JP3824643B2 - 方法 - Google Patents

Description

本発明は、１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オンの製造方法、およびそれにより製造された化合物を工業用の生物致死薬として使用することに関する。
１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン（以下“ＢＩＴ”）は、工業用の生物致死薬としてそれらを使用することを含めて、以前から知られていた。
英国特許第８４８，１３０号に示されるように、ＢＩＴを製造するには３つの一般的方法がある。
第１の方法は、ハロゲン化２−ハロゲノチオベンゾイルを製造し、これを第一級アミンと反応させてＮ−置換ＢＩＴを得るものである。ハロゲン化２−ハロゲノチオベンゾイルは、一般に２，２′−ジチオ−ビス−安息香酸のジスルフィド結合をハロゲンで開裂し、同時に、または次いで、そのカルボン酸基を酸ハロゲン化物に転化することにより製造される。
第２の方法は、２−ハロゲノチオベンズアミドを製造し、この化合物を酸またはアルカリの存在下で環化するものである。２−ハロゲノチオベンズアミドは、一般に２，２′−ジチオ−ビス−安息香酸をビスアミドに転化し、次いでジスルフィド結合をハロゲンで開裂させることにより製造される。ハロゲンは塩化スルフリルにより供給される塩素である場合が多い。
第３の方法は、２，２′−ジチオ−ビス−ベンズアミドを水酸化ナトリウム溶液の存在下での加熱により不均化することを伴う。
環境に対する要求が高まったため、ＢＩＴの製造に際してビスアミド前駆体のジスルフィド結合をハロゲンで開裂させる方法を避けることが次第に要望されてきている。これらはペンタハロフェノール、特にペンタクロロフェノール類を生成する可能性があるからである。したがってハロゲンによらない環化法で２，２′−ジチオビスアミド（以下“ビスアミド”）をＢＩＴに転化する代替法が求められている。
そのような方法の１つは、欧州特許ＥＰ１８７，３４９号に開示されるようにビスアミドをアルカリ中で酸素または酸素放出剤の存在下に不均化するものである。この方法は高い収率のＢＩＴ自身および６−クロロ−ＢＩＴを与える。Ｎ−アルキル−ＢＩＴ誘導体の例は記録がない。
ビスアミドのジスルフィド結合はビスルファイトを用いて開裂させることもでき、これによりブンテ（Ｂｕｎｔｅ）塩が生成し、次いでこれをアルカリ性条件下で環化してＢＩＴを得ることができる。ブンテ塩およびＢＩＴを製造するためのこのような一般的反応はＴｙｒｒｅｌｌ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２６ １７５３（１９８５））により示され、その際アミド基中にアミノ置換基を含むビスアミド前駆物質を使用する。この文献には、アミド置換基中にピペリジニル基をもつビスアミドから収率４７％のブンテ塩を得た１例が示されているにすぎない。Ｎ−エチル−ピペリジニル基およびＮ−エチル−ピロリジニル基を含む他の２種のＢＩＴ誘導体の製造もＢａｇｇａｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８ １６６１−１６６７，１９８５に示され、これはブンテ塩を中間体として用いているが、この場合もビスアミドからのＢＩＴの全収率はそれぞれ２２％および２１％と低い。この製造方法は、ＬｅｃｈｅｒらがＪ．Ｏ．Ｃ．２０ ４７５（１９５５）に示したジフェニルジスルフィドの場合に見られるように、置換基に対して敏感な可能性があるため、それ以上は追求されなかったと思われる。そこには、ビス−（３−ニトロフェニル）ジスルフィド、ビス−（２−アミノフェニル）ジスルフィド、ビス−（２−ベンゾイルアミノフェニル）ジスルフィドの場合には良好な収率のブンテ塩が得られ、ジフェニルジスルフィドからの収率は低かったと示されている。ビス−（２−ニトロフェニル）ジスルフィド、ビス−（２−メトキシフェニル）ジスルフィドおよび２，２′−ジチオビスベンゾチアゾールからはブンテ塩が確認されなかった。ジフェニルジスルフィドからのブンテ塩の収率は明らかに特に２−置換基の性質によって影響されるので、ビスアミドの場合のように２−カルボンアミド基の存在が高収率のブンテ塩を与えるか否かはＬｅｃｈｅｒの文献に示されていない。
本発明者らは、ある種のビスアミドをビスルファイトおよび特にビスルファイト放出剤との反応によって高収率でブンテ塩に転化でき、こうして得たブンテ塩を容易にＢＩＴに転化できることを今回見出した。この方法を用いて得たＮ−アルキル−ＢＩＴの収率は、欧州特許ＥＰ１８７，３４９号に開示される方法を用いて得たものより高い。
本発明によれば、式１のＢＩＴ

の製造方法であって、式２のビスアミド

を、水中または水を含有する有機液体中でビスルファイトもしくはビスルファイト放出剤またはその混合物と反応させることを含む方法
［これらの式中、
Ｒは水素、シクロアルキル、アルキル、下記のもので置換されたアルキル：ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ_1-6−アルコキシ、カルボキシ、カルボンアミド、スルホンアミド、ニトリルもしくはアリール；または所望により置換されたアリールであり；
Ｘはハロゲン、ニトロ、アルコキシまたはニトリルであり；そして
ｎは０−４である］
が提供される。。
Ｒがアルキルである場合、それは直鎖であっても、分枝鎖であってもよく、好ましくはＣ_1-20−アルキル、より好ましくはＣ_1-12−アルキル、特にＣ_1-8−アルキルである。そのような基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−デシルおよびｎ−ドデシルである。
Ｒがシクロアルキルである場合、この脂環は好ましくは最高８個の炭素原子を含み、たとえばシクロプロピル、特にシクロヘキシルである。
Ｒがアリールである場合、それは好ましくは最高１０個の炭素原子を含み、特にフェニルである。
Ｒが置換アリールである場合、置換基は置換アルキルにつき述べたものであってよい。
Ｒがアリールで置換されたアルキルである場合、アリール基は好ましくはフェニルであり、特にベンジル、殊に２−フェニルエチルである。これらの置換アルキル基中のフェニル環はそれ自体がさらに置換アリールにつき述べたように置換されていてもよいが、好ましくは置換されていない。
ハロゲンはフッ素、ヨウ素、臭素、特に塩素を意味する。
好ましくはｎはゼロである。
ビスルファイト放出剤は水性媒質中でビスルファイトイオンを生じるいかなる物質であってもよく、好ましくは水性アルカリ性媒質中の二酸化硫黄、特にメタビスルファイトである。
ビスアミドとビスルファイトまたはビスルファイト放出剤との反応は、酸素または金属、たとえば銅、鉄およびコバルト（これらは塩として存在してもよい）により触媒することができる。
式１のＢＩＴ中のＲがＨである場合、ＢＩＴはそれとアルカリ金属またはアンモニアとの塩の形でも製造できる。アルカリ金属の例はカリウム、および特にリチウムまたはナトリウムである。
Ｒが非置換アルキルまたは２−フェニルエチルであることが特に好ましい。
Ｒがメチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−オクチル、２−フェニルエチル、２−エチルブチルおよび２−エチルヘキシルである場合に良好な結果が得られた。
ビスルファイトまたはメタビスルファイトは好ましくは水溶性塩、たとえばアルカリ金属塩またはアンモニウム塩の形で存在する。好ましいアルカリ金属はリチウム、カリウム、および特にナトリウムである。
メタビスルファイトは多くの場合、より高い収率のブンテ塩、したがってＢＩＴを与えるので好ましい。
ビスルファイトまたはビスルファイト放出剤の量は、ビスアミド１モルにつき好ましくは少なくとも１モル、より好ましくは少なくとも２モルである。一般に大過剰のビスルファイトまたはビスルファイト放出剤の使用には利点はない。したがってメタビスルファイトの量は、ビスアミド１モルにつき好ましくは８モル未満、特に５モル未満のメタビスルファイトである。ビスアミド１モルにつき２．５〜３モル、たとえば２．７５モルのメタビスルファイトを用いて、より高いＮ−アルキル−ＢＩＴの収率が得られた。ビスルファイトの場合、ビスルファイトの量はビスアミド１モルにつき好ましくは１０モル未満、特に８モル未満のビスルファイトである。
前記のように、ビスアミドをビスルファイトまたはビスルファイト放出剤と反応させる際の媒質は水であってもよく、これはＢＩＴ自身（式１、ＲがＨである）およびＮ−Ｃ_1-2−アルキル−ＢＩＴに有効な反応媒質であることが見出された。しかしＮ−置換−ＢＩＴについては、反応媒質は好ましくは有機液体である。
有機液体は親水性または疎水性のいずれであってもよいが、好ましくは親水性である。
有機液体が疎水性である場合、それは好ましくはビスアミドに対する溶剤であり、脂肪族炭化水素、塩素化脂肪族炭化水素、エーテル類、エステルまたは芳香族炭化水素であってもよい。疎水性有機液体の例は、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン、パークロロエチレン、トリクロロエタン、ｎ−ヘプタン、石油エーテル、ジエチルエーテル、酢酸エチルおよびトルエンである。
有機液体が疎水性である場合、ビスルファイトまたはビスルファイト放出剤を水に溶解し、そして２層の混合によりビスアミドをブンテ塩に転化させてもよい。ブンテ塩は水溶性であり、水層中に保持され、そこから簡単な相分離により容易に分離できる。
有機液体が親水性である場合、それは好ましくはグリコール類、ケトン類、カルビトール、アミド、スルホキシド、特にアルコール類である。それらの溶剤の例は、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルおよびエチルカルビトール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｔ−ブタノールであり、その混合物も含まれる。メタノール、エタノールおよびエチレングリコールが特に好ましく、殊にメタノールが好ましい。
親水性液体がビスルファイトまたはビスルファイト放出剤を溶解するのに十分な水を含有することも好ましい。ビスルファイトの場合、水の量は有機液体の量に対して好ましくは５％より多く、より好ましくは１０％より多く、特に２０％より多い。水の量は有機液体の重量に対して１００％未満、より好ましくは７０％未満、特に５０％未満であることも好ましい。
メタビスルファイトの場合、水の量は有機液体の重量に対して好ましくは少なくとも１％、より好ましくは少なくとも２％、特に少なくとも４％である。水の量は有機液体の重量に対して好ましくは２０％未満、より好ましくは１５％未満、特に１２％未満である。有機液体に対する水の量が６〜１０％、特に約８％である場合に良好な結果が得られた。
ビスルファイトまたはメタビスルファイトを有機液体に水溶液または水性スラリーとして添加してもよいが、好ましくは固体状で有機液体中のビスアミドに添加する。これはメタビスルファイトの場合に特に有利である。
ブンテ塩の形成はきわめて容易であり、ビスアミド、ビスルファイトおよび／またはビスルファイト放出剤を有機液体中で１００℃より低い温度に加熱することにより実施できる。簡便には、反応を水、有機液体または有機液体／水混合物中で還流下に実施することが好ましい。
ブンテ塩は当技術分野で既知のいずれかの方法、たとえば濾過、または水、有機液体もしくは有機液体／水混合物の蒸発により単離できる。好ましい１方法においては、ブンテ塩に対する非溶剤である疎水性液体を添加して、親水性液体または親水性液体／水混合物を共沸混合物として除去する。有機液体が親水性である場合に他の好ましい方法は、ブンテ塩を分離／沈降させるより多量の水を添加することである。この後者の方法はアルキル鎖中に３個より多い炭素原子を含むＮ−アルキル−ＢＩＴに特に有効であることが見出された。
水および／または親水性液体と共沸混合物を形成する好ましい疎水性液体の例は、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンおよびメチルシクロヘキサンである。
共沸混合物を形成する好ましい疎水性液体はトルエンである。
こうして得たブンテ塩は、ブンテ塩をアルカリ、特にアルカリ水溶液で処理することにより高収率で転化することができ、これは大部分の場合定量的である。好ましくはアルカリはアルカリ金属またはアンモニアの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩である。水酸化物が好ましい。好ましいアルカリ金属はリチウム、カリウム、特にナトリウムである。
アルカリの量はさほど重要ではないが、一般にブンテ塩の量に対して大過剰である。アルカリ水溶液中のアルカリの量は９を越える、より好ましくは１１を越える、特に１３を越えるｐＨを与えるのに十分であることが好ましい。
ＢＩＴを形成するブンテ塩の環化はアルカリの存在下に速やかに起こり、一般にこの反応は２０−３０℃で行うことができる。これより高い温度は普通は必要ない。
ブンテ塩を単離した時点でこれをそのままアルカリ水溶液で処理すると、Ｎ−置換−ＢＩＴが油または固体として分離する。
ブンテ塩が疎水性液体中に分散液として存在する場合、この分散液をアルカリ水溶液で処理することができ、その結果ＢＩＴは生成した時点でこの疎水性液体に溶解する。次いでいずれか好都合な方法、たとえば蒸発または液体の水蒸気ストリッピングにより疎水性液体を除去することによって、ＢＩＴを単離できる。
実際のＢＩＴおよびその後のそれの商業的用途によっては、その後その中にＢ−ＩＴを配合する予定の疎水性液体を選ぶことが時に好都合である。これによりまずＢＩＴを単離する必要性が除かれるからである。
前記のように、ビスアミドは２，２′−ジチオビス−安息香酸（以下、ＤＴＢＡ）から得られ、これにはしばしば式３のポリスルフィドが混入している：

式中、Ｘおよびｎは前記に定義したものであり；そして
ｐは１または２である。
これらのポリスルフィドを含有するＤＴＢＡをビスアミドに転化すると、ビスアミドもこれらの混入物質ポリスルフィドを含有する。これらのビスアミドを、ジスルフィドを開裂させるハロゲンを用いてＢＩＴに転化する際、これらのポリスルフィドの存在はＢＩＴの収率に不利な影響を及ぼす。ビスアミド中にポリスルフィドその他の混入物質が存在すると、許容し得ないほどＢＩＴが変色する可能性もある。
これらのポリスルフィドもビスルファイトまたはビスルファイト放出剤と反応してブンテ塩を高収率で与えることができ、またこれらのポリスルフィドまたはポリスルフィド含有ビスアミドから得たＢＩＴはジスルフィド結合をハロゲンで開裂した場合に得られるより許容しうる色を示すことが今回見出された。
本発明の他の態様によれば、ＢＩＴの製造方法であって、式４のポリスルフィド：

［式中、Ｒ、Ｘ、ｎおよびｐは前記に定義したものである］または式４のポリスルフィドを含有する式２のビスアミドを、水中または水を含有する有機液体中においてビスルファィトおよび／またはメタビスルファィトあるいはその混合物と反応させることを含む方法が提供される。
式４のポリスルフィドがビスアミド中に混入物質として存在する場合、それはビスアミドの重量に対して好ましくは５０％重量未満、より好ましくは２０重量％未満、特に１０重量％未満である。
前記のように、ＢＩＴを製造するための１方法はハロゲン化２−ハロゲノチオベンゾイルを第一級アミンまたはアンモニアと反応させることによるものである。ハロゲン化２−ハロゲノチオベンゾイルはＤＴＢＡのジスルフィド結合をハロゲンで開裂し、同時に、または次いで酸ハロゲン化物を形成することにより製造される。ＤＴＢＡがポリスルフィドを含有する場合、第一級アミンまたはアンモニアとの反応生成物はＢＩＴならびに式２および４の混合ビスアミドである。これによってＢＩＴの収率は低下する。これらのＢＩＴと混合ビスアミドとの混合物をビスルファイトまたはビスルファイト放出剤で処理して、ＢＩＴおよび混合ビスアミドをそれらのブンテ塩に転化し、次いでこのブンテ塩をアルカリで処理してＢＩＴとなすことによって、この混合物を高品質のＢＩＴに転化できることが今回見出された。
本発明のさらに他の態様によれば、式１のＢＩＴ：

の製造方法であって、式１のＢＩＴおよび式５のビスアミドの混合物：

［これらの式中、
Ｘ、Ｒおよびｎは前記に定義したものであり；そして
ｑは０、１または２である］
を、水中または水を含有する有機液体中においてビスルファイトもしくはビスルファイト放出剤またはその混合物で処理することを含む方法が提供される。
ＢＩＴは既知の工業用の生物致死薬であり、したがって本発明の別の側面によれば、工業用の生物致死薬、特に殺真菌薬、殊に塗膜用の殺真菌薬およびプラスチック材料用の殺真菌薬としての、本発明方法により製造されたＢＩＴの使用が提供される。
本発明を以下の実施例に、より詳細に説明する。実施例中で述べた部は、別途指示しない限りすべて重量部である。
実施例１
メタビスルファイトを用いたＮ−ｎ−ブチル−ＢＩＴの製造
粗製ジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド）（乾燥重量６０％のビスアミドおよびポリスルフィド、１３重量％のＮ−ｎ−ブチルベンゾイソチアゾリン−３−オン、残りは未確認）（１２．８部）、メタ亜硫酸水素ナトリウム（１１．４部）、メタノール（５９部）および水（５部）の混合物を４時間、還流下に加熱および撹拌した。次いで反応混合物を冷却し、脱色用カーボン（０．５部）と共に２０〜２５℃で３０分間撹拌し、次いで濾過した。トルエン（６５部）を濾液に添加し、大部分のメタノール／水を共沸蒸留により除去すると、ブンテ塩がトルエン中の懸濁液として得られた。このトルエン懸濁液に水（１００部）を添加し、４７％水酸化ナトリウム溶液の添加により水相のｐＨを１３．２５より高くした。２０〜２５℃で３０分間撹拌したのち、ブンテ塩は完全に環化してＮ−ｎ−ブチル−ＢＩＴになり、トルエン相に溶解した。このトルエン相を分離し、水で洗浄し（２５部で２回）、トルエンを蒸発により除去した。Ｎ−ｎ−ブチル−ＢＩＴを黄色の油（１０．８部）として得た。粗製ビスアミドを基準とした収率は理論値の９５％である。
実施例２
ビスルファイトを用いたＮ−ｎ−ブチル−ＢＩＴの製造
ジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド）（乾燥重量８６．５％、残りは未確認）（４．０部）、メタノール（１５．６部）および亜硫酸水素ナトリウム溶液（５８．５％のＳＯ₂、４．９３部の亜硫酸水素ナトリウム、１３．２部の水）の混合物を２時間、還流下に加熱および撹拌した。次いで反応体を冷却し、脱色用カーボン（０．１部）と共に２０〜２５℃で１０分間撹拌し、濾過した。固体をメタノール／水（２：１）（１０部）で洗浄し、洗液を濾液と、合わせた。４７％水酸化ナトリウム液を濾液に添加してｐＨを１３．５に高め、２０〜２５℃で３０分間撹拌を続けて、ブンテ塩をＢＩＴに転化した。次いでＢＩＴをトルエン（５０部）中へ抽出し、トルエン相を分離し、水で洗浄した（２５部で２回）。最後にトルエンを蒸発により除去すると、Ｎ−ｎ−ブチル−ＢＩＴが淡黄色の油（２．４２部）として回収された。ビスアミドを基準とした収率は理論値の７０％である。
比較例Ａ
酸素を用いたＮ−ｎ−ブチル−ＢＩＴの製造
ジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−ｎ−ブチルベンズアミド）（乾燥重量５８．８％のビスアミド、９．２％のＮ−ｎ−ブチル−ＢＩＴ、残りは未確認）（２０．５部）、水（２００部）、メタノール（２０部）および水酸化ナトリウム水溶液（４７％水酸化ナトリウム；１２．８部）の混合物を５５℃で２４時間、反応混合物に酸素ガスをガス３ｍｌ／秒の速度で吹き込みながら撹拌した。
次いで反応体を冷却し、Ｎ−ｎ−ブチル−ＢＩＴをジクロロメタン（２００部）中へ抽出した。有機相を分離し、水で洗浄し（１１０部で２回）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いでジクロロメタンを蒸発させると、Ｎ−ｎ−ブチル−ＢＩＴが暗色の油（９．４部）として残留した。収率は４９．５％である。これは実施例２の方法、特に実施例１の方法で得たものよりはるかに低い収率である。
実施例３
メタビスルファイトを用いたＮ−ｎ−ヘキシル−ＢＩＴの製造
粗製ジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−ｎ−ヘキシルベンズアミド）（９９％濃度のもの３０部、０．０６３Ｍ）をメタノール（１５５部）に溶解した。水（１３．１部）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（３１．１部）を添加し、反応体を６時間、還流下に撹拌した。次いで反応体を冷却し、トルエン（１６９部）を添加し、大部分のメタノールおよび水を加熱により共沸混合物として除去すると、ブンテ塩がトルエン中の懸濁液として得られた。水（１５５部）を添加し、次いで苛性ソーダ液（４３．３部、４７％（ｗ／ｗ）濃度）を添加し、反応体を４０〜４５℃で１時間撹拌すると、ブンテ塩は環化してＮ−ｎ−ヘキシル−ＢＩＴとなり、トルエン相に溶解した。
次いで水（１６部）中の活性炭（１．１３部）を添加し、反応体を４０〜４５℃でさらに４０分間撹拌した。スクリーニング後、トルエン相を分離し、水で洗浄し、最後にトルエンを蒸留により除去した。
生成物を淡黄色の油（９６．８％濃度のもの２４．７２部；理論値の８０．３％）として得た。
実施例４
メタビスルファイトを用いたＮ−２−エチルヘキシル−ＢＩＴの製造
これは上記の実施例３に記載したものと同様な方法で、ジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−２−エチルヘキシルベンズアミド）（２９．７８部、０．０６３Ｍ）をブチル類似体の代わりに用いて製造された。生成物を淡色の油（２３．９３部；理論値の７０．３％）として得た。
実施例５
メタビスルファイトを用いたＮ−２−エチルブチル−ＢＩＴの製造
これは上記の実施例３に記載したものと同様な方法で、ただしこの実施例ではジチオ−２，２′−ビス（Ｎ−２−エチルブチルベンズアミド）（２０．３部、０．０４３Ｍ）およびメタ亜硫酸水素ナトリウム（１６．３５部）をブチル類似体および前記量の代わりに用いて製造された。生成物は暗黄色の油として得られ、これは放置すると凝固した（１２．０部；理論値の５０％）。この実施例のＢＩＴの収率は、前駆物質ベンズアミドを環化してＢＩＴとしたのちトルエン相を濾過したため生成物が除去されたことにより、低下した。

Claims (10)

1. 式１のＢＩＴ
   

   

   の製造方法であって、式２のビスアミド
   

   

   を、水中または水を含有する有機液体中でビスルファイトもしくはビスルファイト放出剤またはその混合物と反応させることを含む方法
   ［これらの式中、
   Ｒは最大８個の炭素原子を含むシクロアルキル、またはフェニルで所望により置換されたＣ_1-20アルキルであり；
   Ｘはハロゲン、ニトロ、アルコキシまたはニトリルであり；そして
   ｎは０−４である］。
2. ｎがゼロである、請求項１記載の方法。
3. Ｒがフェニルで所望により置換されたＣ_1-12−アルキルである、請求項１または２記載の方法。
4. Ｒがメチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、２−エチルブチル、２−エチルヘキシル、イソヘキシルまたは２−フェニルエチルである、請求項３記載の方法。
5. ビスルファイト放出剤がメタビスルファイトである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
6. ビスルファイトまたはビスルファイト放出剤が固体である、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
7. 有機液体が親水性である、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
8. 有機液体がメタノールである、請求項７記載の方法。
9. 式１のＢＩＴ
   

   

   の製造方法であって、式４のポリスルフィド：
   

   

   または式４のポリスルフィドを含有する式２のビスアミドを、水中または水を含有する有機液体中においてビスルファイトまたはビスルファイト放出剤あるいはその混合物と反応させることを含む方法
   ［式中、
   Ｒ、Ｘおよびｎは請求項１に定義したものであり；そして
   ｐは１または２である］。
10. 式１のＢＩＴ：
    

    

    の製造方法であって、式１のＢＩＴおよび式５のビスアミドの混合物：
    

    

    ［これらの式中、
    Ｘ、Ｒおよびｎは請求項１に定義したものであり；そして
    ｑは０、１または２である］
    を、水中または水を含有する有機液体中においてビスルファイトもしくはビスルファイト放出剤またはその混合物で処理することを含む方法。