JP3816072B2

JP3816072B2 - 光導波路型センサおよびそれを用いた測定装置

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Publication number: JP3816072B2
Application number: JP2003367201A
Authority: JP
Inventors: 隆章嶋崎
Original assignee: Rohm Co Ltd
Current assignee: Rohm Co Ltd
Priority date: 2003-10-28
Filing date: 2003-10-28
Publication date: 2006-08-30
Anticipated expiration: 2023-10-28
Also published as: US7295294B2; JP2005134139A; US20050089261A1; EP1528390A1

Description

本発明は、光モード結合を利用した光導波路型センサおよびそれを用いた測定装置に関するものである。

近年、医療や健康、食品、創薬、化学、生化学などの分野で、アンモニウムイオンやナトリウムイオンなどの化学物質、あるいはDNAや抗原抗体などの生体物質を検知、検出、定量する技術の重要性が増している。特に、光導波路上に存する物質と光波の相互作用を利用して極微量な物質を高感度、迅速、簡易に検知、検出、定量できる光導波路型センサが数多く提案されている（たとえば、特許文献１、特許文献２参照。）。

特開平８−７５６３９号公報特開２００２−１４８１８７号公報

このような光導波路型センサは、被検出物質の捕捉によって光波の吸収率が変わることを利用するか、被検出物質の捕捉による表面プラズモン共鳴状態の変化を利用することを原理にしている。

前者の光導波路型センサは、光透過性材料からなるクラッド層と、屈折率がクラッド層より大きい一本のコア層で構成される。クラッド層はコア層の一部を囲んでコア層に光を閉じ込める機能を持ち、コア層は光波が全反射しながら伝播していく導波路の機能を持つ。クラッド層で囲まれないコア層の部分は被検出物質が存する液体や気体に接している。コア層に導入された光波のうち固有値方程式を満足する入射角と波数をもつ光波のみが全反射しながら伝播していく。このとき、エバネッセント波がコア層の外部にほぼ１波長の長さだけ滲み出している。エバネッセント波が届く範囲で被検出物質量が変化すると、その被検出物質に対応したある特定波長の光波の吸収量が変化する。入射波に白色光（多波長光）を使用することで出力波のスペクトル分布から被検出物質の種類や量を知ることができる。

後者の光導波路型センサは、受容体を付着させた金属薄膜をコア層上に配置して被検出物質が存する液体や気体に接するようにした光導波路型表面プラズモン共鳴センサである。コア層を伝播する光波が金属薄膜の下面に全反射条件で入射するとき導電性薄膜の上面に一旦滲み出てエバネッセント波となる。このとき、ｐ偏光に由来するエバネッセント波と表面プラズモンの両者の波数が一致すると共鳴が生じて入射波エネルギーは共鳴エネルギーに転化し、反射波エネルギーはほとんどゼロになる。これが表面プラズモン共鳴である。

ここで、表面プラズモンの波数は導電性薄膜の複素誘電率（または複素屈折率、以下、誘電率と屈折率は等価の意味で用いる。）および反応領域の誘電率、表面プラズモンの波長で規定され、他方、エバネッセント波の波数はコア層の誘電率および入射波の波長および入射角で規定される。

白色光（多波長光）である光波は様々な波長を含み、それに対応した様々な入射角をもつ。共鳴条件を満たす波長および入射角をもつ光波のエネルギーのみが共鳴エネルギーとして消費されることから、出力波のスペクトル分布から被検出物質の種類や量を知ることができる。

しかしながら、上記従来技術には以下のような課題があった。すなわち、スペクトルによって被検出物質の種類や量を測定するため、コア層を伝播する光波は白色光（多波長光）でなければならない。よって大型の光源および測定装置が必要であった。

また、感度を上げるためには導波路長を長くしなければならない。よって大きな検出部が必要であった。

また、入射波エネルギーのうち吸収されるエネルギーはわずかであるので、大信号のわずかな変化を測定する必要があり、高精度に測定できないという課題があった。

本発明は上記事情に鑑みなされたものであって、測定装置の小型化および測定の高精度化を図ることを目的とする。

本発明に係る第一の光導波路型センサは、測定光の入射端を備える第一の導波路と、検出光の出射端を備える第二の導波路と、前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有し、前記光結合領域において、前記第一の導波路と前記第二の導波路との間に、被検出物質と相互作用する検出部が設けられたことを特徴とする。

このセンサにおいては、測定光が第一の導波路に導入される。測定光の一部は第二の導波路へ移行する。移行量は被検出物質の存否によって変化するので、第二の導波路の出射端から取り出される光を検出光として測定を行うことができる。
光結合領域には検出部が設けられている。検出部は被検出物質と相互作用し、この結果、光結合領域における光の結合状態が変化する。すなわち、被検出物質が存在すると第一の導波路から第二の導波路への光の移行量が変化する。このため、第二の導波路から出射する光量を測定することにより被検出物質の分析を行うことができる。

このセンサは、従来の測定装置のように、強度の強い測定光のわずかな変化を検出して測定するのではなく、第二の導波路へ移行した光を測定対象とする。このため、Ｓ／Ｎ比の高い良好な測定結果を得ることができる。また測定感度が高いため、光結合領域が短くてすみ、装置を小型化することができる。さらに、原理上、単一波長光で測定することが可能であり、従来のＳＰＲセンサのように白色光を用いる必要がない。このため、装置の小型化を図ることができる。

また本発明に係る第二の光導波路型センサは、測定光の入射端を備える第一の導波路と、検出光の出射端を備える第二の導波路と、前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有し、前記第一の導波路の前記入射端から前記光結合領域へ至る領域に近接して、被検出物質と相互作用する検出部が設けられたことを特徴とする。

このセンサにおいては、測定光が第一の導波路に導入される。測定光の一部は第二の導波路へ移行する。移行量は被検出物質の存否によって変化するので、第二の導波路の出射端から取り出される光を検出光として測定を行うことができる。

第一の導波路の入射端から光結合領域へ至る領域に近接して、検出部が設けられている。検出部は被検出物質と相互作用し、これにより光結合領域における光の損失量が変化する。このため、被検出物質が存在すると、第一の導波路から第二の導波路への光の移行量が変化することとなり、第二の導波路から出射する光量を測定することにより被検出物質の分析を行うことができる。

本発明に係る第二の光導波路型センサにおいて、検出部が金属膜を含む構成とすることができる。こうすることにより、表面プラズモンの共鳴状態の変化を利用した測定が可能となり、装置の小型化および測定の高精度化を図ることができる。

本発明における検出部は、その表面に、被検出物質を選択的に捕捉する認識物質が配された構成とすることができる。こうすることにより、被検出物質を感度良く測定することができる。
検出部を複数備え、各検出部に、それぞれ異なる認識物質が配してもよい。こうすることにより、複数の被検出物質を迅速かつ正確に測定することが可能となる。

検出部への試料の導入方式は、試料溶液を滴下する方法、検出部の露出するフローセルを設け、このセル中に試料溶液を流動させる方法等を用いることができる。たとえば、検出部に接して流路を設け、この流路に検出部の表面が露出するように構成してもよい。このようにすれば、試料の導入が簡便になり、複数の被検出物質を迅速かつ正確に測定することが可能となる。

本発明によれば、上記したセンサを備える測定装置が提供される。すなわち、体液採取部と、体液採取部により採取された体液を分析するセンサと、前記体液採取部から前記センサへ体液を導く流路と、を備える測定装置であって、センサとして、上述の光導波路型センサを用い、上記流路は、このセンサに含まれる検出部へ体液を導くように構成されている測定装置が提供される。

この装置によれば、同一装置により体液を採取し測定を行うため、迅速な測定を実現できる。また、採取した体液をすぐに測定するため、正確な測定結果を得ることができる。

以上、本発明の構成について説明したが、これらの各構成の任意の組合せや、本発明の表現を方法、システムなどの間で変換したものもまた、本発明の態様として有効である。

たとえば、本発明によれば、検出光の出射端を備える第三の導波路をさらに備え、前記第一の導波路と前記第三の導波路との間に、被検出物質と相互作用する検出部がさらに設けられた光導波路型センサが提供される。

また本発明によれば、第一の導波路と、第二の導波路と、前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有するセンサを用いた測定方法であって、第一の導波路に測定光を導入するステップと、前記光結合領域に試料を導入し、光結合領域の物性、たとえば屈折率を変化させるステップと、第二の導波路から出射された検出光の強度を測定するステップと、この検出光の強度を測定することにより、試料中の被検出物質の存否あるいは定量を行うステップと、を含む測定方法が提供される。

また本発明によれば、第一の導波路と、第二の導波路と、前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有するセンサを用いた測定方法であって、第一の導波路に測定光を導入するステップと、測定光の導入端と光結合領域との間の第一の導波路と接する領域に試料を導入し、光結合領域の物性、たとえば屈折率を変化させるステップと、第二の導波路から出射された検出光の強度を測定するステップと、この検出光の強度を測定することにより、試料中の被検出物質の存否あるいは定量を行うステップと、を含む測定方法が提供される。

これらの測定方法では、導入する光は単色光とすることができるため、簡便な装置構成とすることができる。導入する光は単一の光でも複数種の光でもよい。

以上説明したように本発明には、複数の導波路を用い、光モード結合や表面プラズモン共鳴を利用することにより被検出物質の分析を行う方式を採用するため、測定装置の小型化および測定の高精度化を図ることができる。

以下、本発明の実施の形態について添付図面を参照して詳細に説明する。すべての図面において、同様な構成要素には同じ符号を付し、適宜説明を省略する。

各実施形態の基板やコア層、クラッド層、金属膜等の基本構成部材の材料は、いずれも共通のものを用いることができる。また、認識物質として利用可能な物質およびその固定化方法も、共通の構成を採用することができる。また、各実施形態において、試料の導入方式は、試料溶液を滴下する方法、検出部を内在するフローセルを設け、このセル中に試料溶液を流動させる方法等を用いることができる。

（第１の実施形態）
図1は本実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。クラッド層として機能する基板１の表面に、屈折率が基板１より大きく光導波路となる第1のコア層２および第2のコア層３を配置する。

基板１の材料としては、エポキシ（ｎ＝１.４３〜１.６２）やアクリル（ｎ＝１.３３〜１.７０）などを使用する。

第１のコア層２および第２のコア層３の材料としては、ＰＭＭＡ系、ポリカーボネイト系、含重水素化ポリマー系、フッ素化ポリマー系、ノルボルネン系、ポリスチレン系、シリコーンポリマー系等を用いることができる。このほか、ＢＫ７やＦ２などの光学ガラスを使用してもよい。

第１のコア層２と第２のコア層３との間隔は一部で狭くしてあり、第１のコア層２および第２のコア層３を進行する光波が光モード結合を起こすようにしてある。この光モード結合領域には、液体や気体に接して化学物質や生体物質等の被検出物質と相互作用する検出部４が配置されている。

検出部４は、基板１、第１のコア層２および第２のコア層３の表面に、所定の認識物質を固定化した領域である。本実施形態では、認識物質として、被検出物質を捕捉したとき検出部４の屈折率が変化する物質を用いる。捕捉の態様は特に制限がなく、吸着または結合のいずれであってもよい。こうした認識物質として、抗体、酵素、細胞、イオノフォア、１本鎖ＤＮＡなどの受容体を挙げることができる。認識物質と被検出物質との組合せとしては、種々のリガンド−レセプタの組合せを用いることができる。たとえば、抗原−抗体、酵素−基質または反応抑制剤、ホルモン−ホルモン受容体、ポリヌクレオチド−相補ポリヌクレオチド、プロテインＡ−免疫グロブリン、レクチン−特定の炭水化物等が挙げられ、いずれか一方を認識物質として用い、他方を被検出物質とすればよい。

検出部４への認識物質の固定化は、種々の方法を用いることができる。たとえば、下地（本実施形態では、基板１、第１のコア層２および第２のコア層３の表面）に直接またはリンカー層を介してカルボキシメチルデキストランのコーティング層を形成した後、カルボジイミドを用いてカルボキシル基を活性化し、次いで、カルボキシル基を介して所定の認識物質をデキストランに結合させることができる。その他、静電相互作用を用いてデキストラン層を固定化することもできる。たとえば、プラスチック上にデキストラン層を固定化する場合、カチオン性のＰＤＤＡ（ポリ塩化ジアリルジメチルアンモニウム）やアニオン性のＰＶＳ（ポリビニル硫酸カリウム）を利用すれば、静電相互作用を用いてデキストランを吸着させることができる。具体的には、ｐＨが７より大きい塩基性の溶液の中でデキストラン層をマイナスに帯電させ、さらにプラスチック表面をプラズマ処理にてマイナスに帯電させれば、カチオン性のＰＤＤＡやＰＶＳを介して、プラスチック表面にデキストラン層を固定化させることができる。

検出部４へ認識物質を固定化させる他の方法として、ビオチン−アビジン結合を利用する方法もある。下地（本実施形態では、基板１、第１のコア層２および第２のコア層３の表面）に直接またはリンカー層を介してストレプトアビジンのコーティング層を形成した後、ビオチン化した認識物質を導入し、これを固定化することができる。

次に、図１に示すセンサの動作原理について説明する。まず、第１のコア層２の端部１１から光波を入射する。第１のコア層２を進行する光波は固有値方程式を満足する入射角と波数をもち、第１のコア層２を全反射しながら伝播していく。このとき光波の一部は第１のコア層２から滲み出してエバネッセント波として伝播している。このエバネッセント波が第２のコア層３に到達するとき光モード結合が起こり、第１のコア層２を進行する光波のエネルギーの一部が第２のコア層３に移行する。これは方向性結合器と同様の原理である。

第１のコア層２と第２のコア層３の間隔がおよそ１／γ以下になると強い光モード結合が生じる。１／γはエバネッセント波の滲み出し長さに相当する量であり、
γ＝（β₀ ²−ｋ₀ ²ｎ₃ ²）^1/2
と表される。ここで、β₀は第１のコア層２が単独で存在する場合の進行波の伝播定数であり、ｋ₀は第１のコア層２を進行する光波の波数、ｎ₃は第１のコア層２と第２のコア層３の中間領域における屈折率である。ここで、「中間領域」とは、２つの導波路（コア層）間にあって光モード結合に関与する領域をいう。

この時の結合係数Ｋは
Ｋ＝（κ₀ ²×ε^−γｄ）／｛β₀×γa×［１＋（κ₀／γ）］²｝
と表される。

ここで、ｄは第１のコア層２と第２のコア層３の間隔、κ₀はβ₀と第１のコア層２の屈折率で決まる量、ａは第１のコア層２および第２のコア層３の幅である。

さらに、第１のコア層２および第２のコア層３の規格化された光波エネルギーをａ（Ｌ）、ｂ（Ｌ）とすると、以下の式が成り立つ。

｜ａ（Ｌ）｜² ＝１−｜ｂ（Ｌ）｜²
｜ｂ（Ｌ）｜² ＝ｓｉｎ²（ＫＬ）
ここで、Ｌは光波進行方向の光モード結合領域の長さを表す。なお、これらの式で第１および第２のコア層は同じものとしている。

以上より、第１のコア層２の端部１１から入射した光波は、光モード結合領域において第１のコア層２と第２のコア層３の中間領域の屈折率に依存して第２のコア層２に移行し、端部２２から出力される。

本実施形態に係るセンサは、光モード結合が第１のコア層２と第２のコア層３の中間領域にある検出部４の屈折率に依存することを利用して、端部１１と端部２２の光波エネルギーを測定することで検出部４の屈折率を求め、検出部４での被検出物質の検知、検出、定量を行う。

図２は、図１のセンサを測定チップとして用いた測定装置の全体構成図である。光源２０１が発した測定光は、測定チップ２０２に導かれる。測定チップ２０２からは検出光が出射し、これを受光部２０３が受光する。

光源２０１としては半導体レーザ等を用いることができる。レーザの波長は目的に応じ適宜に選択することができる。たとえば、１．５５μｍ波長、１．３μｍ波長等の光を発する半導体レーザ等を用いる。受光部２０３としては、シリコンフォトダイオード等を用いることができる。

検出光の強度と屈折率との関係、および、屈折率と被検出物質の濃度との関係は、あらかじめ実験またはシミュレーションによって求めておき、これを検量線データ２０５として格納しておく。

解析部２０４は、受光部２０３で受光した光の強度を取得するとともに、これを、検量線データ２０５と比較することにより、被測定試料の定量分析を行う。結果は表示部２０６により表示される。

従来は単一の導波路を用いて被検出物質を捕捉したときに変化する光の吸収量や表面プラズモン共鳴状態から被検出物質の検知、検出、定量を行っているのに対して、本実施形態に係るセンサは、複数の導波路を用い、被検出物質を捕捉したときに変化する屈折率に依存する光モード結合を利用して被検出物質の検知、検出、定量を行っている。このため、微量成分を高精度で分析することができる。また単色光による測定が可能となるため装置を小型化できる。さらに、Ｓ／Ｎ比の高い測定結果を得ることが可能となる。

複数の導波路を用いることによるＳ／Ｎ比向上の理由について、以下、補足説明する。図１のセンサにおいて、端部１１から入射される入射光エネルギーをＥ_０、検出部４において吸収されるエネルギーをＥ_１としたとき、端部１２において測定を行う場合、被検出物質が存在しない場合の光出力エネルギーはＥ_０、被検出物質が存在する場合の光出力エネルギーは（Ｅ_０−Ｅ_１）となり、これらを比較することにより認識物質の分析を行うこととなる。一方、端部２２における測定では、被検出物質が存在しない場合、光モード結合に関わる因子をαとすると、光出力エネルギーはαＥ_０となる。被検出物質が存在する場合、屈折率の変動による光モード結合に与える影響をβとすると、光出力エネルギーはβαＥ_０となり、これらを比較することにより認識物質の分析を行う。一般に、Ｅ_０≫Ｅ_１であるので、端部１２での測定は、大信号Ｅ_０と微小信号Ｅ_１を同じ測定器で検出しなければならず、高いＳ／Ｎ比で測定するのは大変困難である。他方、端部２２での測定は、中間領域の形状で設定できるαによって測定レンジをα（＜１）倍に圧縮することができるので、狭レンジで高感度な受光部を用いてより高いＳ／Ｎ比で測定することができる。

図３は、コア層とクラッド層の配置に関する種々の態様を示す図である。第１のコア層２および第２のコア層３は基板１の内部に配してもよいし（図３（ａ））、基板１の上面に露出させてもよい（図３（ｂ））。また、検出部４は第１のコア層２と第２のコア層３の中間領域の一部に存してもよい（図３（ｃ））。また、第１のコア層２および第２のコア層３の上部に第２のクラッド層５を設けて、被検出物質を含む液体や気体を第１のコア層２と第２のコア層３の間に流すフロー型の光導波路センサにしてもよい（図３（ｄ））。

（第２の実施形態）
本実施形態は、表面プラズモン共鳴と光モード結合を利用した光導波路型センサに関するものである。

図４は、本実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。第１の実施形態との違いは、第１のコア層２の上部に検出部６を配置してあることである。検出部６は、被検出物質を相互作用する認識物質が金属薄膜上に付着した構造を有する。金属膜の構成材料としては、表面プラズモンの発生する金属材料、たとえば金、銀、アルミニウム等を用いることが好ましい。認識物質として利用可能な物質およびその固定化方法は、第１の実施形態で述べたものと同様である。

このセンサの動作原理について説明する。はじめに第１のコア層２の端部１１から光波を入射する。第１のコア層２を進行する光波は固有値方程式を満足する入射角と波数をもち、第１のコア層２を全反射しながら伝播していく。第１のコア層２の寸法や屈折率や進行する光波の波長などを適切に設定すると、全反射しながら伝播していく光波によるエバネッセント波と表面プラズモンの両者の波数が一致して、表面プラズマ共鳴が発生する。

他方、光波の一部は第１のコア層２から滲み出してエバネッセント波として伝播している。このエバネッセント波が第２のコア層３に到達するとき光モード結合が起こり、第１のコア層２を進行する光波のエネルギーの一部が第２のコア層３に移行する。

本実施形態では、検出部６に被検出物質が存在しないとき、検出部６における表面プラズモン共鳴条件を満たさず、検出部６に付着した受容体が被検出物質を捕捉したとき表面プラズモン共鳴条件が成立するようにセンサを構成する。表面プラズモン共鳴条件が成立する場合、検出部６に被検出物質が捕捉されたとき光波エネルギーの一部が共鳴状態を維持するエネルギーに消費され、光モード結合領域で第２のコア層３に移行する進行波エネルギーが少なくなるため、端部２２の出力が減少する。

また、本実施形態では、２本の導波路を利用し端部２２から光出力エネルギーを測定するため、Ｓ／Ｎ比の高い測定結果を得ることができる。

第１のコア層２から第二のコア層３へ移行する進行波エネルギーは、第１のコア層２を導波する光の全エネルギーに対してわずかな量を占めるにすぎない。このため、かりに端部２２ではなく端部１２において光出力エネルギーを測定したとすると、良好なＳ／Ｎ比を得ることが困難となる。これに対し本実施形態のセンサは、コア層３に移行した光の量を端部２２で測定する方式を採用するため、測定レンジを好適に設定し、狭レンジで高感度な受光部を用いて高いＳ／Ｎ比の測定を実現することができる。

なお、本実施形態では、検出部６に付着した受容体が被検出物質を捕捉して表面プラズモン共鳴条件を満たすようにセンサを構成したが、この逆に検出部６に付着した受容体が被検出物質を捕捉したときに検出部６における表面プラズモン共鳴条件がくずれるように構成してもよい。この場合、検出部６に被検出物質が存在するとき、光モード結合領域で第２のコア層３に移行する進行波エネルギーが多くなって端部22の出力が増加する。この場合も、高いＳ／Ｎ比の測定結果を得ることができる。

（第３の実施形態）
本実施形態は、表面プラズモン共鳴と光モード結合を利用した、多項目測定に適した光導波路型センサに関するものである。

図５は、本実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。
第１の基板１の表面に第２のコア層３が配置され、第２のコア層３の表面に第２のクラッド層５が配置され、第２のクラッド層５の表面に第１のコア層２が配置されている。

第１のコア層２表面の一部分に第１の金属薄膜７、第２の金属薄膜８、第3の金属薄膜９が配置されている。これらが検出部として機能する。第１のコア層２と第２のコア層３はそれぞれの金属薄膜の近傍で光モード結合するように薄い第２のクラッド層５を介して対向している。その部分を第１の結合部３０、第２の結合部３１、第３の結合部３２とする。

第１の金属薄膜７，第２の金属薄膜８および第３の金属薄膜９の表面には、それぞれ、異なる被検出物質に対して相互作用する認識物質が配されている。これにより、どの被検出物質が金属薄膜と相互作用しているかが分かるようになっている。認識物質として利用可能な物質およびその固定化方法は、第１の実施形態で述べたものと同様である。

端部１１から第１のコア層２に入射した光波が第１の金属薄膜７と表面プラズモン共鳴しない場合、光波は第１の金属薄膜７を通過し、進行波エネルギーの一部（たとえば２０％）は第１の結合部３０で第２のコア層３に移行する。

端部１１から第１のコア層２に入射した光波が第１の金属薄膜７と表面プラズモン共鳴する場合、進行波エネルギーは共鳴エネルギーに転化されるので、第１の結合部３０で第２のコア層３に移行するエネルギーはほとんどゼロとなる。同様に、第２の金属薄膜８および第２の結合部３１、第３の金属薄膜９および第３の結合部３２でも、表面プラズモン共鳴の発生に依存して第２のコア層３へ移行するエネルギーの量が決まる。

よって、端部２２での出力光のエネルギーを測定すれば、どの金属薄膜（検出部）で表面プラズモン共鳴が起こっているかが分かり、被検出物質の検出、定量を行うことが可能となる。

被検出物質の有無と表面プラズモンとの関係は、適宜に設定することができる。初期条件では金属薄膜７等における表面プラズモン共鳴条件を満たさず、金属薄膜７等が被検出物質を捕捉したとき表面プラズモン共鳴条件が成立するようにセンサを構成してもよいし、その逆に、初期条件では金属薄膜７等における表面プラズモン共鳴条件を満たし、金属薄膜７等が被検出物質を捕捉したとき表面プラズモン共鳴条件がくずれるようにセンサを構成してもよい。いずれの場合でも、端部２２での出力光のエネルギーを測定すれば、被検出物質の測定を行うことができる。

本実施形態に係るセンサは、単一波長の光を用いて測定する方式としてもよいし、複数の波長の光を用いて測定する方式としてもよい。

単一波長を用いる場合、金属薄膜７〜９の面積や結合部３０〜３２の間隔を適宜に設計し、端部２２での出力光のエネルギーの測定結果からいずれの金属膜で金属薄膜と被検出物質との相互作用が起こっているかがわかるように構成する。

複数の波長を用いる場合は、以下のようにセンサを構成する。すなわち、λ_１の入射光に対しては結合部３０、λ_２の入射光に対しては結合部３１、λ_３の入射光に対しては結合部３２でのみ、それぞれ光の移行が起こり得るように結合部３０〜３２の間隔を設計し波長λ_１〜λ_３を選択する。このように構成したセンサに対し、金属薄膜７〜９へ試料を含む液体を接触させた後、波長λ_１〜λ_３の光を順次入射し、端部２２にて光出力エネルギーを測定する。各波長の入射光に対する光出力を得ることで、いずれの金属薄膜で被検出物質との相互作用が起こっているか、すなわち、どのような被検出物質が試料中に存在するかを知ることができる。

本実施形態においては、金属膜７〜９を備える構成としたが、４以上の金属膜を備える構成とすることもできる。すなわち、ｎ個の金属膜を備えｎ種類の被検出物質の測定が可能なセンサとすることができる。この場合、測定現場においてｎ種類の被検出物質からｍ種類の測定対象被検出物質を選択し、これに応じてセンサを調整できるように構成してもよい。たとえば、使用前は各金属膜の表面または各金属膜の表面に至る試料導入口をシール材で被覆しておき、使用時において測定対象のｍ種類の被検出物質に対応する金属膜についてシール材を剥離する。こうすることにより、一種類のセンサを用意することで多様な測定が可能となる。測定時には、測定対象以外の被検出物質に対応する金属膜はシールされたままとなり、ノイズの少ない測定結果を得ることができる。

（第４の実施形態）
本実施形態では、複数の被検出物質を同時に分析するセンサを示す。図６は、本実施形態に係るセンサの構成を示す図である。図６（ａ）はセンサの上面図であり、図６（ｂ）は図６（ａ）のＡ−Ａ'断面図であり、図６（ｃ）は図６（ａ）のＢ−Ｂ'断面図である。

基板１の表面には、第１のコア層２、第２のコア層３および第３のコア層４０が設けられている。第１のコア層２と第２のコア層３が間隔Ｄ_１を隔てて隣接する光結合領域の上部に検出部４が設けられている。また、第１のコア層２と第３のコア層４０が間隔Ｄ_２を隔てて隣接する光結合領域の上部には検出部４４が設けられている。検出部４、４４は、基板１、第１のコア層２および第２のコア層３の表面に、所定の認識物質を固定化した領域である。本実施形態では、認識物質として、被検出物質を捕捉したとき検出部４、４４の屈折率が変化する物質を用いる。捕捉の態様は特に制限がなく、吸着または結合のいずれであってもよい。認識物質として利用可能な物質およびその固定化方法は、第１の実施形態で述べたものと同様である。

検出部４および検出部４４は同一のセルの内部に配置され、このセルに試料が導入されることにより複数成分の同時測定が行われるように構成されている。なお、セルの形態は、固定セルでもフローセルでもよい。

検出部４および検出部４４に固定化された各認識物質は、それぞれ異なる被検出物質と反応する。このため、端部２２および端部４２における光出力エネルギーをそれぞれ測定することにより、試料中の複数被検出物質について測定できる。

本実施形態のセンサは、すでに述べた作用効果にくわえ、複数成分を同時測定でき、微量な試料を迅速かつ正確に分析することができるという効果を奏する。

（第５の実施形態）
本実施形態は、表面プラズモン共鳴と光モード結合を利用した、多項目測定に適した光導波路型センサに関するものである。図７および図８は、本実施形態に係るセンサの構成を示す図である。

図７はセンサの上面図である。基板１の表面には、第１のコア層２および第２のコア層３が設けられている。第１のコア層２と第２のコア層３が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域が３カ所設けられており、各結合領域に検出部５１、５２、５３が設けられている。各検出部には、それぞれ、異なる認識物質が表面に固定化されている。

図８は図７のＡ−Ａ'断面図である。基板１の表面に第１のコア層２および第２のコア層３が設けられている。基板１上に、第一のカバー部材５５と第二のカバー部材５６が積層しており、第一のカバー部材５５には間隙部が設けられている。第一のカバー部材５５および第二のカバー部材５６は、第１のコア層２および第２のコア層３よりも低い屈折率を有する。間隙部の底面には、第１のコア層２、第２のコア層３およびこれらに挟まれた領域と接するように検出部５３が設けられている。検出部５３上の空間は、流路５８となっている。

流路５８は、図７において、第１のコア層２および第２のコア層３と平行するように形成され、その底面に検出部５１、５２、５３の上面が露出するように構成されている。流路５８に試料を流動させると、試料中の所定成分が、その種類に応じて検出部５１、５２、５３の上面へ選択的に捕捉される。これにより、第１のコア層２から第２のコア層３への光の移行量が変化する。この変化量を把握することにより、いずれの検出部で被検出物質が捕捉されたかがわかり、その物質の検出、定量を行うことができる。

（第６の実施形態）
本実施形態では、光ファイバを用いたセンサの例について説明する。図９は、本実施形態に係るセンサに用いる光ファイバの構造を示す図である。相対的に高い屈折率を有するコア１０２の周囲を、相対的に低い屈折率を有するクラッド１０１が覆う構成となっている。

図１０は、本実施形態に係るセンサの構造を示す図である。このセンサは、基板１０１上に、第１の光ファイバ１０４と第２の光ファイバ１０６とが並行して配置された構成となっている。第１の光ファイバ１０４および第２の光ファイバ１０６は、図中、中央部の光結合領域において、他の領域と比べて狭い間隔で平行に配置されている。光結合領域では、各光ファイバのコアが露出している。

図１０（ｂ）は、図１０（ａ）のＡ−Ａ'断面図であり、光結合領域の断面構造を示す図である。第１の光ファイバ１０４のコア１０５および第２の光ファイバ１０６のコア１０７は、下地材１０８の表面に固定化され、これらのコアの間に検出部１１０が設けられている。検出部１１０の表面には、特定の被検出物質に対して相互作用を示す認識物質が固定化されている。認識物質の種類、固定化方法は、第１の実施形態等で述べたものと同様である。

第１の光ファイバ１０４の一端から入射した測定光Ｌ_１の一部は、光結合領域において第２の光ファイバ１０６に移行し、検出光Ｌ_２として観測される（図１０（ａ））。ここで、検出部１１０に所定の被検出物質が付着すると、検出部１１０の屈折率が変化し、コア１０５からコア１０７への光の移行量が変化する（図１０（ｂ））。これにより、被検出物質の分析を行うことができる。
本実施形態のセンサによれば、微量試料を高精度で測定することができる。

（第７の実施形態）
本実施形態に係る測定装置は、人間等の体液を採取し、これをセンサに導き、測定を行うように構成されている。図１１は、本実施形態に係る測定装置１２０の概略構造を示す図である。この装置は、本体１２２にセンサがはめ込まれた形態を有する。図１２は、図１１の装置を構成する部材の構成を示す図である。この装置は、図１２（ａ）に示す本体１２２と、図１２（ｂ）に示すセンサ１３０からなっている。センサ１３０は本体１２２に対して着脱可能に構成されている。このため、測定目的に応じてセンサの種類を選択し本体１２２に取り付けることができるようになっている。ここでは、本体１２２に設けられた凹部１２４（図１２（ａ））にセンサ１３０をはめ込む方式としているが、これに限らず種々の構成を採用することができる。たとえば、本体１２２に溝部を設け、センサ１３０を横からスライド式に挿入する方式とすることもできる。

図１１において、第１導波路１２６の入射端には、光源が接続される。一方、第２導波路１２７の出射端には受光器が接続される。光源としては半導体レーザを用い、受光器としてはシリコンフォトダイオードを用いる。
図１４（ａ）に示すように、光を効率よく導波路１２６に導波するため本体１２２の縁部に導波路Ａを設ける。また、図１４（ｂ）に示すように導波路Ａに代えてレンズＢを付加してもよい。レンズＢはプリズムと呼んでもよい。以上のようにして、光の損失を抑えつつ導波路１２６に効率良く入力光を導入することができる。なお、導波路Ａ、Ｂの材料は、特に限定されないが本体１２２と同種の材料を用い、本体１２２の形成時に同時に設けることができる。

本体１２２は、熱可塑性樹脂を用い射出成形等により作製する。本実施形態では、ポリエチレンテレフタラートにより本体１２２を構成する。大きさは、たとえば２０ｍｍ×２０ｍｍとする。

センサ１３０は、すでに実施の形態で述べた構成のものを用いることができる。ここでは、第１の実施の形態（図１）に示したものと類似の構造のセンサを用いた。センサ１３０は、図１２（ｂ）に示すように、クラッドの役割を果たす蓋部１２８に、測定光が導入される第１導波路１２６と、検出光が取り出される第２導波路１２７とが離間して設けられた構成となっている。第１導波路１２６および第２導波路１２７は、蓋部１２８や空気、血液等より高い屈折率を有する材料により構成されている。

センサ１３０内の検出部４（図１）には、血液中の所定成分が吸着または結合する認識物質が配されている。

図１１に示す装置の使用方法について、血液を検体とする場合を例に説明する。血液は、針１２１から導入される。導入した血液は遠心分離や試薬と混合することにより、流路１２３を経てセンサ１３０内の検出部４に導かれる。検出部４に導かれた血液は、第１の実施の形態で述べた動作原理により測定が行われ、目的とする成分が定量される。すなわち、図１１に示すように第１導波路１２６へ測定光を導入し、第２導波路１２７から検出光を取り出す。この検出光のエネルギーを測定することで目的成分の定量を行うことができる。

本実施形態の装置によれば、同一装置により体液を採取し測定を行うため、迅速な測定を実現できる。また、採取した体液をすぐに測定するため、正確な測定結果を得ることができる。また、センサを着脱可能にしているため、多様な測定目的に対応することができる。

実施例１
本実施例では、第１の実施の形態で示したのと同様の構成のセンサを用い、測定を行った。

本実施例に係るセンサは以下のようにして作製した。コア層の材料としてPMMA（ポリメタクリル酸メチル）を採用した。厚さ１ｍｍのPMMA（屈折率１.４９）の基板上に第１のコア層２および第２のコア層３になるべき部分をマスクで覆った。第１のコア層２および第２のコア層３の幅は1μｍで、長さは３０ｍｍである。また、第１のコア層２と第２のコア層３の最短距離は０.５μｍである。

マスクで覆われていない領域を深さ1μｍだけエッチングにて除去した。その上に基板１になるアクリル樹脂（屈折率１.３３）を加熱しながらプレスした。その後PMMA表面を研磨すると、基板１に覆われた第１のコア層２および第２のコア層３を得ることができる。

第１のコア層２および第２のコア層３の中間領域に検出部４としてデキストラン上にアビジンを固定化した。端部１１から波長６７０ｎｍのレーザ光を入射しながら被検出物質であるビオチンを含む溶液を検出部４上に滴下し、端部２２からの出力光を測定した。

図１３は、測定結果を示す図である。図に示すように、検出部４が被検出物質を捕捉するに従い端部２２の出力光エネルギーが大きくなった。この変動値より検出部４が捕捉した被検出物質の有無や種類、量について分析することができる。

実施例２
本実施例では、第１の実施の形態で示したのと同様の構成のセンサを用い、測定を行った。センサの構成、測定条件は以下のとおりとした。

測定光の波長：１.５５μｍ
第１のコアの屈折率：１.５
第２のコアの屈折率：１.５
基板の屈折率：１.４９
コアの間隔：２.４μｍ
導波モードの伝播角：３.０１deg
反応部の長さ：屈折率が１.３３のとき第１のコアから第２のコアへエネルギーが１００％移行するように設定。

図１５は、測定結果を示す図である。図１５において、グラフの横軸は反応部の屈折率（水の屈折率１.３３から順次大きくした。）を示し、グラフの縦軸は、第１のコアから第２のコアへの光波エネルギーの移行率を示す。反応部の屈折率が大きくなるにつれエネルギー移行率が減少していくことがわかる。

屈折率の０.００１の変動分は、タンパク質が表面に１ｎｇ／ｍｍ^２付着することに相当する。従来のＳＰＲセンサの実際上の分解能は１０ｎｇ／ｍｍ^２である。これは屈折率の変動分としては０.０１に相当するので、下記のグラフより出力光の強度変化１０％に相当する（１.３３から１.３４の場合）。このことから、本実施例のセンサによれば、従来のＳＰＲセンサ以上の測定感度を達成できることがわかる。

実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。図１のセンサを測定チップとして用いた測定装置の全体構成図である。コア層とクラッド層の配置に関する種々の態様を示す図である。実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。実施形態に係るセンサの構成を示す図である。実施形態に係る光導波路型センサの概略構造を示す図である。実施形態に係るセンサの構成を示す図である。実施形態に係るセンサに用いる光ファイバの構造を示す図である。実施形態に係るセンサの構造を示す図である。実施形態に係る装置の概略構造を示す図である。図１１の装置を構成する部材の構成を示す図である。実施例における測定結果を示す図である。導波路接続部の構造を説明するための図である。実施例における測定結果を示す図である。

符号の説明

１基板
２第１のコア層
３第２のコア層
４検出部
５クラッド層
６検出部
７金属薄膜
８金属薄膜
９金属薄膜
１１端部
１２端部
２２端部
３０結合部
３１結合部
３２結合部
４０コア層
４２端部
４４検出部
５１検出部
５３検出部
５５カバー部材
５６カバー部材
５８流路
１０１クラッド
１０１基板
１０２コア
１０４光ファイバ
１０５コア
１０６光ファイバ
１０７コア
１０８下地材
１１０検出部
１２０測定装置
１２１針
１２２本体
１２３流路
１２４凹部
１２６導波路
１２７導波路
１２８蓋部
１３０センサ
２０１光源
２０２測定チップ
２０３受光部
２０４解析部
２０５検量線データ
２０６表示部

Claims

測定光の入射端を備える第一の導波路と、
検出光の出射端を備える第二の導波路と、
前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有し、
前記光結合領域において、前記第一の導波路と前記第二の導波路との間に、被検出物質と相互作用する検出部が設けられたことを特徴とする光導波路型センサ。
測定光の入射端を備える第一の導波路と、
検出光の出射端を備える第二の導波路と、
前記第一の導波路および前記第二の導波路が所定の間隔を隔てて隣接する光結合領域とを有し、
前記第一の導波路の前記入射端から前記光結合領域へ至る領域の上部に、被検出物質と相互作用する検出部が設けられたことを特徴とする光導波路型センサ。
請求項２に記載の光導波路型センサにおいて、
前記検出部は金属膜を含むことを特徴とする光導波路型センサ。
請求項１乃至３いずれかに記載の光導波路型センサにおいて、
前記検出部の表面に、被検出物質を選択的に捕捉する認識物質が配されたことを特徴とする光導波路型センサ。
請求項１乃至４いずれかに記載の光導波路型センサにおいて、
前記検出部を複数備え、各検出部に、それぞれ異なる認識物質が配されたことを特徴とする光導波路型センサ。
請求項１乃至５いずれかに記載の光導波路型センサにおいて、
前記検出部に接して流路が設けられ、該流路に前記検出部の表面が露出していることを特徴とする光導波路型センサ。
体液採取部と、
体液採取部により採取された前記体液を分析するセンサと、
前記体液採取部から前記センサへ前記体液を導く流路と、
を備える測定装置であって、
前記センサは、請求項１乃至６いずれかに記載のセンサであって、前記流路は前記センサに含まれる検出部へ前記体液を導くように構成されていることを特徴とする測定装置。