JP3833698B2

JP3833698B2 - Method for cross-coupling of boric acid and halogen compounds

Info

Publication number: JP3833698B2
Application number: JP50198094A
Authority: JP
Inventors: クラブンテ、カイ−ウーヴェ; ヴィツェル、ハンス; マイアー、フォルカー; ペーチュ、アイケ
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1992-06-19
Filing date: 1993-06-07
Publication date: 2006-10-18
Anticipated expiration: 2021-10-18
Also published as: WO1994000423A1; DE4220082A1; DE4220082C2; EP0601156A1; JPH07502751A; KR100266113B1

Description

本発明は金属パラジウム触媒を使用して一般式Ｉの化合物を合成するために硼酸とハロゲン化合物とのクロスカップリングの方法に関し、

ただしこの式においては
Ｒ¹およびＲ²たがいに独立であり、それぞれ１ないし１５個の炭素原子を有し、置換されてないあるいは少なくともハロゲンで１置換されているアルキル、アルコキシ、アルケニル基であり、これらの基なかの１個あるいはそれ以上のＣＨ₂基がそれぞれおたがいに独立に−Ｏ−、−Ｓ−、

−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−で置換されていても良く、その際に酸素原子が直接おたがいに結合してなく、Ｒ²は水素、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈあるいは−ＯＣ₂Ｆ₅、−ＮＨ₂、−ＣＯＯＨ、−ＯＨあるいはＯＣＨ₂Ｐｈであり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はたがいに独立であって、それぞれ
（ａ）トランス−１，４−シクロヘキシレン基であって、ただしこの式におては１個あるいはそれ以上の非隣接のＣＨ₂基が−Ｏ−および／または−Ｓ−で置換されていても良く、
（ｂ）１，４−フェニレン基であって、ただしこの式におては１個あるいは２個のＣＨ基がＮで置換されていても良く、
（ｃ）１，４−シクロヘキシレン、１，４−ビシクロ［２．２．２］−オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルおよび

であり、基（ａ）及び（ｂ）がＲ₁及びＲ₂の意味を有する置換基で置換されていることも可能であり、
ｘ₁、ｘ₂、ｘ₃およびｘ₄は互いに独立してＲ¹あるいはＲ²であり、
Ｚ¹およびＺ²は互いに独立であり、それぞれ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−あるいは単結合であり、
ｍおよびｎは０、１あるいは２である。
一般式Ｉの液晶化合物の合成のために遷移金属触媒を使用してアリール硼酸とアリールハライドとをクロスカップリングをすることはＤＥ３９３０６６３、ＷＯ９１／０８１８４およびＥ．ペチュ（Ｐｏｅｔｓｃｈ）によるコンタクテ（Ｋｏｎｔａｋｔｅ），ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）１９８８年、第２巻、１５頁以下の論文、Ｇ．Ｗ．グレイ（Ｇｒａｙ）等、分子性結晶液晶（Ｍｏｌ．Ｃｒｙｓｔ．Ｌｉｑ．Ｃｒｙｓｔ．）１９９１年、巻２０６、１８７頁以下の論文および英国化学雑誌パーキントランズアクション（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．ＰｅｒｋｉｎＴｒａｎｓ．）ＩＩ１９８９年、２０４１頁以下から公知である。
ケミストリーレター（ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔ．）１９８９年、１４０５頁以下はさらにアルキル−あるいはアリール硼酸エステルと有機ハロゲン化合物のクロスカップリング反応ではタリウム（Ｉ）塩の添加が収率を改善できることを報告している。
ＷＯ９１／０８１８４ではその１２頁においてクロスカップリング反応によって一般式Ｉの液晶化合物の２種類の合成方法が示されている。
合成ルート１

合成ルート１によって、ジフルオロベンゼンはブチルリチウムあるいはリチウムイソプロピルアミドと第一段階でトリメチルボレートの存在下で反応し、第二段階では得られた硼酸がジフルオロブロモベンゼンとテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム−（Ｏ）およびトルエンとの混合物としての炭酸ナトリウム水溶液の存在下で反応し、一般式式Ｉによる化合物を生成する。
合成ルート２

合成ルート２によって、ジフルオロベンゼンは−７８℃でブチルリチウムでリチウム化されており、生成物はその後に同温度でヨウ素化されている。得られたジフルオロヨー素ベンゼンはその後にテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム−（Ｏ）およびトルエンとの混合物として炭酸ナトリウム水溶液の存在下で硼酸と反応させる。
しかしながら、実際には、合成ルート１によってはクロスカップリングは起らないことが判明した。反応が起らないか、あるいはジフルオロベンゼンが塩基誘導加水分解によって再度生成した。
ピリジンのような弱い塩基の存在さえも硼酸の加水分解を引き起こす。２反応段階が−７８℃で行われる複雑な合成ルート２を従って一般式Ｉによる化合物の合成に採用する。しかしながら、この方法は現在の技術による大規模工業用生産には不適当である。この方法は実験室規模よる危険を伴わない場合にのみ行うことができる。
ｏ−フルオロフェニルリチウムおよび−マグネシウム化合物は安定性が低い。特に、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は−５０℃以上で弗化リチウムを放出し、１−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゼン誘導体を生成し、この物は更に制御できない方法で反応を起して、第２の未知の生成物を生ずる。
−５０℃では、２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体の分解速度はなお低く、しかし−２５℃（臨界温度は−２２．５℃である）で分解反応は爆発的に起り、その２，３−ジフルオロフェニルリチウム誘導体は突然分解する。もし冷却剤が脱落した場合には反応混合物が爆発的に分解するので、この方法は生産プラント中の大きなバッチ生産には不適当である。
本発明の目的は硼酸あるいはボリン酸をオレフィン性のあるいは芳香族ハロゲン化合物とクロスカップリングさせる方法を提供することであり、しかもその方法は今日まで使用されてきた方法の欠点を持たず、しかも大規模工業スケールでも危険を伴わずに安価に行うことができる。
この目的は一般式Ｉの化合物を合成するための方法による本発明によって達成することができ、

ただしこの式においては
Ｒ¹およびＲ²たがいに独立であり、それぞれ１ないし１５個の炭素原子を有し、置換されてないあるいは少なくともハロゲンで１置換されているアルキル、アルコキシ、アルキレン基であり、これらの基なかの１個あるいはそれ以上のＣＨ₂基がそれぞれおたがいに独立に−Ｏ−、−Ｓ−、

−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−あるいは−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−で置換されていても良く、その際に酸素原子が直接たがいに結合してなく、Ｒ²は水素、−ＣＮ、−ＮＣＳ、−ＮＨ₂、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＯＣＦ₂Ｈあるいは−ＯＣ₂Ｆ₅−、−ＣＯＯＨ、−ＯＨあるいはＯＣＨ₂Ｐｈであり、
Ａ¹、Ａ²およびＡ³はたがいに独立であって、それぞれ
（ａ）トランス−１，４−シクロヘキシレン基であって、ただしこの式におては１個あるいはそれ以上の非隣接のＣＨ₂基が−Ｏ−および／または−Ｓ−で置換されていても良く、
（ｂ）トランス−１，４−フェニレンであって、ただしこの式におては１個あるいは２個のＣＨ基がＮで置換されていても良く、
（ｃ）１，４−シクロヘキシレン、１，４−ビシクロ［２．２．２］−オクチレン、ピペリジン−１，４−ジイル、ナフタレン−２，６−ジイル、
デカヒドロナフタレン−２，６−ジイル、
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルおよび

であり、基（ａ）及び（ｂ）がＲ₁およびＲ₂の意味を有する置換基で置換されていることも可能であり、Ｚ¹およびＺ²は互いに独立でありそれぞれ−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＨ₂Ｏ−、−ＯＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−あるいは単結合であり、
ｍおよびｎは０、１あるいは２であり、
この式のなかでは一般式ＩＩの硼酸と

これから誘導されるボリン酸あるいは硼酸無水物
ただし
ｘ₁、ｘ₂、ｘ₃、ｘ₄、Ｒ¹、Ｒ²，Ａ¹，Ｚ¹およびｎは既述の意味を有し、
および一般式ＩＩＩの塩素、臭素あるいはヨウ素化合物とが

ただしこの式においては
Ｙは塩素、臭素あるいはヨウ素であり、
Ａ¹、Ｚ²、Ｒ²、ｘ₁、ｘ₂、ｘ₃、ｘ₄およびｍは既述の意味を有し、
遷移金属触媒および水溶性のプロモーターの存在下で溶媒／水混合物中で反応するのである。
ある種のプロモーターが硼酸あるいはボリン酸とオレフィン性の、アリル性のあるいは芳香族ハロゲン化合物とのパラジウム触媒によるクロスカップリング反応を強く促進することが見出された。
妥当なプロモーターは下記の一般式の混合硼酸無水物あるいはボリン酸無水物の形式的な生成を促進している。

ここでＹは硼酸およびパラジウム両者に酸素を介して結合を作製することが可能な中心原子あるいは分子の単位である。
その中心原子は
硼素、例えばＨ₃ＢＯ₃あるいはポリ硼素として
珪素、例えばＮａ₂ＳｉＯ₃として
硫黄、例えばＮａ₂ＳＯ₄、Ｎａ₂ＳＯ₃あるいはＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃として、
燐、例えばＨ₃ＰＯ₄およびＨ₃ＰＯ₃およびこれらの塩として
炭素、例えばモノ−あるいはジカルボン酸として
アルカリ土類金属、チタンあるいはアルミニウム、例えば水酸化物あるいはエステルとして
あることも出来る。
好ましい添加剤は水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、硫酸ナトリウム、珪酸ナトリウムおよび硼酸塩である。
例えばボラックスのような水溶性の硼酸塩および例えばＮａＢＨ₄のような水中で硼酸塩を生ずる硼素化合物を使用することができる。硼酸塩／塩化水素緩衝溶液、例えばＥ．メルク（Ｍｅｒｃｋ）社製、ダルムシュタット（Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）「緩衝溶液ｐＨ８」を使用することが便利である。緩衝溶液は初めに例えば反応釜に導入することが可能であり、また反応中に注ぐことも可能であり、その間にｐＨは上記の値を保たせる。
クロスカップリングはｐＨ５ないし１４で、好ましくは５．５ないし９の範囲で行われる。
使用する触媒は例えばテトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロライド、１，１’−ビス−（ジフェニルフォスフィノ）−フェロセン−パラジウム（ＩＩ）クロライド、或はビス（トリシクロヘキシルフォスフィン）−パラジウム（ＩＩ）−クロライドのような遷移金属触媒であり、最後の２者は必要ならば、ＮａＢＨ₄で予め還元する。
反応温度は２０℃から１５０℃の範囲にある。好ましくは６０℃ないし１００℃の範囲に調節する。
妥当な溶媒は例えば、トルエンのような炭化水素、例えばテトラヒドロフランのようなエーテル性の溶媒である。ハロゲン化した炭化水素および酸溶媒はこの反応には溶媒としては不適当である。反応は好ましくは溶媒／水混合液体中で行われる。テトラヒドロフラン／水混合液体が特に好ましい。
使用可能な硼酸は一般式ＩＩによる硼酸であって、オルト置換硼酸を使う方法は特に好ましく、その理由はこれらの硼酸は通常のカップリング条件では極めて容易にプロトン脱硼素反応を起すからである。
芳香族硼酸に加えて、下記の一般式のビニル硼酸

ただしこの式においては
ＸおよびＹはＨ、ＣＨ₃或はＦであり、Ｒ¹、Ａ¹、Ｚ¹およびｎは上記の意味を有し、および下記の一般式のアルキル硼酸

を使用することが可能である。
対応するボリン酸、オルガニル（ｏｒｇａｎｙｌ）₂−Ｂ−ＯＨおよび対応するボリン酸無水物も使用することができる。
使用可能なハロゲン化合物は一般式ＩＩＩによるハロゲン化合物である。
電子吸引性の置換基、例えば−ＮＯ₂、−ＣＮあるいは−ＣＯＯＲをもつハロベンゼンは例えば−ＯＣＨ₃あるいは−ＮＨ₂のような電子供与性の基による置換ハロベンゼンよりも早く反応する。
クロロベンゼンを使用したときには、反応を承認可能な速度で進行させるために、触媒の求核性を増大する必要がある。この場合にはトリシクロヘキシルフォスフィンのような脂肪族のフォスフィンがリガンドとして使用される。
燐、砒素およびアンチモン化合物はリガンドとして一般には使用可能である。これらは単座配位子あるいは二座配位子であることができる。妥当な単座配位子燐化合物は以下の３３種である。
（ＣＨ₃）₃Ｐ、（Ｃ₂Ｈ₅）₃Ｐ、
（ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂）₃Ｐ、（Ｃ₃Ｈ₇）₃Ｐ、
（Ｃ₄Ｈ₉）₃Ｐ、（Ｃ₅Ｈ₁₁）３Ｐ、
（Ｃ₆Ｈ₁₃）₃Ｐ、（Ｃ₇Ｈ₁₅）₃Ｐ、
（Ｃ₈Ｈ₁₇）₃Ｐ、（Ｃ₆Ｈ₁₁）₃Ｐ、
（Ｃ₆Ｈ₅）３Ｐ、（ＣＨ３Ｃ６Ｈ４）３Ｐ、
（ＣｌＣ₆Ｈ₄）₃Ｐ、（ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄）₃Ｐ、
（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂）₃Ｐ、
（Ｃ₄Ｈ₉）₂（Ｃ₆Ｈ₅）Ｐ、
（Ｃ₄Ｈ₉）（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐ、
（ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄）（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐ、
（ＣＨ₃Ｏ）₃Ｐ、（Ｃ₂Ｈ₅Ｏ）₃Ｐ、
（Ｃ₃Ｈ₇Ｏ）₃Ｐ、（Ｃ₄Ｈ₉Ｏ）₃Ｐ、
（Ｃ₅Ｈ₁₁Ｏ）₃Ｐ、（Ｃ₈Ｈ₁₇Ｏ）₃Ｐ、
（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂Ｏ）₃Ｐ、（Ｃ₆Ｈ₅Ｏ）₃Ｐ、
（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｏ）₃Ｐ、
（ＣｌＣ₆Ｈ₄Ｏ）₃Ｐ、
（ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄Ｏ）₃Ｐ、
（ＣＨ₃Ｏ）（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐ、
（Ｃ₄Ｈ₉Ｏ）₂（Ｃ₆Ｈ₅）Ｐ、
（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄Ｏ）（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐおよび
（Ｃ₄Ｈ₉Ｏ）（Ｃ₆Ｈ₅）₂Ｐである。
妥当な単座配位子砒素化合物は（ＣＨ₃）₃Ａｓ、
（Ｃ₂Ｈ₅）₃Ａｓ、（ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂）₃Ａｓ、（Ｃ₃Ｈ₇）₃Ａｓ、（Ｃ₆Ｈ₁₃）₃Ａｓ、
（Ｃ₈Ｈ₁₇）₃Ａｓ、（Ｃ₆Ｈ₄ＣＨ₂）₃Ａｓ、
（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ａｓ、（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄）₃Ａｓ、
（ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄）₃Ａｓおよび
（ＣｌＣ₆Ｈ₄）₃Ａｓである。
妥当な単座配位子アンチモン化合物は
（ＣＨ₃）₃Ｓｂ、（Ｃ₂Ｈ₅）₃Ｓｂ、
（ＣＨ₂＝ＣＨＣＨ₂）₃Ｓｂ、（Ｃ₃Ｈ₇）₃Ｓｂ、（Ｃ₄Ｈ₉）₃Ｓｂ、
（Ｃ₆Ｈ₁₃）₃Ｓｂ、（Ｃ₈Ｈ₁₇）₃Ｓｂ、
（Ｃ₆Ｈ₅ＣＨ₂）₃Ｓｂ、（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｓｂ、
（ＣＨ₃Ｃ₆Ｈ₄）₃Ｓｂ、（ＣＨ₃ＯＣ₆Ｈ₄）₃Ｓｂおよび（ＣｌＣ₆Ｈ₄）₃Ｓｂである。
妥当な二座配位子は
（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、
（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、

（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、
（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＡｓＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ａｓ（Ｃ₆Ｈ₅）₂および
（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＳｂＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｓｂ（Ｃ₆Ｈ₅）₂である。
上記のリガンドの内で燐化合物が好ましく、
（Ｃ₆Ｈ₅）₃Ｐ、
（Ｃ₅Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、
（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂、（Ｃ₆Ｈ₅）₂ＰＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｐ（Ｃ₆Ｈ₅）₂および対応するシクロヘキシル化合物が特に好ましい。
さらに好ましいリガンドは一般式

ただしこの式では
Ｒ¹は互いに独立であり、それぞれ直鎖状或は枝別れしたＣ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、
Ｃ_4-8−シクロアルキルあるいは
Ｃ_4-8−シクロアルコキシであって、好ましくは枝別れしたＣ_3-6−アルキル、Ｃ_3-6−アルコキシあるいはシクロヘキシルであり、
Ｒ²は直鎖のあるいは枝別れした
Ｃ_1-6−アルキル、Ｃ_1-6−アルコキシ、Ｃ_4-8シクロアルキルあるいはＣ_4-8−シクロアルコキシであって、あるいは右手式の基であり、
Ｒ³は２価のＣ_1-20−アルキレンである。
これらのリガンドはドイツ特許出願Ｐ４２３９９１２に記載されている。
本発明による方法はすべての合成段階が困難なく工業的に制御可能な温度範囲で行われるという利点を持っている。
本発明による合成の系列の決定的な有利な点は従って−７８℃で弗素化芳香族化合物の工業的に複雑なリチウム化反応が従来の方法による同一温度でのヨード化反応によって省略することができることである。さらに、使用可能な化合物の範囲が大きくなり、その理由は例えば「フォークにはさまったフルオロ硼酸」（２，６−ジフルオロアリール硼酸）のような立体障害のある硼酸化合物が反応することができるからである。従来の方法と比較して、ＣＯ₂の発生がなく、このことはこの方法の大規模な工業的な実施可能性を、なかでも安全に関して、改善している。本発明による合成系列によって９０％まで時間節約が達成されている。通常の方法では合成に２日を要したにもかかわらず、本発明による方法では３ないし４時間で反応は終了する。本発明によって９０％までの収率が達成できることおよび未反応の硼酸を反応混合物から簡単な再結晶によって回収できることも大きな利点である。
プロトン脱硼素反応の拮抗する反応は大幅に抑制されている。
下記の実施例は発明を説明するためであって、これを制限するものではない。
実施例１
４−［トランス−４’−ｎ−ペンチルシクロヘキシル］−２，６，３’，４’−テトラフルオロジフェニルの合成
攪拌しながらしかも窒素雰囲気中で４−［トランス−４’−ｎ−ペンチルシクロヘキシル］−２，６−ジフルオロベンゼン硼酸３１ｇをテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、１−ブロモ−３，４−ジフルオロベンゼン２２ｇおよびｐＨ８の緩衝液（メルク社製、ダルムシュタット）４０ｍｌを添加し、その混合物を５０℃まで加熱する。ｐＨメーターはｐＨ９を示している。
テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（Ｏ）触媒１ｇをその後に添加し、その混合物を６５℃に加熱し、３．５時間この温度に保ち、４％のボラックス溶液全量４００ｍｌを分割して添加することによってこの期間中ｐＨを６．４から７．４の間の一定値に維持する。
その反応物を水３００ｍｌおよび濃塩酸溶液１０ｍｌの混合物に攪拌しながら注ぎ込む。上層の有機相を分離し、水溶液相をトルエン１００ｍｌで抽出する。
合体した有機相を水で２回洗浄し、有機相を真空中で濃縮乾燥する。残留物をｎ−ヘキサン１４０ｍｌ中に懸濁させ、不溶分を吸引濾過し、ｎ−ヘキサンで徹底的に洗浄する。得られたフィルターケーキは未反応の硼酸から成り立ている。
炉液をシリカゲルを使って吸引濾過し、そのシリカゲルをｎ−ヘキサンで洗浄した。炉液を蒸発乾固した。
４−［トランス−４’−ｎ−ペンチルシクロヘキシル］−２，６，３’，４’−テトラフルオロジフェニル３４ｇが黄褐色の結晶として得られた。
融点７２℃
Δε １２．３９
Δｎ＋０．１０８
Ｖ₂₀℃［ｍｍ²／ｓ］３６
実施例２
水酸化ナトリウム２．４ｇ（０．０６モル）をまず反応容器中で水７５ｍｌに溶解し、Ｍｇ（ＯＨ）₂１．７５ｇ（０．０３モル）をプロモーターとして添加する。トルエン７５ｍｌおよび４−（４−プロピルシクロヘキシル）−フェニル硼酸７．４ｇ（０．０３モル）をその後に添加する。５分間攪拌後に、４−クロロベンゾニトリル４．２ｇ（０．０３モル）およびＰｄＣｌ₂０．１８ｇ（２モル％）さらに触媒としてトリシクロヘキシルフォスフィン０．３４ｇ（４モル％）を混合物に添加する。混合物を沸点まで加熱し、２時間リフラックスしながら沸騰させ、その後に室温に冷却し、フィルターを通じて吸引濾過する。フィルターをトルエンと水で洗浄し、有機相を分離する。水溶液相をトルエンで再び抽出した後に、有機相を合体し、水で２回洗浄し、乾燥濾過し、トルエンを蒸発する。４−（４−プロピルシクロヘキシル）−ビフェニル−４’−カルボニトリルを９５．４％含有する粗生成物１０．１ｇを得た。収率は９５％以上であった。
実施例３
水酸化ナトリウム４．８ｇ（０．１２モル）をまず反応容器中で水７５ｍｌに溶解し、Ｎａ₂Ｂ₄Ｏ₇・Ｈ₂Ｏ５．７ｇ（０．０１５モル）をプロモーターとして添加する。トルエン７５ｍｌおよび４−（４−プロピルシクロヘキシル）−フェニル硼酸７．４ｇ（０．０３モル）をその後に添加する。５分間攪拌後に、４−クロロベンゾニトリル４．２ｇ（０．０３モル）およびＰｄＣｌ₂０．１８ｇ（２モル％）さらに触媒としてトリシクロヘキシルフォスフィン０．３４ｇ（４モル％）を混合物に添加する。混合物を実施例２と同じように処理する。４−（４−プロピルシクロヘキシル）−ビフェニル−４’−カルボニトリルを９７．５％含有する粗生成物９．６ｇを得た。収率は９５％以上であった。
実施例４
水酸化ナトリウム４．８ｇ（０．１２モル）をまず反応容器中で水７５ｍｌに溶解し、Ｎａ₂ＳＯ₄４．３ｇ（０．０３モル）を添加剤として添加する。トルエン７５ｍｌおよび４−（４−プロピルシクロヘキシル）−フェニル硼酸７．４ｇ（０．０３モル）をその後に添加する。５分間攪拌後に、４−クロロベンゾニトリル４．２ｇ（０．０３モル）およびＰｄＣｌ₂０．１８ｇ（２モル％）、さらに触媒としてトリシクロヘキシルフォスフィン０．３４ｇ（４モル％）を混合物に添加する。混合物を実施例２と同じように処理する。４−（４−プロピルシクロヘキシル）−ビフェニル−４’−カルボニトリルを９３．９％を含有する粗生成物９．６ｇを得た。収率は９５％以上であった。
実施例５
水酸化ナトリウム１６ｇ（０．４モル％）を水１００ｍｌに溶解し、Ｍｇ（ＯＨ）₂およびＣ₂Ｈ₅

−ＭｇＣｌをＢ−（ＯＣＨ₃）₃および酸加水分解でトランスボロネーションによって得られた粗製の硼酸混合物、触媒（ＰｄＣｌ₂１．２ｇおよびトリシクロヘキシルフォスフィン２．３ｇ）を添加する。混合物を沸点まで加熱し、リフラックスしながら３時間煮沸し、さらに実施例２と同様に処理する。
４−（４−エチルフェニル）−４’−ベンゾニトリルを６９．３％含有する粗生成物３６．２ｇを得た。収率は６５．５％以上であった。
収率が比較的に低かったことは粗製の硼酸混合物を使用したためである説明できる。
比較実施例
４−（４−プロピルシクロヘキシル）−フェニル硼酸および４−クロロベンゾニトリルを実施例２に即して反応させ、４−（４−プロピルシクロヘキシル）ビフェニル−４’−カルボニトリル（表１ではＢと表示する）を生成する。実験１−７では以下のプロモーターを順番に添加する。Ｍｇ（ＯＨ）₂，Ｎａ₂Ｂ₄Ｏ₇・Ｈ₂Ｏ、Ｎａ₂ＳＯ₄、Ｎａ₂ＳｉＯ₃、Ｃａ（ＯＨ）₂、Ｂａ（ＯＨ）₂およびＮａ₂ＳｉＯ₃である。実験８はプロモーター無しで行った。結果を表１に示す。
これらを比較すると、プロモーター無し（実験８）では収率７０％に達している。しかしプロモーターを使用した場合には、収率は９５％以上になっており、このことはプロモーターを使用していない実験８と比較して２５％の収率の増加を意味している。

The present invention relates to a process for the cross-coupling of boric acid and a halogen compound to synthesize a compound of general formula I using a metal palladium catalyst,

Wherein R ¹ and R ² are independent in this formula, each having 1 to 15 carbon atoms, unsubstituted or substituted with at least one halogen, alkyl, alkoxy, alkenyl groups, One or more CH ₂ groups in each of these groups are each independently -O-, -S-,

-CO-, -CO-O-, -O-CO- or -O-CO-O- may be substituted, in which case the oxygen atom is not directly bonded to each other, R ² is hydrogen,- CN, —NCS, —Cl, —F, —CF ₃ , —OCF ₃ , —OCF ₂ H or —OC ₂ F ₅ , —NH ₂ , —COOH, —OH or OCH ₂ Ph,
A ¹ , A ² and A ³ are each independently (a) a trans-1,4-cyclohexylene group, provided that in this formula one or more non-adjacent CH ₂ groups may be substituted with -O- and / or -S-,
(B) a 1,4-phenylene group, wherein one or two CH groups may be substituted with N in this formula;
(C) 1,4-cyclohexylene, 1,4-bicyclo [2.2.2] -octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl, decahydronaphthalene-2,6-diyl 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and

It is also possible that the groups (a) and (b) are substituted with substituents having the meaning of R ₁ and R ₂ ,
x ₁ , x ₂ , x ₃ and x ₄ are each independently R ¹ or R ² ,
Z ¹ and Z ² are independent of each other, and are —CO—O—, —O—CO—, —CH ₂ O—, —OCH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ —, —CH═CH—, —C, respectively. ≡C- or a single bond,
m and n are 0, 1 or 2.
The cross-coupling of arylboric acids and aryl halides using transition metal catalysts for the synthesis of liquid crystal compounds of the general formula I is described in DE 3930663, WO 91/08184 and E.C. Konakte, Darmstadt 1988, Vol. 2, page 15 et seq. W. Gray et al., Molecular Crystalline Liquid Crystal (Mol. Cryst. Liq. Cryst.) 1991, Vol. 206, p. 187 et seq. And British chemical magazine Perkin Transactions (J. Chem. Soc. Perkin Trans.) II 1989, page 2041 et seq.
Chemistry Lett. 1989, page 1405 et seq. Further reports that the addition of thallium (I) salt can improve the yield in the cross-coupling reaction of alkyl- or arylborate esters with organic halogen compounds.
In WO 91/08184, page 12 shows two methods for synthesizing liquid crystal compounds of general formula I by cross-coupling reactions.
Synthesis route 1

According to synthesis route 1, difluorobenzene reacts with butyllithium or lithium isopropylamide in the first stage in the presence of trimethylborate. In the second stage, the resulting boric acid is difluorobromobenzene and tetrakis (triphenylphosphine) palladium- Reaction in the presence of aqueous sodium carbonate as a mixture with (O) and toluene produces a compound according to general formula I.
Synthesis route 2

According to synthesis route 2, difluorobenzene is lithiated with butyllithium at −78 ° C. and the product is subsequently iodinated at the same temperature. The resulting difluoroiodobenzene is then reacted with boric acid in the presence of aqueous sodium carbonate as a mixture with tetrakis (triphenylphosphine) palladium- (O) and toluene.
However, in practice, it has been found that cross-coupling does not occur depending on the synthesis route 1. Either no reaction occurred or difluorobenzene was regenerated by base-induced hydrolysis.
Even the presence of weak bases such as pyridine causes hydrolysis of boric acid. The complex synthetic route 2 in which the two reaction steps are carried out at −78 ° C. is therefore adopted for the synthesis of the compounds according to general formula I. However, this method is not suitable for large-scale industrial production with current technology. This method can only be performed if there is no danger from the laboratory scale.
o-Fluorophenyllithium and -magnesium compounds are less stable. In particular, 2,3-difluorophenyllithium derivatives release lithium fluoride above -50 ° C. to produce 1-fluoro-2,3-dihydrobenzene derivatives, which react in a more uncontrollable manner. A second unknown product.
At −50 ° C., the decomposition rate of 2,3-difluorophenyllithium derivatives is still low, but at −25 ° C. (critical temperature is −22.5 ° C.), the decomposition reaction occurs explosively, Difluorophenyl lithium derivatives decompose suddenly. This method is unsuitable for large batch production in a production plant if the coolant drops off and the reaction mixture decomposes explosively.
The object of the present invention is to provide a method for cross-coupling boric acid or borinic acid with olefinic or aromatic halogen compounds, which does not have the disadvantages of the methods used to date, but is large. Even on a scale industrial scale, it can be carried out inexpensively without danger.
This object can be achieved according to the invention by a process for the synthesis of compounds of general formula I,

However, in this formula, R ¹ and R ² are each independently an alkyl, alkoxy or alkylene group having 1 to 15 carbon atoms, which is unsubstituted or substituted with at least one halogen, One or more CH ₂ groups in each of these groups are each independently -O-, -S-,

-CO-, -CO-O-, -O-CO- or -O-CO-O- may be substituted, in which case the oxygen atom is not directly bonded to each other, R ² is hydrogen, _{-CN, -NCS, -NH 2, -Cl} , -F, -CF 3, -OCF 3, -OCF 2 H or _{_{-OC 2 F 5 -, - COOH}} , -OH, or OCH ₂ Ph,
A ¹ , A ² and A ³ are each independently (a) a trans-1,4-cyclohexylene group, provided that in this formula one or more non-adjacent CH ₂ groups may be substituted with -O- and / or -S-,
(B) trans-1,4-phenylene, wherein one or two CH groups may be substituted with N in this formula;
(C) 1,4-cyclohexylene, 1,4-bicyclo [2.2.2] -octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl,
Decahydronaphthalene-2,6-diyl,
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and

It is also possible that the groups (a) and (b) are substituted with substituents having the meanings R ₁ and R ₂ , wherein Z ¹ and Z ² are independent of each other and are each —CO—O— , —O—CO—, —CH ₂ O—, —OCH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ —, —CH═CH—, —C≡C— or a single bond,
m and n are 0, 1 or 2;
In this formula, boric acid of general formula II and

Boric acid or boric anhydride derived therefrom, where x ₁ , x ₂ , x ₃ , x ₄ , R ¹ , R ² , A ¹ , Z ¹ and n have the above-mentioned meanings,
And a chlorine, bromine or iodine compound of the general formula III

However, in this formula, Y is chlorine, bromine or iodine,
A ¹ , Z ² , R ² , x ₁ , x ₂ , x ₃ , x ₄ and m have the aforementioned meanings,
It reacts in a solvent / water mixture in the presence of a transition metal catalyst and a water soluble promoter.
It has been found that certain promoters strongly promote palladium-catalyzed cross-coupling reactions of boric acid or borinic acid with olefinic, allylic or aromatic halogen compounds.
Reasonable promoters promote the formal production of mixed boric anhydrides or borinic anhydrides of the general formula:

Y is a central atom or molecular unit capable of forming a bond with both boric acid and palladium via oxygen.
The central atom is boron, for example H ₃ BO ₃ or polyboron silicon, for example Na ₂ SiO ₃ sulfur, for example Na ₂ SO ₄ , Na ₂ SO ₃ or Na ₂ S ₂ O ₃ ,
Phosphorus such as H ₃ PO ₄ and H ₃ PO ₃ and their salts can also be carbon, for example mono- or dicarboxylic acids as alkaline earth metals, titanium or aluminum, for example hydroxides or esters.
Preferred additives are magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium sulfate, sodium silicate and borates.
Water-soluble borates such as borax and boron compounds that form borates in water such as NaBH ₄ can be used. Borate / hydrogen chloride buffer solutions such as E.I. It is convenient to use a Darmstadt “buffer solution pH 8” from Merck. The buffer solution can be initially introduced into the reaction kettle, for example, and can be poured during the reaction, during which the pH is maintained at the above value.
Cross coupling is carried out at a pH of 5 to 14, preferably in the range of 5.5 to 9.
The catalyst used is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) -palladium (II) -chloride, 1,1′-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene-palladium (II) chloride, or bis (tricyclohexylphosphine). A transition metal catalyst such as palladium (II) -chloride, the last two being pre-reduced with NaBH ₄ if necessary.
The reaction temperature is in the range of 20 ° C to 150 ° C. Preferably, the temperature is adjusted to a range of 60 ° C to 100 ° C.
Suitable solvents are, for example, hydrocarbons such as toluene, ethereal solvents such as tetrahydrofuran. Halogenated hydrocarbon and acid solvents are unsuitable as solvents for this reaction. The reaction is preferably carried out in a solvent / water mixture. A tetrahydrofuran / water mixed liquid is particularly preferred.
The boric acid which can be used is boric acid according to the general formula II, the method using ortho-substituted boric acid being particularly preferred, since these boric acids undergo a proton deboronation reaction very easily under normal coupling conditions.
In addition to aromatic boric acid, vinyl boric acid of the general formula

In which X and Y are H, CH ₃ or F, R ¹ , A ¹ , Z ¹ and n have the meanings given above, and alkylboric acids of the general formula

Can be used.
The corresponding borinic acid, organyl ₂ -B-OH and the corresponding borinic anhydride can also be used.
Halogen compounds which can be used are those according to general formula III.
Halobenzenes with electron-withdrawing substituents such as —NO ₂ , —CN or —COOR react faster than substituted halobenzenes with electron-donating groups such as —OCH ₃ or —NH ₂ .
When chlorobenzene is used, it is necessary to increase the nucleophilicity of the catalyst in order for the reaction to proceed at an appreciable rate. In this case, an aliphatic phosphine such as tricyclohexylphosphine is used as the ligand.
Phosphorus, arsenic and antimony compounds can generally be used as ligands. These can be monodentate or bidentate ligands. The appropriate monodentate ligand phosphorus compounds are the following 33 types.
(CH ₃ ) ₃ P, (C ₂ H ₅ ) ₃ P,
(CH ₂ = CHCH ₂ ) ₃ P, (C ₃ H ₇ ) ₃ P,
(C ₄ H ₉ ) ₃ P, (C ₅ H ₁₁ ) 3P,
(C ₆ H ₁₃ ) ₃ P, (C ₇ H ₁₅ ) ₃ P,
(C ₈ H ₁₇ ) ₃ P, (C ₆ H ₁₁ ) ₃ P,
(C ₆ H ₅ ) 3P, (CH3C6H4) 3P,
(ClC ₆ H ₄ ) ₃ P, (CH ₃ OC ₆ H ₄ ) ₃ P,
(C ₆ H ₅ CH ₂ ) ₃ P,
(C ₄ H ₉ ) ₂ (C ₆ H ₅ ) P,
(C ₄ H ₉ ) (C ₆ H ₅ ) ₂ P,
(CH ₃ OC ₆ H ₄ ) (C ₆ H ₅ ) ₂ P,
(CH ₃ O) ₃ P, (C ₂ H ₅ O) ₃ P,
(C ₃ H ₇ O) ₃ P, (C ₄ H ₉ O) ₃ P,
(C ₅ H ₁₁ O) ₃ P, (C ₈ H ₁₇ O) ₃ P,
(C ₆ H ₅ CH ₂ O) ₃ P, (C ₆ H ₅ O) ₃ P,
(CH ₃ C ₆ H ₄ O) ₃ P,
(ClC ₆ H ₄ O) ₃ P,
(CH ₃ OC ₆ H ₄ O) ₃ P,
(CH ₃ O) (C ₆ H ₅ ) ₂ P,
(C ₄ H ₉ O) ₂ (C ₆ H ₅ ) P,
It is _{_{_{(CH 3 C 6 H 4 O}}} ) (C 6 H 5) 2 P and _{_{(C 4 H 9 O) (}} C 6 H 5) 2 P.
A reasonable monodentate arsenic compound is (CH ₃ ) ₃ As,
(C ₂ H ₅ ) ₃ As, (CH ₂ ═CHCH ₂ ) ₃ As, (C ₃ H ₇ ) ₃ As, (C ₆ H ₁₃ ) ₃ As,
(C ₈ H ₁₇ ) ₃ As, (C ₆ H ₄ CH ₂ ) ₃ As,
(C ₆ H ₅ ) ₃ As, (CH ₃ C ₆ H ₄ ) ₃ As,
(CH ₃ OC ₆ H ₄ ) ₃ As and (ClC ₆ H ₄ ) ₃ As.
Suitable monodentate ligand antimony compounds are (CH ₃ ) ₃ Sb, (C ₂ H ₅ ) ₃ Sb,
(CH ₂ = CHCH ₂ ) ₃ Sb, (C ₃ H ₇ ) ₃ Sb, (C ₄ H ₉ ) ₃ Sb,
(C ₆ H ₁₃ ) ₃ Sb, (C ₈ H ₁₇ ) ₃ Sb,
(C ₆ H ₅ CH ₂ ) ₃ Sb, (C ₆ H ₅ ) ₃ Sb,
(CH ₃ C ₆ H ₄ ) ₃ Sb, (CH ₃ OC ₆ H ₄ ) ₃ Sb and (ClC ₆ H ₄ ) ₃ Sb.
Valid bidentate ligands are (C ₆ H ₅ ) ₂ PCH ₂ CH ₂ P (C ₆ H ₅ ) ₂ ,
_{_{_{(C 6 H 5) 2 PCH}}} 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2, (C 6 H 5) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2,

_{_{_{(C 6 H 5) 2 PCH}}} 2 CH 2 OCH 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2,
_{_{_{(C 6 H 5) 2 AsCH}}} 2 CH 2 CH 2 CH 2 As (C 6 H 5) 2 and _{_{_{(C 6 H 5) 2 SbCH}}} 2 CH 2 CH 2 CH 2 Sb (C 6 H 5) _2.
Of the above ligands, phosphorus compounds are preferred,
(C ₆ H ₅ ) ₃ P,
_{_{_{(C 5 H 5) 2 PCH}}} 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2,
_{_{_{(C 6 H 5) 2 PCH}}} 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2, (C 6 H 5) 2 PCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 P (C 6 H 5) 2 and the corresponding cyclohexyl compound Is particularly preferred.
Further preferred ligands have the general formula

However, in this formula, R ^{1 s} are independent of each other and are each linear or branched C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkoxy,
C _4-8 -cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkoxy, preferably branched C _3-6 -alkyl, C _3-6 -alkoxy or cyclohexyl,
R ² is a linear or branched C _1-6 -alkyl, C _1-6 -alkoxy, C _4-8 cycloalkyl or C _4-8 -cycloalkoxy, or a right-handed group,
R ³ is a divalent C _1-20 -alkylene.
These ligands are described in German patent application P 42 39912.
The process according to the invention has the advantage that all synthesis steps are carried out in an industrially controllable temperature range without difficulty.
The decisive advantage of the synthesis sequence according to the invention is therefore that the industrially complex lithiation reaction of fluorinated aromatic compounds at -78 ° C. is omitted by iodination reactions at the same temperature according to conventional methods. It can be done. Furthermore, the range of compounds that can be used is increased because sterically hindered boric acid compounds such as “fluoroboric acid sandwiched between forks” (2,6-difluoroarylboric acid) can react. is there. Compared to conventional methods, there is no generation of CO ₂ , which improves the large-scale industrial feasibility of the method, especially in terms of safety. Time savings of up to 90% have been achieved with the composite sequence according to the invention. Although the usual method required 2 days for synthesis, the reaction according to the present invention is completed in 3 to 4 hours. It is also a great advantage that yields of up to 90% can be achieved according to the invention and that unreacted boric acid can be recovered from the reaction mixture by simple recrystallization.
The reaction that antagonizes the proton deboronation reaction is greatly suppressed.
The following examples are intended to illustrate the invention and not to limit it.
Example 1
Synthesis of 4- [trans-4′-n-pentylcyclohexyl] -2,6,3 ′, 4′-tetrafluorodiphenyl 4- [trans-4′-n-pentylcyclohexyl] with stirring and in a nitrogen atmosphere 31 g of 2,6-difluorobenzeneboric acid is dissolved in 300 ml of tetrahydrofuran, 22 g of 1-bromo-3,4-difluorobenzene and 40 ml of pH 8 buffer (Merck, Darmstadt) are added, and the mixture is heated to 50 ° C. Heat. The pH meter shows pH 9.
1 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (O) catalyst is then added and the mixture is heated to 65 ° C. and kept at this temperature for 3.5 hours, adding in total 400 ml of 4% borax solution. During this period, the pH is maintained at a constant value between 6.4 and 7.4.
The reaction is poured into a mixture of 300 ml water and 10 ml concentrated hydrochloric acid solution with stirring. The upper organic phase is separated and the aqueous phase is extracted with 100 ml of toluene.
The combined organic phase is washed twice with water and the organic phase is concentrated to dryness in vacuo. The residue is suspended in 140 ml of n-hexane, the insoluble matter is filtered off with suction and washed thoroughly with n-hexane. The filter cake obtained consists of unreacted boric acid.
The furnace liquid was suction filtered using silica gel, and the silica gel was washed with n-hexane. The furnace liquid was evaporated to dryness.
34 g of 4- [trans-4′-n-pentylcyclohexyl] -2,6,3 ′, 4′-tetrafluorodiphenyl was obtained as tan crystals.
Melting point 72 ° C
Δε 12.39
Δn +0.108
V ₂₀ ° C [mm ² / s] 36
Example 2
First, 2.4 g (0.06 mol) of sodium hydroxide is dissolved in 75 ml of water in a reaction vessel, and 1.75 g (0.03 mol) of Mg (OH) ₂ is added as a promoter. 75 ml of toluene and 7.4 g (0.03 mol) of 4- (4-propylcyclohexyl) -phenylboric acid are then added. After stirring for 5 minutes, 4.2 g (0.03 mol) of 4-chlorobenzonitrile and 0.18 g (2 mol%) of PdCl ₂ and 0.34 g (4 mol%) of tricyclohexylphosphine as a catalyst are added to the mixture. . The mixture is heated to boiling point and boiled under reflux for 2 hours, then cooled to room temperature and suction filtered through a filter. The filter is washed with toluene and water and the organic phase is separated. After extracting the aqueous phase again with toluene, the organic phases are combined, washed twice with water, dried and filtered, and the toluene is evaporated. 10.1 g of a crude product containing 95.4% of 4- (4-propylcyclohexyl) -biphenyl-4′-carbonitrile was obtained. The yield was 95% or more.
Example 3
First, 4.8 g (0.12 mol) of sodium hydroxide is dissolved in 75 ml of water in a reaction vessel, and 5.7 g (0.015 mol) of Na ₂ B ₄ O ₇ .H ₂ O is added as a promoter. 75 ml of toluene and 7.4 g (0.03 mol) of 4- (4-propylcyclohexyl) -phenylboric acid are then added. After stirring for 5 minutes, 4.2 g (0.03 mol) of 4-chlorobenzonitrile and 0.18 g (2 mol%) of PdCl ₂ and 0.34 g (4 mol%) of tricyclohexylphosphine as a catalyst are added to the mixture. . The mixture is treated as in Example 2. 9.6 g of a crude product containing 97.5% 4- (4-propylcyclohexyl) -biphenyl-4′-carbonitrile was obtained. The yield was 95% or more.
Example 4
First, 4.8 g (0.12 mol) of sodium hydroxide is dissolved in 75 ml of water in a reaction vessel, and 4.3 g (0.03 mol) of Na ₂ SO ₄ is added as an additive. 75 ml of toluene and 7.4 g (0.03 mol) of 4- (4-propylcyclohexyl) -phenylboric acid are then added. After stirring for 5 minutes, 4.2 g (0.03 mol) of 4-chlorobenzonitrile and 0.18 g (2 mol%) of PdCl ₂ and 0.34 g (4 mol%) of tricyclohexylphosphine as a catalyst were added to the mixture. To do. The mixture is treated as in Example 2. 9.6 g of a crude product containing 93.9% 4- (4-propylcyclohexyl) -biphenyl-4′-carbonitrile was obtained. The yield was 95% or more.
Example 5
16 g (0.4 mol%) of sodium hydroxide is dissolved in 100 ml of water, and Mg (OH) ₂ and C ₂ H ₅ are dissolved.

Add MgCl to B- (OCH ₃ ) ₃ and the crude boric acid mixture obtained by transboronation by acid hydrolysis, catalyst (1.2 g of PdCl ₂ and 2.3 g of tricyclohexylphosphine). The mixture is heated to boiling point, boiled for 3 hours while refluxing, and further treated as in Example 2.
36.2 g of a crude product containing 69.3% of 4- (4-ethylphenyl) -4′-benzonitrile was obtained. The yield was 65.5% or more.
The relatively low yield can be explained by the use of a crude boric acid mixture.
Comparative Example 4- (4-propylcyclohexyl) -phenylboric acid and 4-chlorobenzonitrile were reacted according to Example 2 to give 4- (4-propylcyclohexyl) biphenyl-4′-carbonitrile (in Table 1) B). In Experiment 1-7, the following promoters are added in order. _{_{Mg (OH) 2, Na 2}} B 4 O 7 · H 2 O, a _{_{_{Na 2 SO 4, Na 2 SiO}}} 3, Ca (OH) 2, Ba (OH) 2 and Na ₂ SiO _3. Experiment 8 was performed without a promoter. The results are shown in Table 1.
When these are compared, the yield reaches 70% without the promoter (Experiment 8). However, when a promoter is used, the yield is 95% or more, which means a 25% increase in yield compared to Experiment 8 in which no promoter is used.

Claims

A process for cross-coupling a halogen compound and a boric acid derivative to synthesize a compound of general formula I , comprising:

( However, in this formula, R ¹ and R ² are each independently an alkyl, alkoxy or alkenyl group having 1 to 15 carbon atoms which is unsubstituted or substituted at least with one halogen. , -O 1 or or more CH ₂ groups in Otagaini independently each among these groups -, - S-,

-CO-, -CO-O-, -O-CO- or -O-CO-O- may be substituted, in which case the oxygen atom is not directly bonded to each other, R ² is hydrogen, _{-CN -, - NH 2, -NCS} , -Cl, -F, -CF 3, -OCF 3, a -OCF ₂ H or -OC ₂ F _5, COOH, -OH or -OCH ₂ Ph,
A ¹ , A ² and A ³ are each independently (a) a trans-1,4-cyclohexylene group, but in this formula, one or more non-adjacent CH ₂ groups May be substituted with -O- and / or -S-,
(B) trans-1,4-phenylene, in which one or two CH groups may be substituted with N;
(C) 1,4-cyclohexylene, 1,4-bicyclo [2.2.2] -octylene, piperidine-1,4-diyl, naphthalene-2,6-diyl,
Decahydronaphthalene-2,6-diyl,
1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-2,6-diyl and

And
It is also possible that the groups (a) and (b) are substituted with substituents having the meaning of R ₁ and R ₂ ,
x ₁ , x ₂ , x ₃ and x ₄ are each independently R ¹ or R ² ,
Z ¹ and Z ² are independent of each other, and are —CO—O—, —O—CO—, —CH ₂ O—, —OCH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ —, —CH═CH—, —C, respectively. ≡C- or a single bond,
m and n are Ru 0,1 or 2 der)
Boric acid of the general formula II,

Borinic acid of general formula II '

Or boric anhydride of the general formula II "

Boric acid derivatives selected from
( However, in this formula, x ₁ , x ₂ , x ₃ and x ₄ are each independent and are R ¹ or R ² , and R ¹ , R ² , A ¹ , Z ¹ and n are as defined above. to have a)
A halogen compound of general formula III,

( However, in this formula, Y is chlorine, bromine or iodine,
A ² , Z ² , R ² , x ₁ , x ₂ , x ₃ , x ₄ and m have the above-mentioned meanings )
Solvent / water in the presence of a transition metal catalyst and a promoter consisting of Na ₂ B ₄ O ₇ , Mg (OH) ₂ , Ca (OH) ₂ , Na ₂ SO ₄ , Ba (OH) ₂ and / or Na ₂ SiO ₃ A method of reacting in a mixture.