JP3833738B2 - Substituted aminomethylpyrrolidine derivatives - Google Patents

Description

［式中、R¹およびR²は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上
の置換基によって置換されていてもよい。
R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていて
もよく、
さらにR⁴とR⁵とが一体化して、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環とスピロ環系を形成する）、ヒドロキシイミノ基または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。
R⁶は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、
R⁷は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、
このアルキル基は、水酸基、炭素数１から６のアルコキシル基およびハロゲン原子からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていて
もよい。
R⁸およびR⁹は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、
Ｑは式（ＩＩ）
【０００８】
【化７】

［式中、R¹⁰ は炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R¹¹ は水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、
さらにR¹¹ とR¹⁰ とが母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から６員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環には炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
X¹はハロゲン原子または水素原子を表わし、
R¹² は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
A¹は窒素原子または式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化８】

（式中、X²は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
さらにこのX²とR¹⁰ とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
で表される部分構造を表す。
Y¹は水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］、
または、式（ＩＶ）
【００１０】
【化９】

［式中、R¹³ は炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
R¹⁴ は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
X³はハロゲン原子または水素原子を表わし、
A²は窒素原子または式（Ｖ）
【００１１】
【化１０】

（式中、X⁴は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシ基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、
このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換さ
れていてもよい。
さらにこのX⁴とR¹³ とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
で表される部分構造を表す。
Y²は水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］
を意味する］
で表わされる化合物およびその塩に関するものである。
【００１２】
さらに本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｑが式（ＩＩＩ）で表される構造である上記の化合物及びその塩；
R¹⁰ がハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が立体的に単一な置換基である上記の化合物およびその塩
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子がフッ素原子である請求項６に記載に化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）の化合物が立体的に単一な化合物である上記の化合物およびその塩；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分とする医薬；
一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有効成分とする抗菌剤；
等に関するものである。
【００１３】
【発明の実施の態様】
本発明の式（Ｉ）で表される化合物の置換基について述べる。
置換基R¹およびR²は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００１４】
ここでアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状いずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００１５】
アルキル基に水酸基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、また水酸基の置換位置としてはアルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
【００１６】
アルキル基にハロゲン原子が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００１７】
アルキル基にアルキルチオ基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
【００１８】
アルキル基にアルコキシル基が置換する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から６で直鎖状または分枝状のものでよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
【００１９】
上記の置換基で特に好ましいのは水素原子またはアルキル基であり、アルキル基ではメチル基が好ましい。すなわち、R¹およびR²のいずれもがメチル基の場合、または、一方がメチル基でもう一方が水素原子の場合、そしていずれもが水素原子の場合が好ましい。なおR¹およびR²の結合する炭素原子は、これらの置換基が異なるものである場合には不斉炭素となって異性体が生ずることになるが、本願発明にはいずれのものも包含される。
【００２０】
置換基R³、R⁴およびR⁵は、それぞれ独立に、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、炭素数１から６のアルキルチオ基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。さらにR⁴とR⁵とが一体化して、炭素数３から６のメチレン鎖（ピロリジン環とスピロ環系を形成する）、ヒドロキシイミノ基または炭素数１から６のアルキルオキシイミノ基となってもよい。
【００２１】
ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２２】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基またはイソプロピル基である。
【００２３】
アルコキシル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメトキシ基、エトキシ基である。
【００２４】
アルキルチオ基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチルチオ基、エチルチオ基である。
【００２５】
水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状ものでよい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としてはフッ素、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は直鎖状または分枝鎖状のいずれのものでよい。
【００２７】
アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル基のいずれのアルキル基も直鎖状または分枝鎖状ものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基を挙げることができる。
【００２８】
置換基R⁴とR⁵が一体化してメチレン鎖が形成されるときは、ピロリジン環に対して新たに３から６員環の環が加わってスピロ環状構造が形成される。この新たに形成される環の大きさは、炭素数２または３のシクロプロピル環、シクロブチル環が好ましい。
【００２９】
また、R⁴とR⁵が一体化してアルキルオキシイミノ基
【００３０】
【化１１】
=N-O-Alkyl
となる場合、アルキル基としては直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。アルキルオキシイミノ基として好ましいものはメトキシイミノ基、エトキシイミノ基である。
【００３１】
置換基R⁶は水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。このアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。
【００３２】
置換基R⁷は水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基は、水酸基、炭素数１から６のアルコキシル基およびハロゲン原子からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００３３】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基は直鎖状または分枝鎖状ものでよく、また水酸基の置換位置としてはアルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１から６のアルキル基として好ましいものはヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。
【００３４】
ハロゲン原子を有する炭素数１から６のアルキル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましく、フッ素原子の数は１から３が好ましく、また炭素原子数は２までのものが好ましい。ハロゲン原子を有するアルキル基としては、２−フルオロエチル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリオロエチル基が特に好ましい。
【００３５】
置換基R⁶およびR⁷は、共に水素原子である場合が好ましく、次いで一方が水素原子でもう一方がアルキル基である場合が好ましく、そして共にアルキル基である場合が好ましい。
【００３６】
置換基R⁸およびR⁹は、それぞれ独立に、水素原子または炭素数１から６のアルキル基である。アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基である。これらのうちでは各々が水素原子の場合が好ましい。
【００３７】
Ｑは式（ＩＩ）
【００３８】
【化１２】

または式（ＩＶ）
【００３９】
【化１３】

で表わされる縮合複素環系の構造を有する。
【００４０】
置換基R¹⁰ およびR¹³ は、各々、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
【００４１】
ここで、炭素数１から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としてはビニル基または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては２−フルオロエチル基が好ましい。置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基としてはシクロプロピル基および２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましく、２−ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。
【００４２】
置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基等からなる群の置換基から選ばれる１から３の置換基によって置換されていてもよいフェニル基等が挙げられ、フェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基および２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基等が好ましい。
【００４３】
ヘテロアリール基は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。ピリジル基、ピリミジル基、等が挙げられる。これらの環上の置換基としてはアルキル基やハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
【００４４】
置換基R¹⁰ およびR¹³ としては環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
【００４５】
置換基R¹¹ は水素原子または炭素数１から６のアルキルチオ基を表すか、あるいは、R¹¹ とR¹⁰ とが母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環には炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。ここで形成される環は４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は飽和でも不飽和のいずれでもよい。
【００４６】
置換基X¹およびX³は、ハロゲン原子または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が置換基として好ましい。
【００４７】
置換基R¹² およびR¹⁴ は水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００４８】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。
【００４９】
置換基R¹² およびR¹⁴ としてはアルキル基またはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のアミノ基が好ましい。
【００５０】
置換基R¹² およびR¹⁴ がアミノ基、水酸基、チオール基の場合に、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。
【００５１】
この様な保護基の例としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類を挙げることができる。これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は特に製造中間体として好ましいものである。
【００５２】
A¹が式（ＩＩＩ）
【００５３】
【化１４】

の部分構造である場合、X²は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表す。このアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５４】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【００５５】
これらの置換基のうちではアルキル基、アルコキシル基またはハロゲノメトキシル基が好ましい。さらに好ましいものはメチル基、メトキシル基およびジフルオロメトキシル基である。
【００５６】
さらにこのX²とR¹⁰ とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
【００５７】
A²が式（Ｖ）
【００５８】
【化１５】

の部分構造である場合、X⁴は水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基または炭素数１から６のアルコキシル基を表す。そしてこのアミノ基はホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の置換基から選ばれる１以上の置換基によって置換されていてもよい。
【００５９】
アルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基およびエチル基である。アルケニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
【００６０】
さらにこのX⁴とR¹³ とは母核の一部を含んで環状構造（環の大きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよいが、この環は酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
【００６１】
A¹が式（ＩＩＩ）
【００６２】
【化１６】

の部分構造である場合、R¹² とX²の組み合わせとして好ましいものは、R¹² がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、X²が炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６３】
さらに好ましい組み合わせとしては、R¹² がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X²がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６４】
特に、好ましい組み合わせとしては、R¹² がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X²がメチル基またはメトキシル基の場合である。
【００６５】
これらのR¹² およびX²に対して、X¹はフッ素原子であるものが好ましい。
【００６６】
置換基X¹およびX²が各々ハロゲン原子の場合、X¹はフッ素原子が特に好ましく、X²はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００６７】
A²が式（Ｖ）
【００６８】
【化１７】

の部分構造である場合、R¹⁴ とX⁴の組み合わせとして好ましいものは、R¹⁴ がアミノ基、水素原子、水酸基または炭素数１から６のアルキル基で、X⁴が炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素原子の場合である。
【００６９】
さらに好ましい組み合わせとしては、R¹⁴ がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X⁴がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
【００７０】
特に、好ましい組み合わせとしては、R¹⁴ がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、X⁴がメチル基またはメトキシル基の場合である。
【００７１】
置換基X³およびX⁴が各々ハロゲン原子の場合、X³フッ素原子が特に好ましく、X⁴はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００７２】
次にR¹⁰ のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
【００７３】
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
【００７４】
この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。
【００７５】
このR¹⁰ のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
【００７６】
本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれていてもよいと解釈される。
【００７７】
また『立体的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
【００７８】
本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００７９】
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチル）アミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
【００８０】
またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
【００８１】
一方、カルボン酸部分がエステルであるキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
【００８２】
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして、３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
【００８３】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば例えば式（ＶＩ）
【００８４】
【化１８】

［式中、X⁵はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル等の脱離基として機能する置換基を表わし
Y³は一般式（ＩＩ）で定義したY¹、または式（ＶＩＩ）
【００８５】
【化１９】

（式中Y³¹ およびY³² はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされる基であり、R¹⁵、 R¹⁶、 R¹⁷、 A³ およびX⁶は一般式（ＩＩ）で定義したR¹⁰、 R¹¹、 R¹²、 A¹ およびX¹と同義である］
で表わされる化合物、または、式（ＶＩＩＩ）
【００８６】
【化２０】

［式中、X⁷はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基または炭素数１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基として機能する置換基を表わし、R¹⁸、 R¹⁹、 A⁴、 X⁸およびY⁴は一般式（ＶＩ）で定義したR¹³、 R¹⁴、 A²、 X³およびY²と同義である］
で表わされる化合物を、
式（ＩＸ）
【００８７】
【化２１】

［式中R⁶¹ は式（Ｉ）で定義したR⁶と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、R¹、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁷、 R⁸およびR⁹は式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。
【００８８】
反応は溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は反応条件下で不活性であればよく、例えば、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールまたはこれらの混合物をあげることができる。
【００８９】
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジンあるいは１，８−ジアザビシクロウンデセン等の存在下で行うのが好ましい。
【００９０】
反応温度は通常室温ないし２００℃の温度範囲で実施でき、好ましくは２５から１５０℃の範囲である。反応時間は３０分から４８時間でよいが、通常は３０分から２時間で完結する。
【００９１】
アミノ基の保護基としてはこの分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基等、第三ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル基、第三ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三ブチルジフェニルシリル基等のシリル基類をあげることができる。
【００９２】
Y³およびY⁴が炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エルテルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００９３】
Y³が式（ＶＩＩ）
【００９４】
【化２２】

（式中Y³¹ およびY³² はフッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
の構造の場合、化合物（ＶＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。
【００９５】
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
【００９６】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物は以下の方法により製造することもできる。すなわち、ピロリジン置換基部分をあらかじめ導入したうえでキノリン環を構築する方法であるが、式（ＩＸ）
【００９７】
【化２３】

で表わされる化合物またはその付加塩と式（Ｘ）
【００９８】
【化２４】

（式中、X⁹、X¹⁰、 X¹¹、 X¹² およびR²⁰ は式（ＶＩ）で定義したX⁵と同じであり、R²¹ はニトリル、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、アセチル基を表わす。）
で表わされる化合物を反応させ、（ＸＩ）
【００９９】
【化２５】

で表される化合物に変換する。この化合物に通常使用される方法を適用して得られるカルボン酸化合物をもとに、さらに通常使用される変換方法を使用することによって一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【０１００】
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。
【０１０１】
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【０１０２】
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
【０１０３】
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
【０１０４】
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
【０１０５】
本発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
【０１０６】
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
【０１０７】
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
【０１０８】
本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によって調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
【０１０９】
注射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を一容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
【０１１０】
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
【０１１１】
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
【０１１２】
液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【０１１３】
本発明化合物を動物に投与する方法としては直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また一旦溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
【０１１４】
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
【０１１５】
次に製剤処方例を示す。
【０１１６】
製剤例１．（カプセル剤）：

【０１１７】
製剤例２．（溶液剤）：

【０１１８】
製剤例３．（飼料混合用散剤）：

【０１１９】
【実施例】
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。また、目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【０１２０】
［参考例１−１］
（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン
メチル （４Ｒ）−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）ピロリジン−４−カルボキシレート５９．２０ｇ（２３９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、室温撹拌下に水素化ホウ素ナトリウム２７．１７ｇ（７１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。同温で１６時間撹拌後、氷冷撹拌下で反応液に水（５００ｍｌ）を加えた。減圧下にエタノールを溜去し、残留物に酢酸エチル（１リットル）を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に溶媒を溜去して表記の化合物５１．２８ｇ（２３３．９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
【０１２１】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．９Ｈｚ），２．３９−２．５６（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，７．８Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．４Ｈｚ），３．５２−３．６１（２Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２４−７．３５（５Ｈ、ｍ）．
【０１２２】
［参考例１−２］
（４Ｒ）−４−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン
（４Ｒ）−４−ヒドロキシメチル−２−オキソ−１−（（１Ｒ）−フェニルエチル）−ピロリジン５０．３４ｇ（２２９．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下に塩化ｔ−ブチルジメチルシラン４１．５２ｇ（２７５．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール３９．０７ｇ（５７３．９ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外して室で反応液を１８時間撹拌した。氷冷撹拌下で反応液に水５００ｍｌを加えた後、酢酸エチル１０００ｍｌを加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した。減圧下に溶媒を溜去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部から表記の化合物５１．２８ｇ（２３３．９ｍｍｏｌ）を油状物として得た。
【０１２３】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：−０．０１（３Ｈ，ｓ），０．００（３Ｈ，ｓ），０．８４（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．４Ｈｚ），２．３４−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．３Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，４．９Ｈｚ），３．４４−３．５４（２Ｈ，ｍ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２１−７．３１（５Ｈ、ｍ）．
【０１２４】
［参考例１−３］
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−（２−プロペニル）−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−２−ピロリドン（６６７ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍｌ）に−７８℃にてリチウムビス（トリメチルシリル）アミド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍｌ）を加え同温にて１時間撹拌した。０℃まで昇温し、反応液にアリルブロミド（１．２１ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温にて１５時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液（１５ｍｌ）に注ぎ酢酸エチル（２０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１溶出部より表記化合物３１６ｍｇ（４２％）を油状物として得た。
【０１２５】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８８（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），２．０３−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．６１（２Ｈ，ｍ），４．９６−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．４３−５．５０（１Ｈ，ｍ），５．６５−５．７０（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１２６】
［参考例１−４］
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−（２−プロペニル）−２−ピロリドン（３．７４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール（８０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（３．５ｇ）を加え、常温常圧にて６時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して表記の化合物２．７５ｇ（７３％）を油状物として得た。
【０１２７】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．０４（３Ｈ，ｓ），０．０５（３Ｈ，ｓ），０．８８−０．９５（１２Ｈ，ｍ），１．３５−１．８１（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３４（１Ｈ，ｍ），２．９２−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），５．４２−５．５２（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．３８（５Ｈ，ｍ）．
【０１２８】
［参考例１−５］
（４Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−（第３級ブチルジメチルシリルオキシメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（２．７５ｇ，７．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（３０ｍｌ）にテトラブチルアンモニウムフルオリド１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解して飽和食塩水（３０ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：３溶出部より表記化合物１．９１ｇ（１００％）を油状物として得た。
【０１２９】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．３５−１．８０（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．２２−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．００−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．５１−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．６７（１Ｈ，ｍ），５．４５−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１３０】
［参考例１−６］
（４Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］ −（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−ヒドロキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（１．９ｇ，７，２８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液にトリエチルアミン（１．８４ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下塩化メタンスルホニル（１．０ｇ，８．７３ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水（１０ｍｌｘ２）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して表記の化合物２．３７ｇ（９６％）を油状物として得た。これは、そのまま次の反応に用いた。
【０１３１】
［参考例１−７］
（４Ｒ）−アジドメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン
（４Ｒ）−メチルスルホニルオキシメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（２．３６ｇ，６．９６ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶液にアジ化ナトリウム（１．３６ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて８時間撹拌した。反応液に水（３０ｍｌ）を加え酢酸エチル（８０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水（３０ｍｌｘ２）で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去して表記の化合物１．６５ｇ（８３％）を得た。
【０１３２】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），１．３４−１．８０（７Ｈ，ｍ），２．１０−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（１Ｈ，ｍ），５．４６−５．５３（１Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
【０１３３】
［参考例１−８］
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（４Ｒ）−プロピルピロリジン
（４Ｒ）−アジドメチル−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（３Ｒ）−プロピル−２−ピロリドン（１．６４ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）溶液に氷冷下水素化リチウムアルミニウム（１．６ｇ，４２．１ｍｍｏｌ）を加え室温で３０分撹拌した後４時間加熱還流した。反応液に氷冷下、水（１．６ｍｌ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）、水（４．８ｍｌ）を加えた後、室温で１時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液の溶媒を留去し残留物を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解した。トリエチルアミン（５ｍｌ）、二炭酸ジ第３級ブチル（１．４２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より表記化合物を１．９９ｇ（１００％）油状物として得た。
【０１３４】
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ），１．２５−１．５２（１８Ｈ，ｍ），１．８０−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．３０−３．３４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．２０（３Ｈ，ｍ），５．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１９−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
【０１３５】
［参考例１−９］
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−（４Ｒ）−プロピルピロリジン
（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−１−［（１Ｒ）−フェニルエチル］−（４Ｒ）−プロピルピロリジン（１．９９ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ｍｌ）に１０％パラジウム炭素（２ｇ）を加え、光照射下（加温するためにタングステンランプにて照射した。）、４気圧にて５時間接触水素添加を行った。触媒を濾別後、溶媒を留去して表記化合物１．３９ｇ（１００％）を油状物として得た。これはそのまま次の反応に用いた。
【０１３６】
［実施例１］
５−アミノ−７−［（３Ｒ）−アミノメチル−（４Ｒ）−プロピル−１−ピロリ ジニル］−６−フルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
５−アミノ−６，７−ジフルオロ−１−［（２Ｓ）−フルオロ−（１Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４００ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（５ｍｌ）懸濁液に（３Ｒ）−（第３級ブトキシカルボニルアミノメチル）−（４Ｒ）−プロピルピロリジン（４７３ｍｇ，１．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、１５０℃にて１６時間加熱した。溶媒を留去して残留物をクロロホルム（３０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸（１０ｍｌＸ２）で洗浄して硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を加えて室温にて５分間撹拌後クロロホルム（２０ｍｌＸ３）で洗浄した。水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、１規定塩酸でｐＨ７．２としクロロホルム（５０ｍｌＸ３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去し、残留物をプレパラティブＴＬＣ（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層で２回展開）にて分離精製し，粗製の表記化合物を７０ｍｇ得た。クロロホルム−メタノールからエタノールより再結晶して表記化合物の一番晶を４０ｍｇ得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｏ．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．７８−０．９５（４Ｈ，ｍ），１．１０−１．５２（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．４０−２．５０（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．３６（４Ｈ，ｍ），４．９０−５．００（０．５Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．
元素分析；Ｃ_２２Ｈ_２８Ｆ_２Ｎ_４Ｏ_３・０．５Ｈ_２Ｏとして：
計算値；Ｃ， ５９．５８；Ｈ， ６．５９；Ｎ， １２．６３．
実測値；Ｃ， ５９．７３；Ｈ， ６．６１；Ｎ， １２．３９．
融点；１２５．０−１３４．５℃（分解）．
【０１３７】
【表１】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to antibacterial compounds useful as pharmaceuticals, veterinary drugs, marine products or antibacterial preservatives, and further to antibacterial agents containing this compound.
[0002]
[Prior art]
Since the discovery of norfloxacin, quinolone synthetic antibacterial agents have improved antibacterial activity and pharmacokinetics, and many compounds have been used in clinical settings as effective chemotherapeutic agents for systemic infections.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
However, in recent years, low-sensitivity bacteria to these drugs are increasing in clinical settings. In addition, among bacteria resistant to drugs other than quinolone synthetic antibacterial agents, such as Staphylococcus aureus (MRSA) insensitive to β-lactam antibiotics, bacteria that are less sensitive to quinolone synthetic antibacterial agents have increased. ing. Therefore, a drug having high effectiveness in clinical settings has been desired.
[0004]
Furthermore, side effects that induce convulsions when taken with non-steroidal anti-inflammatory agents, side effects such as phototoxicity, etc. have been clarified, and the development of safer quinolones is also required.
[0005]
[Means for Solving the Problems]
In view of such circumstances, the present inventors have conducted intensive research to provide an excellent compound that satisfies the above requirements. As a result, the substituted aminomethylpyrrolidine derivatives represented by the following general formula (I) and salts thereof have a wide range of antibacterial activity. In particular, the present invention was found to have a strong antibacterial activity against gram-positive bacteria, particularly quinolone-resistant bacteria including MRSA, as well as having good pharmacokinetics and safety.
[0006]
That is, the present invention relates to the general formula (I)
[0007]
[Chemical 6]

[Where R¹And R²Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
The alkyl group is at least one selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
It may be substituted with a substituent.
R^Three, R^FourAnd R^FiveEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms,
The alkyl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms.
Well,
R^FourAnd R^FiveAnd a methylene chain having 3 to 6 carbon atoms (forming a spiro ring system with a pyrrolidine ring), a hydroxyimino group, or an alkyloxyimino group having 1 to 6 carbon atoms.
R⁶Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
R⁷Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
The alkyl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a halogen atom.
Also good.
R⁸And R⁹Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
Q is the formula (II)
[0008]
[Chemical 7]

[Where R^Ten Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a substituent An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms;
R¹¹ Represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms,
R¹¹ And R^Ten And a part of the mother nucleus to form a cyclic structure (the ring size is a 4-membered ring to a 6-membered ring, which may be saturated or unsaturated). However, this ring may contain a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
X¹Represents a halogen atom or a hydrogen atom,
R¹² Is a hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, thiol group, halogenomethyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or alkoxyl having 1 to 6 carbon atoms Represents a group,
This amino group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
It may be.
A¹Is a nitrogen atom or formula (III)
[0009]
[Chemical 8]

(Where X²Is a hydrogen atom, amino group, halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxy group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or carbon number Represents 1 to 6 alkoxyl groups,
This amino group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
It may be.
Furthermore this X²And R^Ten And a part of the mother nucleus so as to form a cyclic structure (the ring size is a 4-membered ring to a 7-membered ring, which may be saturated or unsaturated). However, this ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
The partial structure represented by is represented.
Y¹Is a hydrogen atom, phenyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, ethoxycarbonyl group, choline group, dimethylaminoethyl group, 5-indanyl group, phthalidinyl group, 5-alkyl-2-oxo-1,3- It is composed of a dioxol-4-ylmethyl group, a 3-acetoxy-2-oxobutyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. Represents a phenylalkyl group. ],
Or formula (IV)
[0010]
[Chemical 9]

[Where R¹³ Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an optionally substituted cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a substituent An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms;
R¹⁴ Is a hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, thiol group, halogenomethyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or alkoxyl having 1 to 6 carbon atoms Represents a group,
This amino group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
It may be.
X^ThreeRepresents a halogen atom or a hydrogen atom,
A²Is a nitrogen atom or formula (V)
[0011]
[Chemical Formula 10]

(Where X^FourIs a hydrogen atom, amino group, halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxy group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or carbon number Represents 1 to 6 alkoxyl groups,
This amino group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
It may be.
Furthermore this X^FourAnd R¹³ And a part of the mother nucleus so as to form a cyclic structure (the ring size is a 4-membered ring to a 7-membered ring, which may be saturated or unsaturated). However, this ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. )
The partial structure represented by is represented.
Y²Is a hydrogen atom, phenyl group, acetoxymethyl group, pivaloyloxymethyl group, ethoxycarbonyl group, choline group, dimethylaminoethyl group, 5-indanyl group, phthalidinyl group, 5-alkyl-2-oxo-1,3- It is composed of a dioxol-4-ylmethyl group, a 3-acetoxy-2-oxobutyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group. Represents a phenylalkyl group. ]
Means]
And a salt thereof.
[0012]
Furthermore, the present invention relates to the above compound and a salt thereof, wherein Q is a structure represented by formula (III) in general formula (I);
R^Ten And the salts thereof, wherein is a halogenocyclopropyl group;
In the general formula (I), the above-mentioned compound and its salt, wherein the halogenocyclopropyl group is a 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group;
In the general formula (I), the halogenocyclopropyl group is a sterically single substituent, and the salts thereof
In the general formula (I), the halogenocyclopropyl group is a (1R, 2S) -2-halogenocyclopropyl group, and the salt thereof;
In general formula (I), the halogen atom of a halogenocyclopropyl group is a fluorine atom, The compound and its salt of Claim 6;
The above-mentioned compounds and salts thereof wherein the compound of general formula (I) is a sterically single compound;
A pharmaceutical comprising as an active ingredient a compound of general formula (I) or a salt thereof;
An antibacterial agent comprising a compound of general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient;
Etc.
[0013]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The substituent of the compound represented by the formula (I) of the present invention will be described.
Substituent R¹And R²Each independently represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and this alkyl group is a group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. It may be substituted with one or more substituents selected from the above substituents.
[0014]
Here, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group or an isopropyl group.
[0015]
When the alkyl group is substituted with a hydroxyl group, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the hydroxyl substitution position is the one substituted with the carbon atom at the end of the alkyl group. More preferred. The alkyl group having a hydroxyl group is preferably an alkyl group having up to 3 carbon atoms, and is preferably a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 2-hydroxypropyl group, a 3-hydroxypropyl group, or the like.
[0016]
When the alkyl group is substituted with a halogen atom, the alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, and the halogen atom is preferably a fluorine atom.
[0017]
When the alkylthio group is substituted on the alkyl group, the alkyl group may be either a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, and the alkylthio group may be either a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. But you can. As the alkyl group having an alkylthio group, an alkylthiomethyl group, an alkylthioethyl group, and an alkylthiopropyl group are preferable, and an alkylthio group having a carbon number of up to 3 is also preferable. More preferable examples include a methylthiomethyl group, an ethylthiomethyl group, and a methylthioethyl group.
[0018]
When the alkyl group is substituted with an alkoxyl group, the alkyl group may be either a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms, and the alkoxyl group is also a straight chain or branched chain having 1 to 6 carbon atoms. It's okay. The alkyl group having an alkoxyl group is preferably an alkoxymethyl group, an alkoxyethyl group, or an alkoxypropyl group, and more preferably an alkoxyl group having up to 3 carbon atoms. More preferable examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a methoxyethyl group.
[0019]
Particularly preferred among the above substituents are a hydrogen atom or an alkyl group, and a methyl group is preferred as the alkyl group. That is, R¹And R²These are preferably methyl groups, or one is a methyl group and the other is a hydrogen atom, and both are hydrogen atoms. R¹And R²When these substituents are different from each other, the carbon atom to which is attached is an asymmetric carbon to form an isomer, and any of these is included in the present invention.
[0020]
Substituent R^Three, R^FourAnd R^FiveEach independently represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a carbamoyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. May be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, a halogen atom and an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. R^FourAnd R^FiveAnd a methylene chain having 3 to 6 carbon atoms (forming a spiro ring system with a pyrrolidine ring), a hydroxyimino group, or an alkyloxyimino group having 1 to 6 carbon atoms.
[0021]
The halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0022]
The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.
[0023]
The alkoxyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxy group or an ethoxy group.
[0024]
The alkylthio group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methylthio group or an ethylthio group.
[0025]
The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group may be linear or branched. Preferred examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
[0026]
As the halogen atom of the alkyl group having a halogen atom, a fluorine atom and a chlorine atom are preferable, and a fluorine atom is particularly preferable. The alkyl group may be linear or branched.
[0027]
Any alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having an alkoxyl group may be linear or branched, and is preferably an alkoxymethyl group or an alkoxyethyl group. More preferred examples include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and a 2-methoxyethyl group.
[0028]
Substituent R^FourAnd R^FiveAre combined to form a methylene chain, a 3- to 6-membered ring is newly added to the pyrrolidine ring to form a spirocyclic structure. The size of the newly formed ring is preferably a cyclopropyl ring or cyclobutyl ring having 2 or 3 carbon atoms.
[0029]
R^FourAnd R^FiveIs an alkyloxyimino group
[0030]
Embedded image
= N-O-Alkyl
In this case, the alkyl group may be linear or branched. Preferred as the alkyloxyimino group are a methoxyimino group and an ethoxyimino group.
[0031]
Substituent R⁶Is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group may be linear or branched having 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group.
[0032]
Substituent R⁷Represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and this alkyl group is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms and a halogen atom. May be.
[0033]
The alkyl group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. The alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group may be linear or branched, and the substitution position of the hydroxyl group is more preferably one substituted at the terminal carbon atom of the alkyl group. Preferred examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxyl group include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 3-hydroxypropyl group.
[0034]
The halogen atom of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms having a halogen atom is preferably a fluorine atom, the number of fluorine atoms is preferably 1 to 3, and the number of carbon atoms is preferably 2. As the alkyl group having a halogen atom, a 2-fluoroethyl group, a 2,2-difluoroethyl group, and a 2,2,2-trioethyl group are particularly preferable.
[0035]
Substituent R⁶And R⁷Are preferably both hydrogen atoms, then one is preferably a hydrogen atom and the other is an alkyl group, and both are preferably alkyl groups.
[0036]
Substituent R⁸And R⁹Are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The alkyl group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group, or an isopropyl group. Among these, the case where each is a hydrogen atom is preferable.
[0037]
Q is the formula (II)
[0038]
Embedded image

Or formula (IV)
[0039]
Embedded image

It has the structure of the condensed heterocyclic ring system represented by these.
[0040]
Substituent R^Ten And R¹³ Are each an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, a halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent. , An aryl group which may have a substituent, a heteroaryl group which may have a substituent, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms.
[0041]
Here, the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is particularly preferably an ethyl group. The alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms is preferably a vinyl group or a 1-isopropenyl group. The halogenoalkyl group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a 2-fluoroethyl group. The cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms which may have a substituent is preferably a cyclopropyl group or a 2-halogenocyclopropyl group, and the halogen atom of the 2-halogenocyclopropyl group is particularly preferably a fluorine atom.
[0042]
As the aryl group which may have a substituent, for example, a halogen atom such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom, a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group, a nitro group, or a carbon atom having 1 to 6 carbon atoms. A phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from the group consisting of 6 lower alkoxyl groups and the like, such as a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 4-fluorophenyl group, 2,4-difluorophenyl group and 2-fluoro-4-hydroxyphenyl group are preferred.
[0043]
The heteroaryl group is a substituent derived from an aromatic heterocyclic compound containing one or more hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. A pyridyl group, a pyrimidyl group, etc. are mentioned. As a substituent on these rings, an alkyl group, a halogen atom, or the like is preferable. The alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methoxy group. The alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms is preferably a methylamino group.
[0044]
Substituent R^Ten And R¹³ Is preferably a cyclic alkyl group or a halogenocycloalkyl group. Among these, a cyclopropyl group or a 2-halogenocyclopropyl group is preferable. The halogen atom is preferably a fluorine atom.
[0045]
Substituent R¹¹ Represents a hydrogen atom or an alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms, or R¹¹ And R^Ten May be integrated so as to form a ring structure including a part of the mother nucleus. The ring thus formed may contain a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. The ring formed here may be a 4 to 6-membered ring, and this ring may be either saturated or unsaturated.
[0046]
Substituent X¹And X^ThreeIs a halogen atom or a hydrogen atom, and in the case of a halogen atom, a fluorine atom is preferred. Among these, a fluorine atom or a hydrogen atom is preferable as a substituent.
[0047]
Substituent R¹² And R¹⁴ Is a hydrogen atom, amino group, hydroxyl group, thiol group, halogenomethyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or alkoxyl having 1 to 6 carbon atoms The amino group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms. .
[0048]
The alkyl group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group or an isopropyl group. The alkenyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably an ethynyl group. The halogen of the halogenomethyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxy group.
[0049]
Substituent R¹² And R¹⁴ Is preferably an alkyl group or an amino group, and among these, a methyl group or an unsubstituted amino group is preferred.
[0050]
Substituent R¹² And R¹⁴ When is an amino group, a hydroxyl group or a thiol group, these may be protected by a commonly used protecting group.
[0051]
Examples of such protecting groups include, for example, tertiary butoxycarbonyl group, alkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyl. Aralkyloxycarbonyl groups such as oxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group and other acyl groups, tertiary butyl group, benzyl group, Alkyl groups or aralkyl groups such as paranitrobenzyl group, paramethoxybenzyl group, triphenylmethyl group, methoxymethyl group, tertiary butoxymethyl group, tetohydropyranyl group, 2,2,2-trichloroethoxymethyl Group ethers, trimethylsilyl , It may be mentioned isopropyl dimethylsilyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, tribenzylsilyl group, a silyl group such as tert-butyldiphenylsilyl group. Compounds having substituents protected by these substituents are particularly preferred as production intermediates.
[0052]
A¹Is of formula (III)
[0053]
Embedded image

X if it is a substructure of²Is a hydrogen atom, amino group, halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or carbon number 1 to 6 alkoxyl groups are represented. This amino group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
[0054]
The alkyl group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group. The alkenyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably an ethynyl group. The halogen of the halogenomethyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group. The halogen of the halogenomethoxyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3.
[0055]
Of these substituents, an alkyl group, an alkoxyl group, or a halogenomethoxyl group is preferable. More preferred are a methyl group, a methoxyl group and a difluoromethoxyl group.
[0056]
Furthermore this X²And R^Ten And a part of the mother nucleus so as to form a cyclic structure (the ring size is a 4-membered ring to a 7-membered ring, which may be saturated or unsaturated). However, this ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0057]
A²Is the formula (V)
[0058]
Embedded image

X if it is a substructure of^FourIs a hydrogen atom, amino group, halogen atom, cyano group, halogenomethyl group, halogenomethoxyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms or carbon number 1 to 6 alkoxyl groups are represented. The amino group may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and an acyl group having 2 to 5 carbon atoms.
[0059]
The alkyl group may be a straight chain or branched chain group having 1 to 6 carbon atoms, preferably a methyl group or an ethyl group. The alkenyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably a vinyl group. The alkynyl group may be linear or branched having 2 to 6 carbon atoms, but is preferably an ethynyl group. The halogen of the halogenomethyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3. The alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group. The halogen of the halogenomethoxyl group is particularly preferably a fluorine atom, and the number thereof may be 1 to 3.
[0060]
Furthermore this X^FourAnd R¹³ And a part of the mother nucleus so as to form a cyclic structure (the ring size is a 4-membered ring to a 7-membered ring, which may be saturated or unsaturated). However, this ring may contain an oxygen atom, a nitrogen atom or a sulfur atom as a constituent atom, and this ring may be substituted with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
[0061]
A¹Is of formula (III)
[0062]
Embedded image

R is a partial structure of¹² And X²Preferred as a combination of R¹² Is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,²Is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom.
[0063]
A more preferred combination is R¹² Is an amino group, hydrogen atom, hydroxyl group or methyl group, and X²Is a methyl group, a methoxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a difluoromethoxyl group or a hydrogen atom.
[0064]
Particularly preferred combinations include R¹² Is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group, and X²Is a methyl group or a methoxyl group.
[0065]
These R¹² And X²X¹Is preferably a fluorine atom.
[0066]
Substituent X¹And X²Each is a halogen atom, X¹Is particularly preferably a fluorine atom, X²Is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0067]
A²Is the formula (V)
[0068]
Embedded image

R is a partial structure of¹⁴ And X^FourPreferred as a combination of R¹⁴ Is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,^FourIs an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a halogenomethoxyl group, or a hydrogen atom.
[0069]
A more preferred combination is R¹⁴ Is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group, and X^FourIs a methyl group, a methoxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a difluoromethoxyl group or a hydrogen atom.
[0070]
Particularly preferred combinations include R¹⁴Is an amino group, hydrogen atom, hydroxyl group or methyl group, and X^FourIs a methyl group or a methoxyl group.
[0071]
Substituent X^ThreeAnd X^FourEach is a halogen atom, X^ThreeA fluorine atom is particularly preferred, and X^FourIs preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
[0072]
Then R^Ten The halogenocyclopropyl group of is described.
[0073]
Examples of the halogen atom to be substituted include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.
[0074]
The steric environment at this part is particularly preferably such that the halogen atom and the pyridonecarboxylic acid part are in cis configuration with respect to the cyclopropane ring.
[0075]
This R^Ten There are so-called enantiomer-related isomers only in the cis-2-halogenocyclopropyl moiety, and strong antibacterial activity and high safety were recognized in all of these.
[0076]
When the compound of the formula (I) which is a compound of the present invention has a structure in which a diastereomer exists, when the compound of the present invention is administered to humans or animals, a compound consisting of a single diastereomer should be administered. Is preferred. The term “consisting of a single diastereomer” is understood to include not only the case where no other diastereomer is contained, but also the case where it is chemically pure. That is, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they do not affect physical constants and physiological activities.
[0077]
"Sterically single" means that a compound or the like contains an asymmetric carbon atom, so that when there are multiple types of isomers, only one of them is formed. It means that. In this case as well, this “unity” is considered in the same manner as described above.
[0078]
The pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be an acid addition salt or a carboxyl group salt. Examples of acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, acetate, methanesulfonate, benzene Examples thereof include organic acid salts such as sulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
[0079]
Examples of the carboxyl group salt include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, triethylamine salt and N-methylglucamine salt, Any of inorganic salts and organic salts such as tris- (hydroxylmethyl) aminomethane salt may be used.
[0080]
In addition, free forms, acid addition salts, and carboxyl group salts of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.
[0081]
On the other hand, quinolone derivatives in which the carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs. For example, alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters and phenyl esters are useful as synthetic intermediates.
[0082]
In addition, the ester used as a prodrug is an ester that is easily cleaved in vivo to generate a free form of carboxylic acid, such as acetoxymethyl ester, pivaloyloxymethyl ester, ethoxycarbonyl ester, Such as choline ester, dimethylaminoethyl ester, 5-indanyl ester and phthalidinyl ester, 5-alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethyl ester and 3-acetoxy-2-oxobutyl ester Mention may be made of oxoalkyl esters.
[0083]
The compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced by various methods. Preferred examples thereof include, for example, the formula (VI)
[0084]
Embedded image

[Where X^FiveRepresents a substituent that functions as a leaving group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group, or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms.
Y^ThreeIs Y defined in general formula (II)¹Or formula (VII)
[0085]
Embedded image

(Where Y³¹ And Y³² Represents a fluorine atom or an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms. )
R represented by R¹⁵, R¹⁶, R¹⁷, A^Three And X⁶Is R defined in general formula (II)^Ten, R¹¹, R¹², A¹ And X¹Is synonymous with]
Or a compound represented by formula (VIII)
[0086]
Embedded image

[Where X⁷Represents a substituent functioning as a leaving group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a substituted or unsubstituted phenylsulfonyl group or a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms;¹⁸, R¹⁹, A^Four, X⁸And Y^FourIs R defined by general formula (VI)¹³, R¹⁴, A², X^ThreeAnd Y²Is synonymous with]
A compound represented by
Formula (IX)
[0087]
Embedded image

[Where R⁶¹ Is R defined in formula (I)⁶Or represents an amino-protecting group, R¹, R², R^Three, R^Four, R^Five, R⁷, R⁸And R⁹Is the same as defined in formula (I). ]
It can manufacture by making it react with the compound or its addition salt represented.
[0088]
The reaction can be carried out with or without a solvent. The solvent used in the reaction may be inert under the reaction conditions. For example, dimethyl sulfoxide, pyridine, acetonitrile, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, 3-methoxybutanol or A mixture of these can be mentioned.
[0089]
The reaction is carried out in the presence of an acid acceptor such as an inorganic base or an organic base, such as an alkali metal or alkaline earth metal carbonate or hydrogen carbonate, triethylamine, pyridine or 1,8-diazabicycloundecene. Is preferred.
[0090]
The reaction temperature can usually be carried out in the temperature range of room temperature to 200 ° C, preferably in the range of 25 to 150 ° C. The reaction time may be 30 minutes to 48 hours, but is usually completed in 30 minutes to 2 hours.
[0091]
The protecting group for the amino group may be any protecting group commonly used in this field. For example, alkoxycarbonyl groups such as tertiary butoxycarbonyl group and 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxy Aralkyloxycarbonyl groups such as carbonyl group, paramethoxybenzyloxycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, pivaloyl group, formyl group, benzoyl group, etc. Alkyl groups such as acyl groups, tertiary butyl groups, benzyl groups, paranitrobenzyl groups, paramethoxybenzyl groups, triphenylmethyl groups, or aralkyl groups, methoxymethyl groups, tertiary butoxymethyl groups, tetrahydropyranyl Group 2,2,2-trichloro Ethers such as Tokishimechiru group, a trimethylsilyl group, an isopropyl dimethyl silyl group, tert-butyldimethylsilyl group, may be mentioned tribenzylsilyl group, a silyl group such as tert-butyldiphenylsilyl group.
[0092]
Y^ThreeAnd Y^FourIs a phenylalkyl group composed of an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms or an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group, it is generally used for hydrolysis of carboxylic acid ertel It can be converted to the corresponding carboxylic acid by treatment under acidic or basic conditions.
[0093]
Y^ThreeIs the formula (VII)
[0094]
Embedded image

(Where Y³¹ And Y³² Represents a fluorine atom or an alkylcarbonyloxy group having 2 to 4 carbon atoms. )
In the case of the structure, the compound (VI) and the compound (IX) can be reacted and then converted to the corresponding carboxylic acid by treatment under acidic or basic conditions.
[0095]
When deprotection is necessary, the protective compound can be removed under appropriate conditions corresponding to the protective group to obtain the target compound represented by the formula (I).
[0096]
The compound of the present invention represented by the formula (I) can also be produced by the following method. That is, it is a method of constructing a quinoline ring after introducing a pyrrolidine substituent in advance.
[0097]
Embedded image

Or an addition salt thereof and formula (X)
[0098]
Embedded image

(Where X⁹, X^Ten, X¹¹, X¹² And R²⁰ Is X defined by formula (VI)^FiveAnd R^{twenty one} Represents a nitrile, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or an acetyl group. )
A compound represented by formula (XI)
[0099]
Embedded image

Is converted into a compound represented by Based on the carboxylic acid compound obtained by applying a method usually used for this compound, a compound of the general formula (I) can be obtained by using a commonly used conversion method.
[0100]
Since the compound of the present invention has a strong antibacterial action, it can be used as a medicine for human bodies, animals and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
[0101]
When the compound of the present invention is used as a pharmaceutical for the human body, the dosage is in the range of 50 mg to 1 g, preferably 100 mg to 300 mg per day for an adult.
[0102]
The dose for animals varies depending on the purpose of administration (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and degree of the infectious pathogen, but the daily dose is generally It is in the range of 1 mg to 200 mg, preferably 5 mg to 100 mg per kg body weight.
[0103]
This daily dose is administered once a day or divided into 2 to 4 times. The daily dose may exceed the above amount if necessary.
[0104]
The compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases, and can treat, prevent, or alleviate diseases caused by these pathogens.
[0105]
The bacterium Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus haemolyticus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Neisseria pneumoniae , Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campylobacter, Trachoma chlamydia and the like.
[0106]
Diseases caused by these pathogens include folliculitis, illness, erysipelas, cellulitis, lymphangiosis (nodal), hail cancer, subcutaneous abscess, sweat glanditis, congestive acne, infectious mass, anus Peripheral abscess, mastitis, superficial secondary infection such as trauma / burn / surgical wound, sore throat, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse panbronchiolitis, chronic respiratory disease Secondary infection, pneumonia, pyelonephritis, cystitis, prostatitis, accessory testicularitis, gonococcal urethritis, non-gonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine adnexitis, intrauterine Infection, bartholin adenitis, blepharitis, stye, lacrimal cystitis, pleurisy, corneal ulcer, otitis media, sinusitis, periodontitis, pericoronitis, jawitis, peritonitis, endocarditis, sepsis, Meningitis, skin infection, etc. can be illustrated.
[0107]
It is also effective for various microorganisms that cause infectious diseases in animals, such as Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma. Specific examples of disease names include colibacillosis, chick dysentery, chicken paratyphoid fever, poultry cholera, infectious coryza, staphylococci, and mycoplasma infections in swine, and colibacillosis, salmonellosis, pasteurellosis, and hemophilus infections in swine. , Atrophic rhinitis, exudative epidermitis, mycoplasma infection, etc., cattle with colibacillosis, salmonellosis, hemorrhagic sepsis, mycoplasma infection, bovine pneumonia, mastitis, etc., dogs with colibacillary sepsis, salmonella infection, bleeding Septicemia, uterine empyema, cystitis, etc., and in cats, exudative pleurisy, cystitis, chronic rhinitis, hemophilus infection, kitten diarrhea, mycoplasma infection, and the like.
[0108]
The antibacterial preparation comprising the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various preparations which are usually used. Examples of the dosage form of the antibacterial preparation comprising the compound of the present invention as the main ingredient include tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, oily or aqueous suspensions, and the like. .
[0109]
As injections, stabilizers, preservatives, and solubilizing aids may be used in the preparation. After storing a solution that may contain these adjuvants in a container, it may be prepared as a solid preparation by lyophilization or the like. It may be a preparation. One dose may be stored in one container, and multiple doses may be stored in the same container.
[0110]
Examples of external preparations include solutions, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, and sprays.
[0111]
Solid preparations include pharmaceutically acceptable additives as well as active compounds, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution promoters, wetting agents, lubricants, etc. It can be selected and mixed as necessary to prepare a formulation.
[0112]
Examples of liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but additives may include suspending agents, emulsifiers and the like.
[0113]
As a method of administering the compound of the present invention to an animal, it is a method of administering orally directly or mixed in a feed, or a method of once orally administering a solution directly after drinking or drinking water, A method of administering by injection can be exemplified.
[0114]
As a preparation for administering the compound of the present invention to an animal, a powder, a fine granule, a soluble powder, a syrup, a solution, or an injection may be appropriately used according to techniques commonly used in this field. it can.
[0115]
Next, formulation formulation examples are shown.
[0116]
Formulation Example 1(Capsule):

[0117]
Formulation Example 2(Solution):

[0118]
Formulation Example 3(Feed mixing powder):

[0119]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example and a reference example demonstrate this invention, this invention is not limited to this. The test method for the antibacterial activity of the target compound was carried out in accordance with the standard method designated by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results were shown as MIC (μg / ml).
[0120]
[Reference Example 1-1]
(4R) -4-hydroxymethyl-2-oxo-1-((1R) -phenylethyl) -pyrrolidine
Methyl (4R) -2-oxo-1-((1R) -phenylethyl) pyrrolidine-4-carboxylate 59.20 g (239.4 mmol) was dissolved in ethanol (1000 ml), and sodium borohydride was stirred at room temperature. 27.17 g (718.2 mmol) was added. After stirring at the same temperature for 16 hours, water (500 ml) was added to the reaction solution under ice-cooling stirring. Ethanol was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate (1 liter) was added to the residue for liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 51.28 g (233.9 mmol) of the title compound as an oil.
[0121]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.26 (1H, dd, J = 16.1, 5.9 Hz), 2.39-2.56 (2H, m), 3.01 (1H, brs), 3.08 (1H, dd, J = 9.8, 7.8 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 9.8, 5.4 Hz), 3.52 -3.61 (2H, m), 5.46 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.24-7.35 (5H, m).
[0122]
[Reference Example 1-2]
(4R) -4-tert-butyldimethylsilyloxymethyl-2-oxo-1-((1R) -phenylethyl) -pyrrolidine
50.34 g (229.6 mmol) of (4R) -4-hydroxymethyl-2-oxo-1-((1R) -phenylethyl) -pyrrolidine was dissolved in 500 ml of dimethylformamide, and t-butyl chloride was stirred with ice cooling. 41.52 g (275.5 mmol) of dimethylsilane and 39.07 g (573.9 mmol) of imidazole were added. The ice bath was removed and the reaction was stirred in the chamber for 18 hours. 500 ml of water was added to the reaction solution under ice-cooling and stirring, and then 1000 ml of ethyl acetate was added for liquid separation. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and filtered. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of n-hexane: ethyl acetate = 2: 1, 51.28 g (233.9 mmol) of the title compound was obtained as an oil. Got as.
[0123]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: −0.01 (3H, s), 0.00 (3H, s), 0.84 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.21 ( 1H, dd, J = 16.1, 5.4 Hz), 2.34-2.47 (2H, m), 2.97 (1H, dd, J = 9.7, 8.3 Hz), 3.12 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 3.44-3.54 (2H, m), 5.45 (1H, q, J = 6.8 Hz), 7.21-7. 31 (5H, m).
[0124]
[Reference Example 1-3]
(4R)-(Tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(3R)-(2-propenyl) -2-pyrrolidone
(4R)-(Tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) -1-[(1R) -phenylethyl] -2-pyrrolidone (667 mg, 2 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) at −78 ° C. with lithium bis (trimethylsilyl) ) 1.0M tetrahydrofuran solution (2.5 ml) of amide was added and stirred at the same temperature for 1 hour. The temperature was raised to 0 ° C., allyl bromide (1.21 g, 10 mmol) was added to the reaction solution, and the reaction solution was stirred at room temperature for 15 hours. The reaction solution was poured into 10% aqueous citric acid solution (15 ml) and extracted with ethyl acetate (20 ml × 3). The organic layer was dried over sodium sulfate and the solvent was distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, and 316 mg (42%) of the title compound was obtained as an oil from an eluate of n-hexane: ethyl acetate = 4: 1.
[0125]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.47 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.03-2 .55 (4H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.46-3.61 (2H, m), 4.96 -5.07 (2H, m), 5.43-5.50 (1H, m), 5.65-5.70 (1H, m), 7.20-7.35 (5H, m).
[0126]
[Reference Example 1-4]
(4R)-(Tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone
(4R)-(tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(3R)-(2-propenyl) -2-pyrrolidone (3.74 g, 10 mmol) in ethanol (80 ml ) Was added with 10% palladium carbon (3.5 g), and catalytic hydrogenation was performed for 6 hours at normal temperature and pressure. After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to obtain 2.75 g (73%) of the title compound as an oil.
[0127]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.04 (3H, s), 0.05 (3H, s), 0.88-0.95 (12H, m), 1.35-1.81 (8H, m), 2.03 -2.20 (1H, m), 2.23-2.34 (1 H, m), 2.92-3.18 (2H, m), 3.50-3.75 (2H, m), 5 .42-5.52 (1H, m), 7.25-7.38 (5H, m).
[0128]
[Reference Example 1-5]
(4R) -Hydroxymethyl-1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone
Tetrahydrofuran solution (30 ml) of (4R)-(tertiary butyldimethylsilyloxymethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone (2.75 g, 7.3 mmol) To the solution was added tetrabutylammonium fluoride 1.0 M tetrahydrofuran solution (8 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was distilled off, and the residue was dissolved in ethyl acetate (50 ml) and washed with saturated brine (30 ml × 2). The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of n-hexane: ethyl acetate = 1: 3, 1.91 g (100%) of the title compound was obtained as an oil.
[0129]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.93 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.35 to 1.80 (8H, m), 2.08-2.20 (1H, m), 2.22-2. 30 (1H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 3.51-3.60 (1H, m), 3.69-3.67 (1H, m), 5.45- 5.53 (1H, m), 7.2-3.35 (5H, m).
[0130]
[Reference Example 1-6]
(4R) -Methylsulfonyloxymethyl-1-[(1R) -phenylethyl] -(3R) -propyl-2-pyrrolidone
To a solution of (4R) -hydroxymethyl-1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone (1.9 g, 7, 28 mmol) in methylene chloride (30 ml) was added triethylamine (1.84 g, 18.2 mmol) was added, and methanesulfonyl chloride (1.0 g, 8.73 mmol) was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was washed with saturated brine (10 ml × 2), the organic layer was dried over sodium sulfate, and the solvent was evaporated to give the title compound (2.37 g, 96%) as an oil. This was used as such for the next reaction.
[0131]
[Reference Example 1-7]
(4R) -Azidomethyl-1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone
To a solution of (4R) -methylsulfonyloxymethyl-1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone (2.36 g, 6.96 mmol) in dimethylformamide (20 ml) sodium azide ( 1.36 g, 20.9 mmol) was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 8 hours. Water (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (80 ml × 3). The organic layers were combined, washed with saturated brine (30 ml × 2), dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off to obtain 1.65 g (83%) of the title compound.
[0132]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.33 Hz), 1.34-1.80 (7H, m), 2.10-2.29 (2H, m), 2.95-3. 08 (2H, m), 3.27-3.35 (1H, m), 3.46-3.52 (1H, m), 5.46-5.53 (1H, m), 7.25- 7.40 (5H, m).
[0133]
[Reference Example 1-8]
(3R)-(Tertiary butoxycarbonylaminomethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(4R) -propylpyrrolidine
To a solution of (4R) -azidomethyl-1-[(1R) -phenylethyl]-(3R) -propyl-2-pyrrolidone (1.64 g, 5.73 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) under ice-cooling lithium aluminum hydride ( 1.6 g, 42.1 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then heated to reflux for 4 hours. Under ice-cooling, water (1.6 ml), 15% aqueous sodium hydroxide solution (1.6 ml) and water (4.8 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. The insoluble material was removed by filtration, the solvent of the filtrate was distilled off, and the residue was dissolved in methylene chloride (30 ml). Triethylamine (5 ml) and di-tert-butyl dicarbonate (1.42 g, 6.5 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was distilled off, and the residue was subjected to silica gel column chromatography. From the eluate of n-hexane: ethyl acetate = 2: 1, the title compound was obtained as an oily product (1.99 g, 100%).
[0134]
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) Δ: 0.89 (3H, t, J = 7.32 Hz), 1.25-1.52 (18H, m), 1.80-1.92 (2H, m), 2.30-3. 34 (2H, m), 2.95-3.20 (3H, m), 5.40 (1H, brs), 7.19-7.35 (5H, m).
[0135]
[Reference Example 1-9]
(3R)-(Tertiary butoxycarbonylaminomethyl)-(4R) -propylpyrrolidine
10% palladium on carbon in (40 ml) of (3R)-(tertiary butoxycarbonylaminomethyl) -1-[(1R) -phenylethyl]-(4R) -propylpyrrolidine (1.99 g, 5.75 mmol). (2g) was added, and catalytic hydrogenation was performed at 4 atm for 5 hours under light irradiation (irradiated with a tungsten lamp to warm). After the catalyst was filtered off, the solvent was distilled off to obtain 1.39 g (100%) of the title compound as an oil. This was used in the next reaction as it was.
[0136]
[Example 1]
5-Amino-7-[(3R) -aminomethyl- (4R) -propyl-1-pyrrole Dinyl] -6-fluoro-1-[(2S) -fluoro- (1R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid
5-amino-6,7-difluoro-1-[(2S) -fluoro- (1R) -cyclopropyl] -1,4-dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid (400 mg, 1 (3R)-(tertiary butoxycarbonylaminomethyl)-(4R) -propylpyrrolidine (473 mg, 1.95 mmol) and triethylamine (1 ml) were added to a suspension of .28 mmol) in dimethyl sulfoxide (5 ml) at 150 ° C. For 16 hours. The solvent was distilled off, the residue was dissolved in chloroform (30 ml), washed with 10% citric acid (10 ml × 2) and dried over sodium sulfate, and then the solvent was distilled off. Concentrated hydrochloric acid (5 ml) was added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes and washed with chloroform (20 ml × 3). The aqueous layer was made alkaline with 20% aqueous sodium hydroxide solution, adjusted to pH 7.2 with 1N hydrochloric acid, and extracted with chloroform (50 ml × 3). The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off, and the residue was separated and purified by preparative TLC (developed twice in the lower layer of chloroform: methanol: water = 7: 3: 1) to give a crude description. 70 mg of compound was obtained. Recrystallization from chloroform-methanol from ethanol gave 40 mg of the first crystal of the title compound.
¹H-NMR (400 MHz, O.1N-NaOD) δ: 0.78-0.95 (4H, m), 1.10-1.52 (5H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 2.04 (3H, brs), 2.40-2.50 (1H, m), 2.68-2.79 (1H, m), 3.11-3.36 (4H, m) , 4.90-5.00 (0.5H, m), 8.23 (1H, s).
Elemental analysis; C₂₂H₂₈F₂N₄O₃・ 0.5H₂As O:
Calculated value; C, 59.58; H, 6.59; N, 12.63.
Found; C, 59.73; H, 6.61; N, 12.39.
Melting point: 125.0-134.5 ° C. (decomposition).
[0137]
[Table 1]

Claims (3)

5-Amino-7-[(3R) -aminomethyl- (4R) -propyl-1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1-[(2S) -fluoro- (1R) -cyclopropyl] -1,4- Dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof. 5-Amino-7-[(3R) -aminomethyl- (4R) -propyl-1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1-[(2S) -fluoro- (1R) -cyclopropyl] -1,4- A medicament comprising dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient. 5-Amino-7-[(3R) -aminomethyl- (4R) -propyl-1-pyrrolidinyl] -6-fluoro-1-[(2S) -fluoro- (1R) -cyclopropyl] -1,4- An antibacterial agent comprising dihydro-8-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid, a salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient.