JP3836566B2

JP3836566B2 - Fentanyl-containing transdermal administration tape formulation

Info

Publication number: JP3836566B2
Application number: JP13587097A
Authority: JP
Inventors: 英治長野; 孝明寺原; 達明鈴木; 成人肥後
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 1996-05-13
Filing date: 1997-05-09
Publication date: 2006-10-25
Anticipated expiration: 2017-05-09
Also published as: JPH1045570A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、フェンタニル（化学名：１−フェネチル−４−Ｎ−プロピオニル−アニリノ−ピペリジン）またはその塩を含有し、皮膚透過性が非常に優れ、皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤に関する。本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤は、効果持続性の麻酔剤や鎮痛剤としての利用が多いに期待される。
【０００２】
【従来の技術】
フェンタニル、特にクエン酸フェンタニルは、鎮痛効果の高い薬物として知られている。しかしながら、本薬物は、手術時及び術後の定速点滴注入には利用されているが、消失半減期が短いため、効果の持続性がなく、癌性疼痛のような比較的長期にわたる疼痛に対しては、有用な投与方法がなかった。
米国では、フェンタニル塩基を含む効果持続性のパッチ製剤（商品名：DURAGESIC）が市販されているが、投与部位での刺激性が非常に高いという欠点を有している（ウサギ皮膚一次刺激を示すＰＩＩ値は２.２であり、本発明の製剤のＰＩＩ値の０.３〜０.８に比べて、非常に高値である(下記表３参照)）。
尚、クエン酸フェンタニルを経皮投与テープ製剤として製剤化する試みはなされていたが、クエン酸フェンタニルは非水系基剤への溶解性が乏しいため、非水系基剤に含有させた製剤の皮膚透過性が非常に低く、臨床的に使用することは不可能であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明は、上記のような従来技術の問題点を解決し、皮膚刺激性が低く、フェンタニルの皮膚透過性が極めて良好で、しかも経時安定性であるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成するために、鋭意検討を行った結果、フェンタニルまたはその塩を含有する粘着剤に、酢酸ナトリウムを添加させることにより、皮膚透過性が極めて良好でしかも皮膚刺激性が低い経皮投与テープ製剤を得ることができることを見出し、本発明を完成させた。
【０００５】
即ち、本発明は、フェンタニルまたはその塩、粘着剤および酢酸ナトリウムを含有してなるフェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、フェンタニルまたはその塩０.０５〜２０重量％、粘着剤０.１〜９８重量％および酢酸ナトリウム０.０１〜１５重量％を含有してなる前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、フェンタニルの塩が、クエン酸フェンタニルであることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（１〜５）：（０.５〜２.５）であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、（３〜５）：（１.５〜２.５）であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比が、２：１であることを特徴とする前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、油脂および／または粘着付与剤を含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、吸収促進剤を含有する前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
本発明はまた、粘着剤が、ポリイソブチレンおよびスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の２成分を含んでなる前記フェンタニル含有経皮投与テープ製剤である。
【０００６】
【発明の実施の形態】
以下、本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤について詳しく説明する。
本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤における薬理活性物質は、フェンタニル自体またはその塩である。フェンタニル塩としては、特に限定されず、無機塩であっても有機塩であってもよく、代表的なフェンタニル塩であるクエン酸塩、塩酸塩、フマル酸塩等を挙げることができる。これらの中でも、クエン酸フェンタニルは特に好ましい。尚、フェンタニルまたはその塩は、単独で用いることもできるが、２種以上を混合して用いてもよい。
また、フェンタニルまたはその塩は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０５〜２０重量％の量で配合することが好ましい。配合量が０.０５重量％未満であると、経皮投与テープ製剤として充分な透過量が得られず、２０重量％を越えると、製剤自体の物性に悪影響を及ぼすので好ましくない。
【０００７】
本発明のフェンタニル経皮投与テープ製剤の粘着層に配合される粘着剤は、特に限定されないが、好ましい例として、ポリイソブチレン（ＰＩＢ）、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＤ−１１１１、カリフレックスＴＲ−１１０７、日本合成ゴム社製；ＪＳＲ５０００、ＪＳＲ−５００２、ＳＲ５１００、日本ゼオン社製；クインタック３４２１等］、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（ＳＢＳ）［例えば、シェル化学社製；カリフレックスＴＲ−１１０１等］、アクリル系ポリマー（２−エチルヘキシルアクリレート、酢酸ビニル、エチルアクリレート、メタクリレート、メトキシエチルアクリレート、アクリル酸の少なくとも２種の共重合体、例えばＰＥ−３００等（日本カーバイト社製）等を挙げることができ、これらを単独または２種以上を混合して用いることができる。これらの中でも、ＰＩＢとＳＩＳの２成分を用いることが好ましい。また、その場合、ＰＩＢとＳＩＳの配合重量比は、１：１〜１：４とすることが好ましい。
粘着剤は、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜９８重量％、さらに０.１〜７０重量％、特に０.１〜５０重量％配合することが好ましい。粘着剤の配合量が０.１重量％未満であると、製剤自体の物性が悪くなるため好ましくなく、９８重量％を越えると、人体皮膚に対する良好な粘着力が得られないため好ましくない。
【０００８】
本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤の粘着層には、酢酸ナトリウムを配合することによって、フェンタニルまたはその塩の皮膚透過性が非常に高くなる。酢酸ナトリウムは、粘着層全体の重量に基づいて、０.０１〜１５重量％、さらに０.０１〜１０重量％、特に０.０１〜５重量％配合することが好ましい。酢酸ナトリウムの配合量が０.０１重量％未満になると、皮膚透過性を著しく向上させるという効果が十分得られず、１５重量％を越えると、皮膚への刺激性が強くなるので好ましくない。
フェンタニル塩がクエン酸フェンタニルの場合には、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合重量比は、（１〜５）：（０.５〜２.５）、好ましくは、（３〜５）：（１.５〜２.５）、特に好ましくは、２：１の場合に、物性及び皮膚透過性の面で最大の効果が得られる。この配合比より酢酸ナトリウムの重量が少ないと急激に薬物皮膚透過性が低下し、この配合比より酢酸ナトリウムの重量が多いと不均一な製剤となり、付着性等の物性が悪くなるので好ましくない。
【０００９】
尚、粘着剤の粘着性は低いので、製剤に粘着性を付与するために、製剤の粘着層に、粘着付与剤を配合することができる。粘着付与剤としては、ポリテルペン樹脂系、石油樹脂系、ロジン系、ロジンエステル系、油溶性フェノ−ル樹脂系の粘着付与剤等を好ましい例として挙げることができる。これらの具体例としては、商品名で、クリアロンＰ−１０５、フォーラル１０５、アルコンＰ−１００、ＫＥ−３１１、ＫＥ−１００、スーパーエステルＳ−１００、タマノル５２１、ＹＳレジン７５、ＫＲ−６１０を挙げることができる。
粘着付与剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜７０重量％、さらに５〜５０重量％、特に１０〜３５重量％の量で配合されることが好ましい。
【００１０】
また、本発明の経皮投与テープ製剤の加工性の向上や粘着性の調整のために、粘着層に油脂を軟化剤として配合することもできる。油脂としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、オリ−ブ油、ツバキ油、パーシック油、ラッカセイ油等が好ましく、特に流動パラフィンは好ましい。
油脂は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、１〜７０重量％、さらに１０〜６０重量％、特に２０〜５０重量％の量で配合されることが好ましい。
【００１１】
また、本発明の製剤の粘着層には、必要に応じて吸収促進剤を配合することもできる。吸収促進剤としては、皮膚での吸収促進作用が認められている化合物であればいずれのものでもよく、例えば炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコ−ル、脂肪酸エステルまたはエーテル、芳香族系有機酸、芳香族系アルコ−ル、芳香族系有機酸エステルまたはエ−テルを挙げることができる。さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、アゾン（Ａｚｏｎｅ）またはその誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリソルベート系、ポリエチレングリコ−ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系、ショ糖脂肪酸エステル類等を挙げることができる。具体的には、カプリル酸、カプリン酸、カプロン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セチルアルコール、ラウリン酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸エチレングリコール、ケイ皮酸、ケイ皮酸メチル、クレゾール、乳酸セチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ゲラニオール、チモール、オイゲノール、テルピネオール、ｌ−メントール、ボルネオール、ｄ−リモネン、イソオイゲノール、イソボルネオール、ネロール、ｄｌ−カンフル、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ＨＣＯ−６０（硬化ヒマシ油）、１−［２−（デシルチオ）エチル］アザシクロペンタン−２−オン（以下、「ピロチオデカン」と略記する。）が好ましく、特に、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、サリチル酸エチレングリコール、ピロチオデカンが好ましい。
このような吸収促進剤は、本発明の製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.０１〜２０重量％、さらに０.１〜１０重量％、特に０.５〜５重量％の量で配合されることが好ましい。吸収促進剤の配合量が２０重量％を越えると、発赤、浮腫等の皮膚への刺激性が認められ、０.０１重量％未満であると吸収促進剤の配合の効果が得られないので好ましくない。
【００１２】
さらに、本発明のテープ製剤において、皮膚から発生した汗等の水性成分を吸収させるために、必要に応じて親水性ポリマ−を配合することもできる。親水性ポリマ−としては、例えば、軽質無水ケイ酸、セルロ−ス誘導体（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣＮａ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロール（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ））、デンプン誘導体（プルラン）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）、エチル酢酸ビニル（ＥＶＡ）、オイドラギット、ゼラチン、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ソーダ、ポリイソブチレン無水マレイン酸共重合体、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、アラビアゴム、トラガント、カラヤゴム、ポリビニルメタクリレートが好ましく、特に軽質無水ケイ酸、セルロース誘導体（ＣＭＣＮａ、ＨＰＭＣ、ＨＰＣ、ＭＣ）、オイドラギットが好ましい。
親水性ポリマーは、本発明の経皮投与テープ製剤の粘着層全体の重量に基づいて、０.１〜２０重量％、特に０.５〜１０重量％配合することが好ましい。
【００１３】
また、本発明の製剤の粘着層には、所望により架橋剤、防腐剤、抗酸化剤等のその他の成分を配合することができる。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノ−ル樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネ−ト化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が好ましい。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が好ましい。抗酸化剤としては、トコフェロ−ルおよびそのエステル誘導体、アスコルビン酸、ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソ−ル（ＢＨＡ）等が好ましい。
尚、本発明のテープ製剤の粘着層は、非水系の基剤からなることが好ましく、非水系の基剤とすることにより本発明の効果を有効に得ることができる。
【００１４】
上記のような組成を有する粘着層は、いずれの方法によっても製造することができる。例えば、溶剤法により製造する場合には、配合されるポリマ−の有機溶剤溶液に、他の成分を添加、攪拌後、支持体に伸展し、乾燥させて本製剤を得ることができる。また、配合されるポリマ−がホットメルト法により塗工可能であるものである場合には、高温でポリマ−成分を溶解させた後、他の成分を添加し、攪拌し、支持体に伸展して本製剤を得ることができる。
【００１５】
また、本発明のテープ製剤は、粘着層が上記のような組成から構成されるものであれば、その他の層やそれらを構成する成分は、特に限定されず、いずれの層から構成されるものであってもよい。例えば、本発明の経皮投与テープ製剤は、粘着層の他、それを支持する支持体層、粘着層上に設けられる剥離ライナ−層等から成ることができる。
支持体層は、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、紙、アルミニウムシート等またはそれらの複合素材からなることができる。
【００１６】
本発明の経皮投与テープ製剤によれば、フェンタニルまたはその塩が皮膚を経由し持続的に吸収されるため、麻薬性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となる。また侵襲的な投与方法である持続皮下投与方法に比して、非侵襲的に投与することができ、患者の負担も軽減することができる。また、投与量についても、製剤を裁断すること等により、患者の症状、年齢、体重、性別等に応じて、容易に調節することができる。
【００１７】
【実施例】
以下、実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。尚、実施例中、「％」とあるものは、特に断らない限り、「重量％」を意味するものである。
【００１８】

これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカンとクエン酸フェンタニルをエタノ−ルに加え、室温で撹拌溶解させた後、アクリル系ポリマー酢酸エチル溶液とトルエンジイソシアネートを添加撹拌し、ポリエチレンテレフタレートフィルム（ＰＥＴ）（３０μm）に伸展し、９０℃で１５分間熱架橋させ、５０μmの粘着層を得て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００１９】

これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２０】

これらの組成中、酢酸ナトリウム、ピロチオデカン、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２１】

これらの組成中、ラウリルアルコール、酢酸ナトリウム、クエン酸フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２２】

これらの組成中、酢酸ナトリウム、クロタミトン、クエン酸フェンタニルおよび流動パラフィンを８０℃で撹拌溶解させた後、あらかじめスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、ポリテルペン樹脂系粘着付与剤および抗酸化剤を溶解させたシクロヘキサン溶液と混合し、ＰＥＴ（３０μm）上に伸展し、８５℃で３０分間乾燥し、５０μmの粘着層を得て、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２３】

これらの組成中、酢酸ナトリウム、フェンタニル以外の成分を１８０℃で溶解混合した後、残りの成分を添加し、均一になるまで分散させた後、ＰＥＴフィルム（３０μm）に粘着層が１００μmとなるように伸展し、常法により本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２４】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２５】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２６】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２７】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝６：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２８】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００２９】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝６：５）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３０】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１０：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３１】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝１０：３）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３２】

上記組成（クエン酸フェンタニル：酢酸ナトリウム＝２：１）を用い、実施例２と同様の方法により、本発明の経皮投与テープ製剤を得た。
【００３３】
比較例１〜５
比較例１〜５はそれぞれ、実施例１〜５の各実施例に対応しており、実施例１〜５において用いられた酢酸ナトリウムを配合しないこと以外は、同様にして経皮投与テープ製剤を得た。
【００３４】
試験例１
（In vitro皮膚透過試験）
実施例１〜５、実施例７〜１５及び比較例１〜５にて得られた各経皮投与製剤について、ヘアレスマウス皮膚を用いるin vitroでの皮膚透過試験により評価を行った。
ヘアレスマウス（６〜９週令）の背部皮膚を摘出した後、真皮側の脂肪を注意深く取り除き、真皮側がレセプター層となるように、３７℃の水をレセプタ−層の外周部に循環させたフロ−スルーセルに装着した。この角質層側に実施例１〜５、実施例７〜１５及び比較例１〜５で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、レセプタ−層に生理食塩水を用い５ml／時間の速度で１時間毎に２４時間までサンプリングを行った。その後、１時間毎の流量を正確に測定し、高速液体グロマトグラフ法により薬物濃度を測定し、１時間当たりの透過速度を下記式により算出し、定常状態での透過速度を求めた。結果を表１に示す。
【００３５】
【数１】
透過速度(μg/cm²/hr)=（薬物濃度(μg/ml)×流量(ml)）／製剤の適用面積(cm²)
【００３６】
【表１】

【００３７】
表２から明らかなように、実施例１〜５、７〜１５において得られた経皮投与テープ製剤は、比較例１〜５において得られた経皮投与テープ製剤に比べて、皮膚透過速度が速い。
特に、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合割合が、（３〜５）：（１.５〜２.５）である実施例１〜５、実施例７、１１、１２、１４、１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。
中でも、クエン酸フェンタニルと酢酸ナトリウムの配合割合が２：１である実施例１〜５、実施例１１および実施例１５の経皮投与テープ製剤は、皮膚透過速度が非常に速いことが判明した。
【００３８】
試験例２
（ウサギ皮膚一次刺激性試験）
実施例１〜５で得られた各経皮投与製剤について、ウサギ皮膚を用いるin vivoでの一次刺激性試験により評価を行った。
実施例１〜５で得られた各経皮投与テープ製剤を貼付し、貼付後２４および４８時間の紅斑と浮腫について、表２に示す皮膚刺激判定基準に従い判定を行い、得られた両スコアの合計を各時間の刺激スコアとした。さらに、各時間の刺激スコアの平均値を、ＰＩＩ値とした。また、比較対照群として日局絆創膏および米国市販品（DURAGESIC）を用いた。結果を表３に示す。
【００３９】
【表２】

【００４０】
【表３】

【００４１】
表２に示されるように、実施例１〜５の経皮投与テープ製剤は、従来品（DURAGESIC）に比べて皮膚刺激性が非常に低く、刺激が少ない日局絆創膏と同程度の皮膚刺激性であることが判明した。
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、従来技術ではなし得なかった低刺激性で皮膚透過性に優れたフェンタニルまたはその塩の経皮投与製剤化が可能になる。
即ち、本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤を用いることにより、長時間にわたってフェンタニルまたはその塩を生体内に送達することができ、フェンタニルまたはその塩の薬理効果を有効に、しかも持続的に利用することが可能になる。
従って、本発明のフェンタニル含有経皮投与テープ製剤は、麻酔性鎮痛剤の経口投与が困難な患者にとって、疼痛緩和の有力な手段となり得る。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a transdermal administration tape preparation containing fentanyl (chemical name: 1-phenethyl-4-N-propionyl-anilino-piperidine) or a salt thereof, having excellent skin permeability and low skin irritation. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention is expected to be frequently used as a long-acting anesthetic and analgesic.
[0002]
[Prior art]
Fentanyl, particularly fentanyl citrate, is known as a drug having a high analgesic effect. However, although this drug is used for constant-rate infusion at the time of surgery and after surgery, it has a short elimination half-life, so it has no sustained effect and is effective for relatively long-term pain such as cancer pain. On the other hand, there was no useful administration method.
In the United States, a long-lasting patch preparation containing fentanyl base (trade name: DURAGESIC) is commercially available, but has the disadvantage of extremely high irritation at the administration site (indicating primary skin irritation of rabbit skin) The PII value is 2.2, which is very high compared to the PII value of 0.3 to 0.8 of the preparation of the present invention (see Table 3 below)).
Although attempts have been made to formulate fentanyl citrate as a transdermal tape preparation, since fentanyl citrate has poor solubility in non-aqueous bases, the permeation of preparations contained in non-aqueous bases The sex was very low and it was impossible to use clinically.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
Therefore, the present invention provides a fentanyl-containing transdermal administration tape preparation which solves the above-mentioned problems of the prior art, has low skin irritation, has very good fentanyl skin permeability, and is stable over time. The purpose is to do.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
As a result of intensive studies to achieve the above object, the present inventors have found that the skin permeability is extremely good by adding sodium acetate to an adhesive containing fentanyl or a salt thereof. The present inventors have found that a tape preparation for transdermal administration with low irritation can be obtained, and the present invention has been completed.
[0005]
That is, the present invention is a fentanyl-containing transdermal administration tape preparation comprising fentanyl or a salt thereof, an adhesive and sodium acetate.
The present invention also provides the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation comprising 0.05 to 20% by weight of fentanyl or a salt thereof, 0.1 to 98% by weight of an adhesive and 0.01 to 15% by weight of sodium acetate. is there.
The present invention also provides the above-mentioned fentanyl-containing transdermal tape preparation, wherein the salt of fentanyl is fentanyl citrate.
The present invention also provides the above-mentioned fentanyl-containing transdermal tape preparation, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1-5) :( 0.5-2.5).
The present invention also provides the above-mentioned fentanyl-containing transdermal tape preparation, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5) :( 1.5-2.5).
The present invention also provides the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is 2: 1.
The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing an oil and fat and / or a tackifier.
The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal administration tape preparation containing an absorption enhancer.
The present invention is also the above-mentioned fentanyl-containing transdermal tape preparation, wherein the pressure-sensitive adhesive comprises two components of polyisobutylene and a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
[0006]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Hereinafter, the fentanyl transdermal administration tape preparation of the present invention will be described in detail.
The pharmacologically active substance in the fentanyl transdermal administration tape preparation of the present invention is fentanyl itself or a salt thereof. The fentanyl salt is not particularly limited, and may be an inorganic salt or an organic salt, and examples thereof include typical fentanyl salts such as citrate, hydrochloride, and fumarate. Of these, fentanyl citrate is particularly preferred. In addition, although fentanyl or its salt can also be used independently, you may mix and use 2 or more types.
Moreover, it is preferable to mix | blend fentanyl or its salt in the quantity of 0.05-20 weight% based on the weight of the whole adhesion layer of the transdermal administration tape formulation of this invention. If the blending amount is less than 0.05% by weight, a sufficient amount of permeation as a transdermal tape preparation cannot be obtained, and if it exceeds 20% by weight, the physical properties of the formulation itself are adversely affected.
[0007]
The adhesive compounded in the adhesive layer of the fentanyl transdermal administration tape preparation of the present invention is not particularly limited, but preferred examples include polyisobutylene (PIB), styrene-isoprene-styrene block copolymer (SIS) [e.g. Shell Chemical Co., Ltd .; Califlex D-1111, Califlex TR-1107, Nippon Synthetic Rubber Co., Ltd .; JSR5000, JSR-5002, SR5100, Nippon Zeon Co., Ltd .; Quintac 3421], isoprene rubber, styrene-butadiene-styrene Block copolymer (SBS) [for example, manufactured by Shell Chemical; Califlex TR-1101, etc.], acrylic polymer (2-ethylhexyl acrylate, vinyl acetate, ethyl acrylate, methacrylate, methoxyethyl acrylate, acrylic acid at least 2 Copolymer, such as PE-300 (manufactured by Nippon Carbide Co., Ltd.), etc., and these can be used alone or in admixture of two or more, among which two components of PIB and SIS In this case, the blending weight ratio of PIB and SIS is preferably 1: 1 to 1: 4.
The pressure-sensitive adhesive should be blended in an amount of 0.1 to 98% by weight, further 0.1 to 70% by weight, particularly 0.1 to 50% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer of the transdermal administration tape preparation of the present invention. Is preferred. When the blending amount of the pressure-sensitive adhesive is less than 0.1% by weight, the physical properties of the preparation itself are deteriorated, which is not preferable. When it exceeds 98% by weight, it is not preferable because good adhesive strength to human skin cannot be obtained.
[0008]
By adding sodium acetate to the adhesive layer of the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention, the skin permeability of fentanyl or a salt thereof becomes very high. Sodium acetate is preferably blended in an amount of 0.01 to 15% by weight, more preferably 0.01 to 10% by weight, and particularly 0.01 to 5% by weight based on the weight of the entire adhesive layer. When the blending amount of sodium acetate is less than 0.01% by weight, the effect of significantly improving the skin permeability cannot be obtained sufficiently, and when it exceeds 15% by weight, the irritation to the skin becomes strong, which is not preferable.
When the fentanyl salt is fentanyl citrate, the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1-5) :( 0.5-2.5), preferably (3-5) :( 1 0.5 to 2.5), and particularly preferably 2: 1, the maximum effect is obtained in terms of physical properties and skin permeability. If the weight of sodium acetate is less than this blending ratio, drug skin permeability is drastically reduced. If the weight of sodium acetate is greater than this blending ratio, a non-uniform preparation results and physical properties such as adhesion are deteriorated.
[0009]
In addition, since the adhesiveness of an adhesive is low, in order to provide adhesiveness to a formulation, a tackifier can be mix | blended with the adhesive layer of a formulation. Preferable examples of the tackifier include polyterpene resin-based, petroleum resin-based, rosin-based, rosin ester-based, and oil-soluble phenol resin-based tackifiers. Specific examples thereof include Clearon P-105, Foral 105, Alcon P-100, KE-311, KE-100, Superester S-100, Tamanol 521, YS Resin 75, and KR-610 as trade names. be able to.
The tackifier is preferably blended in an amount of 0.1 to 70% by weight, more preferably 5 to 50% by weight, particularly 10 to 35% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer of the preparation of the present invention.
[0010]
Moreover, in order to improve the processability and adjust the adhesiveness of the transdermal administration tape preparation of the present invention, fats and oils can be blended in the adhesive layer as a softening agent. As fats and oils, for example, liquid paraffin, squalane, olive oil, camellia oil, persic oil, peanut oil and the like are preferable, and liquid paraffin is particularly preferable.
The fats and oils are preferably blended in an amount of 1 to 70% by weight, further 10 to 60% by weight, particularly 20 to 50% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer of the preparation of the present invention.
[0011]
Moreover, an absorption promoter can also be mix | blended with the adhesion layer of the formulation of this invention as needed. The absorption enhancer may be any compound as long as it has a skin absorption promoting effect. For example, a fatty acid having 6 to 20 carbon chains, aliphatic alcohol, fatty acid ester or ether, aromatic And organic organic acids, aromatic alcohols, aromatic organic acid esters and ethers. Furthermore, lactic acid esters, acetic acid esters, monoterpene compounds, sesquiterpene compounds, Azone or its derivatives, glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polysorbate, polyethylene glycol fatty acid esters, poly Examples thereof include oxyethylene hydrogenated castor oil type and sucrose fatty acid esters. Specifically, caprylic acid, capric acid, caproic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, cetyl alcohol, methyl laurate , Isopropyl myristate, myristyl myristate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, salicylic acid, methyl salicylate, ethylene glycol salicylate, cinnamic acid, methyl cinnamate, cresol, cetyl lactate, ethyl acetate, propyl acetate, geraniol, thymol Eugenol, terpineol, l-menthol, borneol, d-limonene, isoeugenol, isoborneol, nerol, dl-camphor, glycerin monolaurate, glycerin Monooleate, sorbitan monolaurate, sucrose monolaurate, polysorbate 20, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, HCO-60 (hardened castor oil), 1- [2- (decylthio) ethyl] azacyclopentane 2-one (hereinafter abbreviated as “pyrothiodecane”) is preferable, and lauryl alcohol, myristyl alcohol, ethylene glycol salicylate, and pyrothiodecane are particularly preferable.
Such absorption enhancers are in an amount of 0.01 to 20% by weight, more preferably 0.1 to 10% by weight, especially 0.5 to 5% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer of the formulation of the present invention. It is preferable to mix. If the blending amount of the absorption accelerator exceeds 20% by weight, irritation to the skin such as redness and edema is observed, and if it is less than 0.01% by weight, the effect of blending the absorption promoter is not preferable. Absent.
[0012]
Furthermore, in the tape preparation of the present invention, a hydrophilic polymer can be blended as necessary in order to absorb aqueous components such as sweat generated from the skin. Examples of hydrophilic polymers include light anhydrous silicic acid, cellulose derivatives (carboxymethylcellulose (CMC), sodium carboxymethylcellulose (CMCNa), methylcellulose (MC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose ( HPC), hydroxyethyl cellulose (HEC)), starch derivatives (pullulan), polyvinyl alcohol (PVA), polyvinyl pyrrolidone (PVP), vinyl acetate (VA), carboxyvinyl polymer (CVP), ethyl vinyl acetate (EVA), Eudragit, Gelatin, polyacrylic acid, sodium polyacrylate, polyisobutylene maleic anhydride copolymer, alginic acid, sodium alginate, carrageenan, gum arabic, tragacanth, Yagomu, polyvinyl methacrylate are preferable, and light silicic anhydride, cellulose derivatives (CMCNa, HPMC, HPC, MC), Eudragit are preferred.
The hydrophilic polymer is preferably blended in an amount of 0.1 to 20% by weight, particularly 0.5 to 10% by weight, based on the weight of the entire adhesive layer of the transdermal administration tape preparation of the present invention.
[0013]
Moreover, other components, such as a crosslinking agent, antiseptic | preservative, and antioxidant, can be mix | blended with the adhesion layer of the formulation of this invention as needed.
Examples of the crosslinking agent include amino resins, phenol resins, epoxy resins, alkyd resins, unsaturated polyester, and other thermosetting resins, isocyanate compounds, blocked isocyanate compounds, organic crosslinking agents, metals, and metal compounds such as inorganic compounds. System crosslinking agents are preferred. As the preservative, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and the like are preferable. As the antioxidant, tocopherol and its ester derivatives, ascorbic acid, stearic acid ester, nordihuman logaretic acid, dibutylhydroxytoluene (BHT), butylhydroxyanisole (BHA) and the like are preferable.
In addition, it is preferable that the adhesion layer of the tape formulation of this invention consists of non-aqueous bases, and the effect of this invention can be acquired effectively by using a non-aqueous base.
[0014]
The pressure-sensitive adhesive layer having the above composition can be produced by any method. For example, in the case of producing by the solvent method, other components are added to the organic solvent solution of the polymer to be blended, and after stirring, it is extended to a support and dried to obtain the present preparation. In addition, when the polymer to be blended is one that can be applied by the hot melt method, after dissolving the polymer component at a high temperature, the other components are added, stirred, and extended to the support. This preparation can be obtained.
[0015]
The tape preparation of the present invention is not particularly limited as long as the adhesive layer is composed of the composition as described above, and other layers and components constituting them are not particularly limited, and are composed of any layer. It may be. For example, the transdermal administration tape preparation of the present invention can comprise an adhesive layer, a support layer for supporting the adhesive layer, a release liner layer provided on the adhesive layer, and the like.
The support layer can be made of, for example, cloth, nonwoven fabric, polyurethane, polyester, polyvinyl acetate, polyvinylidene chloride, polyethylene, polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate, paper, aluminum sheet, or a composite material thereof.
[0016]
According to the transdermal administration tape preparation of the present invention, since fentanyl or a salt thereof is continuously absorbed through the skin, it is an effective means for pain relief for patients who are difficult to orally administer narcotic analgesics. . Moreover, compared with the continuous subcutaneous administration method which is an invasive administration method, it can administer noninvasively and can also reduce a patient's burden. The dose can be easily adjusted according to the patient's symptoms, age, weight, sex, etc. by cutting the preparation.
[0017]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described more specifically with reference to examples. However, the present invention is not limited to these examples, and various modifications can be made without departing from the technical idea of the present invention. It is. In the examples, “%” means “% by weight” unless otherwise specified.
[0018]

In these compositions, sodium acetate, pyrothiodecane and fentanyl citrate were added to ethanol and dissolved by stirring at room temperature. Then, an acrylic polymer ethyl acetate solution and toluene diisocyanate were added and stirred, and a polyethylene terephthalate film (PET) (30 μm The film was thermally crosslinked at 90 ° C. for 15 minutes to obtain a 50 μm adhesive layer, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
[0019]

In these compositions, components other than sodium acetate, pyrothiodecane, and fentanyl citrate are dissolved and mixed at 180 ° C., then the remaining components are added and dispersed until uniform, and then an adhesive layer is formed on the PET film (30 μm). The resultant was stretched to 100 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
[0020]

In these compositions, components other than sodium acetate, pyrothiodecane, and fentanyl citrate are dissolved and mixed at 180 ° C., then the remaining components are added and dispersed until uniform, and then an adhesive layer is formed on the PET film (30 μm). The resultant was stretched to 100 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
[0021]

In these compositions, components other than lauryl alcohol, sodium acetate and fentanyl citrate are dissolved and mixed at 180 ° C., then the remaining components are added and dispersed until uniform, and then an adhesive layer is applied to the PET film (30 μm). Was stretched to 100 μm, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
[0022]

In these compositions, sodium acetate, crotamiton, fentanyl citrate and liquid paraffin were stirred and dissolved at 80 ° C., and then pre-styrene-isoprene-styrene block copolymer, polyisobutylene, polyterpene resin-based tackifier and antioxidant Was mixed with a cyclohexane solution in which the solution was dissolved, spread on PET (30 μm), dried at 85 ° C. for 30 minutes to obtain a 50 μm adhesive layer, and the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained by a conventional method.
[0023]

In these compositions, after components other than sodium acetate and fentanyl were dissolved and mixed at 180 ° C., the remaining components were added and dispersed until uniform, and then the PET film (30 μm) had an adhesive layer of 100 μm. The tape preparation for transdermal administration of the present invention was obtained by a conventional method.
[0024]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 2: 1), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0025]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 2: 3), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0026]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 2: 5), the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0027]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 6: 1), the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0028]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 2: 1), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0029]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 6: 5), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0030]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 10: 1), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0031]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 10: 3), the transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0032]

Using the above composition (fentanyl citrate: sodium acetate = 2: 1), a transdermal administration tape preparation of the present invention was obtained in the same manner as in Example 2.
[0033]
Comparative Examples 1-5
Comparative Examples 1-5 correspond to the respective Examples of Examples 1-5, respectively, except that the sodium acetate used in Examples 1-5 is not blended. Obtained.
[0034]
Test example 1
(In vitro skin permeation test)
Each transdermal preparation obtained in Examples 1 to 5, Examples 7 to 15 and Comparative Examples 1 to 5 was evaluated by an in vitro skin permeation test using hairless mouse skin.
After removing the dorsal skin of hairless mice (6-9 weeks old), the fat on the dermis side was carefully removed, and 37 ° C water was circulated around the outer periphery of the receptor layer so that the dermis side became the receptor layer. -Attached to the through cell. The transdermal administration tape preparations obtained in Examples 1 to 5, Examples 7 to 15 and Comparative Examples 1 to 5 were applied to the stratum corneum side, and physiological saline was used for the receptor layer at a rate of 5 ml / hour. And sampling every 24 hours up to 24 hours. Thereafter, the flow rate per hour was measured accurately, the drug concentration was measured by a high-speed liquid chromatograph method, the permeation rate per hour was calculated by the following formula, and the permeation rate in a steady state was obtained. The results are shown in Table 1.
[0035]
[Expression 1]
Permeation rate (μg / cm ² / hr) = (drug concentration (μg / ml) × flow rate (ml)) / application area of the preparation (cm ² )
[0036]
[Table 1]

[0037]
As is apparent from Table 2, the transdermal administration tape preparations obtained in Examples 1 to 5 and 7 to 15 have a skin permeation rate as compared with the transdermal administration tape preparations obtained in Comparative Examples 1 to 5. fast.
In particular, the transdermal route of Examples 1 to 5, Examples 7, 11, 12, 14, and 15 in which the blending ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5) :( 1.5-2.5). The dosing tape formulation was found to have a very fast skin permeation rate.
Among these, it was found that the transdermal tape preparations of Examples 1 to 5, Example 11 and Example 15 in which the mixing ratio of fentanyl citrate and sodium acetate was 2: 1 had a very high skin permeation rate.
[0038]
Test example 2
(Rabbit skin primary irritation test)
Each transdermal preparation obtained in Examples 1 to 5 was evaluated by an in vivo primary irritation test using rabbit skin.
Each of the transdermal administration tape preparations obtained in Examples 1 to 5 was applied, and erythema and edema 24 and 48 hours after application were determined according to the skin irritation criteria shown in Table 2, and both scores obtained The sum was taken as the stimulation score for each hour. Furthermore, the average value of the stimulation scores at each time was defined as the PII value. In addition, as a comparative control group, JP adhesive bandage and US commercial product (DURAGESIC) were used. The results are shown in Table 3.
[0039]
[Table 2]

[0040]
[Table 3]

[0041]
As shown in Table 2, the tape preparations for transdermal administration of Examples 1 to 5 have skin irritation that is almost the same as that of JP adhesive bandage, which is much lower in skin irritation than the conventional product (DURAGESIC). It turned out to be.
[0042]
【The invention's effect】
According to the present invention, it is possible to prepare a preparation for transdermal administration of fentanyl or a salt thereof having low irritation and excellent skin permeability, which could not be achieved by the prior art.
That is, by using the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention, fentanyl or a salt thereof can be delivered to a living body over a long period of time, and the pharmacological effect of fentanyl or a salt thereof can be used effectively and continuously. It becomes possible to do.
Therefore, the fentanyl-containing transdermal administration tape preparation of the present invention can be an effective means for pain relief for patients who have difficulty in oral administration of anesthetic analgesics.

Claims

A fentanyl-containing transdermal administration tape preparation comprising fentanyl or a salt thereof, an adhesive and sodium acetate.

2. The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1, comprising 0.05 to 20% by weight of fentanyl or a salt thereof, 0.1 to 98% by weight of an adhesive and 0.01 to 15% by weight of sodium acetate.

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 1 or 2, wherein the salt of fentanyl is fentanyl citrate.

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (1-5) :( 0.5-2.5).

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is (3-5) :( 1.5-2.5).

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to claim 3, wherein the blending weight ratio of fentanyl citrate and sodium acetate is 2: 1.

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to any one of claims 1 to 6, comprising an oil and fat and / or a tackifier.

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to any one of claims 1 to 7, comprising an absorption enhancer.

The fentanyl-containing transdermal administration tape preparation according to any one of claims 1 to 8, wherein the pressure-sensitive adhesive comprises two components of polyisobutylene and a styrene-isoprene-styrene block copolymer.