,8.5Hz),4.61(dd,0.6H,J=3.9,8.5Hz),5.00-5.19(m,2H),5.61(dd,0.4H,J=4.6,9.0Hz),5.78(dd,0.6Hz,J=4.6,9.0Hz),7.28-7.39(m,5H),7.66(d,0.4H,J=3.1Hz,),7.68(d,0.6H,J=3.1Hz),8.00(d,0.6H,J=3.1Hz),8.02(d,0.4H,J=3.1Hz)
【００７２】
実施例５
2-{1-(1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造
FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.01-2.21(m,5H),2.25-2.40(m,2H),2.45-2.55(m,1H),2.65-2.75(m,2H),3.40-3.50(m,1H),3.55-3.65(m,1H),3.72-3.80(m,1H),4.00-5.05(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,8.0Hz)),5.75(dd,1H、H=4.7,9.0Hz)),7.15-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.65(d,1H,J=3.1Hz),8.00(d,1H,J=3.1Hz),
【００７３】
実施例６
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインドール -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾール製造法
FD-MS m/z 467(M+);3.70-3.84(m,1H),NMR(CDCl3)δ1.00-1.74(m,8H),1.84-2.14(m,6H),2.27-2.46(m,1H),3.36-3.48(m,1H),3.89-4.00(m,1H),4.54-4.58(m,1H),4.95-5.16(m,2H),5.58-5.62(m,0.5H),5.82-5.86(m,0.5H),7.25-7.38(m,5H),7.65-7.67(m,1H),8.00-8.02(m,1H).
【００７４】
実施例７
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) オクタヒドロインドール -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 479(M+);NMR(CDCl3)δ1.05-1.80(m,8H),1.91-2.11(m,7H),2.22-2.30(m,3H),2.42-2.59(m,1H),2.57-2.66(m,2H),3.58-3.73(m,2H),4.02-4.07(m,1H),4.60-4.64(m,1H),5.80-5.83(m,1H),7.14-7.27(m,5H),7.63(d,1H,J=3.11Hz),7.98(d,1H,J=3.1Hz)
【００７５】
実施例８
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } チアゾールの製造法
FD-MS m/z 461(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.47(m,4H),3.21-3.96(m,4H),5.00-5.39(m,3H),5.65-5.66(m,0.4H),5.83-5.84(m,0.6H),5.63-5.83(m,1H),6.91-7.00(m,2H),7.06-7.41(m,6.6H),7.89-7.91(m,0.4H),8.00-8.01(m,1H).
【００７６】
実施例９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 473(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.27(m,6H),2.41-2.45(m,1H),2.67-2.77(m,3H),3.16-4.05(m,4H),4.87-4.90(m,0.4H),5.32-5.36(m,0.6H),5.71-5.79(m,1H),6.90-7.00(m,2H),7.10-7.29(m,7H),7.63-7.67(m,1H),7.97-8.01(m,1H),
【００７７】
実施例１０
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル )-4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 533(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.13(m,7H),2.21-2.25(m,2H),2.39-2.46(m,1H),2.60-2.72(m,2H),3.41-3.46(m,1H),3.55-3.59(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.78-3.82(m,1H),3.95-4.00(m,1H),4.66(t,1H,J=8.3Hz),5.75(dd,1H,J=4.6,9.0Hz),7.13-7.22(m,3H),7.23-7.35(m,5H),7.41-7.43(m,2H),7.66(d,1H,J=3.1Hz),7.99(d,1H,J=3.1Hz).
【００７８】
実施例１１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピペリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 49(M+);NMR(CDCl3)δ1.37-2.72(m,16H),3.40-3.87(m,4H),5.39-5.53(m,1H),5.66-5.71(m,1H),7.17-7.30(m,5H),7.67(d,1H,J=3.06Hz).
【００７９】
実施例１２
2-[1-{2-(4- フェニルブタノイル )1,2,3,4- テトラヒドロイソキノリン -3- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 487(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.08(m,10H),3.03-3.19(m,2H),3.64-3.77(m,2H),4.62(ABq,J=43.5Hz,2H),5.67(m,1H),5.76(m,1H),7.12-7.29(m,9H),9.63(d,1H,J=3.0Hz),7.96(d,1H,J=3.0Hz).
【００８０】
実施例１３
2-[1-{3-(4- フェニルブタノイル ) チアゾリン -4(R)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 443(M+);NMR(CDCl3)δ1.96-2.68(m,10H),3.19-3.39(m,2H),3.70-4.05(m,2H),4.55-(ABq.2H,J=16.6,8.9Hz),5,13(m,1H),5.73(m,1H),7.15-7.28(m,5H),7.67(d,1H,J=2.95Hz),8.00(d,1H,J=2.95Hz).
【００８１】
実施例１４
2-[1-{3-(4- フェニルブタノイル )-2(S)- フェニルチアゾリン -4(R)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 519(M+);NMR(CDCl3)δ1.76-2.51(m,10H),3.25-3.54(m,2H),3.74-3.98(m,2H),5.40(m,1H),5.79(m,1H),6.03(s,1H),6.98-7.35(m,10H),7.67(d,1H,J=2.94Hz),7.99(d,1H,J=2.94Hz).
【００８２】
実施例１５
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロペンタン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.59-2.08(m,8H),2.10-2.38(m,2H),3.15-3.28(m,1H),3.40-3.45(m,1H),3.61-3.79(m,4H),3.95-4.05(m,1H),4.12-4.18(m,1H),5.65-5.69(m,1H),7.19-7.28(m,5H),7.66-7.67(d,1H,J=3.05Hz),7.99-8.00(d,1H,J=3.05Hz).
【００８３】
実施例１６
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロヘキサン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 456(M+);NMR(CDCl3)δ1.22-1.38(m,5H),1.57-2.11(m,7H),2.36-2.43(m,1H),2.74-2.79(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.60-3.67(m,2H),3.71-3.76(m,1H),3.83-3.89(m,1H),5.60-5.63(m,1H),7.19-7.27(m,5H),7.64-7.65(d,1H,J=2.82Hz),7.97-7.98(d,1H,J=2.82Hz).
【００８４】
実施例１７
2-{1-[1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 463(M+);NMR(CDCl3)δ1.83-2.20(m,6H),2.22-2.26(m,1H),2.40-2.48(m,1H),3.43-3.98(m,4H),4.48-4.63(m,1H),5.01-5.18(m,2H),5.68(dd,0.4H,J=4.7,8.9Hz),5.89(dd,0.6H,J=4.7,8.9Hz),7.27-7.34(m,5H),7.49-5.59(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.16-8.20(m,1H).
【００８５】
実施例１８
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 511(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.45(m,4H),3.21-3.26(m,1H),3.47-4.10(m,3H),5.06-5.39(m,3H),5.73-5.76(m,0.6H),5.93-5.96(m,0.4H),6.90-7.16(m,2H),7.18-7.42(m,6.6H),7.50-5.58(m,2H),7.88-7.90(m,0.4H),7.94-7.96(m,1H),8.18-8.20(m,1H).
【００８６】
実施例１９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 523(M+);NMR(CDCl3)δ2.00-2.30(m,6H),2.43-2.54(m,1H),2.64-2.78(m,3H),3.15-4.08(m,4H),4.90-4.91(m,0.4H),5.34(dd,0.6H,J=3.6,8.1Hz),5.83-5.85(m,0.4H),5.88(dd,0.6H,J=4.6,8.9Hz),6.91-7.07(m,2H),7.11-7.32(m,6.6H),7.49-7.56(m,2H),7.92-7.96(m,1H),8.14-8.19(m,1H),8.25-8.27(m,0.4H).
【００８７】
実施例２０
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニル -4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 571(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.17(m,4H),2.45-2.51(m,1H),2.64-2.75(m,1H),3.38-3.73(m,4H),3.92-4.11(m,1H),4.47-4.62(m,1H),4.98-5.16(m,2H),5.66(dd,0.4H,J=5.0,8.6Hz),5.90(dd,0.6H,J=5.0,8.6Hz),7.19-7.40(m,10H),7.50-7.60(m,2H),7.97-7.99(m,1H),8.15-8.20(m,1H).
【００８８】
実施例２１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル )-4(R)- フェニルチオピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 583(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.24(m,7H),2.48-2.51(m,1H) 2.60-2.70(m,4H),3.43-3.81(m,4H),3.98-4.02(m,1H),4.64-4.68(m,1H),5.85-5.89(m,1H),7.13-7.41(m,10H),7.96-7.98(m,1H),8.15-8.17(m,1H),7.50-7.58(m,2H).
【００８９】
実施例２２
2-[1-(2- ベンジルチオアセチルシクロヘキサン -1- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾチアゾールの製造
FD-MS m/z 506(M+);NMR(CDCl3)δ1.25-1.39(m,5H),1.81-2.15(m,7H),2.42-2.49(m,1H),2.75-2.80(m,1H),3.07-3.13(m,1H),3.21-3.32(m,2H),3.74-3.80(m,1H),3.88-3.91(m,1H),5.69-5.73(m,1H),7.16-7.28(m,5H),7.48-7.56(m,2H),7.95-7.97(m,1H),8.12-8.14(m,1H).
【００９０】
実施例２３
2-[1-{1-(4 フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -4(S)- イルカルボニル ] オキサゾールの製造
FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.00(m,5H),2.04-2.17(m,4H),2.22-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.42(m,1H),3.53-3.66(m,1H),3.68-3.72(m,1H),3.93-3.99(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.5,7.8Hz),5.40(dd,1H,J=4.7,8.6Hz),7.14-7.24(m,2H),7.25-7.27(m,3H),7.88(d,1H,J=1.2Hz),8.29(d,1H,J=1.2Hz).
【００９１】
実施例２４
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) インドリン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -4(S)- イルカルボニル ] オキサゾールの製造
FD-MS m/z 457(M+);NMR(CDCl3)δ1.95-2.39(m,7H),2.67-2.74(m,3H),3.14-4.02(m,4H),4.86-5.31(m,2H),6.95-7.00(m,2H),7.11-7.29(m,6.6H),7.89-7.91(m,1H),8.24-8.25(m,1.4H).
【００９２】
実施例２５
2-[1-{1- ベンジルオキシカルボニルピロリジン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールチオフェンの製造
FD-MS m/z 412(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.20(m,6H),2.20-2.30(m,2H),3.47-3.89(m,4H),4.48(dd,0.4H,J=3.6,8.3Hz),4.59(dd,0.6H,J=3.6,8.3Hz),4.99-5.19(m,2H),5.44(dd,1H,J=4.2,8.9Hz),7.12-7.14(m,1H),7.14-7.30(m,5H),7.63-7.65(m,1H),7.77-7.82(m,1H).
【００９３】
実施例２６
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チオフェンの製造
FD-MS m/z 424(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.01(m,5H),2.06-2.13(m,4H),2.20-2.32(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-3.56(m,2H),3.67-3.73(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.41(dd,1H,J=4.2,8.8Hz),7.23-7.27(m,5H),7.12(dd,1H,J=3.9Hz,5.0Hz),7.63(dd,1H,J=1.11,15.0Hz),7.80(dd,1H,J=1.1,3.9Hz).
【００９４】
実施例２７
4,5- ジメチル -2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 453(M+);NMR(CDCl3)δ1.90-2.00(m,4H),2.05-2.17(m,5H),2.27-2.33(m,1H),2.31-2.43(m,2H),2.36(s,3H),2.41(s,3H),2.64-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.53-3.55(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.73(dd,1H,J=3.6,7.4Hz),5.72(dd,1H,J=5.1,9.0Hz),7.14-7.27(m,5H).
【００９５】
実施例２８
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]-1H- イミダゾールの製造
FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.92-2.10(m,8H),2.14-2.33(m,3H),2.42-2.45(m,1H),2.66-2.70(m,2H),3.39-3.45(m,1H),3.56-3.61(m,1H),3.70-3.74(m,1H),3.98-4.02(m,1H),4.86(d,1H,J=3.9Hz),5.64(d,1H,J=4.7Hz),7.07(br,s,1H),7.12(br,s,1H),7.15-7.32(m,5H).
【００９６】
実施例２９
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]-1H- ベンズイミダゾールの製造
FD-MS m/z 458(M+);NMR(CDCl3)δ2.03-2.15(m,3H),2.16-2.30(m,6H),2.31-2.39(m,2H),2.59-2.62(m,1H),2.72-2.76(m,2H),3.45-3.49(m,1H),3.61-3.63(m,1H),3.84-3.88(m,1H),4.86-4.89(m,1H),5.85(dd,1H,J=5.4,9.0Hz),7.21-7.34(m,5H),7.37-7.45(m,2H),7.56(d,1H,J=8.0Hz),7.83(d,1H,J=8.0Hz).
【００９７】
実施例３０
3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリジンの製造
FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,5H),2.05-2.20(m,4H),2.25-2.35(m,3H),2.65-2.68(m,2H),3.41-3.55(m,1H),3.54-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.96-4.02(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),5.49(dd,1H,J=3.6,7.7Hz),7.14-7.29(m,5H),7.46-7.48(m,1H),8.34(m,1H),8.78(m,1H),9.19(brs,1H).
【００９８】
実施例３１
5-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリミジンの製造
FD-MS m/z 420(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.05(m,5H),2.08-2.21(m,4H),2.25-2.37(m,3H),2.64-2.68(m,2H),3.39-3.44(m,1H),3.53-3.59(m,1H),3.70-3.76(m,1H),3.98-4.04(m,1H),4.68-4.70(m,1H),5.43(dd,1H,J=4.9,8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.26-7.28(m,2H),9.26(s,2H),9.35(s,1H).
【００９９】
実施例３２
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピリジンの製造
FD-MS m/z 419(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.05-2.21(m,5H),2.23-2.37(m,2H),2.40-2.48(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.37-3.43(m,1H),3.53-3.57(m,1H),3.68-3.74(m,1H),3.97-4.02(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.3,7.4Hz),5.98(dd,1H,J=4.9,9.0Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.29(m,2H),7.43(ddd,1H,J=0.8,4.9,7.7Hz),7.78(ddd,1H,J=1.56,7.7,7.7Hz),8.02(d,1H,J=7.77Hz),8.65(d,1H,J=4.9Hz).
【０１００】
実施例３３
5-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾールの製造
FD-MS m/z 425(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.06(m,4H),2.09-2.24(m,4H),2.27-2.34(m,3H),2.62-2.68(m,3H),3.40-3.42(m,1H),3.54-3.56(m,1H),3.68-3.73(m,1H),3.94-4.00(m,1H),4.70(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.33(dd,1H,J=4.6,8.7Hz),7.15-7.24(m,3H),7.25-7.27(m,2H),8.54(s,1H),9.00(s,1H).
【０１０１】
実施例３４
3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ]1,2,4- トリアゾールの製造
FD-MS m/z 409(M+);NMR(CDCl3)δ1.94-2.11(m,4H),2.12-2.32(m,5H),2.34-2.37(m,3H),2.62-2.66(m,2H),3.42-3.44(m,1H),3.54-3.64(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.94-3.96(m,1H),4.72(d,1H,J=5.6Hz),5.76(br,s,1H),7.14-7.31(m,5H),8.31(br,s,1H).
【０１０２】
実施例３５
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピラゾールの製造
FD-MS m/z 408(M+);NMR(CDCl3)δ1.91-2.03(m,7H),2.04-2.20(m,2H),2.25-2.38(m,3H),2.64-2.67(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.56-3.58(m,1H),3.67-3.73(m,1H),3.92-3.98(m,1H),4.75(dd,1H,J=3.6,7.8Hz),5.74-5.76(m,1H),6.74(d,1H,J=2.2Hz),7.14-7.23(m,3H),7.24-7.30(m,2H),7.43(d,1H,J=2.2Hz).
【０１０３】
実施例３６
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンゾキサゾールの製造
FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.93-2.03(m,4H),2.04-2.17(m,5H),2.21-2.34(m,2H),2.42-2.49(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72-4.75(m,1H),5.73(dd,1H,J=5.4,8.5Hz),7.14-7.24(m,3H),7.25-7.31(m,2H),7.25-7.31(m,1H),7.42-7.46(m,1H),7.49-7.54(m,1H),7.62-7.64(m,1H),7.86-7.88(m,1H).
【０１０４】
実施例３７
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] オキサゾロ [4,5-b] ピリジンの製造
FD-MS m/z 460(M+);NMR(CDCl3)δ1.88-2.32(m,1H),2.46-2.53(m,1H),2.63-2.67(m,2H),3.35-3.40(m,1H),3.51-3.56(m,1H),3.75-3.79(m,1H),4.02-4.06(m,1H),4.72(dd,1H,J=3.0,8.4Hz),5.61(dd,1H,J=5.92,8.2Hz),7.14-7.30(m,5H),7.48(dd,1H,J=4.9,8.5Hz),7.98(dd,1H,J=1.5,8.5Hz),8.74(dd,1H,J=1.5,4.9Hz).
【０１０５】
実施例３８
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] イミダゾ [4,5-b] ピリジンの製造
FD-MS m/z 459(M+);NMR(CDCl3)δ1.87-2.04(m,3H),2.05-2.22(m,6H),2.26-2.29(m,2H),2.33-2.50(m,1H),2.62-2.66(m,2H),3.36-3.41(m,1H),3.51-3.59(m,1H),3.79-3.84(m,1H),4.05-4.11(m,1H),4.77-4.80(m,1H),5.82(brs,1H),7.12-7.26(m,5H),7.35(dd,1H,J=4.9,8.2Hz),8.22(dd,1H,J=1.3,8.2Hz),8.78(dd,1H,J=1.3,4.9Hz).
【０１０６】
実施例３９
2-{1-(1- ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ベンズイミダゾールの製造
FD-MS m/z 446(M+);NMR(CDCl3)δ1.80-1.87(m,2H),1.95-2.03(m,1H),2.05-2.50(m,5H),3.45-3.65(m,3H),3.73-3.99(m,1H),5.03-5.17(m,2H),4.54(dd,0.4H,J=3.8,7.2Hz),4.66(dd,0.6H,J=3.8,8.6Hz),5.69(dd,0.4H,J=5.1,8.4Hz),5.79(dd,0.6H,J=5.1,8.7Hz),7.24-7.33(m,7H),7.36-7.52(br,s,2H).
【０１０７】
実施例４０
2- メトキシ 3-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピラジンの製造
FD-MS m/z 450(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.19(m,9H),2.21-2.36(m,3H),2.63-2.67(m,2H),3.36-3.40(m,1H),3.53-3.58(m,1H),3.67-3.72(m,1H),3.91-3.97(m,1H),4.05(s,3H),4.72-4.75(m,1H),5.89(dd,1H,J=4.7,8.8Hz),7.14-7.27(m,5H),8.22(d,1H,J=2.5Hz),8.27(d,1H,J=2.5Hz).
【０１０８】
実施例４１
2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾリンの製造
FD-MS m/z 427(M+);NMR(CDCl3)δ1.89-2.18(m,10H),2.21-2.33(m,2H),2.64-2.68(m,2H),3.27-3.32(m,2H),3.36-3.42(m,1H),3.55-3.66(m,2H),3.88-3.94(m,1H),4.43-4.59(m,2H),4.69(dd,1H,J=3.6,8.0Hz),5.47(dd,1H,J=5.0,8.8Hz),7.15-7.28(m,5H).
【０１０９】
製剤例
本発明の化合物及びそれらの塩類を薬剤として使用するときは, そのもの単独又は粉末, 顆粒, 錠剤, カプセル, 注射その他の形態にして経口又は非経口的に投与する。 キャリアー, 賦形剤, 希釈剤等の適当な添加物と有効量の化合的とを用いて製剤化する。
固形製剤では, 化合物と, 充填剤(disintegrant), 油滑剤及び結合剤といった薬学的に許容し得る適当な賦形剤とを下記の例に示すように混合して調製する。
【０１１０】
薬剤組成
実施例の化合物 10,0 mg
乳糖 55.0 mg
コーンスターチ 15.5 mg
微細結晶セルロース 15.0 mg
タルク 4.0 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5 mg
【０１１１】
実施例の化合物, 乳糖, コーンスターチ及び微細結晶セルロースを混合し, 5％コーンスターチバインダーを添加する。得られる混合物を顆粒化し, 乾燥する。
タルクとステアリン酸マグネシウムを顆粒と混合し, 混合物を錠剤にする。
対象の病状や剤型によって投与量は変わるが, 通常1日の投与量は経口の場合, 成人で1〜2000 mgの範囲である。
【０１１２】
薬剤の投与量は治療を受ける器官又は患者, 又は知覚障害の複雑度合, 又は深刻度合によって変えられ, それらは当業者, 医師, 獣医師については過度の試験を要せずに容易に予見し得る範囲のものである。 従って上記の範囲に限定されるべきものではない。
【０１１３】
いずれの場合も, 医師も獣医師も治療を要する患者に対して薬学的に有効な本発明化合物又は組成物を投与すればよい。 薬学的に有効な量とは健忘症(amnesia)や記憶喪失状態の治療, 緩和及び予防に必要とされる本発明化合物又は組成物の投与量と規定できる。 さらにプロリエルエンドペプチダーゼを阻害するに必要な投与量を規定してもよい。
【０１１４】
上記の試験の結果, 本発明化合物は勝れたプロリルエンドペプチダーゼ阻害かっせい示し, 健忘症の予防と治療に有用であることが判る。
上記の実施例は本発明の化合物及び組成物ならびにその有用性を示すものである。 しかしこれらの実施例は発明の範囲を決して限定するものではない。
Claims (4)
- 次式（Ｉ）で表わされるピロリジン-2-イルカルボニル複素環化合物又はそれらの薬理的に許容し得る塩：
(ここでＲ1 はアリール基又はヘテロアリール基を示し, Ｒ2 は2-チアゾール,2-オキサゾール, 2-ベンゾチアゾール及び, 2-(4,5-ジメチルチアゾール)からなる群から選ばれた複素環基を示し,Ｘは酸素原子、又はメチレン基を示し,Ａは
- 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,4-{1-(1- ベンジルオキシカルボニルインドリン -2(S)- イルカルボニル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } オキサゾール，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4- フェニルブタノイル ) ピロリジン -2(S)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾール，2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)オクタヒドロインドール-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピペリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール，2-[1-{2-(4-フェニルブタノイル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4-フェニルブタノイル) チアゾリン-4(R)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール,2-[1-{3-(4- フェニルブタノイル )-2(S)- フェニルチアゾリン -4(R)- イルカルボニル } ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] ピロリジン -2(S)- イルカルボニル ] チアゾール ,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル
インドリン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアール,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)-4(R)-フェニルチオピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾチアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)インドリン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾール,4,5-ジメチル-2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾール， 2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ピリジン,3-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]-1,2,4-トリアゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]ベンゾオキサゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]オキサゾロ[4,5-b]ピリジン,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]イミダゾ[4,5-b]ピリジン,2-{1-(1-ベンジルオキシカルボニル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル} ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ベンズイミダゾール,2-[1-{1-(4-フェニルブタノイル)ピロリジン-2(S)-イルカルボニル}ピロリジン-2(S)-イルカルボニル]チアゾリン又はそれらの薬理学的に許容し得る塩。 - 治療上有効量の特許請求の範囲第１項記載の化合物と薬理学的に許容し得る添加物とを含有する健忘症又はアルツハイマー病治療用医薬組成物。
- 治療上有効量の特許請求の範囲第２項記載の化合物と薬理学的に許容し得る添加物とを含有する健忘症又はアルツハイマー病治療用医薬組成物。
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| US5547978A (en) | 1996-08-20 |
| JPH06227980A (ja) | 1994-08-16 |
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