JP3844866B2 - セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 - Google Patents
セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3844866B2 JP3844866B2 JP35984297A JP35984297A JP3844866B2 JP 3844866 B2 JP3844866 B2 JP 3844866B2 JP 35984297 A JP35984297 A JP 35984297A JP 35984297 A JP35984297 A JP 35984297A JP 3844866 B2 JP3844866 B2 JP 3844866B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- ceramide
- general formula
- polyquaternium
- results
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CCCCCCCCCCCCCC=CC(C(CO)N*)[O+] Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC=CC(C(CO)N*)[O+] 0.000 description 6
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/68—Sphingolipids, e.g. ceramides, cerebrosides, gangliosides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/18—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C305/00—Esters of sulfuric acids
- C07C305/02—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C305/04—Esters of sulfuric acids having oxygen atoms of sulfate groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C305/06—Hydrogenosulfates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/75—Anti-irritant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q17/00—Barrier preparations; Preparations brought into direct contact with the skin for affording protection against external influences, e.g. sunlight, X-rays or other harmful rays, corrosive materials, bacteria or insect stings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/10—Washing or bathing preparations
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然セラミドの特性を有するセラミド類似化合物(Ceramide-like compounds) 及びその製造方法、並びに活性成分としてこのセラミド類似化合物を含有する化粧料組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
個体は、その生命活動を維持するため、微生物等の外部の有害異物質の浸透を防止し、水分や血液等の損失を防ぐための保護膜が必要である。人間にとって、皮膚の最外側を構成する角質層がこのような保護膜として作用する。角質層は、皮膚内部の水分が過度に蒸発することを防止し、異物物の浸透を調節する。
【０００３】
ケラチンより構成される、死んだ角質細胞は、平たい形状を有し、細胞間脂質に埋められて二重層の膜を形成する。すなわち、角質細胞と細胞間脂質により、いわゆる透過性障壁が構成される。角質層の細胞間隙間は、主に糖脂質、コレステロール、遊離脂肪酸及びセラミドよりなる。これらの中、角質層を構成するセラミドは、皮膚弾力及び皮膚外観と密接な関連がある、釣り合いの取れた水分含量(well-balanced water content) 維持と障壁機能に中心的役割をする。
【０００４】
人間の角質層で発見されるセラミド化合物は、下記化学式３〜９で表され、その構造内に化学式１のスフィンゴシンや化学式２のピトスフィンゴシンを含んでいる。
【０００５】
【化１１】
【０００６】
【化１２】
【０００７】
【化１３】
【０００８】
【化１４】
【０００９】
【化１５】
【００１０】
【化１６】
【００１１】
【化１７】
【００１２】
【化１８】
【００１３】
【化１９】
【００１４】
しかし、皮膚老化又は洗剤による皮膚損傷に起因して、障壁機能に必修的な脂質が減少し、脂質生合成が阻害し、角質層内のセラミド含量が減少する。従って、細胞結合力が弱くなり、角質層は保護性障壁として作用することができなくなる。セラミド含量が減少するに応じて、皮膚水分の損失、紫外線や化学物質等の外部刺激への直接的な露出及び角質細胞の剥離現象が生ずることができ、これにより、皮膚が荒れ、損傷されることができる。
【００１５】
皮膚老化又は外部の刺激による角質層の損傷によりラメラ構造が破壊される場合、化粧品や医薬品等によりセラミドを外部から補充することにより、皮膚のラメラ構造を回復させることができ、これにより、角質層は、保護性障壁として十分に作用することができ、皮膚を正常状態に回復させることができると報告されている。
【００１６】
従って、外部からセラミドを補充する目的で、動植物及び微生物で天然セラミドを探すために努力した。その結果、天然のセラミドを含有している多様な動植物及び微生物が明かされている。しかし、その起源に関係なく、これらの動植物及び微生物に存在するセラミドの含量が極めて微量であるため、高純度のセラミドを分離することが難しい。従って、抽出による天然セラミドの供給は、製造費用と最終製品の価格を増加させる。しかも、天然由来のセラミドは、化粧品に幅広く使用されている多様な有機溶媒に対して、溶解度が非常に低いため、製品製造に際して、天然セラミドを少量しか使用することができなくて、元来の効能を充分に提供することができない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
これより、本発明者らは、天然セラミドと構造的に類似するセラミド類似化合物を合成するため、天然セラミドの分子構造について研究してきた。本発明者らは、天然セラミドの構造上の特徴が、２つの長鎖アルキル基と、主鎖中のアミド基及び複数の水酸基にあることに着目して、１つ以上の長鎖アルキル基と、１つ以上のアミド基又は水酸基を有しているセラミド類似化合物を合成するため、分子設計を行い、本発明の化合物を含有する組成物を皮膚に適用した時、皮膚弾力及び回復力において効果的であることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
また、このような合成によるセラミド類似構造の化合物は、外部から皮膚に補充されるものであるので、何よりも皮膚塗布時、皮膚の角質層に吸収されて安定したラメラ層を形成することができなければならないが、このため、第一に、この化合物が細胞間脂質ラメラ層に伝達されるための適当な構造が考案されなければならないし、第二に、この物質がラメラ層に安定に位置して水により流失されないべきである。本発明者らは、上記の事項を鑑みて、セラミド構造にリン酸基及び硫酸基を導入することになった。
【００１９】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物の製造方法を提供することにある。
更に、本発明の更に他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を活性成分として含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化２０】
｛但し、式中、Ｒは、Ｃ9-31の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基、又は２−ドデセン−１−イルコハク酸の残基を示し、
Ｘは、次の構造
【００２１】
【化２１】
〔但し、式中、ｍは１〜３の整数であり、Ｒ2 及びＲ3 は各々Ｈ又はＣ1-4 のアルキル基であって、互いに同じであるか若しくは異なるものであり、Ｒ4 はＡ1 又は−ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＡ1 を示し、また、Ｒ4 中のＡ1 はＨ又は次の構造
【００２２】
【化２２】
（但し、式中、Ｍ、Ｍ1 及びＭ2 は各々アルカリ金属又は窒素を含有する有機塩基を示し、Ｌはアルカリ土金属類を示す）で表される置換基中のいずれか１つである〕で表される置換基を示し、Ｙは、次の構造
【００２３】
【化２３】
（但し、式中、ｎは１〜３の整数であり、ｋ及びｉは各々１〜３の整数であり、ｊは１であり、Ｒ5 はＣ9-31の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を示し、Ａ2 及びＡ3 は各々Ａ1 と同一の意味を有する）で表される置換基を示す｝で表れるセラミド類似化合物である。
【００２４】
以下、本発明による上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について、特定化合物を例にしてより詳しく説明する。
下記一般式（Ｉ−１ａ）
【化２４】
（但し、式中、Ｒは、Ｃ9-31の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を示し、Ｒ1 は、Ｃ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を示す）で表される化合物は、一般式（Ｉ）において、ＲがＣ9-31の飽和又は不飽和アルキル基であり、ＹがＣ10-32 の飽和又は不飽和アルキル基であり、Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨである化合物であって、下記の段階を含む工程により製造することができる。
【００２５】
（１）エタノール中で脂肪族アミンと２−（２−クロロエトキシ）エタノールとを反応させて下記一般式（II）
【化２５】
〔但し、式中、Ｒ1 は上記一般式（Ｉ−１ａ）で定義した通りである〕で表される２次アミン誘導体を得る段階。
【００２６】
（２）アルカリ触媒の存在下に、上記段階（１）で得られた２次アミン誘導体とＣ10-32 の脂肪酸エステルとを反応させてアミド系化合物を得る段階、及び
（３）上記段階（２）で得られたアミド系化合物をクロロホルム又はジクロロエタン等の有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでヘキサン又はアセトン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階。
【００２７】
より具体的には、上記段階（１）で使用される脂肪族アミンは、Ｃ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を有する１次アミンであって、具体的な例としては、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オレイルアミン及びトコシルアミンを含む。
【００２８】
また、段階（１）における反応は２０〜１００℃で可能であるが、５０℃未満では反応速度が遅く、９０℃を超える場合には副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは５０〜９０℃である。こうして生成された一般式（II）の２次アミン誘導体は、反応終了後、エタノールで再結晶して得る。
【００２９】
化合物（Ｉ−１ａ）は、段階（１）で得られた中間体（II）とＣ10-32 の脂肪酸エステルとを、アルカリ触媒の存在下に２〜５時間激しく攪拌することにより製造することができる。
【００３０】
段階（２）で使用される脂肪酸エステルは、Ｃ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか含有しないアルキル基を有している脂肪酸のメチル、エチル又はプロピルエステルであって、具体例としては、メチルデカノエート、メチルウンデカノエート、メチルトリデカノエート、メチルミリステート、メチルペンタデカノエート、メチルパルミテート、メチルヘプタデカノエート、メチルステアレート、メチルノナデカノエート、メチルアイコサノエート、メチルトコサノエート、エチルデカノエート、エチルミリステート、エチルパルミテート及びエチルステアレートを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
また、段階（２）における反応は８０〜２００℃で可能であるが、１１０℃未満では反応時間が長くて非経済的であり、１５０℃を超える場合には副産物が生成されるので、好ましくは１１０〜１５０℃がよい。
【００３２】
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド及びその他高沸点溶媒を使用することができる。しかし、溶媒無しに反応物を溶融させることにより反応させることがより好ましい。
【００３３】
また、段階（２）においての反応で使用されるアルカリ触媒としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを例示することができる。
【００３４】
上記製造方法により製造される一般式（Ｉ−１ａ）のセラミド類似化合物は、２つの長鎖アルキル基と主鎖に結合されたアミド基及び水酸基とにより、角質層に強い親和性を示す。この化合物は、角質層の細胞間脂質と一緒にラメラ構造を一層稠密にして水分維持機能を増加させる。従って、この化合物（Ｉ−１ａ）は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、この化合物（Ｉ−１ａ）を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００３５】
また、下記一般式（Ｉ−１ｂ）
【化２６】
（但し、式中、Ｒ及びＲ1 は上記一般式（Ｉ−１ａ）で定義した通りであり、Ａ1 は、Ｈである場合を除いて、上記一般式（Ｉ）で定義した通りである）で表される化合物は、
（４）上記段階（３）で精製したアミド系化合物（Ｉ−１ａ）をリン酸化又は硫酸化させた後、
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する、
ことにより製造することができる。
【００３６】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬としては、オキシ塩化リン又は無水リン酸等を使用することができ、硫酸化試薬としては、塩化スルホン酸又は三酸化硫黄等を使用することができる。
【００３７】
また、段階（５）における中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物や、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸や、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニアや、ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマーや、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤等を使用することができる。
【００３８】
リン酸基又は硫酸基を有する化合物（Ｉ−１ｂ）は、分子構造内に細胞膜と親和力が高く、角質層内の分解酵素により容易に脱離されることができるリン酸基又は硫酸基を有している。即ち、化合物（Ｉ−１ｂ）のように、分子構造中にリン酸基又は硫酸基を有するセラミド類似化合物は、イオン性を示す。このようなイオン性によりセラミド類似化合物は、天然セラミドより溶解性に優れ、皮膚の角質層内へ容易に吸収されることができる。また、一旦角質層に吸収された化合物は、酵素により分解されてリン酸基又は硫酸基を脱離させる。分解された化合物は、分解されない化合物に比べて溶解度が低いため、多様な脂質と一緒にラメラ構造内で安定化することができる。従って、化合物（Ｉ−１ｂ）のように、分子構造中にリン酸基又は硫酸基を有するセラミド類似化合物は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、これらの化合物を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００３９】
以下、他の化合物の製造方法について具体的に説明する。
下記の一般式（Ｉ−２ａ）
【化２７】
（但し、式中、Ｒ1 はＣ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を示す）で表される化合物は、一般式（Ｉ）においてのＲが２−ドデセン−１−イルコハク酸の残基であり、ＹがＣ10-32 の飽和又は不飽和アルキル基であり、Ｘが−ＣＨ2 ＣＨ2 ＯＣＨ2 ＣＨ2 ＯＨである化合物であって、下記の段階を含む工程により製造することができる。
【００４０】
（１）エタノール中で脂肪族アミンと２−（２−クロロエトキシ）エタノールとを反応させて、下記一般式（II）
【化２８】
（但し、式中、Ｒ1 は上記一般式（Ｉ−２ａ）で定義した通りである）で表される２次アミン誘導体を得る段階、
（２）上記段階（１）で得られた２次アミン誘導体と無水２−ドデセン−１−イルコハク酸とを反応させてアミド系化合物を得る段階、及び
（３）溶媒を蒸発させて除去した後、残留物をカラム分離して精製する段階。
【００４１】
より具体的には、上記段階（１）で使用される脂肪族アミンはＣ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか含有しないアルキル基を有する１次アミンであって、具体例としては、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オレイルアミン及びトコシルアミンを含む。
【００４２】
また、段階（１）においての反応は２０〜１００℃で可能であるが、５０℃未満では反応速度が遅く、９０℃を超える場合には副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは５０〜９０℃である。こうして生成された一般式（II）の２次アミン誘導体は、反応終了後、エタノールで再結晶して得る。
【００４３】
化合物（Ｉ−２ａ）は、段階（１）で得られた中間体（II）と無水２−ドデセン−１−イルコハク酸を３〜６時間激しく攪拌することにより製造することができる。
段階（２）においての反応は１０〜８０℃で可能であるが、２０℃未満では反応速度が遅く、５０℃を超える場合には副産物が生成されるので、好ましくは２０〜５０℃がよい。
【００４４】
また、下記一般式（Ｉ−２ｂ）
【化２９】
（但し、式中、Ｒ1 は上記一般式（Ｉ−２ａ）で定義した通りであり、Ａ1 は、Ｈである場合を除いて、上記一般式（Ｉ）で定義した通りである）で表される化合物は、
（４）上記段階（３）で精製したアミド系化合物（Ｉ−２ａ）をリン酸化又は硫酸化させた後、
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する
ことにより製造することができる。
【００４５】
下記の一般式（Ｉ−３ａ）
【化３０】
（但し、式中、Ｒ及びＲ5 は各々Ｃ9-31の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基であって、互いに同じであるか若しくは異なるものであり、ｍは１〜３の整数であり、ｋ＋ｉは２〜６の整数であり、ｎはｍと同一の整数である）で表される化合物は、一般式（Ｉ）において、ＲがＣ9-31の飽和又は不飽和アルキル基であり、ＸはそのＲ2 、Ｒ3 及びＲ4 の全てがＨであるヒドロキシアルキル基であり、Ｙはそのｊが０であってｎがＸのｍと同一の整数の置換基であり、Ａ3 がＨである化合物であって、下記の段階を含む工程により製造することができる。
【００４６】
（１）エタノール中で、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノブタノール等の１次アミノアルコールと、Ｃ2-6 のアルキルジハロゲン化合物とを反応させて、下記一般式(III)
【化３１】
（但し、式中、ｍ、ｎ及びｋ＋ｉは各々上記一般式（Ｉ−３ａ）で定義した通りである）で表示される２次アミノアルコール誘導体を得る段階、
【００４７】
（２）アルカリ触媒の存在下に、上記段階（Ｉ）で得られた２次アミノアルコール誘導体とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、及び
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物をクロロホルム又はジクロロメタン等の有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでアセトン、クロロホルム／アセトン又はクロロホルム／ヘキサン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階。
【００４８】
より具体的には、上記段階（１）において、Ｃ1-5 の飽和鎖を有している１次アミノアルコールを使用することができる。また、段階（１）での反応は、アルキルジハロゲン化合物１モルに対して１次アミノアルコール６〜１０モルのモル比で実施することが好ましい。６モル未満のモル比では、収率が低下し、３級アミン等の副産物が生成される。
【００４９】
また、段階（１）における反応は、０〜８０℃で可能であるが、４０℃未満では、反応速度が遅く、８０℃を超過する場合、副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは、４０〜８０℃が好ましい。こうして生成された一般式(III) の２次アミノアルコール誘導体は、溶媒及び未反応１次アミノアルコールを真空蒸発させて除去した後、エタノール／クロロホルム／ヘキサンで再結晶して得る。
【００５０】
化合物（Ｉ−３ａ）は、段階（１）で得られた中間体(III) とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを、精製水とジオキサンの混合溶媒中でアルカリ触媒の存在下に２〜５時間激しく攪拌することにより製造することができる。
【００５１】
段階（２）における反応は０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施するのがよい。また、反応溶媒としては、精製水又は他の極性溶媒を使用することができ、極性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキサイドを含む。これらの中、ジオキサンとテトラヒドロフランを適当に使用することができる。更に、段階（２）の反応で使用されるアルカリ触媒としては、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを例示することができる。
【００５２】
また、下記一般式（Ｉ−３ｂ）
【化３２】
（但し、式中、Ｒ、Ｒ5 、ｍ及びｎは上記一般式（Ｉ−３ａ）で定義した通りである）で表される化合物は、上記化合物（Ｉ−３ａ）と類似する構造を有し、アルキルジハロゲン化合物の代わりに１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパンやエピクロロヒドリンを使用すること以外は、上記化合物（Ｉ−３ａ）の製造方法と同様の方法で製造することができる。
【００５３】
また、上記化合物（Ｉ−３ａ）又は（Ｉ−３ｂ）をリン酸化又は硫酸化させた後、アルカリ又は塩基で中和することにより、化合物（Ｉ−３ａ）又は（Ｉ−３ｂ）における１つ以上の水酸基がリン酸化又は硫酸化されたセラミド類似化合物を得ることができる。
【００５４】
要約すると、下記の一般式（Ｉ−３）
【化３３】
〔但し、式中、Ｒ及びＲ5 は各々Ｃ9-31の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基であって、互いに同じであるか若しくは異なるものであり、Ａ1 、Ａ2 、Ａ3 、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎは各々上記一般式（Ｉ）で定義した通りである〕で表される化合物は、下記の段階を含む工程により製造することができる。
【００５５】
（１）エタノール中で、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノブタノール等の１次アミノアルコールと、ジハロ化合物又はモノハロエポキシ化合物とを反応させて、下記一般式（IV）
【化３４】
（但し、式中、ｉ、ｊ、ｋ、ｍ及びｎは各々上記一般式（Ｉ−３）で定義した通りである）で表示される２次アミノアルコール誘導体を得る段階、
【００５６】
（２）触媒としてアルカリ又は有機塩基の存在下に、上記段階（Ｉ）で得られた２次アミノアルコール誘導体とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物を有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでアセトン、クロロホルム／アセトン又はクロロホルム／ヘキサン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階、
【００５７】
（４）上記段階（３）で精製したアミド系又はジアミド系化合物をリン酸化又は硫酸化させる段階、及び
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する段階。
【００５８】
より具体的には、上記段階（１）で使用されるジハロ化合物としては、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジフロモ−１−プロパノール、１，２−ジクロロエタン及び１，２−ジブロモエタンを含む。また、モノハロエポキシ化合物としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、３，４−エポキシ−１−クロロブタン、３，４−エポキシ−１−ブロモブタン、４，５−エポキシ−１−クロロペンタン及び４，５−エポキシ−１−ブロモペンタンを含む。
【００５９】
また、段階（２）においての反応に使用されるアルカリ触媒としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等を使用することができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。
【００６０】
段階（３）における有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒や、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒が含まれる。
【００６１】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬としてはオキシ塩化リン又は無水リン酸等を使用することができ、硫酸化試薬としては塩化スルホン酸又は三酸化硫黄等を使用することができる。
【００６２】
また、段階（５）における中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物や、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸や、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニアや、ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマーや、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤等を使用することができる。
【００６３】
化合物（Ｉ−１）乃至（Ｉ−３）のような本発明のセラミド類似化合物は、２つの長鎖のアルキル基と主鎖に結合されたアミド基及び水酸基により角質層に強い親和性を示す。これらの化合物は、角質層の細胞間脂質と一緒にラメラ構造を一層稠密にして水分維持機能を増加させる。特に、化合物（Ｉ−１ｂ）、（Ｉ−２ｂ）及び（Ｉ−３）のように、リン酸基又は硫酸基を有しているセラミド類似化合物は、イオン性を示し、このイオン性によって天然セラミドより溶解性に優れ、皮膚の角質層内へ容易に吸収されることができる。また、一旦角質層に吸収された化合物は、酵素により分解されてリン酸基又は硫酸基を脱離させることになる。分解された化合物は、分解されない化合物に比べて溶解度が低いため、多様な脂質と一緒にラメラ構造内で安定化することができる。
【００６４】
従って、本発明のセラミド類似化合物は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、これらの化合物を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００６５】
本発明のセラミド類似化合物は、化粧料等の皮膚外用剤として剤形化されることができ、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％、好ましくは、０．１〜１０重量％の範囲内で剤形によって適宜に配合して使用することができる。本発明によるセラミド類似化合物を含有する組成物は、皮膚外用剤としてその剤形において特に限定されなく、具体的には、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイエッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウオーター、パック又はパウダーとして剤形化されることができる。
【００６６】
【発明の実施の形態】
以下、実施例及び試験例により本発明をより詳しく説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示するものに過ぎないし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６７】
実施例１〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミノの製造〕
１リットルの丸底フラスコにヘキサデシルアミン４８．２ｇとエタノール７００ｍｌを入れ、攪拌した。混合物を加熱下に還流させた後、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１１ｍｌを徐々に加えた。混合物を３時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物にＫＯＨ／エタノール溶液を加え、生成された固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、エタノールで再結晶して白色粉末２４．１ｇ（収率：７０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００６８】
実施例２〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施して白色粉末２２．０ｇ（収率：５９％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００６９】
実施例３〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミンの製造〕
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてオクタデシルアミン５３．９ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施して白色粉末２６．２ｇ（収率：７０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７０】
実施例４〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
還流冷却器が設けられた２５０ｍｌのフラスコに、メチルパルミテート１４．３ｇと実施例１で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇを加えて溶融させた後、炭酸ナトリウム２．６ｇを加え、１２０℃で３時間激しく攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、クロロホルム１００ｍｌを加えて溶解させた。沈殿物を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。生成された固体をヘキサンで再結晶して白色粉末２３．２ｇ（収率：８２％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７１】
実施例５〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
実施例４のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例２で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２２．６ｇ（収率：７３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７２】
実施例６〔Ｎ−オクタデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
実施例４のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例３で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミン１７．２ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２４．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７３】
実施例７〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルテトラデカンアミドの製造〕
実施例４のメチルパルミテートに代えてメチルミリステート１３．３ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２０．５ｇ（収率：７６％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７４】
実施例８｛〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
２５０ｍｌのフラスコ中に、実施例１で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇと無水２−ドデセン−１−イルコハク酸１４．６ｇとを仕込み、そこにクロロホルム１２０ｍｌを加えた後、混合物を４０℃まで加温して溶解した。同温度で４時間攪拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム分離して浅い黄色の粉末１８．１ｇ（収率：６１％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７５】
実施例９｛〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例２で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末１８．６ｇ（収率：６０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７６】
実施例１０｛〔Ｎ−オクタデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例３で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミン１７．２ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末２０．３ｇ（収率：６５％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７７】
実施例１１｛〔Ｎ−テトラデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてテトラデシルアミン４２．６ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施してＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−テトラデシルアミン２２．４ｇを収得した。
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて上記で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−テトラデシルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末１７．２ｇを収得し（収率：５９％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
【００７９】
実施例１２〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
１リットルの丸底フラスコにヘキサデシルアミン４８．２ｇとエタノール７００ｍｌとを入れ、攪拌した。ここに、１−クロロ−２−プロパノール１８．９ｇを４０℃で徐々に加えた。同温度で３時間攪拌した後、ここにＫＯＨ／エタノール溶液を加えて個体を生成し、この固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、エタノールで再結晶して白色粉末３６ｇ（収率：６０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８０】
実施例１３〔Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
実施例１２の１−クロロ−２−プロパノールに代えて１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール２２．６ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末４８．３ｇを収得し（収率：７７％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８１】
実施例１４〔Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
実施例１２の１−クロロ−２−プロパノールに代えて１−クロロ−２−エトキシ−２−エタノール２３．２ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末４５．６ｇ（収率：６９％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８２】
実施例１５〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１２のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末３５．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８３】
実施例１６〔Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１３のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１３と同様の方法で実施して白色粉末３５．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８４】
実施例１７〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
還流冷却器が設けられた２５０ｍｌのフラスコに、メチルパルミテート１４．３ｇと実施例１２で製造したＮ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１６ｇを加えて溶融させた後、炭酸ナトリウム２．６ｇを加え、１２０℃で３時間激しく攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、クロロホルム１００ｍｌを加えた。沈殿物を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。生成された固体をヘキサンで再結晶して白色粉末２１．６ｇ（収率：８０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８５】
実施例１８〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１３で製造したＮ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１５．７ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２４．６ｇ（収率：８７％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８６】
実施例１９〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１４で製造したＮ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２４．２ｇ（収率：８３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８７】
実施例２０〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１５で製造したＮ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミン１６．３ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２１．６ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８８】
実施例２１〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−メチル−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１６で製造したＮ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２１ｇ（収率：７１％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８９】
実施例２２〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノプロパン
−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例１７で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．３８ｇとリン酸１．１５ｇとをジオキサン１００ｍｌに加えた後、室温で１時間攪拌した。ここに、五酸化リン２．０ｇを加え、５時間加熱下に還流した。反応終了後、室温に冷却し、４０％のＮａＯＨ水溶液３．８ｍｌを加えた。反応混合液を減圧下に蒸発させて溶媒を除去した後、エタノールを加え、これにより生成された沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム分離して標題化合物４．１ｇ（収率：６６％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９０】
実施例２３〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−メチルプロパン−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例２２のＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例１８で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．７ｇを用いた以外は、実施例２２と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物４．３ｇを収得し（収率：６４％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９１】
実施例２４〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−エトキシエタン−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例２２のＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例１９で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）ヘキサデカンアミド５．８ｇを用いた以外は、実施例２２と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物４．４ｇ（収率：６４％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９２】
実施例２５〔（Ｎ−オレイル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノプロパン−２−硫酸ナトリウムの製造〕
実施例２０で製造したＮ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．８ｇをジオキサン１００ｍｌに加えて攪拌した後、ここに、塩化スルホン酸１．３ｇを１０〜１５℃で徐々に滴加した。滴加完了後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、４０％のＮａＯＨ水溶液３．０ｍｌを加えた。反応混合液を減圧下に蒸発させて溶媒を除去した後、エタノールを加え、こうして生成された沈殿物を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム分離して標題化合物４．９ｇ（収率：７２％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９３】
実施例２６〔（Ｎ−オレイル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−メチルプロパン−２−硫酸ナトリウムの製造〕
実施例２５のＮ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例２１で製造したＮ−オレイル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．９ｇを用いた以外は、実施例２５と同様の方法で硫酸化することにより、標題化合物５．１ｇ（収率：７３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９４】
【表２】
【００９５】
実施例２７｛１，２−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ）エタンの製造｝
還流冷却器が取り付けられた５００ｍｌの丸底フラスコに、エタノールアミン４８．９ｇとエタノール２００ｍｌを加えてよく混合した後、１，２−ジブロモエタン１８．８ｇを１時間にかけて滴加した。４時間還流させた後、室温に冷却した。ここに、１０％のＫＯＨ／エタノール溶液５６ｇを加え、これにより生成された固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に蒸発させて、溶媒及び未反応エタノールアミンを除去した後、残留物にエタノールとクロロホルム及びヘキサンを加えて結晶を析出した。濾過した後、減圧下に乾燥してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン１３．１ｇを得た。
【００９６】
他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇとを入れ、攪拌して混合した。ここに、上で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド２７．５ｇを１時間かけて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。
【００９７】
有機層を冷却して固体を生成し、この固体を濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、クロロホルム／アセトンとクロロホルム／ヘキサンで再結晶して白色粉末２４．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【００９８】
実施例２８｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕エタンの製造｝
５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、実施例２７で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、ラウロイルクロライド２１．３ｇを１時間にかけて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末１９．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【００９９】
実施例２９｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２８のラウロイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２９．３ｇを用いた以外は、実施例２８と同様の方法で実施して白色粉末２７．２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１００】
実施例３０〔Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，２−ジアミノエタンの製造〕
５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、実施例２７で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド１３．４ｇを１時間にかけて滴加した。更に１０℃で２時間攪拌した後、オレオイルクロライド１４．７ｇを１時間に掛けて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２６．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０１】
実施例３１｛１，２−ビス〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−パルミトイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２７のエタノールアミンに代えて３−アミノプロパン６０．１ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジアミノエタン１３．２ｇを収得した。
次いで、上で得られたＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジアミノエタン８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．７ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０２】
実施例３２｛１，２−ビス〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−パルミトイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２７のエタノールアミンに代えて４−アミノブタノール７１．３ｇを用いて実施例２７と同様の方法で実施し、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，２−ジアミノエタン１０．５ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，２−ジアミノエタン９．９ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２５．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０３】
実施例３３｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕プロパンの製造｝
実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，３−ジブロモプロパン１８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン１３．８ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン７．６ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．１ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０４】
実施例３４｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕プロパンの製造｝
実施例３３で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン７．３ｇと、実施例３３のパルミトイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２０．９ｇとを用いた以外は、実施例３３と同様の方法で実施して白色粉末２６．７ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０５】
実施例３５｛１，４−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕ブタンの製造｝
エタノールアミン６０．１ｇと実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，４−ジブロモブタン１８．８ｇとを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアミノブタン１３．２ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアミノブタン８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
実施例３６｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパン１２．９ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１３．１ｇを得た。
【０１０８】
次いで、他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン８．９ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しながら、１時間にかけてパルミトイルクロライド２６．８ｇを滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２４．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１０９】
実施例３７｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例３６のパルミトイルクロライドに代えてラウロイルクロライド２１．３ｇを用いた以外は、実施例３６と同様の方法で実施して白色粉末１９．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１０】
実施例３８｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例３６のパルミトイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２９．３ｇを用いた以外は、実施例３６と同様の方法で実施して白色粉末２７．２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１１】
実施例３９〔Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンの製造〕
還流冷却器が取り付けられた５００ｍｌの丸底フラスコに、３−アミノ−１−プロパノール５９．０ｇとエタノール２００ｍｌとを加えてよく混合した後、エピクロロヒドリン９．３ｇを１時間にかけて滴加した。４時間還流させた後、室温に冷却し、ＫＯＨ／エタノール溶液を加えて固体を生成し、この固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に蒸発させて溶媒及び未反応３−アミノ−１−プロパノールを除去した後、残留物にエタノールとクロロホルムを加えて結晶を析出した。濾過した後、減圧下に乾燥してＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１８．２ｇを得た。
【０１１２】
他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、上記で製造したＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１０．４ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド１３．４ｇを１時間に掛けて滴加した。更に１０℃で２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２６．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１３】
実施例４０｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
２５０ｍｌの３口フラスコに、実施例３６で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２ーヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン２４．０ｇと１，２−ジクロロエタン１００ｍｌとを攪拌下に加えて溶解させた。混合物を氷浴内で１０〜１５℃に冷却した。ここに、オキシ塩化リン１７ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍｌに溶かした溶液を、反応液の温度を１０〜１５℃に維持しながら徐々に滴加した。
【０１１４】
滴加を完了した後、混合物を１〜２時間攪拌して反応を終結した。ここに、精製水１００ｍｌを加えた後、激しく攪拌した。次いで、混合物を静置して水相を分離、除去した。得られた混合物を精製水１００ｍｌずつで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、減圧下に溶媒を蒸発させて除去した。生成された固体は、アセトニトリルで再結晶して標題化合物２９ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１５】
実施例４１｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例３７で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン１８．０ｇと１，２−ジクロロエタン１２ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物２２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１６】
実施例４２｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例３８で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン２６．０ｇとオキシ塩化リン１１．５ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物３０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１７】
実施例４３〔Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシブロパンの硫酸ジエステルの製造〕
実施例３９で製造したＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン２５．０ｇと塩化スルホン酸９ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法で硫酸化することにより、標題化合物３０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１８】
実施例４４｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕エタンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例２７で製造した１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕エタン２０．０ｇとオキシ塩化リン１０．０ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物２３．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１９】
【表４】
【０１２０】
実施例４５〜４９（実施例４０〜４４の化合物の塩の製造）
実施例４０〜４４で製造した各々の化合物をエタノールに溶解させた後、ここに、化合物のリン酸基又は硫酸基に対応する当量ほどのＮａＯＨを含有したエタノール溶液を攪拌しつつ滴加し、中和させた。析出された塩を濾過させた後、乾燥させた。
【０１２１】
試験例１（天然セラミドとセラミド類似化合物の溶解度）
化学式３乃至化学式９で表示される６種の天然セラミドの中、化学式５のタイプ（Type）３が化粧品に主に使用されている。従って、本試験では、Type３の天然セラミド（小脳に由来する）と実施例で製造したセラミド類似化合物に対して、化粧品に主に使用されているエタノール等の多様な溶媒に対する溶解度を比較した。試料を８０℃の溶媒に溶かした後、２０℃に冷却した。その結果は、表５に示した。
【０１２２】
【表５】
【０１２３】
本試験において、天然セラミドの場合、０．５％溶液を製造した時は、すべての溶媒において流動性のないゲル状の懸濁液となった。
【０１２４】
次に、定法に従って、表６（比較例１〜２及び剤形例１〜４）、表７（剤形例５〜１２）、表８（剤形例１３〜２１）、及び表９（剤形例２２〜３１）に示す組成のクリームを調製し、以下に示す試験を行った。
【０１２５】
【表６】
【０１２６】
【表７】
【０１２７】
【表８】
【０１２８】
【表９】
【０１２９】
試験例２（皮膚安定性試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚安定性を評価するため、通常のパッチテスト(patch test)を実施した。２６〜４５歳の健康な女性１０名より構成される１１個グループに対して、剤形例及び比較例で製造したクリームを各グループに分配して１０日間顔面に使用させた後、刺激の強度によって次のように点数を与えてその平均値を計算した。その結果は、下記表１０に示した。
【０１３０】
（評価点数）
４：非常に刺激が激しくて化粧料として使用するに不適合する。
３：刺激が激しくて使用しない方が良い。
２：若干の刺激があり、使用時、注意を要する。
１：ほぼ刺激がない。
０：全然刺激がなくて、敏感な皮膚に使用しても良い。
【０１３１】
【表１０】
【０１３２】
表１０の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物と比較して、皮膚刺激において顕著な差異がない。そこで、本発明のセラミド類似化合物は、皮膚に適用する外用剤用原料として使用するに適合すると評価することができる。
【０１３３】
試験例３（損傷皮膚の回復力試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚回復効果を評価するため、刺激剤として２．５％のＳＤＳ（ソジウムドデシルスルフェート）又はアセトンを使用し、剤形例及び比較例で製造したクリームを治療剤として使用した。また、刺激誘発程度と回復は、蒸発量測定器を用いて、角質層を通じた水分損失(Transepidermal Water Loss；TEWL) を測定して評価した。
【０１３４】
（３−１）剤形例１〜４及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア(guinea)豚５匹から構成される６つのグループに対して実施した。フィン(Finn)チャンバを用いて２．５％のＳＤＳで３０分間試験動物の脇腹にパッチして刺激を誘発した後、ＳＤＳパッチを除去した後、パッチした跡に各試料２００μｌずつを塗布した。
【０１３５】
ＴＥＷＬは、ＳＤＳパッチ前、パッチ除去後３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間に測定した。その結果を表１１に示す。なお、表７中の点数は、ＳＤＳパッチ前に測定したＴＥＷＬを“１０”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１３６】
【表１１】
【０１３７】
（３−２）剤形例５〜１２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される８つのグループに対して、（３−１）と同様の方法で実施した。その結果を表１２に示す。
【０１３８】
【表１２】
【０１３９】
（３−３）剤形例１３〜２１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される９つのグループに対して、（３−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１３に示す。
【０１４０】
【表１３】
【０１４１】
（３−４）剤形例２２〜２６の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される５つのグループに対して、（３−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１４に示す。
【０１４２】
【表１４】
【０１４３】
（３−５）剤形例２７〜３１及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される７つのグループに対して実施した。フィンチャンバを用いてアセトンで３０分間試験動物の脇腹にパッチして刺激を誘発した後、アセトンパッチを除去した後、パッチした跡に各試料２００μｌずつを塗布した。
ＴＥＷＬは、パッチ前、パッチ除去後３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に測定した。その結果を表１５に示す。なお、表１５中の点数は、アセトンパッチ前に測定したＴＥＷＬを“０”にし、パッチ除去直後のＴＥＷＬを“１００”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１４４】
【表１５】
【０１４５】
表１１〜表１５の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物に比較して、本発明のセラミド類似化合物を含有した組成物が、損傷された角質層を回復するに顕著に効果的であった。特に、回復の程度は、リン酸基を有している化合物を含有した組成物において速やかに進行された。
【０１４６】
試験例４（刺激に対する防御力試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚保護作用を評価するため、刺激剤として２．５％のＳＤＳ（ソジウムドデシルスルフェート）を使用し、剤形例及び比較例で製造したクリームを保護剤として使用した。また、防御効果は、蒸発量測定器を用いて、角質層を通じた水分損失を測定して評価した。
【０１４７】
（４−１）剤形例１〜４及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される６つのグループに対して実施した。試験動物の脇腹に７日間にかけて一日に１度ずつ試験物質を塗布した。その後、フィンチャンバを用いて２．５％のＳＤＳで３０分間パッチした後、誘発される刺激の程度を、ＴＥＷＬを測定して評価した。
【０１４８】
ＴＥＷＬは、ＳＤＳパッチ前、パッチ除去後１時間、２４時間に測定した。その結果を表１６に示す。なお、表１６中の点数は、ＳＤＳパッチ前に測定したＴＥＷＬを“１０”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１４９】
【表１６】
【０１５０】
（４−２）剤形例５〜１２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される８つのグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１７に示す。
【０１５１】
【表１７】
【０１５２】
（４−３）剤形例１３〜２１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される９つのグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１８に示す。
【０１５３】
【表１８】
【０１５４】
（４−４）剤形例２２〜３１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される１０個のグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１９に示す。
【０１５５】
【表１９】
【０１５６】
表１６乃至表１９の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物に比較して、本発明のセラミド類似化合物を含有した組成物が、外部の刺激から皮膚を保護するにおいて顕著に効果的であった。
【０１５７】
以上の試験例の結果に基づいて、表２０〜２５に示すように、本発明のセラミド類似化合物を活性成分として含有する組成物からなる種々の剤形の化粧料を調製した。これらの組成物からなる化粧料は、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより皮膚老化を効果的に遅延させることができる。
【０１５８】
【表２０】
【０１５９】
【表２１】
【０１６０】
【表２２】
【０１６１】
【表２３】
【０１６２】
【表２４】
【０１６３】
【表２５】
【０１６４】
【発明の効果】
以上の実施例及び試験例から明らかなように、本発明により提供されるセラミド類似化合物は、損傷された皮膚を回復させ、外部刺激から皮膚を保護する優秀な効果を有する物質であって、皮膚に対する刺激がないだけでなく、外部環境変化による損傷された皮膚の回復及び予防のための有効物質として使用することができ、皮膚の保湿及び弾力上昇、皮膚老化の遅延及び予防に優秀な効果を提供することができ、溶剤に対する溶解度が上昇するため、化粧料への配合含量が制限されることがない。
【発明の属する技術分野】
本発明は、天然セラミドの特性を有するセラミド類似化合物(Ceramide-like compounds) 及びその製造方法、並びに活性成分としてこのセラミド類似化合物を含有する化粧料組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
個体は、その生命活動を維持するため、微生物等の外部の有害異物質の浸透を防止し、水分や血液等の損失を防ぐための保護膜が必要である。人間にとって、皮膚の最外側を構成する角質層がこのような保護膜として作用する。角質層は、皮膚内部の水分が過度に蒸発することを防止し、異物物の浸透を調節する。
【０００３】
ケラチンより構成される、死んだ角質細胞は、平たい形状を有し、細胞間脂質に埋められて二重層の膜を形成する。すなわち、角質細胞と細胞間脂質により、いわゆる透過性障壁が構成される。角質層の細胞間隙間は、主に糖脂質、コレステロール、遊離脂肪酸及びセラミドよりなる。これらの中、角質層を構成するセラミドは、皮膚弾力及び皮膚外観と密接な関連がある、釣り合いの取れた水分含量(well-balanced water content) 維持と障壁機能に中心的役割をする。
【０００４】
人間の角質層で発見されるセラミド化合物は、下記化学式３〜９で表され、その構造内に化学式１のスフィンゴシンや化学式２のピトスフィンゴシンを含んでいる。
【０００５】
【化１１】
【化１２】
【化１３】
【化１４】
【化１５】
【化１６】
【化１７】
【化１８】
【化１９】
しかし、皮膚老化又は洗剤による皮膚損傷に起因して、障壁機能に必修的な脂質が減少し、脂質生合成が阻害し、角質層内のセラミド含量が減少する。従って、細胞結合力が弱くなり、角質層は保護性障壁として作用することができなくなる。セラミド含量が減少するに応じて、皮膚水分の損失、紫外線や化学物質等の外部刺激への直接的な露出及び角質細胞の剥離現象が生ずることができ、これにより、皮膚が荒れ、損傷されることができる。
【００１５】
皮膚老化又は外部の刺激による角質層の損傷によりラメラ構造が破壊される場合、化粧品や医薬品等によりセラミドを外部から補充することにより、皮膚のラメラ構造を回復させることができ、これにより、角質層は、保護性障壁として十分に作用することができ、皮膚を正常状態に回復させることができると報告されている。
【００１６】
従って、外部からセラミドを補充する目的で、動植物及び微生物で天然セラミドを探すために努力した。その結果、天然のセラミドを含有している多様な動植物及び微生物が明かされている。しかし、その起源に関係なく、これらの動植物及び微生物に存在するセラミドの含量が極めて微量であるため、高純度のセラミドを分離することが難しい。従って、抽出による天然セラミドの供給は、製造費用と最終製品の価格を増加させる。しかも、天然由来のセラミドは、化粧品に幅広く使用されている多様な有機溶媒に対して、溶解度が非常に低いため、製品製造に際して、天然セラミドを少量しか使用することができなくて、元来の効能を充分に提供することができない。
【００１７】
【発明が解決しようとする課題】
これより、本発明者らは、天然セラミドと構造的に類似するセラミド類似化合物を合成するため、天然セラミドの分子構造について研究してきた。本発明者らは、天然セラミドの構造上の特徴が、２つの長鎖アルキル基と、主鎖中のアミド基及び複数の水酸基にあることに着目して、１つ以上の長鎖アルキル基と、１つ以上のアミド基又は水酸基を有しているセラミド類似化合物を合成するため、分子設計を行い、本発明の化合物を含有する組成物を皮膚に適用した時、皮膚弾力及び回復力において効果的であることを確認し、本発明を完成するに至った。
【００１８】
また、このような合成によるセラミド類似構造の化合物は、外部から皮膚に補充されるものであるので、何よりも皮膚塗布時、皮膚の角質層に吸収されて安定したラメラ層を形成することができなければならないが、このため、第一に、この化合物が細胞間脂質ラメラ層に伝達されるための適当な構造が考案されなければならないし、第二に、この物質がラメラ層に安定に位置して水により流失されないべきである。本発明者らは、上記の事項を鑑みて、セラミド構造にリン酸基及び硫酸基を導入することになった。
【００１９】
本発明の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を提供することにある。
また、本発明の他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物の製造方法を提供することにある。
更に、本発明の更に他の目的は、一般式（Ｉ）で表されるセラミド類似化合物を活性成分として含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することにある。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、下記一般式（Ｉ）
【化２０】
Ｘは、次の構造
【００２１】
【化２１】
【００２２】
【化２２】
【００２３】
【化２３】
【００２４】
以下、本発明による上記一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について、特定化合物を例にしてより詳しく説明する。
下記一般式（Ｉ−１ａ）
【化２４】
【００２５】
（１）エタノール中で脂肪族アミンと２−（２−クロロエトキシ）エタノールとを反応させて下記一般式（II）
【化２５】
【００２６】
（２）アルカリ触媒の存在下に、上記段階（１）で得られた２次アミン誘導体とＣ10-32 の脂肪酸エステルとを反応させてアミド系化合物を得る段階、及び
（３）上記段階（２）で得られたアミド系化合物をクロロホルム又はジクロロエタン等の有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでヘキサン又はアセトン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階。
【００２７】
より具体的には、上記段階（１）で使用される脂肪族アミンは、Ｃ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか、含有しないアルキル基を有する１次アミンであって、具体的な例としては、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オレイルアミン及びトコシルアミンを含む。
【００２８】
また、段階（１）における反応は２０〜１００℃で可能であるが、５０℃未満では反応速度が遅く、９０℃を超える場合には副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは５０〜９０℃である。こうして生成された一般式（II）の２次アミン誘導体は、反応終了後、エタノールで再結晶して得る。
【００２９】
化合物（Ｉ−１ａ）は、段階（１）で得られた中間体（II）とＣ10-32 の脂肪酸エステルとを、アルカリ触媒の存在下に２〜５時間激しく攪拌することにより製造することができる。
【００３０】
段階（２）で使用される脂肪酸エステルは、Ｃ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか含有しないアルキル基を有している脂肪酸のメチル、エチル又はプロピルエステルであって、具体例としては、メチルデカノエート、メチルウンデカノエート、メチルトリデカノエート、メチルミリステート、メチルペンタデカノエート、メチルパルミテート、メチルヘプタデカノエート、メチルステアレート、メチルノナデカノエート、メチルアイコサノエート、メチルトコサノエート、エチルデカノエート、エチルミリステート、エチルパルミテート及びエチルステアレートを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
また、段階（２）における反応は８０〜２００℃で可能であるが、１１０℃未満では反応時間が長くて非経済的であり、１５０℃を超える場合には副産物が生成されるので、好ましくは１１０〜１５０℃がよい。
【００３２】
反応溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキサイド及びその他高沸点溶媒を使用することができる。しかし、溶媒無しに反応物を溶融させることにより反応させることがより好ましい。
【００３３】
また、段階（２）においての反応で使用されるアルカリ触媒としては、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを例示することができる。
【００３４】
上記製造方法により製造される一般式（Ｉ−１ａ）のセラミド類似化合物は、２つの長鎖アルキル基と主鎖に結合されたアミド基及び水酸基とにより、角質層に強い親和性を示す。この化合物は、角質層の細胞間脂質と一緒にラメラ構造を一層稠密にして水分維持機能を増加させる。従って、この化合物（Ｉ−１ａ）は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、この化合物（Ｉ−１ａ）を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００３５】
また、下記一般式（Ｉ−１ｂ）
【化２６】
（４）上記段階（３）で精製したアミド系化合物（Ｉ−１ａ）をリン酸化又は硫酸化させた後、
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する、
ことにより製造することができる。
【００３６】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬としては、オキシ塩化リン又は無水リン酸等を使用することができ、硫酸化試薬としては、塩化スルホン酸又は三酸化硫黄等を使用することができる。
【００３７】
また、段階（５）における中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物や、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸や、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニアや、ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマーや、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤等を使用することができる。
【００３８】
リン酸基又は硫酸基を有する化合物（Ｉ−１ｂ）は、分子構造内に細胞膜と親和力が高く、角質層内の分解酵素により容易に脱離されることができるリン酸基又は硫酸基を有している。即ち、化合物（Ｉ−１ｂ）のように、分子構造中にリン酸基又は硫酸基を有するセラミド類似化合物は、イオン性を示す。このようなイオン性によりセラミド類似化合物は、天然セラミドより溶解性に優れ、皮膚の角質層内へ容易に吸収されることができる。また、一旦角質層に吸収された化合物は、酵素により分解されてリン酸基又は硫酸基を脱離させる。分解された化合物は、分解されない化合物に比べて溶解度が低いため、多様な脂質と一緒にラメラ構造内で安定化することができる。従って、化合物（Ｉ−１ｂ）のように、分子構造中にリン酸基又は硫酸基を有するセラミド類似化合物は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、これらの化合物を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００３９】
以下、他の化合物の製造方法について具体的に説明する。
下記の一般式（Ｉ−２ａ）
【化２７】
【００４０】
（１）エタノール中で脂肪族アミンと２−（２−クロロエトキシ）エタノールとを反応させて、下記一般式（II）
【化２８】
（２）上記段階（１）で得られた２次アミン誘導体と無水２−ドデセン−１−イルコハク酸とを反応させてアミド系化合物を得る段階、及び
（３）溶媒を蒸発させて除去した後、残留物をカラム分離して精製する段階。
【００４１】
より具体的には、上記段階（１）で使用される脂肪族アミンはＣ10-32 の直鎖又は分枝鎖、飽和又は不飽和、水酸基を含有するか含有しないアルキル基を有する１次アミンであって、具体例としては、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、トリデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、オクタデシルアミン、オレイルアミン及びトコシルアミンを含む。
【００４２】
また、段階（１）においての反応は２０〜１００℃で可能であるが、５０℃未満では反応速度が遅く、９０℃を超える場合には副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは５０〜９０℃である。こうして生成された一般式（II）の２次アミン誘導体は、反応終了後、エタノールで再結晶して得る。
【００４３】
化合物（Ｉ−２ａ）は、段階（１）で得られた中間体（II）と無水２−ドデセン−１−イルコハク酸を３〜６時間激しく攪拌することにより製造することができる。
段階（２）においての反応は１０〜８０℃で可能であるが、２０℃未満では反応速度が遅く、５０℃を超える場合には副産物が生成されるので、好ましくは２０〜５０℃がよい。
【００４４】
また、下記一般式（Ｉ−２ｂ）
【化２９】
（４）上記段階（３）で精製したアミド系化合物（Ｉ−２ａ）をリン酸化又は硫酸化させた後、
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する
ことにより製造することができる。
【００４５】
下記の一般式（Ｉ−３ａ）
【化３０】
【００４６】
（１）エタノール中で、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノブタノール等の１次アミノアルコールと、Ｃ2-6 のアルキルジハロゲン化合物とを反応させて、下記一般式(III)
【化３１】
【００４７】
（２）アルカリ触媒の存在下に、上記段階（Ｉ）で得られた２次アミノアルコール誘導体とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、及び
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物をクロロホルム又はジクロロメタン等の有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでアセトン、クロロホルム／アセトン又はクロロホルム／ヘキサン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階。
【００４８】
より具体的には、上記段階（１）において、Ｃ1-5 の飽和鎖を有している１次アミノアルコールを使用することができる。また、段階（１）での反応は、アルキルジハロゲン化合物１モルに対して１次アミノアルコール６〜１０モルのモル比で実施することが好ましい。６モル未満のモル比では、収率が低下し、３級アミン等の副産物が生成される。
【００４９】
また、段階（１）における反応は、０〜８０℃で可能であるが、４０℃未満では、反応速度が遅く、８０℃を超過する場合、副産物として３次アミンが生成されるので、好ましくは、４０〜８０℃が好ましい。こうして生成された一般式(III) の２次アミノアルコール誘導体は、溶媒及び未反応１次アミノアルコールを真空蒸発させて除去した後、エタノール／クロロホルム／ヘキサンで再結晶して得る。
【００５０】
化合物（Ｉ−３ａ）は、段階（１）で得られた中間体(III) とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを、精製水とジオキサンの混合溶媒中でアルカリ触媒の存在下に２〜５時間激しく攪拌することにより製造することができる。
【００５１】
段階（２）における反応は０〜４０℃、好ましくは１０〜３０℃で実施するのがよい。また、反応溶媒としては、精製水又は他の極性溶媒を使用することができ、極性溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキサイドを含む。これらの中、ジオキサンとテトラヒドロフランを適当に使用することができる。更に、段階（２）の反応で使用されるアルカリ触媒としては、酸化マグネシウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを例示することができる。
【００５２】
また、下記一般式（Ｉ−３ｂ）
【化３２】
【００５３】
また、上記化合物（Ｉ−３ａ）又は（Ｉ−３ｂ）をリン酸化又は硫酸化させた後、アルカリ又は塩基で中和することにより、化合物（Ｉ−３ａ）又は（Ｉ−３ｂ）における１つ以上の水酸基がリン酸化又は硫酸化されたセラミド類似化合物を得ることができる。
【００５４】
要約すると、下記の一般式（Ｉ−３）
【化３３】
【００５５】
（１）エタノール中で、エタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノブタノール等の１次アミノアルコールと、ジハロ化合物又はモノハロエポキシ化合物とを反応させて、下記一般式（IV）
【化３４】
【００５６】
（２）触媒としてアルカリ又は有機塩基の存在下に、上記段階（Ｉ）で得られた２次アミノアルコール誘導体とＣ10-32 の脂肪酸クロライドとを反応させて、ジアミド系化合物を得る段階、
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物を有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでアセトン、クロロホルム／アセトン又はクロロホルム／ヘキサン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階、
【００５７】
（４）上記段階（３）で精製したアミド系又はジアミド系化合物をリン酸化又は硫酸化させる段階、及び
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する段階。
【００５８】
より具体的には、上記段階（１）で使用されるジハロ化合物としては、１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジフロモ−１−プロパノール、１，２−ジクロロエタン及び１，２−ジブロモエタンを含む。また、モノハロエポキシ化合物としては、エピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、３，４−エポキシ−１−クロロブタン、３，４−エポキシ−１−ブロモブタン、４，５−エポキシ−１−クロロペンタン及び４，５−エポキシ−１−ブロモペンタンを含む。
【００５９】
また、段階（２）においての反応に使用されるアルカリ触媒としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム等を使用することができ、有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等を使用することができる。
【００６０】
段階（３）における有機溶媒としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒や、ジクロロメタン、クロロホルム、１、２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒や、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒が含まれる。
【００６１】
上記段階（４）におけるリン酸化試薬としてはオキシ塩化リン又は無水リン酸等を使用することができ、硫酸化試薬としては塩化スルホン酸又は三酸化硫黄等を使用することができる。
【００６２】
また、段階（５）における中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物や、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸や、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニアや、ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマーや、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤等を使用することができる。
【００６３】
化合物（Ｉ−１）乃至（Ｉ−３）のような本発明のセラミド類似化合物は、２つの長鎖のアルキル基と主鎖に結合されたアミド基及び水酸基により角質層に強い親和性を示す。これらの化合物は、角質層の細胞間脂質と一緒にラメラ構造を一層稠密にして水分維持機能を増加させる。特に、化合物（Ｉ−１ｂ）、（Ｉ−２ｂ）及び（Ｉ−３）のように、リン酸基又は硫酸基を有しているセラミド類似化合物は、イオン性を示し、このイオン性によって天然セラミドより溶解性に優れ、皮膚の角質層内へ容易に吸収されることができる。また、一旦角質層に吸収された化合物は、酵素により分解されてリン酸基又は硫酸基を脱離させることになる。分解された化合物は、分解されない化合物に比べて溶解度が低いため、多様な脂質と一緒にラメラ構造内で安定化することができる。
【００６４】
従って、本発明のセラミド類似化合物は、化粧料の活性成分として有用であり、本発明は、これらの化合物を含有することにより、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより、皮膚老化を効果的に遅延させることができる化粧料組成物を提供することができる。
【００６５】
本発明のセラミド類似化合物は、化粧料等の皮膚外用剤として剤形化されることができ、組成物の総重量に対して０．００１〜２０重量％、好ましくは、０．１〜１０重量％の範囲内で剤形によって適宜に配合して使用することができる。本発明によるセラミド類似化合物を含有する組成物は、皮膚外用剤としてその剤形において特に限定されなく、具体的には、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイエッセンス、アイクリーム、クレンジングクリーム、クレンジングフォーム、クレンジングウオーター、パック又はパウダーとして剤形化されることができる。
【００６６】
【発明の実施の形態】
以下、実施例及び試験例により本発明をより詳しく説明する。しかし、これらの実施例及び試験例は、本発明を例示するものに過ぎないし、本発明の範囲を限定するものではない。
【００６７】
実施例１〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミノの製造〕
１リットルの丸底フラスコにヘキサデシルアミン４８．２ｇとエタノール７００ｍｌを入れ、攪拌した。混合物を加熱下に還流させた後、２−（２−クロロエトキシ）エタノール１１ｍｌを徐々に加えた。混合物を３時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物にＫＯＨ／エタノール溶液を加え、生成された固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、エタノールで再結晶して白色粉末２４．１ｇ（収率：７０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００６８】
実施例２〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施して白色粉末２２．０ｇ（収率：５９％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００６９】
実施例３〔Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミンの製造〕
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてオクタデシルアミン５３．９ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施して白色粉末２６．２ｇ（収率：７０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７０】
実施例４〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
還流冷却器が設けられた２５０ｍｌのフラスコに、メチルパルミテート１４．３ｇと実施例１で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇを加えて溶融させた後、炭酸ナトリウム２．６ｇを加え、１２０℃で３時間激しく攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、クロロホルム１００ｍｌを加えて溶解させた。沈殿物を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。生成された固体をヘキサンで再結晶して白色粉末２３．２ｇ（収率：８２％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７１】
実施例５〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
実施例４のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例２で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２２．６ｇ（収率：７３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７２】
実施例６〔Ｎ−オクタデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルヘキサデカンアミドの製造〕
実施例４のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例３で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミン１７．２ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２４．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７３】
実施例７〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルテトラデカンアミドの製造〕
実施例４のメチルパルミテートに代えてメチルミリステート１３．３ｇを用いた以外は、実施例４と同様の方法で実施して白色粉末２０．５ｇ（収率：７６％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７４】
実施例８｛〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
２５０ｍｌのフラスコ中に、実施例１で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇと無水２−ドデセン−１−イルコハク酸１４．６ｇとを仕込み、そこにクロロホルム１２０ｍｌを加えた後、混合物を４０℃まで加温して溶解した。同温度で４時間攪拌した後、減圧下に溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム分離して浅い黄色の粉末１８．１ｇ（収率：６１％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７５】
実施例９｛〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例２で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末１８．６ｇ（収率：６０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７６】
実施例１０｛〔Ｎ−オクタデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて実施例３で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−オクタデシルアミン１７．２ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末２０．３ｇ（収率：６５％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７７】
実施例１１｛〔Ｎ−テトラデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル〕−３−（２−ドデセン−１−イル）カルボキシアミドプロピオン酸の製造｝
実施例１のヘキサデシルアミンに代えてテトラデシルアミン４２．６ｇを用いた以外は、実施例１と同様の方法で実施してＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−テトラデシルアミン２２．４ｇを収得した。
実施例８のＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−ヘキサデシルアミンに代えて上記で製造したＮ−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル−ｎ−テトラデシルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例８と同様の方法で実施して浅い黄色の粉末１７．２ｇを収得し（収率：５９％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表１に示す。
【００７８】
【表１】
実施例１２〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
１リットルの丸底フラスコにヘキサデシルアミン４８．２ｇとエタノール７００ｍｌとを入れ、攪拌した。ここに、１−クロロ−２−プロパノール１８．９ｇを４０℃で徐々に加えた。同温度で３時間攪拌した後、ここにＫＯＨ／エタノール溶液を加えて個体を生成し、この固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、エタノールで再結晶して白色粉末３６ｇ（収率：６０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８０】
実施例１３〔Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
実施例１２の１−クロロ−２−プロパノールに代えて１−クロロ−２−メチル−２−プロパノール２２．６ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末４８．３ｇを収得し（収率：７７％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８１】
実施例１４〔Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）−Ｎ−ヘキサデシルアミンの製造〕
実施例１２の１−クロロ−２−プロパノールに代えて１−クロロ−２−エトキシ−２−エタノール２３．２ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末４５．６ｇ（収率：６９％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８２】
実施例１５〔Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１２のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１２と同様の方法で実施して白色粉末３５．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８３】
実施例１６〔Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミンの製造〕
実施例１３のヘキサデシルアミンに代えてオレイルアミン５３．５ｇを用いた以外は、実施例１３と同様の方法で実施して白色粉末３５．２ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８４】
実施例１７〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
還流冷却器が設けられた２５０ｍｌのフラスコに、メチルパルミテート１４．３ｇと実施例１２で製造したＮ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１６ｇを加えて溶融させた後、炭酸ナトリウム２．６ｇを加え、１２０℃で３時間激しく攪拌した。反応終了後、室温に冷却し、クロロホルム１００ｍｌを加えた。沈殿物を除去し、減圧下に溶媒を蒸発させた。生成された固体をヘキサンで再結晶して白色粉末２１．６ｇ（収率：８０％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８５】
実施例１８〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１３で製造したＮ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１５．７ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２４．６ｇ（収率：８７％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８６】
実施例１９〔Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１４で製造したＮ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）−Ｎ−ヘキサデシルアミン１６．５ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２４．２ｇ（収率：８３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８７】
実施例２０〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１５で製造したＮ−（２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミン１６．３ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２１．６ｇ（収率：７８％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８８】
実施例２１〔Ｎ−オレイル−Ｎ−（２−メチル−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドの製造〕
メチルパルミテート１４．９ｇと実施例１６で製造したＮ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）−Ｎ−オレイルアミン１７ｇを用いた以外は、実施例１７と同様の方法で実施して白色粉末２１ｇ（収率：７１％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００８９】
実施例２２〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノプロパン
−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例１７で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．３８ｇとリン酸１．１５ｇとをジオキサン１００ｍｌに加えた後、室温で１時間攪拌した。ここに、五酸化リン２．０ｇを加え、５時間加熱下に還流した。反応終了後、室温に冷却し、４０％のＮａＯＨ水溶液３．８ｍｌを加えた。反応混合液を減圧下に蒸発させて溶媒を除去した後、エタノールを加え、これにより生成された沈殿物を濾過により除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム分離して標題化合物４．１ｇ（収率：６６％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９０】
実施例２３〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−メチルプロパン−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例２２のＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例１８で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．７ｇを用いた以外は、実施例２２と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物４．３ｇを収得し（収率：６４％）、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９１】
実施例２４〔（Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−エトキシエタン−２−リン酸ナトリウムの製造〕
実施例２２のＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例１９で製造したＮ−ヘキサデシル−Ｎ−（２−エトキシ−２−ヒドロキシエタン）ヘキサデカンアミド５．８ｇを用いた以外は、実施例２２と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物４．４ｇ（収率：６４％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９２】
実施例２５〔（Ｎ−オレイル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノプロパン−２−硫酸ナトリウムの製造〕
実施例２０で製造したＮ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．８ｇをジオキサン１００ｍｌに加えて攪拌した後、ここに、塩化スルホン酸１．３ｇを１０〜１５℃で徐々に滴加した。滴加完了後、室温で２時間攪拌した。反応終了後、４０％のＮａＯＨ水溶液３．０ｍｌを加えた。反応混合液を減圧下に蒸発させて溶媒を除去した後、エタノールを加え、こうして生成された沈殿物を濾過して除去した。濾液を減圧下に濃縮した後、シリカゲルカラム分離して標題化合物４．９ｇ（収率：７２％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９３】
実施例２６〔（Ｎ−オレイル−Ｎ−パルミトイル）−１−アミノ−２−メチルプロパン−２−硫酸ナトリウムの製造〕
実施例２５のＮ−オレイル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミドに代えて実施例２１で製造したＮ−オレイル−Ｎ−（２−メチル−２−ヒドロキシプロパン）ヘキサデカンアミド５．９ｇを用いた以外は、実施例２５と同様の方法で硫酸化することにより、標題化合物５．１ｇ（収率：７３％）を収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表２に示す。
【００９４】
【表２】
実施例２７｛１，２−ビス（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ）エタンの製造｝
還流冷却器が取り付けられた５００ｍｌの丸底フラスコに、エタノールアミン４８．９ｇとエタノール２００ｍｌを加えてよく混合した後、１，２−ジブロモエタン１８．８ｇを１時間にかけて滴加した。４時間還流させた後、室温に冷却した。ここに、１０％のＫＯＨ／エタノール溶液５６ｇを加え、これにより生成された固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に蒸発させて、溶媒及び未反応エタノールアミンを除去した後、残留物にエタノールとクロロホルム及びヘキサンを加えて結晶を析出した。濾過した後、減圧下に乾燥してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン１３．１ｇを得た。
【００９６】
他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇとを入れ、攪拌して混合した。ここに、上で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド２７．５ｇを１時間かけて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。
【００９７】
有機層を冷却して固体を生成し、この固体を濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、クロロホルム／アセトンとクロロホルム／ヘキサンで再結晶して白色粉末２４．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【００９８】
実施例２８｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕エタンの製造｝
５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、実施例２７で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、ラウロイルクロライド２１．３ｇを１時間にかけて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末１９．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【００９９】
実施例２９｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２８のラウロイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２９．３ｇを用いた以外は、実施例２８と同様の方法で実施して白色粉末２７．２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１００】
実施例３０〔Ｎ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，２−ジアミノエタンの製造〕
５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、実施例２７で製造したＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，２−ジアミノエタン７．３ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド１３．４ｇを１時間にかけて滴加した。更に１０℃で２時間攪拌した後、オレオイルクロライド１４．７ｇを１時間に掛けて滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２６．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０１】
実施例３１｛１，２−ビス〔Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−パルミトイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２７のエタノールアミンに代えて３−アミノプロパン６０．１ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジアミノエタン１３．２ｇを収得した。
次いで、上で得られたＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−１，２−ジアミノエタン８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．７ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０２】
実施例３２｛１，２−ビス〔Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−パルミトイルアミノ〕エタンの製造｝
実施例２７のエタノールアミンに代えて４−アミノブタノール７１．３ｇを用いて実施例２７と同様の方法で実施し、Ｎ，Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，２−ジアミノエタン１０．５ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（４−ヒドロキシブチル）−１，２−ジアミノエタン９．９ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２５．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０３】
実施例３３｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕プロパンの製造｝
実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，３−ジブロモプロパン１８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン１３．８ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン７．６ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．１ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０４】
実施例３４｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕プロパンの製造｝
実施例３３で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ジアミノプロパン７．３ｇと、実施例３３のパルミトイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２０．９ｇとを用いた以外は、実施例３３と同様の方法で実施して白色粉末２６．７ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０５】
実施例３５｛１，４−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕ブタンの製造｝
エタノールアミン６０．１ｇと実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，４−ジブロモブタン１８．８ｇとを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアミノブタン１３．２ｇを収得した。
次いで、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアミノブタン８．８ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施して白色粉末２３．０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表３に示す。
【０１０６】
【表３】
実施例３６｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例２７の１，２−ジブロモエタンに代えて１，３−ジクロロ−２−ヒドロキシプロパン１２．９ｇを用いた以外は、実施例２７と同様の方法で実施してＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１３．１ｇを得た。
【０１０８】
次いで、他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、上記で得られたＮ，Ｎ’−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン８．９ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しながら、１時間にかけてパルミトイルクロライド２６．８ｇを滴加した。更に２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２４．３ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１０９】
実施例３７｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例３６のパルミトイルクロライドに代えてラウロイルクロライド２１．３ｇを用いた以外は、実施例３６と同様の方法で実施して白色粉末１９．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１０】
実施例３８｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンの製造｝
実施例３６のパルミトイルクロライドに代えてオレオイルクロライド２９．３ｇを用いた以外は、実施例３６と同様の方法で実施して白色粉末２７．２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１１】
実施例３９〔Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパンの製造〕
還流冷却器が取り付けられた５００ｍｌの丸底フラスコに、３−アミノ−１−プロパノール５９．０ｇとエタノール２００ｍｌとを加えてよく混合した後、エピクロロヒドリン９．３ｇを１時間にかけて滴加した。４時間還流させた後、室温に冷却し、ＫＯＨ／エタノール溶液を加えて固体を生成し、この固体を濾過して除去した。濾液を減圧下に蒸発させて溶媒及び未反応３−アミノ−１−プロパノールを除去した後、残留物にエタノールとクロロホルムを加えて結晶を析出した。濾過した後、減圧下に乾燥してＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１８．２ｇを得た。
【０１１２】
他の５００ｍｌの丸底フラスコに、酸化マグネシウム４．０ｇと精製水８０ｇを入れ、攪拌して混合した。ここに、上記で製造したＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシ−１，３−プロパンジアミン１０．４ｇを加えた後、１，４−ジオキサン２５０ｍｌを加えた。室温で激しく攪拌しつつ、パルミトイルクロライド１３．４ｇを１時間に掛けて滴加した。更に１０℃で２時間攪拌した後、混合物を濾過し、濾液をクロロホルム２００ｍｌと混合した後、精製水２００ｍｌで２回洗浄した。有機層を冷却して生成された固体は、濾過して回収した。回収した固体を乾燥した後、アセトンで再結晶して白色粉末２６．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１３】
実施例４０｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
２５０ｍｌの３口フラスコに、実施例３６で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２ーヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン２４．０ｇと１，２−ジクロロエタン１００ｍｌとを攪拌下に加えて溶解させた。混合物を氷浴内で１０〜１５℃に冷却した。ここに、オキシ塩化リン１７ｇを１，２−ジクロロエタン２５ｍｌに溶かした溶液を、反応液の温度を１０〜１５℃に維持しながら徐々に滴加した。
【０１１４】
滴加を完了した後、混合物を１〜２時間攪拌して反応を終結した。ここに、精製水１００ｍｌを加えた後、激しく攪拌した。次いで、混合物を静置して水相を分離、除去した。得られた混合物を精製水１００ｍｌずつで２回洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥した。その後、減圧下に溶媒を蒸発させて除去した。生成された固体は、アセトニトリルで再結晶して標題化合物２９ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１５】
実施例４１｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例３７で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ラウロイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン１８．０ｇと１，２−ジクロロエタン１２ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物２２ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１６】
実施例４２｛１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例３８で製造した１，３−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−オレオイルアミノ〕−２−ヒドロキシプロパン２６．０ｇとオキシ塩化リン１１．５ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物３０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１７】
実施例４３〔Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシブロパンの硫酸ジエステルの製造〕
実施例３９で製造したＮ，Ｎ’−ビス（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−パルミトイル−Ｎ’−オレオイル−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン２５．０ｇと塩化スルホン酸９ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法で硫酸化することにより、標題化合物３０ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１８】
実施例４４｛１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕エタンのリン酸ジエステルの製造｝
実施例２７で製造した１，２−ビス〔Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−パルミトイルアミノ〕エタン２０．０ｇとオキシ塩化リン１０．０ｇを用いた以外は、実施例４０と同様の方法でリン酸化することにより、標題化合物２３．５ｇを収得し、ＩＲ及びＮＭＲ分析により標題化合物であることを確認した。その結果を表４に示す。
【０１１９】
【表４】
実施例４５〜４９（実施例４０〜４４の化合物の塩の製造）
実施例４０〜４４で製造した各々の化合物をエタノールに溶解させた後、ここに、化合物のリン酸基又は硫酸基に対応する当量ほどのＮａＯＨを含有したエタノール溶液を攪拌しつつ滴加し、中和させた。析出された塩を濾過させた後、乾燥させた。
【０１２１】
試験例１（天然セラミドとセラミド類似化合物の溶解度）
化学式３乃至化学式９で表示される６種の天然セラミドの中、化学式５のタイプ（Type）３が化粧品に主に使用されている。従って、本試験では、Type３の天然セラミド（小脳に由来する）と実施例で製造したセラミド類似化合物に対して、化粧品に主に使用されているエタノール等の多様な溶媒に対する溶解度を比較した。試料を８０℃の溶媒に溶かした後、２０℃に冷却した。その結果は、表５に示した。
【０１２２】
【表５】
本試験において、天然セラミドの場合、０．５％溶液を製造した時は、すべての溶媒において流動性のないゲル状の懸濁液となった。
【０１２４】
次に、定法に従って、表６（比較例１〜２及び剤形例１〜４）、表７（剤形例５〜１２）、表８（剤形例１３〜２１）、及び表９（剤形例２２〜３１）に示す組成のクリームを調製し、以下に示す試験を行った。
【０１２５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
試験例２（皮膚安定性試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚安定性を評価するため、通常のパッチテスト(patch test)を実施した。２６〜４５歳の健康な女性１０名より構成される１１個グループに対して、剤形例及び比較例で製造したクリームを各グループに分配して１０日間顔面に使用させた後、刺激の強度によって次のように点数を与えてその平均値を計算した。その結果は、下記表１０に示した。
【０１３０】
（評価点数）
４：非常に刺激が激しくて化粧料として使用するに不適合する。
３：刺激が激しくて使用しない方が良い。
２：若干の刺激があり、使用時、注意を要する。
１：ほぼ刺激がない。
０：全然刺激がなくて、敏感な皮膚に使用しても良い。
【０１３１】
【表１０】
表１０の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物と比較して、皮膚刺激において顕著な差異がない。そこで、本発明のセラミド類似化合物は、皮膚に適用する外用剤用原料として使用するに適合すると評価することができる。
【０１３３】
試験例３（損傷皮膚の回復力試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚回復効果を評価するため、刺激剤として２．５％のＳＤＳ（ソジウムドデシルスルフェート）又はアセトンを使用し、剤形例及び比較例で製造したクリームを治療剤として使用した。また、刺激誘発程度と回復は、蒸発量測定器を用いて、角質層を通じた水分損失(Transepidermal Water Loss；TEWL) を測定して評価した。
【０１３４】
（３−１）剤形例１〜４及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア(guinea)豚５匹から構成される６つのグループに対して実施した。フィン(Finn)チャンバを用いて２．５％のＳＤＳで３０分間試験動物の脇腹にパッチして刺激を誘発した後、ＳＤＳパッチを除去した後、パッチした跡に各試料２００μｌずつを塗布した。
【０１３５】
ＴＥＷＬは、ＳＤＳパッチ前、パッチ除去後３０分、１時間、２時間、４時間、７時間、２４時間に測定した。その結果を表１１に示す。なお、表７中の点数は、ＳＤＳパッチ前に測定したＴＥＷＬを“１０”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１３６】
【表１１】
（３−２）剤形例５〜１２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される８つのグループに対して、（３−１）と同様の方法で実施した。その結果を表１２に示す。
【０１３８】
【表１２】
（３−３）剤形例１３〜２１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される９つのグループに対して、（３−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１３に示す。
【０１４０】
【表１３】
（３−４）剤形例２２〜２６の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される５つのグループに対して、（３−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１４に示す。
【０１４２】
【表１４】
（３−５）剤形例２７〜３１及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される７つのグループに対して実施した。フィンチャンバを用いてアセトンで３０分間試験動物の脇腹にパッチして刺激を誘発した後、アセトンパッチを除去した後、パッチした跡に各試料２００μｌずつを塗布した。
ＴＥＷＬは、パッチ前、パッチ除去後３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に測定した。その結果を表１５に示す。なお、表１５中の点数は、アセトンパッチ前に測定したＴＥＷＬを“０”にし、パッチ除去直後のＴＥＷＬを“１００”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１４４】
【表１５】
表１１〜表１５の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物に比較して、本発明のセラミド類似化合物を含有した組成物が、損傷された角質層を回復するに顕著に効果的であった。特に、回復の程度は、リン酸基を有している化合物を含有した組成物において速やかに進行された。
【０１４６】
試験例４（刺激に対する防御力試験）
セラミド類似化合物を含有する化粧料組成物の皮膚保護作用を評価するため、刺激剤として２．５％のＳＤＳ（ソジウムドデシルスルフェート）を使用し、剤形例及び比較例で製造したクリームを保護剤として使用した。また、防御効果は、蒸発量測定器を用いて、角質層を通じた水分損失を測定して評価した。
【０１４７】
（４−１）剤形例１〜４及び比較例１〜２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹から構成される６つのグループに対して実施した。試験動物の脇腹に７日間にかけて一日に１度ずつ試験物質を塗布した。その後、フィンチャンバを用いて２．５％のＳＤＳで３０分間パッチした後、誘発される刺激の程度を、ＴＥＷＬを測定して評価した。
【０１４８】
ＴＥＷＬは、ＳＤＳパッチ前、パッチ除去後１時間、２４時間に測定した。その結果を表１６に示す。なお、表１６中の点数は、ＳＤＳパッチ前に測定したＴＥＷＬを“１０”にして計算した値であり、５つの点数を平均した値である。
【０１４９】
【表１６】
（４−２）剤形例５〜１２の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される８つのグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１７に示す。
【０１５１】
【表１７】
（４−３）剤形例１３〜２１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される９つのグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１８に示す。
【０１５３】
【表１８】
（４−４）剤形例２２〜３１の組成物に対する試験
試験は、脱毛グイニア豚５匹より構成される１０個のグループに対して、（４−１）試験と同様の方法で実施した。その結果を表１９に示す。
【０１５５】
【表１９】
表１６乃至表１９の結果から明らかなように、セラミド誘導体を含有しない組成物に比較して、本発明のセラミド類似化合物を含有した組成物が、外部の刺激から皮膚を保護するにおいて顕著に効果的であった。
【０１５７】
以上の試験例の結果に基づいて、表２０〜２５に示すように、本発明のセラミド類似化合物を活性成分として含有する組成物からなる種々の剤形の化粧料を調製した。これらの組成物からなる化粧料は、保湿力、皮膚弾力及び回復力を増加させることができ、これにより皮膚老化を効果的に遅延させることができる。
【０１５８】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【発明の効果】
以上の実施例及び試験例から明らかなように、本発明により提供されるセラミド類似化合物は、損傷された皮膚を回復させ、外部刺激から皮膚を保護する優秀な効果を有する物質であって、皮膚に対する刺激がないだけでなく、外部環境変化による損傷された皮膚の回復及び予防のための有効物質として使用することができ、皮膚の保湿及び弾力上昇、皮膚老化の遅延及び予防に優秀な効果を提供することができ、溶剤に対する溶解度が上昇するため、化粧料への配合含量が制限されることがない。
Claims (12)
- 下記一般式（Ｉ）
Ｘは、次の構造
Ｙは、次の構造
- 下記一般式（Ｉ−３）
- Ａ 1 、Ａ 2 及びＡ 3 がいずれもＨであることを特徴とする請求項２に記載のセラミド類似化合物。
- 下記の段階
（１）エタノール中でエタノールアミン、３−アミノ−１−プロパノール及び４−アミノブタノール等の１次アミノアルコールと、ジハロ化合物又はモノハロエポキシ化合物とを反応させて下記一般式（ IV ）
（２）触媒としてアルカリ又は有機塩基の存在下に、上記段階（１）で得られた２次アミノアルコール誘導体とＣ 10-32 の脂肪酸クロライドとを反応させてジアミド系化合物を得る段階、及び
（３）上記段階（２）で得られたジアミド系化合物を有機溶媒に溶解させた後、濾過して不溶性物質を除去し、次いでアセトン、クロロホルム／アセトン又はクロロホルム／ヘキサン等の有機溶媒で再結晶して精製する段階、
を含むことを特徴とする請求項２に記載の一般式（Ｉ−３）の化合物の製造方法。 - 段階（１）におけるジハロ化合物は１，３−ジクロロ−２−プロパノール、１，３−ジフロモ−１−プロパノール及び１，２−ジブロモエタン、１，２−ジクロロエタン等のＣ 2-6 のアルキルジハロゲン化合物よりなる群から選ばれるものであり、また、段階（１）におけるモノハロエポキシ化合物はエピクロロヒドリン、エピブロモヒドリン、３，４− エポキシ−１−クロロブタン、３，４−エポキシ−１−ブロモブタン、４，５−エポキシ−１−クロロペンタン及び４，５−エポキシ−１−ブロモペンタンよりなる群から選ばれるものであることを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
- 段階（２）における反応は１０〜３０℃の温度で実施することを特徴とする請求項４に記載の製造方法。
- 下記の段階
（４）段階（３）で精製したアミド系又はジアミド系化合物をリン酸化又は硫酸化させる段階、及び
（５）上記段階（４）で得られた化合物をアルカリ又は塩基で中和する段階、
を更に含むことを特徴とする請求項４に記載の製造方法。 - 段階（４）で使用されるリン酸化試薬が、オキシ塩化リン又は無水リン酸であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
- 段階（４）で使用される硫酸化試薬が、塩化スルホン酸又は三酸化硫黄であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
- 段階（５）で使用される中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム及び酸化マグネシウム等のアルカリ又は金属酸化物と、リシン、アルギニン及びヒスチジン等の塩基性アミノ酸と、トリエタノールアミン等のアミン又はアンモニア；ポリクアタニウム−４、ポリクアタニウム−６、ポリクアタニウム−７、ポリクアタニウム−１０、ポリクアタニウム−１１、ポリクアタニウム−１６等の陽イオン性ポリマーと、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド及びステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロライド等の陽イオン性界面活性剤とよりなる群から選ばれることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
- 請求項１に記載の一般式（Ｉ）のセラミド類似化合物を含有することを特徴とする化粧料組成物。
- セラミド類似化合物を、組成物の総重量に対して、０．００１〜２０重量％の量で含有することを特徴とする請求項１１に記載の化粧料組成物。
Applications Claiming Priority (12)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019960072390A KR19980053301A (ko) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1019960072389A KR19980053300A (ko) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1019960072388A KR0181104B1 (ko) | 1996-12-26 | 1996-12-26 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1019960073859A KR0181103B1 (ko) | 1996-12-27 | 1996-12-27 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1019970032804A KR100236303B1 (ko) | 1997-07-15 | 1997-07-15 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1996-73859 | 1997-07-23 | ||
| KR1996-72388 | 1997-07-23 | ||
| KR1997-34530 | 1997-07-23 | ||
| KR1996-72390 | 1997-07-23 | ||
| KR1019970034530A KR100236304B1 (ko) | 1997-07-23 | 1997-07-23 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 |
| KR1997-32804 | 1997-07-23 | ||
| KR1996-72389 | 1997-07-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10226674A JPH10226674A (ja) | 1998-08-25 |
| JP3844866B2 true JP3844866B2 (ja) | 2006-11-15 |
Family
ID=27555088
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35984297A Expired - Fee Related JP3844866B2 (ja) | 1996-12-26 | 1997-12-26 | セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6060612A (ja) |
| JP (1) | JP3844866B2 (ja) |
| FR (1) | FR2757853B1 (ja) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001270816A (ja) * | 2000-03-23 | 2001-10-02 | Ichimaru Pharcos Co Ltd | 化粧料組成物 |
| KR100352986B1 (ko) * | 2000-04-28 | 2002-09-18 | 주식회사 태평양 | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법, 및 이를함유하는 화장료 조성물 |
| US6756032B1 (en) | 2000-07-12 | 2004-06-29 | The Procter & Gamble Company | Method to enhance and/or prolong the effects of a primary challenge to a responsive system with a secondary challenge |
| CN1320877C (zh) * | 2002-12-25 | 2007-06-13 | 花王株式会社 | 毛发化妆品 |
| JP3779679B2 (ja) * | 2002-12-25 | 2006-05-31 | 花王株式会社 | 毛髪洗浄剤 |
| JP4220824B2 (ja) * | 2003-04-17 | 2009-02-04 | 花王株式会社 | 毛髪洗浄剤 |
| JP4116918B2 (ja) * | 2003-04-17 | 2008-07-09 | 花王株式会社 | 毛髪化粧料 |
| WO2006004759A2 (en) * | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Mcclellan Stephanie N | Topical compositions for anti-aging |
| JP2008520630A (ja) * | 2004-11-22 | 2008-06-19 | シムライズ・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンジツト・ゲゼルシヤフト | 皮膚損傷に有効なセラミド及び／又は偽セラミドと（α−）ビサボロールを含む製剤 |
| FR2906245A1 (fr) * | 2006-09-25 | 2008-03-28 | Oreal | Diamides hydroxyles agent d'hydratation de la peau |
| FR2918373B1 (fr) * | 2007-07-05 | 2009-08-28 | Oreal | Nouveaux tensioacftif cationiques, compositions les comprenant, utilisation comme conditionneur, et procede de traitement cosmetique |
| KR101018818B1 (ko) * | 2008-07-11 | 2011-03-04 | (주)아모레퍼시픽 | 유사지질 복합체 및 이를 함유하는 피부 외용제 조성물 |
| CN102304060B (zh) * | 2011-07-12 | 2012-12-05 | 江苏长顺高分子材料研究院有限公司 | N，n-二甲基-1，3-丙二妥尔油脂肪酰叔胺及其制备方法 |
| KR101641702B1 (ko) | 2014-11-14 | 2016-07-21 | 애경산업(주) | 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| JP6469517B2 (ja) * | 2015-05-12 | 2019-02-13 | 大東化成工業株式会社 | 表面処理粉体及びその粉体を配合した化粧料 |
| KR102417302B1 (ko) | 2017-08-09 | 2022-07-06 | (주)아모레퍼시픽 | 세라마이드, 이의 유도체 및 목근피 추출물을 함유하는 화장료 조성물 |
| KR101878491B1 (ko) * | 2017-11-27 | 2018-07-13 | 애경산업(주) | 안정성이 개선된 신규 유사세라마이드 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
| WO2021008678A1 (de) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Symrise Ag | Verwendung von n-acylhydroxyaminosäureester zur induktion der expression von superoxid-dismutase und/oder hämoxygenase |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU639373B2 (en) * | 1990-10-22 | 1993-07-22 | Unilever Plc | Cosmetic composition |
| DE4326959C2 (de) * | 1993-08-12 | 1995-07-06 | Henkel Kgaa | Verwendung von Fettsäure-N-alkylpolyhydroxyalkylamiden |
| FR2714829B1 (fr) * | 1994-01-10 | 1996-02-02 | Oreal | Composition cosmétique et/ou dermatologique pour le traitement du vieillissement contenant des céramides, son utilisation. |
| JPH08295657A (ja) * | 1995-04-27 | 1996-11-12 | Kanebo Ltd | 界面活性剤の中間体 |
-
1997
- 1997-12-10 US US08/988,713 patent/US6060612A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-23 FR FR9716362A patent/FR2757853B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-26 JP JP35984297A patent/JP3844866B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2757853A1 (fr) | 1998-07-03 |
| US6060612A (en) | 2000-05-09 |
| JPH10226674A (ja) | 1998-08-25 |
| FR2757853B1 (fr) | 2005-12-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3844866B2 (ja) | セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 | |
| KR100300816B1 (ko) | N-아실아미노산에스테르및이것을이용한육모제혹은양모제 | |
| EP0746541B1 (en) | Taurine derivatives for use in cleanser compositions | |
| JP4210436B2 (ja) | セラミド類似化合物及びその製造方法並びにこれを含有する化粧料組成物 | |
| JP2001247585A (ja) | トコフェロール誘導体、その中間体、その製造方法及び用途 | |
| KR100236304B1 (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR100236303B1 (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR102261829B1 (ko) | 유사 세라마이드의 신규한 합성방법 및 그에 관한 중간체 화합물 | |
| JP5782847B2 (ja) | ホスホリルコリン類似構造を有する化合物および化粧料 | |
| JP2851788B2 (ja) | 新規グリシン誘導体、その製造法及びその中間体、並びにグリシン誘導体を含有する洗浄剤組成物 | |
| KR0181104B1 (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| KR100245797B1 (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JPH04290888A (ja) | 燐酸エステル及び該エステル含有組成物 | |
| KR0181103B1 (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| FR2909378A1 (fr) | Ceramides ou pseudo-ceramides quaternises et les compositions cosmetiques en contenant | |
| JP5782846B2 (ja) | ホスホリルコリン類似構造を有する化合物および化粧料 | |
| KR101936685B1 (ko) | 글리코실 세라마이드 유사 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 | |
| KR19980053300A (ko) | 세라미드 유사 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JPH08231333A (ja) | 化粧料又は製薬組成物 | |
| KR0174165B1 (ko) | 3-아미노프로판인산의 제조방법 및 이를 함유하는 화장료 조성물 | |
| EP4316458A1 (en) | Cosmetic base and cosmetic comprising phosphorylcholine-like group-containing compound | |
| JPH09176097A (ja) | （２ｓ，３ｒ）−２−アミノアルカン−１，３−ジオール類の製造方法 | |
| JP2005518441A (ja) | 新規な擬似セラミド及びこれを含む化粧料組成物 | |
| JP4220625B2 (ja) | 外用剤組成物 | |
| JPH0692294B2 (ja) | 皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050816 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20051115 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20051118 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060215 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060801 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060817 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100825 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110825 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120825 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130825 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |