JP3856242B2 - 立体構造処理装置 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は，物質の二つの立体構造を重ね合わせたり，類似部分を抽出したりする立体構造処理装置に関するものである。
【０００２】
物理・化学の分野では，新しい（未知の）物質の性質を調べたり，新しい物質を人工的に創製するために，分子構造を分析し，物質が持つ機能の発現メカニズムを解明する研究が行われている。これまでの研究成果により，物質の持つ機能と立体構造との間には密接な関係があることが知られており，構造的に類似した部分（あるいは特異的な部分）が物質の機能に大きく関与すると考えられている。このため，Ｘ線結晶解析装置やＮＭＲなどによって物質の立体構造を決定し，その結果明らかになった立体構造のデータベース化が図られている。
【０００３】
例えば，このデータベースから立体構造中の類似部分を計算機で自動的に抽出したり，検索したりすることができれば，従来研究者が行ってきた一連の作業を軽減することができる。
【０００４】
【従来の技術】
物理・化学の分野では，新しい（未知の）物質の性質を調べたり，新しい物質を人工的に創製するために，Ｘ線結晶解析装置やＮＭＲ等の手法で物質の立体構造を決定し，決定された立体構造の情報をデータベースに蓄積することが行われている。代表的なデータベースとして，タンパク質のＸ線結晶解析により明らかになったタンパク質等の立体構造を登録したプロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ：Protein Data Bank)が広く知られており，世界的に用いられている。また，化学物質が登録されているデータベースとして，ケンブリッジ・ストラクチャー・データベース（ＣＳＤ：Cambridge Structural Database)が知られている。
【０００５】
タンパク質は複数のアミノ酸が一本の鎖のように連結し，この鎖が生体内で折りたたまることによって立体構造を形成し，各種の機能を発現するようになっている。各アミノ酸はＮ端末からＣ端末に向けて１から順に番号付けることによって表現される。これらの番号はアミノ酸番号，アミノ酸配列番号またはアミノ酸残基番号などと呼ばれている。また，各アミノ酸はその種類に応じて複数の原子より構成される。したがって，上記ＰＤＢには，タンパク質の名前，管理番号，タンパク質を形成するアミノ酸番号，各アミノ酸を構成する各原子の種類と三次元座標等の情報が登録されている。
【０００６】
これまでの化学的な研究成果から，物質の立体構造とその機能との間には密接な関係があることが知られており，物質の改変や新しい機能を持つ物質を創製するために，化学的な実験を通じて立体構造と機能の関係が解明されつつある。その中でも，同じ機能を持つ物質間で構造的に類似した部分（あるいは特異的な部分）が物質の機能に大きく関与すると考えられるため，立体構造中に共通に存在する類似な構造を探し出すことは必要不可欠である。
【０００７】
しかし，三次元座標から直接特徴的な部分を取り出す手法がないため，研究者は，各立体構造を三次元グラフィックシステムで表示し，それを見て人手で特徴的な部分を探しているのが現状である。一般に物質には定まった向きの決め方がなく，片方の物質を基準としてもう一方の物質を回転させながら特徴的な部分を探し出すため，これらの作業にはかなりの時間を要している。
【０００８】
研究者が類似する立体構造を探す際，物質の立体構造の類似性の尺度として r.m.s.d.(root mean square distance)値が使用されている。r.m.s.d.値は互いに対応付けられた物質の構成要素間の平均二乗距離の平方根を表す値である。経験的には，物質間のr.m.s.d.値が１Å以下の場合に，それらの物質はきわめて類似していると考えられている。
【０００９】
図２にr.m.s.d.値の算出方法を示す。
例えば図２の(a) に示すような点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝で表される物質と，(b) に示すような点集合Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝で表される物質があったとする。これらの物質ＡとＢを構成する要素を(c) に示すように互いに対応付け，対応付けられた要素間のr.m.s.d.値が最小になるように物質Ｂを回転，移動させていく。r.m.s.d.値は，対応付ける点の数をｎ，回転行列をＵ，各重みをｗn とすると，次式の
r.m.s.d.＝√（Σｗk （Ｕｂk −ａk ）2 ）÷ｎ
（ただし，ｋは１からｎまで総和）
で求められる。なお，この対応付けられた点同士間でr.m.s.d.値を最小化する物質の回転，移動を求める手法はカブシュ等により提案され，現在広く利用されている。しかし，本手法は同数の点同士を比較するため，一方の物質中のどの構成要素を他方の物質のどの構成要素に対応付けるとr.m.s.d.値が最小になるかについて，研究者が試行錯誤しながら求めているのが現状である。
【００１０】
また，新しい物質を創製するためには，既存の物質を調べる必要がある。例えばある物質の耐熱性を強化したい場合には，耐熱性の強い物質に共通する構造を探し出し，そのような構造を新たに作成する物質に付加することによって機能の強化を図ったりする。これには，データベースの中から必要な構造を検索する機能が必要になるが，前述の理由より同様にコンピュータグラフィックシステムを用いて研究者が試行錯誤しながら必要な構造をデータベースから探し出しているのが現状である。
【００１１】
以上のように，従来，作業者は解析したい物質の立体構造をグラフィックシステムを用いてグラフィカルに表示し，画面上で他の分子との視覚的な比較，重ね合わせなどの操作により手作業で解析を行わなければならなかった。
【００１２】
また，タンパク質の立体構造中には共通してみられる基本的な構造が存在し，これらを二次構造と呼んでいる。r.m.s.d.を使わず二次構造の類似性により自動的に検索する方法についても，現在までにいくつか研究されているが，それらはアミノ酸配列順序に沿って部分構造を二次構造の記号で表し，その記号によって比較する方法であり，空間的な位置関係の類似性による比較はできなかった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように従来，ＣＳＤやＰＤＢを利用して物質の立体構造を解析する場合，大量のデータからの構造的な検索，構造比較を手作業でするために多くの時間や労力を要し，作業者の大きな負担となっていた。また，そのためにデータベースのデータを有効に利用することができず，物質の構造解析を十分にできないといった問題点があった。したがって，立体構造データベースの立体構造の類似性による検索システムが必要とされていた。
【００１４】
本発明は上記問題点の解決を図り，立体構造の類似した部分構造を自動的に抽出することによって複数の立体構造の重ね合わせ表示や，データベースからの類似構造の検索を自動化し，化学物質やタンパク質の構造解析における構造比較や，類似構造の検索の作業を効率化し，作業に要する時間や作業者の負担を軽減し，また従来ではできなかった全データを対象とした立体構造の解析を可能とするシステムを提供することを目的とする。
【００１５】
すなわち，本発明は，立体構造中の類似部分を計算機で自動的に抽出することによってコンピュータグラフィックシステムにおける立体構造の重ね合わせ表示の自動化を可能とすることを目的とする。
【００１６】
また，本発明は，データベースから類似な立体構造を検索することを可能とし，各作業に要する時間，人員等のコストを削減するとともに，各作業を効率化する物質の解析・検索システムを提供することを目的とする。
【００１７】
また，本発明は，物質の立体構造が格納されたデータベースから，ある既知の機能を発現する立体構造と類似するものを探し出すことによって，機能データベースを自動生成する手段を提供することを目的とする。
【００１８】
また，本発明は，物質の機能と関連する立体構造に関するデータが格納された機能データベースをもとに，ある立体構造の未知の機能を予測する手段を提供することを目的とする。
【００１９】
さらに，本発明は，以上の処理を高速化し，実用上十分な短時間で処理するシステムを提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
図１は本発明の原理説明図である。
図１において，１０はＣＰＵおよびメモリなどからなる処理装置，１１はオペレーティング・システムなどの制御部，１２は物質の立体構造のデータをその部分構造に対応する座標の部分集合に分割する部分構造算出処理手段，１３は部分構造名とその要素の位置を記憶する部分構造座標テーブル，１４は二つの集合の各要素を対応付ける組合せを所定の制約条件のもとに生成する組合せ生成処理手段，１５は二つの物質等を重ね合わせる重ね合わせ算出処理手段，１６は二つの物質の類似性を調べる類似性算出処理手段，１７は物質等のデータを入力するデータ入力処理手段，１８は検索結果等を出力する結果出力処理手段，１９は機能データベースを自動生成する機能データベース生成処理手段，２０は指定された物質の未知の機能を予測する機能予測処理手段，２１は物質の立体構造に関するデータが格納されたデータベース，２２はキーボードやポインティング・デバイス等の入力装置，２３は表示装置，２４は機能データベースを表す。
【００２１】
組合せ生成処理手段１４は，タンパク質や各種分子等の立体構造を構成する要素に関する二つの集合の各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する処理手段である。
【００２２】
重ね合わせ算出処理手段１５は，組合せ生成処理手段１４により生成された組合せの中で各要素間の距離の平均が小さくなる要素集合間の対応付けを探し出すことによって二つの立体構造の最もよく一致する重ね合わせのための位置と方向を算出する処理手段である。
【００２３】
結果出力処理手段１８は，算出された重ね合わせの結果または後述する検索結果などを表示装置２３に出力する処理手段である。
データベース２１には，タンパク質などの物質の立体構造に関するデータが登録されている。データ入力処理手段１７は，データベース２１に登録されているデータを読み込んだり，また入力装置２２からユーザが入力したコマンド等の指示情報を読み込んだりする処理手段である。
【００２４】
類似性算出処理手段１６は，指定された物質の立体構造を検索キーとし，データベース２１中の類似した立体構造を検索するために，組合せ生成処理手段１４が生成した二つの立体構造の要素の組合せについて，空間的に類似するものを探し出す処理手段である。
【００２５】
機能データベース生成処理手段１９は，指定されたある機能を発現する立体構造をもとに，それに類似する機能を発現する立体構造をデータベース２１中から抽出して収集するために，類似性算出処理手段１６が選び出した高い類似性を持つ立体構造を収集し，その収集した立体構造に関するデータを機能別に格納することにより機能データベース２４を生成する処理手段である。
【００２６】
機能予測処理手段２０は，指定された機能が未知の物質の立体構造と機能データベース２４に登録されている機能が既知の立体構造とを照合し，組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６の処理により選び出された類似性の高い立体構造が発現する機能を，指定された物質の立体構造が発現する機能であるとして予測し，その結果を出力する処理手段である。
【００２７】
部分構造算出処理手段１２は，立体構造の検索にあたって，検索キーとなる立体構造および検索対象となる立体構造の各々を構成する要素からなる集合の各要素を対応付ける際に，各集合を構造的に意味のある部分構造に対応する要素の部分集合に分割することにより，処理の高速化を図る処理手段である。
【００２８】
部分構造テーブル１３は，部分構造算出処理手段１２により分割された情報が設定される記憶手段である。
この場合，類似性算出処理手段１６は，検索キー側の部分構造と検索対象側の部分構造との類似性を調べ，部分構造が類似している場合に限って集合全体の対応付けを行い，各要素間の距離の平均が小さくなる点集合間の対応付けを探し出すことによって，データベース２１中から類似性の高い立体構造を選び出す。
【００２９】
また，組合せ生成処理手段１４は，タンパク質などの立体構造において，類似構造の抽出，検索を行う際に，または二つの立体構造を重ね合わせる際に，検索のキーとなる構造の形状や大きさに応じて探索空間を分割し，対応付けの候補となる要素の組合せを狭い探索空間内で生成することにより，計算時間の短縮を可能とする。
【００３０】
【作用】
本発明によれば，立体構造を形成する点集合，順序関係のある点集合および部分的に対応付けられた点集合同士をr.m.s.d.値が最適な値をとるように重ね合わせることができるため，従来人手に頼っていた立体構造の重ね合わせ作業を自動化することができ，作業の効率化を図ることができる。
【００３１】
また，本発明によれば，タンパク質の立体構造データベースより，類似性の高い構造を探し出すことを自動化することにより，作業者の負担を軽減することができる。従来のように，グラフィカルに表示して他のタンパク質と比較する手間を減らすことができる。また，作業を自動化することにより，従来ではできなかった全データを対象とした立体構造の解析を行うことが可能になる。
【００３２】
また，機能データベースの自動生成や，機能データベースを用いることによる機能予測の自動化が可能になる。
【００３３】
なお，点（要素）同士を対応付ける際に，検索キーなどの一方の立体構造の大きさに応じて，他方の立体構造の探索空間を制限して処理を行うようにすれば，短時間で点（要素）同士を対応付けることができるようになる。
【００３４】
【実施例】
以下，図面を参照しつつ本発明の実施例を説明する。
最初に，図１に示す組合せ生成処理手段１４により点を対応付ける基本的な処理について説明する。
〔組合せ生成処理手段１４による対応付けの処理の説明〕
(1) 点集合の対応付け
物質Ａと物質Ｂが各々点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎで形成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標であるとする。この場合，各点集合の要素の対応付けは原理的には各集合内の点を順次対応付けていき，図３の（Ａ）に示すような木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。
【００３５】
図３の（Ｂ）は，点集合Ａの要素が３個，点集合Ｂの集合が４個の場合の対応付けの例，すなわち点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝とＢ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝の対応付けを表している。点線は生成された候補を表し，その中で最適な対応付け（ａ1 とｂ2 ，ａ2 とｂ3 ，ａ3 とｂ4 ）を実線で表している。
【００３６】
図中のｎｉｌは，対応する点が存在しない場合に相当する。ｎｉｌを対応付けることによって比較する点集合の要素の数が異なる場合でも，最適な対応付けを生成することができる。このようにして生成された組合せの中から，平均二乗距離の平方根の値（r.m.s.d.値）が最小になる組合せを選択することにより最良の対応付けを生成することができる。
【００３７】
図４に順序付けられていない点の要素からなる点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す。
点集合Ａから１つずつ要素ａを取り出し，まだ木構造中の先祖，兄弟に含まれていない要素ｂｊと組み合わせて，それが制約条件を満たすかどうかを調べる。制約条件を満たしていれば，それを木構造中に登録し，次の要素についての対応付けを行っていく。
【００３８】
しかし，このような手法を取ると，例えばｎのｍ乗個の組合せが生成されるため，一般には計算不可能な問題となってしまう。具体的には，順序づけられていない点集合Ａ（ｍ点）と点集合Ｂ（ｎ点）の場合，生成される組合せの数は，ｉをｎｉｌの数とすると，
【００３９】
【数１】
【００４０】
となる。ここで，ｎ＝４，ｍ＝３とすると，
【００４１】
【数２】
【００４２】
となる。すなわち，図３（Ｂ）に示す点集合Ａ（３点）と点集合Ｂ（４点）のような場合，生成される組合せの数は７３通りとなる。実際には，これらの点（要素）の数はもっとずっと多いのが普通であるので，組合せの数は膨大な数となる。
【００４３】
そこで，これらの対応付けを行う際に，以下の(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値条件，点の属性を考慮することによって最適な組合せを生成することを図る。
【００４４】
(2) 順序付けられた点集合の対応付け
物質Ａと物質Ｂが各々点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎで形成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標であり，点集合Ａでは，ａ1 ＜ａ2 ＜…＜ａi ＜…＜ａm （またはａ1 ＞ａ2 ＞…＞ａi ＞…＞ａm ）なる順序関係が成り立ち，同様に点集合Ｂ内でもｂ1 ＜ｂ2 ＜…＜ｂj ＜…＜ｂn （またはｂ1 ＞ｂ2 ＞…＞ｂj ＞…＞ｂn ）なる順序関係が成り立つとする。
【００４５】
この場合，各点集合の要素の対応付けは原理的には各集合内の点を順序関係に基づいて順次対応付けていき，図５（Ａ）に示す木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。図５（Ｂ）は，点集合Ａの要素が３点，点集合Ｂの要素が４点の場合の例である。すなわち図５（Ｂ）は，順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝，（順序関係はａ1 ＜ａ2 ＜ａ3 ）と，同様に順序付けられた点集合Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝，（順序関係はｂ1 ＜ｂ2 ＜ｂ3 ＜ｂ4 ）の対応付けを表している。
【００４６】
点線は生成された候補を表し，その中で最適な対応付け（ａ1 とｂ2 ，ａ2 とｂ3 ，ａ3 とｂ4 ）を実線で表している。図中のｎｉｌは対応する点が存在しない場合に相当する。ｎｉｌを対応付けることによって比較する点集合の要素の数が異なる場合でも最適な対応付けを生成することができる。このようにして生成された組合せの中から，r.m.s.d.値が最小になる組合せを選択することにより，最良の対応付けを生成することができる。
【００４７】
また，点集合内の各要素に対して順序関係を導入することによって上記(1) と比べて大幅に生成する組合せの数を減らすことができる。さらに，これらの対応付けを行う際に，後述する(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値，点の属性を考慮することによって，最適な組合せを生成することができる。
【００４８】
図６に順序付けられた点集合の対応付けアルゴリズムの例を示す。
点集合Ａから１つずつ要素ａを取り出し，まだ木構造中の先祖，兄弟に含まれていない要素の中で親ノードの要素より大きい要素ｂｊと組み合わせて，それが制約条件を満たすかどうかを調べる。制約条件を満たしていれば，それを木構造中に登録し，次の要素についての対応付けを行っていく。
【００４９】
このように順序付けられた点集合の場合，生成される組合せの数は，
【００５０】
【数３】
【００５１】
となる。ここで，ｎ＝４，ｍ＝３とすると，
【００５２】
【数４】
【００５３】
となり，図５（Ｂ）のような点集合Ａ（３点）と点集合Ｂ（４点）の場合には，生成される組合せの数は３５通りとなる。
(3) 部分的に対応付けられた点集合または順序付けられた点集合の対応付け
上記(1) または(2) の場合において，部分的に対応付けられる点同士が決まっていることがある。この場合，各点集合の要素の対応付けは，予め部分的に対応が付けられている点の情報を参照しながら，残りの点に対して(1) ，(2) の手法と同様に各集合内の点を順次対応付けていき，図７に示すような木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。
【００５４】
図７中の×印は部分的な対応付けによって枝刈りされる部分を表す。図では予め点集合Ａの要素ａ1 と点集合Ｂの要素ｂ2 とが対応付けられていた場合の対応付けを表している。また，(1) ，(2) と同様にこれらの対応付けを行う際に，後述する(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値条件，点の属性を考慮することによって最適な組合せを生成することができる。
【００５５】
(4) 幾何学的な関係による候補の絞り込み
幾何学的関係に基づいて点集合の要素を対応付けることによって，無駄な組合せを生成することを防ぐことができるため，効率よく点集合を対応付けることができる。
【００５６】
(a) 距離関係による候補の絞り込み
対応付けを行う際に，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ個（１≦ｓ≦ｍ−１，ｎ−１）の点間に成り立つ距離関係｜ａi −ａi-s ｜と，点集合Ｂ内の要素ｂj と近接するｓ個の要素間の距離関係｜ｂj −ｂj-s ｜とが，許容誤差範囲Δｄ（｜｜ａi −ａi-s ｜−｜ｂj −ｂj-s ｜｜≦Δｄ）の関係にある点のみを選択し，対応付けることによって対応付ける候補数を絞り込むことができる。
【００５７】
図８に点集合Ａの要素ａi に対応する点集合Ｂ内の点ｂj を選択する場合の幾何学的関係の使用例を示す。図中の数値は距離を表す。
図８の(A1),(A2) に示すように，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ＝２個の点ａi-1 ，ａi-2 間に成り立つ距離関係｜ａi −ａi-1 ｜＝２．０，｜ａi −ａi-2 ｜＝３．０に対して，点集合Ｂ内の要素ｂp ，ｂq ，ｂr の中で各点と隣接する２個の要素間の距離関係｜ｂj −ｂj-s ｜が許容誤差範囲Δｄ＝０．５である点のみを選択し，対応付ける。本図では幾何学的関係として点同士の相互距離を比較した結果，点ｂp （｜ｂp −ｂj-1 ｜＝２．２，｜ｂp −ｂj-2 ｜＝３．３）が距離関係を満たすため，点ｂp がｂj の候補として選択される。
【００５８】
(b) 角度による候補の絞り込み
立体構造が類似している場合には，立体構造を形成する各点間の角度の関係も類似していると考えることができる。立体では，図８の(B1)に示すように３点間の角度θと４点間のうち各３点から形成される面間の角度φが存在する。以下では，３点間の角度θを例として対応付ける点を絞り込む方法について述べる。
【００５９】
対応付けを行う際に，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ個（２≦ｓ≦ｍ−１，ｎ−１）の点間に成り立つ角度に対し，点集合Ｂ内の要素ｂj と近接するｓ個の要素間の角度が許容誤差範囲Δθである点のみを選択し，対応付けることによって対応付ける候補数を絞り込む。
【００６０】
図８(B2)に，点集合Ａの間に成り立つ幾何学的な関係として各要素間の角度を考え，それに基づいて点集合Ｂの点を対応付ける場合の例を示す。
点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ＝２個の点ａi-1 ，ａi-2 間に成り立つ角度がθa ，点集合Ｂ内の要素ｂp ，ｂq ，ｂr の中で各点と隣接する２個の要素ｂj-1 ，ｂj-2 間の角度が各々θb1，θb2，θb3の場合，角度差が許容誤差範囲Δθである点のみを選択し，それらを対応付ける。本図では点ｂq に関してのみ許容誤差範囲｜θa −θb1｜≦Δθを満たすため，ｂj の候補としてｂq が選択される。
【００６１】
(c) 重心からの距離，角度による候補の絞り込み
立体構造が類似している場合には，重心からの距離，角度も類似していると考えられる。従って，選択した点間で重心を算出し，上記(a) ，(b) と同様の手法で距離，角度を比較することによって，対応付ける候補を絞り込むことができる。
【００６２】
(5) しきい値条件による候補の絞り込み
上述の(1) 〜(4) の方法において，所定のしきい値を設定し，候補の持つ属性値がしきい値より大きい値を持つならば探索の枝刈りをすることによって，対応付けの効率化を図ることができる。このしきい値として，例えばｎｉｌ数の制限やr.m.s.d.値の制限を用いることができる。
【００６３】
(a) ｎｉｌ数の制限
生成した組合せの中でｎｉｌの総数が多くなり過ぎると，結果的に意味のない組合せの候補が生成される。そこで，点集合Ａと点集合Ｂの各要素間の対応付けを行う際に，ｎｉｌの総数があるしきい値以上になったならば，それを組合せの候補から除外することによって無駄な候補の生成を避け，効率よく対応付けを行うことができる。
【００６４】
図９は，点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝を対応付ける際にｎｉｌの総数を０個に制限した場合の枝刈りの例を示す。図中，木構造中で×印が付けられた部分が，枝刈りされる部分である。
【００６５】
(b) r.m.s.d.値の制限
点集合Ａの要素ａi に点集合Ｂの要素ｂj を対応付けることによって，これまでに対応付けられた全点間のr.m.s.d.値が極端に悪くなる場合には，その点を候補から除外することが望ましい。そこで，要素ａi に要素ｂj を対応付けた場合の全点間のr.m.s.d.値を算出し，r.m.s.d.値があるしきい値以下ならばその点を候補とし，そうでなければ候補から除外することによって対応付ける点の候補を効率よく生成することができる。
【００６６】
(6) 点の属性による候補の絞り込み
点集合Ａの要素ａi に点集合Ｂの要素ｂj を対応付ける際に，点の属性を利用することによって対応付ける点の候補を絞り込むことができる。点の属性として，例えば原子，原子団，分子の種類や，親水性，疎水性や，電荷の正負などを挙げることができる。これらが一致するかどうかを調べることによって，候補に加えるかどうかを判定する。
【００６７】
例えば，タンパク質の構成要素間を対応付ける場合には，点の属性としてアミノ酸残基の種類（原子団に相当する）を用いることにより，対応付ける候補を絞り込むことができる。なお，アミノ酸残基の種類等に関しては，例えば「“生化学の基礎”（東京化学同人出版）p.21〜26」等の参考資料を参照されたい。
【００６８】
また，ある特定の要素に対して制限を加えることによって，同様に対応付ける点の候補を絞ることができる。例えば，ある点に対してはｎｉｌを挿入しないという制限を設けたり，ある点に対して点の属性を指定することなどにより，検索するものに対してよりきめの細かい絞り込みが可能になる。
【００６９】
次に，物質の立体構造としてタンパク質を題材とした例を説明する。ただし，対象は基本的には立体座標であれば特に限定されないため，一般の分子構造についても同様の手法で適用することができる。
〔本発明の実施例〕
(1) 分子構造を重ね合わせる処理装置の例
物質の性質を調べるときには，各分子同士を重ね合わせてお互いに共通な部分や特異的な部分を判別することによって，各物質の性質を分析したり，あるいは予測したりすることができる。これらの作業は，従来人手で行われているため，各分子構造を自動的に重ね合わせて表示する装置が必要とされている。
【００７０】
それを実現する分子構造重ね合わせ表示装置のシステムは，図１に示す装置構成のうち，物質の立体構造に関する情報を登録したデータベース２１，登録されたデータおよびユーザからの入力コマンドを読み込むデータ入力処理手段１７，重ね合わせる立体構造の要素を対応付ける組合せ生成処理手段１４，データベース２１から読み込んだ物質の立体構造（三次元座標）に基づいて，r.m.s.d.値が最小となるように立体構造同士を重ね合わせる重ね合わせ算出処理手段１５および算出された結果に基づいて立体構造同士を重ね合わせて表示する結果出力処理手段１８等を用いて構成される。
【００７１】
(a) データベース２１
物質の立体構造に関する情報を格納したデータベース２１である。データベース２１には，物質の名称，物質を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００７２】
(b) データ入力処理手段１７
データ入力処理手段１７では，ユーザの入力コマンドに基づいて重ね合わせる物質のデータ（三次元座標）をデータベース２１から読み込み，組合せ生成処理手段１４，重ね合わせ算出処理手段１５へ送る処理を行う。
【００７３】
(c) 組合せ生成処理手段１４
各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する。
【００７４】
ここでの対応付けでは，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を対応付ける機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を対応付ける機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。
【００７５】
(d) 重ね合わせ算出処理手段１５
重ね合わせ算出処理手段１５では，物質の立体構造（三次元座標）について，r.m.s.d.値が最適な値をとるように物質を構成する要素間の対応付けを行い，その座標変換情報を求めて，結果を結果出力処理手段１８へ送る。
【００７６】
(e) 結果出力処理手段１８
結果出力処理手段１８によるグラフィック表示では，重ね合わせ算出処理手段１５で算出された結果に基づいて物質の立体構造を重ね合わせて表示する。表示結果を回転させながら見ることができるようにすることによって，どの部分がどのように重なっているかを三次元グラフィックにより判別することを，さらに容易化することができる。
【００７７】
タンパク質Calmodulinのアミノ酸残基配列を図１０（Ａ）に，TroponinＣのアミノ酸残基配列を図１０（Ｂ）に示す。図１０（Ｃ）はTroponinＣの立体構造を示している。なお，図１０（Ａ），（Ｂ）は，プロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ）に登録されているアミノ酸残基配列を抜粋したものである。
【００７８】
図１０（Ａ）に示したアミノ酸残基配列は，本来のアミノ酸残基配列に対してアミノ酸配列番号１−４，１４８番に相当するアミノ酸が欠落しているため番号がずれているが，以降の説明では，図に示したアミノ酸配列番号を使用することにする。
【００７９】
Calmodulinは生化学的な実験結果より，４個のＣａ2+を結合することが知られている。Ｃａ2+の結合部位はアミノ酸配列中に４箇所（サイト）あり，その中でアミノ酸配列番号８１−１０８，１１７−１４３は，TroponinＣ中に２箇所あるＣａ2+の結合部位と各々似た骨格を取ることが知られている。タンパク質はアミノ酸で構成されるが，その骨格は各アミノ酸を構成する一つの原子（Ｃα）の座標で代表できることが知られている。
【００８０】
そこで，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８を検索キー（検索キーをプローブともいう）として，アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分（単一サイト）を検索した結果を，図１１に示す。図１１の結果から，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８に対応付けられたTroponinＣ中のアミノ酸配列番号は９６−１２３番であることがわかる。本結果は，生化学的な実験結果と一致するものである。
【００８１】
図１２にCalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８と１１７−１４３とをプローブとしてアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分（複数サイト）を検索した結果を示す。図１２から，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８，１１７−１４３に対応付けられたTroponinＣ中のアミノ酸配列番号は，各々９６−１２３，１３２−１５８であることがわかる。本結果も同様に生化学的な実験結果と一致するものである。
【００８２】
このように，本装置を使用すれば，物質間の立体構造のr.m.s.d.値が小さくなるような物質の構成要素間の対応付けがなされるため，対応付けられた部分を重ね合わせて表示することによって，物質の最適な重ね合わせ表示を実現することができる。
【００８３】
(2) 立体構造検索装置，機能データベース生成装置の例
新薬の開発のように新しい機能を持つ物質を開発したり，既に存在する物質の機能強化を図るためには，物質の機能と構造の相関関係を解明することが不可欠である。このような作業を進めるに当たって，類似な立体構造を持つ物質を多数参照する必要が生じる。そのためには，データベースから立体構造が類似した物質を簡単に取り出せる立体構造検索装置が必要になる（また，このような装置があると機能と関係する立体構造を収集した機能データベースを作成することができる。機能データベースについては次の(3) で後述する）。
【００８４】
それを実現する立体構造検索装置は，図１に示す装置構成のうち，物質の立体構造に関する情報を登録したデータベース２１，登録されたデータおよびユーザからの入力コマンドを読み込むデータ入力処理手段１７，比較する立体構造の要素を対応づける組合せ生成処理手段１４，データベース２１から読み込んだ物質の立体構造（三次元座標）について，r.m.s.d.値が最小となる類似な構造を検索する類似性算出処理手段１６，および検索結果を表示する結果出力処理手段１８等を用いて構成される。
【００８５】
同様に機能データベース生成装置は，データベース２１，データ入力処理手段１７，組合せ生成処理手段１４，類似性算出処理手段１６および機能データベース生成処理手段１９等を用いて構成される。
【００８６】
(a) データベース２１
物質の立体構造に関する情報を格納したデータベースである。データベースには，物質の名称，物質を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００８７】
(b) データ入力処理手段１７
立体構造のデータおよびユーザからの入力コマンドに基づいて検索のキーとなる立体構造および検索時に参照するデータベース２１に登録されている立体構造のデータを読み込み，組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６へ送る。
【００８８】
(c) 組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６
類似性判定のために各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する。この際，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を検索する機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。これにより類似性算出処理手段１６は，類似性の高い立体構造をデータベース２１中から選出する。
【００８９】
(d) 結果出力処理手段１８
結果出力処理手段１８では，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて類似な部分をアミノ酸配列名およびアミノ酸番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
【００９０】
(e) 機能データベース生成処理手段１９
また，機能データベース生成装置の場合，機能データベース生成処理手段１９は，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて，プローブの立体構造と類似する立体構造を，プローブの立体構造が発現する機能と同じ機能を持つものとする。そして，その情報を機能データベース２４に格納する。
【００９１】
タンパク質elongation factor のＧＴＰ（グアノシン３リン酸）のリン酸結合部位であるアミノ酸残基番号７から１４に対応するＣαの座標をプローブとしてＰＤＢから類似な立体構造の検索を行った結果を，図１３に示す。
【００９２】
この例では，プロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ）に登録されているデータ９０５件中でタンパク質の立体構造７４４件を検索の対象とした。検索結果として，図１３に示すように，検索したターゲットタンパク質のアミノ酸残基番号，アミノ酸残基配列，プローブのアミノ酸残基配列およびターゲットとプローブの立体構造のr.m.s.d.値等の情報が出力される。途中の出力を図示省略するが，検索の結果，８個の立体構造が検索されている（プローブ自身を含む）。
【００９３】
タンパク質の種類別にみると，adenylate kinaseが３件，elongation factor が２件（内１件はプローブ自身），ras protein が３件であり，いずれもＡＴＰまたはＧＴＰのリン酸結合部位であった。これから，ＡＴＰまたはＧＴＰのリン酸との結合という機能と立体構造は非常に密接な関係にあり，かつ他のリン酸結合部位とは無関係な構造と偶然一致することがないため非常に特異的な構造を持っていることがわかる。
【００９４】
このように，本装置を使用すれば，プローブ（検索キー）となる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベース２１から類似構造を検索することができる。また，この検索結果を利用し，機能データベース２４を自動生成することができる。
【００９５】
(3) 機能予測装置
図１３に示した結果から推察されるように，タンパク質は，ある機能を発現するためにその機能に特異的な立体構造を持っていると考えられている。したがって，機能ごとにその機能に特異的な立体構造のデータベース（図１に示す機能データベース２４）があると，新しくＸ線結晶解析やＮＭＲ等の手法で物質の立体構造が決定された際に，その機能データベース２４に登録されている構造が立体構造内にあるかを調べることによって，その物質がどのような機能を持っており，その機能は立体構造中のどの部分（以下機能部位とよぶ）によって司られているかを予測することができる。
【００９６】
それを実現する機能予測装置は，図１に示す装置構成のうち，データ入力処理手段１７，機能と関連した立体構造を登録した機能データベース２４，これから読み込んだ立体構造の要素と，比較する立体構造の要素とを対応付ける組合せ生成処理手段１４，類似性を調べる類似性算出処理手段１６，その結果から機能と機能部位を予測する機能予測処理手段２０等を用いて構成される。
【００９７】
(a) データ入力処理手段１７
物質を構成する立体構造のデータを読み込み，組合せ生成処理手段１４へ送る。
【００９８】
(b) 機能データベース２４
物質の機能とその機能に特異的な立体構造に関する情報を格納したデータベースである。機能データベース２４には，機能の名称，機能に特異的な立体構造を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００９９】
(c) 組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６
ここでは，機能データベース２４に登録されている立体構造と入力された立体構造間の最適な重ね合わせを算出する。この際，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を検索する機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。
【０１００】
(d) 機能予測処理手段２０
機能予測処理手段２０では，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて機能データベース２４に登録されている機能名，機能部位のアミノ酸配列名およびアミノ酸残基番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
〔本発明に関連する技術の実施例〕
化学物質やタンパク質の構造解析における類似構造の検索では，２つの立体構造を比較して類似性を算出しなければならない。そのために形成する点間の対応付けを自動化することが必要になる。本実施例では，立体構造を形成する点間の対応付けを容易にかつ高速化するために，点集合を構造的に意味のある部分構造に対応する点の部分集合に分割し，相手側の部分構造との類似性を調べ，部分構造が類似している場合に限って点集合全体の対応付けを行う。
【０１０１】
以下に構成要素の対応付けの具体的な方法を述べる。
(1) 点集合の部分集合への分割
構造Ａは点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎから構成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標で表されるとする。
【０１０２】
各点間の対応付けを容易にするために，構造を構造的に意味のある部分構造に分割し，点集合を部分集合に分割する。構造的に意味のある部分構造の例として，化学物質では，官能基やある機能をもった部分構造，タンパク質では二次構造であるヘリックスやシート構造，機能を発現するために必要な部分構造などが挙げられる。
【０１０３】
部分構造の座標は既知のデータを使用したり，あるいは三次元座標より解析することによって求める。部分集合に分割された点集合ＡをＡ＝｛｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａk ｝，｛ａk+1 ，ａk+2 ，…，ａl ｝，…，｛ａl+1 ，ａl+2 ，…，ａm ｝｝，１≦ｋ≦ｌ≦ｍとする。ここで，ＳＡ１＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａk ｝，ＳＡ２＝｛ａk+1 ，ａk+2 ，…，ａl ｝，…，ＳＡｐ＝｛ａl+1 ，ａl+2 ，…，ａm ｝とすると，その集合ＳＡは点集合Ａを構成する部分集合であり，ＡはＳＡによってＡ＝｛ＳＡ１，ＳＡ２，…，ＳＡｐ｝と表される。同様に点集合ＢもＢの部分集合であるＳＢに分割することによってＢ＝｛ＳＢ１，ＳＢ２，…，ＳＢｑ｝と表される。
【０１０４】
(2) 部分集合間の対応付け
構造Ａ＝｛ＳＡ１，ＳＡ２，…，ＳＡｐ｝と構造Ｂ＝｛ＳＢ１，ＳＢ２，…，ＳＢｑ｝の各要素を対応付けることを考える。この場合，要素間の対応付けは各集合内の要素を順次対応付けていき，対応付けた状態を表した木構造を作成することにより記述することができる。木のルート(root)の節点は開始点である。葉節点は可能な対応付けの結果を表し，中間節点は部分的な結果を表す。対応する要素が存在しない場合にはｎｉｌを対応付ける。
【０１０５】
全ての組み合わせに対応する状態木を生成すると，節点の数が膨大になるため，枝刈りすることを考える。２つの部分集合を対応付けて節点を加える際に部分集合間でマッチングを行い，その結果が制約条件を満たすものであれば節点を加えることにする。制約条件については後記の(4) で述べる。部分集合間のマッチングに関しては，上述した実施例による立体構造を形成する順序付けられた２つの点集合の各要素を対応付ける立体構造のマッチング方法によって行う。
【０１０６】
部分集合の対応付けを表す図を，図１４に示す。
(3) 部分的に対応付けられた部分集合または順序付けられた部分集合の対応付け
上記(2) の場合において部分的に対応付けられる部分集合同士が決まっている場合，対応付けられている部分集合を節点を生成する候補から取り除き木構造を生成することによって対応付ける。この場合にも(2) と同様の枝刈りを行う。
【０１０７】
(4) 部分集合間の類似性による候補の絞り込み
上記(2) ，(3) の方法において，候補である２つの部分集合間の類似性により枝刈りし，効率よく対応付けを行うことができる。類似性として，候補の持つ属性と２つの構造的な類似性を考える。部分集合の属性は化学物質では官能基の種類や機能の種類，タンパク質では二次構造の構成要素や機能の種類などがある。２つの部分集合の構造的な類似性を判定するためには，前の実施例で説明した立体構造検索装置の立体構造を形成する順序付けられた２つの点集合の各要素を対応付ける立体構造のマッチング方法を用いる。そして，この方法による最適なマッチングを行ったときに得られる各点間の平均二乗距離の平方根（r.m.s.d.）を算出する。
【０１０８】
候補となる２つの部分集合の属性が同じで，かつr.m.s.d.値がしきい値以下の場合だけそれらを対応付けた節点を生成することにより，候補を絞り込むことができる。以上の制約条件を考慮した集合ＡとＢの部分集合の対応付けアルゴリズムを，図１５に示す。
【０１０９】
点集合Ａより部分集合を取り出し，それをＳＡとする。また，点集合ＳＢより木構造中の先祖，兄弟に含まれない要素ＳＢを取り出しｄj とする。取り出せる要素がない場合はｄj ＝ｎｉｌとする。
【０１１０】
そして，ＳＡとｄj の属性が同じであるかどうかを調べ，同じでなければその組合せを棄却し，枝刈りする。属性が同じであれば，各点集合のマッチングを行い，最適なマッチングでのr.m.s.d.値を算出する。これが所定のしきい値以内であれば，ＳＡとｄj を対応付け木構造中のｄj-1 の子ノードとして登録し，最適な点の対応付けを配列に格納する。以上の処理をすべての部分集合について繰り返す。
【０１１１】
以上の方法を用いて実現可能なタンパク質立体構造の二次構造的類似性による検索システムについて述べる。
(1) タンパク質立体構造の二次構造的類似性による検索システム
図１６にその検索処理機構の構成を示す。本装置は，タンパク質の立体構造情報が登録されているデータベース１６０（図１に示すデータベース２１に相当するもの），データベース中の立体構造情報から二次構造を決定し部分構造に分割する二次構造算出部１６１（図１に示す部分構造算出処理手段１２に相当するもの），二次構造算出部１６１によって得られた結果を二次構造のタイプと構成する点の三次元座標として格納する二次構造座標テーブル１６２（図１に示す部分構造座標テーブル１３に相当するもの），ユーザの入力コマンドを読み込む入力部１６３（図１に示すデータ入力処理手段１７に相当するもの），入力されたコマンドと二次構造座標テーブルのデータに基づいて，前述した手法により類似構造を検索する検索部１６４（図１に示す類似性算出処理手段１６に相当するもの），および検索結果をグラフィカルに表示する表示部１６５（図１に示す結果出力処理手段１８に相当するもの）から構成される。以下に各部の詳細を述べる。
【０１１２】
(a) データベース１６０
タンパク質立体構造情報が格納されているデータベースである。タンパク質ごとに名前と構成する原子の三次元座標データが登録されている。タンパク質の立体構造は一本の鎖状のアミノ酸からなり，構成するアミノ酸は順序付けられている。各アミノ酸の位置をアミノ酸の構成原子の一つであるＣαの座標で代表することとし，順序付けられたアミノ酸の配列の一方の端を１番目とするとｎ個のアミノ酸からなるタンパク質は順序付けられたｎ個の座標の点集合として表される。ｉ番目（１≦ｉ≦ｎ）のアミノ酸の座標はｉ番目の座標に対応する。
【０１１３】
(b) 二次構造算出部１６１
データベースの三次元座標に基づいてタンパク質の構造を二次構造のタイプに分割し，点集合を部分集合に分割する。二次構造のタイプとその定義の例を，図１７に示す。この図１７に示す定義に従ってｉ＝１から順にｉ番目のアミノ酸がどのタイプに属するかを決定し，一連の座標のグループを一つの部分集合とする。決定された二次構造のタイプと構成するアミノ酸の座標データとを二次構造座標テーブル１６２に格納する。この作業を繰り返しｎ個のアミノ酸全てを部分集合に分割する。以上の二次構造の決定と部分集合への分割に関する処理の流れを，図１８に示す。
【０１１４】
(c) 二次構造座標テーブル１６２
二次構造座標テーブル１６２の構成例を，図１９に示す。これには，二次構造算出部１６１により決定された二次構造のタイプと二次構造を構成するアミノ酸の座標データが格納されている。この例では，部分集合Ｓ１，Ｓ２は，αヘリックスのタイプ，部分集合Ｓ３，…は，βシートのタイプに属している。
【０１１５】
(d) 入力部１６３
入力部１６３では，二次構造座標テーブル１６２およびユーザからの入力コマンドに基づいて検索キーとなるタンパク質名を読み込む。それを検索部１６４に送る。
【０１１６】
(e) 検索部１６４
検索部１６４では，入力部１６３から送られてきたキーとなるタンパク質の二次構造座標テーブル１６２に格納されているデータを読み込み，部分集合の対応付けを行い，２つの構造間の平均二乗距離の平方根（r.m.s.d.）を算出し，r.m.s.d.値がしきい値よりも小さいものを選ぶことによって類似性の高い構造を検索する。対応付けの際に前述した部分集合間の対応付けの方法を用いる。この場合，部分集合の属性は二次構造のタイプである。対応付けの候補である２つの部分集合のタイプが一致し，構造を最適にマッチングさせた時のr.m.s.d.値がしきい値以下の場合にのみ対応付けを行う。
【０１１７】
次に，対応付けられた点同士をマッチングさせ，構造全体のr.m.s.d.値を算出する。r.m.s.d.値がしきい値以下の場合類似構造として検索結果に登録する。この作業を二次構造座標テーブル１６２に格納されたタンパク質の全てに関して行い全てのデータから二次構造的に類似した立体構造を検索する。
【０１１８】
以上の検索部１６４での処理の例を，図２０に示す。
(f) 表示部１６５
検索部１６４で得られた検索結果に基づいて，類似構造を持つタンパク質名，およびキータンパク質と類似構造タンパク質の二次構造と，二次構造を構成するアミノ酸を表示する。
【０１１９】
図２１に，その出力例を示す。また，図２２に，検索したキータンパク質Ａとそれに類似する構造を持つ検索結果であるタンパク質Ｂの立体構造を示す。
図２２では，αヘリックスの部分構造をリボンのらせんで，βストランドの部分構造を矢印で，ループやターンの部分構造をチューブで示している。この結果より，キータンパク質はアミノ酸配列の順にαヘリックス，βストランド，ループ，βストランドの４つの部分構造に分割され，それぞれ部分集合ＳＡ１，ＳＡ２，ＳＡ３，ＳＡ４に対応していることがわかる。
【０１２０】
図２１に示すように，Ａ中のＳＡ１，ＳＡ２，ＳＡ４はそれぞれＢ中の矢印で示されている部分構造ＳＢ１０，ＳＢ１，ＳＢ３と類似し，３つの部分構造の空間的位置関係も類似している。Ａ中のループ部分ＳＡ３に矢印がないのは類似する部分構造がなかったことを示す。類似構造タンパク質Ｂ中の類似部分は，図２２（Ｂ）の図においてハッチングを施した部分である。
〔本発明に関連する技術の実施例〕
最初の実施例で説明した立体構造の検索システムでは，立体構造を形成する点集合間の要素の対応付けを，各集合内の点を順次対応付けていくことにより自動化した。この手法では，対応付けるべき点がない場合にｎｉｌを対応付けることによって，比較する点集合の要素の数が異なる場合でも，最適な対応付けを生成することができるようにしている。このようにして，生成された組合せの中からr.m.s.d.値が最小になる組合せを選択することにより，最良の対応付けを生成する。
【０１２１】
ここで，組合せに関する探索の枝刈りが行われない場合，それぞれの点集合の構成要素数をｍ，ｎ個とすると，生成される組合せ数はｍn 個となり，実質的に計算不可能な問題となってしまう。そこで，これらの対応付けを行う際に，各点集合の要素間の距離などの幾何学的関係，r.m.s.d.値，ｎｉｌの個数などのしきい値条件，また，構成要素の属性（タンパク質の場合，アミノ酸の種類など）を考慮することによって最適な組合せを生成するようにしている。どのような条件下でも高速に処理する手法を確立することは困難であるが，場合により，さらに計算時間の高速化を図ることができることがある。
【０１２２】
本実施例では，類似構造の抽出，検索のキーとなる立体構造の形状に注目し，検索などの処理の一層の高速化を可能とする。
図２３に本実施例を適用する対象を説明するための直線的構造と非直線的構造の例を示す。
【０１２３】
図２３（Ａ）に示すように，立体構造の両端の２点が最も遠い距離にあるような構造を直線的構造と呼ぶ。一方，図２３（Ｂ）に示すように，両端の２点が最も遠い距離ではない構造を非直線的構造と呼ぶ。本実施例は，図２３（Ａ）に示すような直線的構造を持つ立体構造に対して適用できる方式であり，さらに高速な検索処理等を可能とするものである。
【０１２４】
本実施例では，立体構造を形成する点集合Ａ，Ｂ間の要素の対応付けを行う際，点集合Ａの空間的な大きさや構成要素の数などに応じて，点集合Ｂを分割し，対応付けの候補となる点の部分集合を求めてから対応付けを行うことによって，効率良く組合せを生成する。以下において，対応付けの候補となる部分集合を求める手段について述べる。
【０１２５】
(1) 点集合Ａの構成要素数に応じた順序付けられた点集合Ｂの分割
図２４は，点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【０１２６】
点集合Ａの要素数ｍに応じた探索空間の大きさを設定し，その大きさで順序付けられた点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図る。図２４の例では，点集合Ａの要素数５の２倍の大きさ１０を探索空間の大きさとして設定し処理を行っている。
【０１２７】
図２５にその点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す。
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，以下の処理を行う。
【０１２８】
処理１：点集合Ａの要素数ｍを求める。
処理２：点集合Ｂ′の大きさを設定する関数ｆ（ｘ）により，Ｂ′の大きさ（ｆ（ｍ））を設定する。
【０１２９】
処理３：点集合Ｂを分割する。
(a) ｊ＝ｉ＋ｆ（ｍ）−１
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点ａ1 とｂi を対応付けた後，点集合Ａ，Ｂ′の残りの各要素の対応付けを行う。
【０１３０】
処理５：ｂj が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
ｂj が点集合Ｂの最後の要素ではない時，ｉ＝ｉ＋１にして処理３に戻る。
【０１３１】
(2) 点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割１
図２６に示すように，点集合Ａの両端の２点の距離ｄを求め，この距離ｄにより点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図る。特にこの手法は，次の探索空間に移る際，前の探索空間内で得られた解の位置を考慮して次の探索空間を設定することによって，探索空間が重なることにより同じ解を何度も計算してしまうことを避けた手法である。
【０１３２】
図２７は，点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，以下の処理を行う。
【０１３３】
処理１：点集合Ａ，Ｂの各点間の距離を計算し距離テーブル（図示省略）を作成する。
処理２：点集合Ａの最初と最後の点（ａ1 ，ａm ）の距離を距離テーブルより求め，ｄとする。
【０１３４】
処理３：点集合Ｂを分割する。
(a) ｂi （ｉ＝１から）との距離がｄ±αで，かつｍ≦ｊ−ｉ≦２ｍを満たすｂj のうちｊが最大のものを距離テーブルから求める。
【０１３５】
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点集合Ａ，Ｂ′の各要素の対応付けを行う。
処理５：ｂi が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
【０１３６】
処理６：ｂi が点集合Ｂの最後の要素ではない時
▲１▼点集合Ａ，Ｂ′の点が対応付けられた時，
ａ1 と対応付けられた点をｂk とする時，ｉ＝ｋ＋１として処理３に戻る。
【０１３７】
▲２▼点集合Ａ，Ｂ′の点が対応付けられなかった時，
ｉ＝ｉ＋１として処理３に戻る。
(3) 点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割２
図２８に示すアルゴリズムのように，点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割を行うこともできる。この例でも点集合Ａの両端の２点の距離を求め，この距離により点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図っている。また，次の探索空間に移る際，探索のキーとなる点集合Ａの要素数を考慮して次の探索空間を設定することによって，探索空間が重なり同じ解を何度も計算してしまうことを避けている。
【０１３８】
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，
処理１：点集合Ａ，Ｂの各点間の距離を計算し距離テーブル（図示省略）を作成する。
【０１３９】
処理２：点集合Ａの最初と最後の点（ａ1 ，ａm ）の距離を距離テーブルより求め，ｄとする。
処理３：点集合Ｂを分割する。
【０１４０】
(a) ｂi （ｉ＝１から）との距離がｄ±αで，かつｍ≦ｊ−ｉ≦２ｍを満たすｂj のうちｊが最大のものを距離テーブルから求める。
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点集合Ａ，Ｂ′の各要素の対応付けを行う。
【０１４１】
処理５：ｂi が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
ｂi が点集合Ｂの最後の要素ではない時，ｉ＝ｊ−ｍ＋１にして処理３に戻る。
【０１４２】
以上により，立体構造を形成する点同士を対応付ける際，立体構造の探索空間を分割してから点同士の対応付けを行うため，短時間に点同士を対応付けることができるようになる。
【０１４３】
本実施例による分子構造を重ね合わせて表示するシステムについても，最初に説明した実施例の場合と同様な構成で実現することができる。ただし，図１に示す組合せ生成処理手段１４による対応付け方法が異なる。
【０１４４】
具体例を説明するために，タンパク質Trypsin のアミノ酸（残基）配列を図２９（Ａ）に，Elastaseのアミノ酸配列を図２９（Ｂ）に示す。図２９はＰＤＢに登録されているアミノ酸配列を抜粋したものである。図２９に示したアミノ酸配列番号は，ＰＤＢに記載されているアミノ酸に対して単純に１から番号をふったものであるので本来のアミノ酸番号とは異なっているが，以降の説明では図に示したアミノ酸番号を使用することにする。
【０１４５】
図２９に示したTrypsin ，Elastaseはセリンプロテアーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素の仲間で，活性部位にヒスチジン，セリン，アスパラギン酸が不可欠な酵素である。これらの酵素の基質特異性は全く異なるが，構造および触媒機構などの点で類似していることから進化的には一群の酵素であろうと考えられている。
【０１４６】
図３０（Ａ）に，Trypsin のヒスチジン活性部位（３６−４１）をプローブとして，Elastaseのヒスチジン活性部位を検索した結果を示す。この結果によると，Trypsin の活性部位３６−４１に対して，Elastaseの４１−４６が対応付けられたことがわかる。
【０１４７】
また，図３０（Ｂ）に，Trypsin のセリン活性部位（１７５−１７９）をプローブとして，Elastaseのセリン活性部位を検索した結果を示す。この結果によると，Trypsin の活性部位１７５−１７９に対して，Elastaseの１８６−１９０が対応付けられたことがわかる。これらの結果は，生化学的な実験で得られた結果と合致するものである。
【０１４８】
このように，本装置によってプローブとなる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベースからr.m.s.d.値が最小となる対応付けが算出できるため，対応付けられた部分を重ね合わせて表示することによって物質の最適な重ね合わせ表示を実現することができる。
【０１４９】
例えば，新薬の開発のように求める機能を持つ物質を開発する場合などには，物質の機能と構造の相関関係を解明するため，類似な立体構造を持つ物質を多数参照する必要が生じる。そのため，データベースから立体構造が類似した物質を簡単に取り出せる立体構造の検索システムが必要になるが，前述した例と同様に高速な検索システムを構成することができる。
【０１５０】
先に説明した実施例の手法により，組合せ生成処理手段１４によって効率よく要素の組合せを生成し，類似性算出処理手段１６によって類似する立体構造をデータベース２１から抽出する。そして，結果出力処理手段１８により，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて，類似な部分をアミノ酸配列名，およびアミノ酸番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
【０１５１】
このように，本装置によってプローブ（検索キー）となる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベース２１からr.m.s.d.値が最小となる類似構造を検索することができる。
【０１５２】
【発明の効果】
以上説明したように，本発明によれば，立体構造を形成する点同士を自動的に重ね合わせることができるため，グラフィックシステムにより立体構造を自動的に重ね合わせて表示することや，立体構造が類似した構造をデータベースから自動的に検索することが可能になる。また，機能データベースを生成し，新しい物質の機能を予測することが可能になる。したがって，新薬の開発やタンパク質の研究等に寄与するところが大きい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の原理説明図である。
【図２】本発明に関係するr.m.s.d.値の算出方法を示す図である。
【図３】順序づけられていない点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図４】順序付けられていない点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図５】順序づけられた点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図６】順序付けられた点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図７】部分的に対応付けられた点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図８】幾何学的制約による候補の絞り込みを説明するための図である。
【図９】ｎｉｌ数を制限した点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図１０】タンパク質の例を示す図である。
【図１１】本発明の実施例による検索結果の例を示す図である。
【図１２】本発明の実施例による検索結果の例を示す図である。
【図１３】立体構造検索結果の例を示す図である。
【図１４】集合ＡとＢの部分集合の対応付け説明図である。
【図１５】集合ＡとＢの部分集合の対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図１６】本発明の実施例に係る検索処理機構の説明図である。
【図１７】タンパク質の二次構造のタイプの例とその定義説明図である。
【図１８】二次構造の決定と部分集合への分割の処理の例を示す図である。
【図１９】二次構造座標テーブルの構成例を示す図である。
【図２０】図１６に示す検索部での処理説明図である。
【図２１】タンパク質Ａのキーとした類似構造検索の出力例を示す図である。
【図２２】図２１に示す検索したタンパク質の立体構造を示す図である。
【図２３】本実施例を適用する対象を説明するための直線的構造と非直線的構造の例を示す図である。
【図２４】点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【図２５】点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
【図２６】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【図２７】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
【図２８】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの他の分割アルゴリズムを示す図である。
【図２９】アミノ酸配列の例を示す図である。
【図３０】本実施例による検索結果の例を示す図である。
【符号の説明】
１０ 処理装置
１１ 制御部
１２ 部分構造算出処理手段
１３ 部分構造座標テーブル
１４ 組合せ生成処理手段
１５ 重ね合わせ算出処理手段
１６ 類似性算出処理手段
１７ データ入力処理手段
１８ 結果出力処理手段
１９ 機能データベース生成処理手段
２０ 機能予測処理手段
２１ データベース
２２ 入力装置
２３ 表示装置
２４ 機能データベース
【産業上の利用分野】
本発明は，物質の二つの立体構造を重ね合わせたり，類似部分を抽出したりする立体構造処理装置に関するものである。
【０００２】
物理・化学の分野では，新しい（未知の）物質の性質を調べたり，新しい物質を人工的に創製するために，分子構造を分析し，物質が持つ機能の発現メカニズムを解明する研究が行われている。これまでの研究成果により，物質の持つ機能と立体構造との間には密接な関係があることが知られており，構造的に類似した部分（あるいは特異的な部分）が物質の機能に大きく関与すると考えられている。このため，Ｘ線結晶解析装置やＮＭＲなどによって物質の立体構造を決定し，その結果明らかになった立体構造のデータベース化が図られている。
【０００３】
例えば，このデータベースから立体構造中の類似部分を計算機で自動的に抽出したり，検索したりすることができれば，従来研究者が行ってきた一連の作業を軽減することができる。
【０００４】
【従来の技術】
物理・化学の分野では，新しい（未知の）物質の性質を調べたり，新しい物質を人工的に創製するために，Ｘ線結晶解析装置やＮＭＲ等の手法で物質の立体構造を決定し，決定された立体構造の情報をデータベースに蓄積することが行われている。代表的なデータベースとして，タンパク質のＸ線結晶解析により明らかになったタンパク質等の立体構造を登録したプロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ：Protein Data Bank)が広く知られており，世界的に用いられている。また，化学物質が登録されているデータベースとして，ケンブリッジ・ストラクチャー・データベース（ＣＳＤ：Cambridge Structural Database)が知られている。
【０００５】
タンパク質は複数のアミノ酸が一本の鎖のように連結し，この鎖が生体内で折りたたまることによって立体構造を形成し，各種の機能を発現するようになっている。各アミノ酸はＮ端末からＣ端末に向けて１から順に番号付けることによって表現される。これらの番号はアミノ酸番号，アミノ酸配列番号またはアミノ酸残基番号などと呼ばれている。また，各アミノ酸はその種類に応じて複数の原子より構成される。したがって，上記ＰＤＢには，タンパク質の名前，管理番号，タンパク質を形成するアミノ酸番号，各アミノ酸を構成する各原子の種類と三次元座標等の情報が登録されている。
【０００６】
これまでの化学的な研究成果から，物質の立体構造とその機能との間には密接な関係があることが知られており，物質の改変や新しい機能を持つ物質を創製するために，化学的な実験を通じて立体構造と機能の関係が解明されつつある。その中でも，同じ機能を持つ物質間で構造的に類似した部分（あるいは特異的な部分）が物質の機能に大きく関与すると考えられるため，立体構造中に共通に存在する類似な構造を探し出すことは必要不可欠である。
【０００７】
しかし，三次元座標から直接特徴的な部分を取り出す手法がないため，研究者は，各立体構造を三次元グラフィックシステムで表示し，それを見て人手で特徴的な部分を探しているのが現状である。一般に物質には定まった向きの決め方がなく，片方の物質を基準としてもう一方の物質を回転させながら特徴的な部分を探し出すため，これらの作業にはかなりの時間を要している。
【０００８】
研究者が類似する立体構造を探す際，物質の立体構造の類似性の尺度として r.m.s.d.(root mean square distance)値が使用されている。r.m.s.d.値は互いに対応付けられた物質の構成要素間の平均二乗距離の平方根を表す値である。経験的には，物質間のr.m.s.d.値が１Å以下の場合に，それらの物質はきわめて類似していると考えられている。
【０００９】
図２にr.m.s.d.値の算出方法を示す。
例えば図２の(a) に示すような点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝で表される物質と，(b) に示すような点集合Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝で表される物質があったとする。これらの物質ＡとＢを構成する要素を(c) に示すように互いに対応付け，対応付けられた要素間のr.m.s.d.値が最小になるように物質Ｂを回転，移動させていく。r.m.s.d.値は，対応付ける点の数をｎ，回転行列をＵ，各重みをｗn とすると，次式の
r.m.s.d.＝√（Σｗk （Ｕｂk −ａk ）2 ）÷ｎ
（ただし，ｋは１からｎまで総和）
で求められる。なお，この対応付けられた点同士間でr.m.s.d.値を最小化する物質の回転，移動を求める手法はカブシュ等により提案され，現在広く利用されている。しかし，本手法は同数の点同士を比較するため，一方の物質中のどの構成要素を他方の物質のどの構成要素に対応付けるとr.m.s.d.値が最小になるかについて，研究者が試行錯誤しながら求めているのが現状である。
【００１０】
また，新しい物質を創製するためには，既存の物質を調べる必要がある。例えばある物質の耐熱性を強化したい場合には，耐熱性の強い物質に共通する構造を探し出し，そのような構造を新たに作成する物質に付加することによって機能の強化を図ったりする。これには，データベースの中から必要な構造を検索する機能が必要になるが，前述の理由より同様にコンピュータグラフィックシステムを用いて研究者が試行錯誤しながら必要な構造をデータベースから探し出しているのが現状である。
【００１１】
以上のように，従来，作業者は解析したい物質の立体構造をグラフィックシステムを用いてグラフィカルに表示し，画面上で他の分子との視覚的な比較，重ね合わせなどの操作により手作業で解析を行わなければならなかった。
【００１２】
また，タンパク質の立体構造中には共通してみられる基本的な構造が存在し，これらを二次構造と呼んでいる。r.m.s.d.を使わず二次構造の類似性により自動的に検索する方法についても，現在までにいくつか研究されているが，それらはアミノ酸配列順序に沿って部分構造を二次構造の記号で表し，その記号によって比較する方法であり，空間的な位置関係の類似性による比較はできなかった。
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
以上のように従来，ＣＳＤやＰＤＢを利用して物質の立体構造を解析する場合，大量のデータからの構造的な検索，構造比較を手作業でするために多くの時間や労力を要し，作業者の大きな負担となっていた。また，そのためにデータベースのデータを有効に利用することができず，物質の構造解析を十分にできないといった問題点があった。したがって，立体構造データベースの立体構造の類似性による検索システムが必要とされていた。
【００１４】
本発明は上記問題点の解決を図り，立体構造の類似した部分構造を自動的に抽出することによって複数の立体構造の重ね合わせ表示や，データベースからの類似構造の検索を自動化し，化学物質やタンパク質の構造解析における構造比較や，類似構造の検索の作業を効率化し，作業に要する時間や作業者の負担を軽減し，また従来ではできなかった全データを対象とした立体構造の解析を可能とするシステムを提供することを目的とする。
【００１５】
すなわち，本発明は，立体構造中の類似部分を計算機で自動的に抽出することによってコンピュータグラフィックシステムにおける立体構造の重ね合わせ表示の自動化を可能とすることを目的とする。
【００１６】
また，本発明は，データベースから類似な立体構造を検索することを可能とし，各作業に要する時間，人員等のコストを削減するとともに，各作業を効率化する物質の解析・検索システムを提供することを目的とする。
【００１７】
また，本発明は，物質の立体構造が格納されたデータベースから，ある既知の機能を発現する立体構造と類似するものを探し出すことによって，機能データベースを自動生成する手段を提供することを目的とする。
【００１８】
また，本発明は，物質の機能と関連する立体構造に関するデータが格納された機能データベースをもとに，ある立体構造の未知の機能を予測する手段を提供することを目的とする。
【００１９】
さらに，本発明は，以上の処理を高速化し，実用上十分な短時間で処理するシステムを提供することを目的とする。
【００２０】
【課題を解決するための手段】
図１は本発明の原理説明図である。
図１において，１０はＣＰＵおよびメモリなどからなる処理装置，１１はオペレーティング・システムなどの制御部，１２は物質の立体構造のデータをその部分構造に対応する座標の部分集合に分割する部分構造算出処理手段，１３は部分構造名とその要素の位置を記憶する部分構造座標テーブル，１４は二つの集合の各要素を対応付ける組合せを所定の制約条件のもとに生成する組合せ生成処理手段，１５は二つの物質等を重ね合わせる重ね合わせ算出処理手段，１６は二つの物質の類似性を調べる類似性算出処理手段，１７は物質等のデータを入力するデータ入力処理手段，１８は検索結果等を出力する結果出力処理手段，１９は機能データベースを自動生成する機能データベース生成処理手段，２０は指定された物質の未知の機能を予測する機能予測処理手段，２１は物質の立体構造に関するデータが格納されたデータベース，２２はキーボードやポインティング・デバイス等の入力装置，２３は表示装置，２４は機能データベースを表す。
【００２１】
組合せ生成処理手段１４は，タンパク質や各種分子等の立体構造を構成する要素に関する二つの集合の各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する処理手段である。
【００２２】
重ね合わせ算出処理手段１５は，組合せ生成処理手段１４により生成された組合せの中で各要素間の距離の平均が小さくなる要素集合間の対応付けを探し出すことによって二つの立体構造の最もよく一致する重ね合わせのための位置と方向を算出する処理手段である。
【００２３】
結果出力処理手段１８は，算出された重ね合わせの結果または後述する検索結果などを表示装置２３に出力する処理手段である。
データベース２１には，タンパク質などの物質の立体構造に関するデータが登録されている。データ入力処理手段１７は，データベース２１に登録されているデータを読み込んだり，また入力装置２２からユーザが入力したコマンド等の指示情報を読み込んだりする処理手段である。
【００２４】
類似性算出処理手段１６は，指定された物質の立体構造を検索キーとし，データベース２１中の類似した立体構造を検索するために，組合せ生成処理手段１４が生成した二つの立体構造の要素の組合せについて，空間的に類似するものを探し出す処理手段である。
【００２５】
機能データベース生成処理手段１９は，指定されたある機能を発現する立体構造をもとに，それに類似する機能を発現する立体構造をデータベース２１中から抽出して収集するために，類似性算出処理手段１６が選び出した高い類似性を持つ立体構造を収集し，その収集した立体構造に関するデータを機能別に格納することにより機能データベース２４を生成する処理手段である。
【００２６】
機能予測処理手段２０は，指定された機能が未知の物質の立体構造と機能データベース２４に登録されている機能が既知の立体構造とを照合し，組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６の処理により選び出された類似性の高い立体構造が発現する機能を，指定された物質の立体構造が発現する機能であるとして予測し，その結果を出力する処理手段である。
【００２７】
部分構造算出処理手段１２は，立体構造の検索にあたって，検索キーとなる立体構造および検索対象となる立体構造の各々を構成する要素からなる集合の各要素を対応付ける際に，各集合を構造的に意味のある部分構造に対応する要素の部分集合に分割することにより，処理の高速化を図る処理手段である。
【００２８】
部分構造テーブル１３は，部分構造算出処理手段１２により分割された情報が設定される記憶手段である。
この場合，類似性算出処理手段１６は，検索キー側の部分構造と検索対象側の部分構造との類似性を調べ，部分構造が類似している場合に限って集合全体の対応付けを行い，各要素間の距離の平均が小さくなる点集合間の対応付けを探し出すことによって，データベース２１中から類似性の高い立体構造を選び出す。
【００２９】
また，組合せ生成処理手段１４は，タンパク質などの立体構造において，類似構造の抽出，検索を行う際に，または二つの立体構造を重ね合わせる際に，検索のキーとなる構造の形状や大きさに応じて探索空間を分割し，対応付けの候補となる要素の組合せを狭い探索空間内で生成することにより，計算時間の短縮を可能とする。
【００３０】
【作用】
本発明によれば，立体構造を形成する点集合，順序関係のある点集合および部分的に対応付けられた点集合同士をr.m.s.d.値が最適な値をとるように重ね合わせることができるため，従来人手に頼っていた立体構造の重ね合わせ作業を自動化することができ，作業の効率化を図ることができる。
【００３１】
また，本発明によれば，タンパク質の立体構造データベースより，類似性の高い構造を探し出すことを自動化することにより，作業者の負担を軽減することができる。従来のように，グラフィカルに表示して他のタンパク質と比較する手間を減らすことができる。また，作業を自動化することにより，従来ではできなかった全データを対象とした立体構造の解析を行うことが可能になる。
【００３２】
また，機能データベースの自動生成や，機能データベースを用いることによる機能予測の自動化が可能になる。
【００３３】
なお，点（要素）同士を対応付ける際に，検索キーなどの一方の立体構造の大きさに応じて，他方の立体構造の探索空間を制限して処理を行うようにすれば，短時間で点（要素）同士を対応付けることができるようになる。
【００３４】
【実施例】
以下，図面を参照しつつ本発明の実施例を説明する。
最初に，図１に示す組合せ生成処理手段１４により点を対応付ける基本的な処理について説明する。
〔組合せ生成処理手段１４による対応付けの処理の説明〕
(1) 点集合の対応付け
物質Ａと物質Ｂが各々点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎで形成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標であるとする。この場合，各点集合の要素の対応付けは原理的には各集合内の点を順次対応付けていき，図３の（Ａ）に示すような木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。
【００３５】
図３の（Ｂ）は，点集合Ａの要素が３個，点集合Ｂの集合が４個の場合の対応付けの例，すなわち点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝とＢ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝の対応付けを表している。点線は生成された候補を表し，その中で最適な対応付け（ａ1 とｂ2 ，ａ2 とｂ3 ，ａ3 とｂ4 ）を実線で表している。
【００３６】
図中のｎｉｌは，対応する点が存在しない場合に相当する。ｎｉｌを対応付けることによって比較する点集合の要素の数が異なる場合でも，最適な対応付けを生成することができる。このようにして生成された組合せの中から，平均二乗距離の平方根の値（r.m.s.d.値）が最小になる組合せを選択することにより最良の対応付けを生成することができる。
【００３７】
図４に順序付けられていない点の要素からなる点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す。
点集合Ａから１つずつ要素ａを取り出し，まだ木構造中の先祖，兄弟に含まれていない要素ｂｊと組み合わせて，それが制約条件を満たすかどうかを調べる。制約条件を満たしていれば，それを木構造中に登録し，次の要素についての対応付けを行っていく。
【００３８】
しかし，このような手法を取ると，例えばｎのｍ乗個の組合せが生成されるため，一般には計算不可能な問題となってしまう。具体的には，順序づけられていない点集合Ａ（ｍ点）と点集合Ｂ（ｎ点）の場合，生成される組合せの数は，ｉをｎｉｌの数とすると，
【００３９】
【数１】
となる。ここで，ｎ＝４，ｍ＝３とすると，
【００４１】
【数２】
となる。すなわち，図３（Ｂ）に示す点集合Ａ（３点）と点集合Ｂ（４点）のような場合，生成される組合せの数は７３通りとなる。実際には，これらの点（要素）の数はもっとずっと多いのが普通であるので，組合せの数は膨大な数となる。
【００４３】
そこで，これらの対応付けを行う際に，以下の(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値条件，点の属性を考慮することによって最適な組合せを生成することを図る。
【００４４】
(2) 順序付けられた点集合の対応付け
物質Ａと物質Ｂが各々点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎで形成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標であり，点集合Ａでは，ａ1 ＜ａ2 ＜…＜ａi ＜…＜ａm （またはａ1 ＞ａ2 ＞…＞ａi ＞…＞ａm ）なる順序関係が成り立ち，同様に点集合Ｂ内でもｂ1 ＜ｂ2 ＜…＜ｂj ＜…＜ｂn （またはｂ1 ＞ｂ2 ＞…＞ｂj ＞…＞ｂn ）なる順序関係が成り立つとする。
【００４５】
この場合，各点集合の要素の対応付けは原理的には各集合内の点を順序関係に基づいて順次対応付けていき，図５（Ａ）に示す木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。図５（Ｂ）は，点集合Ａの要素が３点，点集合Ｂの要素が４点の場合の例である。すなわち図５（Ｂ）は，順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝，（順序関係はａ1 ＜ａ2 ＜ａ3 ）と，同様に順序付けられた点集合Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝，（順序関係はｂ1 ＜ｂ2 ＜ｂ3 ＜ｂ4 ）の対応付けを表している。
【００４６】
点線は生成された候補を表し，その中で最適な対応付け（ａ1 とｂ2 ，ａ2 とｂ3 ，ａ3 とｂ4 ）を実線で表している。図中のｎｉｌは対応する点が存在しない場合に相当する。ｎｉｌを対応付けることによって比較する点集合の要素の数が異なる場合でも最適な対応付けを生成することができる。このようにして生成された組合せの中から，r.m.s.d.値が最小になる組合せを選択することにより，最良の対応付けを生成することができる。
【００４７】
また，点集合内の各要素に対して順序関係を導入することによって上記(1) と比べて大幅に生成する組合せの数を減らすことができる。さらに，これらの対応付けを行う際に，後述する(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値，点の属性を考慮することによって，最適な組合せを生成することができる。
【００４８】
図６に順序付けられた点集合の対応付けアルゴリズムの例を示す。
点集合Ａから１つずつ要素ａを取り出し，まだ木構造中の先祖，兄弟に含まれていない要素の中で親ノードの要素より大きい要素ｂｊと組み合わせて，それが制約条件を満たすかどうかを調べる。制約条件を満たしていれば，それを木構造中に登録し，次の要素についての対応付けを行っていく。
【００４９】
このように順序付けられた点集合の場合，生成される組合せの数は，
【００５０】
【数３】
となる。ここで，ｎ＝４，ｍ＝３とすると，
【００５２】
【数４】
となり，図５（Ｂ）のような点集合Ａ（３点）と点集合Ｂ（４点）の場合には，生成される組合せの数は３５通りとなる。
(3) 部分的に対応付けられた点集合または順序付けられた点集合の対応付け
上記(1) または(2) の場合において，部分的に対応付けられる点同士が決まっていることがある。この場合，各点集合の要素の対応付けは，予め部分的に対応が付けられている点の情報を参照しながら，残りの点に対して(1) ，(2) の手法と同様に各集合内の点を順次対応付けていき，図７に示すような木構造を作成することによってすべての組合せを生成することができる。
【００５４】
図７中の×印は部分的な対応付けによって枝刈りされる部分を表す。図では予め点集合Ａの要素ａ1 と点集合Ｂの要素ｂ2 とが対応付けられていた場合の対応付けを表している。また，(1) ，(2) と同様にこれらの対応付けを行う際に，後述する(4) ，(5) ，(6) に示す各点集合内の幾何学的な関係，しきい値条件，点の属性を考慮することによって最適な組合せを生成することができる。
【００５５】
(4) 幾何学的な関係による候補の絞り込み
幾何学的関係に基づいて点集合の要素を対応付けることによって，無駄な組合せを生成することを防ぐことができるため，効率よく点集合を対応付けることができる。
【００５６】
(a) 距離関係による候補の絞り込み
対応付けを行う際に，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ個（１≦ｓ≦ｍ−１，ｎ−１）の点間に成り立つ距離関係｜ａi −ａi-s ｜と，点集合Ｂ内の要素ｂj と近接するｓ個の要素間の距離関係｜ｂj −ｂj-s ｜とが，許容誤差範囲Δｄ（｜｜ａi −ａi-s ｜−｜ｂj −ｂj-s ｜｜≦Δｄ）の関係にある点のみを選択し，対応付けることによって対応付ける候補数を絞り込むことができる。
【００５７】
図８に点集合Ａの要素ａi に対応する点集合Ｂ内の点ｂj を選択する場合の幾何学的関係の使用例を示す。図中の数値は距離を表す。
図８の(A1),(A2) に示すように，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ＝２個の点ａi-1 ，ａi-2 間に成り立つ距離関係｜ａi −ａi-1 ｜＝２．０，｜ａi −ａi-2 ｜＝３．０に対して，点集合Ｂ内の要素ｂp ，ｂq ，ｂr の中で各点と隣接する２個の要素間の距離関係｜ｂj −ｂj-s ｜が許容誤差範囲Δｄ＝０．５である点のみを選択し，対応付ける。本図では幾何学的関係として点同士の相互距離を比較した結果，点ｂp （｜ｂp −ｂj-1 ｜＝２．２，｜ｂp −ｂj-2 ｜＝３．３）が距離関係を満たすため，点ｂp がｂj の候補として選択される。
【００５８】
(b) 角度による候補の絞り込み
立体構造が類似している場合には，立体構造を形成する各点間の角度の関係も類似していると考えることができる。立体では，図８の(B1)に示すように３点間の角度θと４点間のうち各３点から形成される面間の角度φが存在する。以下では，３点間の角度θを例として対応付ける点を絞り込む方法について述べる。
【００５９】
対応付けを行う際に，点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ個（２≦ｓ≦ｍ−１，ｎ−１）の点間に成り立つ角度に対し，点集合Ｂ内の要素ｂj と近接するｓ個の要素間の角度が許容誤差範囲Δθである点のみを選択し，対応付けることによって対応付ける候補数を絞り込む。
【００６０】
図８(B2)に，点集合Ａの間に成り立つ幾何学的な関係として各要素間の角度を考え，それに基づいて点集合Ｂの点を対応付ける場合の例を示す。
点集合Ａ内の要素ａi と近接するｓ＝２個の点ａi-1 ，ａi-2 間に成り立つ角度がθa ，点集合Ｂ内の要素ｂp ，ｂq ，ｂr の中で各点と隣接する２個の要素ｂj-1 ，ｂj-2 間の角度が各々θb1，θb2，θb3の場合，角度差が許容誤差範囲Δθである点のみを選択し，それらを対応付ける。本図では点ｂq に関してのみ許容誤差範囲｜θa −θb1｜≦Δθを満たすため，ｂj の候補としてｂq が選択される。
【００６１】
(c) 重心からの距離，角度による候補の絞り込み
立体構造が類似している場合には，重心からの距離，角度も類似していると考えられる。従って，選択した点間で重心を算出し，上記(a) ，(b) と同様の手法で距離，角度を比較することによって，対応付ける候補を絞り込むことができる。
【００６２】
(5) しきい値条件による候補の絞り込み
上述の(1) 〜(4) の方法において，所定のしきい値を設定し，候補の持つ属性値がしきい値より大きい値を持つならば探索の枝刈りをすることによって，対応付けの効率化を図ることができる。このしきい値として，例えばｎｉｌ数の制限やr.m.s.d.値の制限を用いることができる。
【００６３】
(a) ｎｉｌ数の制限
生成した組合せの中でｎｉｌの総数が多くなり過ぎると，結果的に意味のない組合せの候補が生成される。そこで，点集合Ａと点集合Ｂの各要素間の対応付けを行う際に，ｎｉｌの総数があるしきい値以上になったならば，それを組合せの候補から除外することによって無駄な候補の生成を避け，効率よく対応付けを行うことができる。
【００６４】
図９は，点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，ｂ4 ｝を対応付ける際にｎｉｌの総数を０個に制限した場合の枝刈りの例を示す。図中，木構造中で×印が付けられた部分が，枝刈りされる部分である。
【００６５】
(b) r.m.s.d.値の制限
点集合Ａの要素ａi に点集合Ｂの要素ｂj を対応付けることによって，これまでに対応付けられた全点間のr.m.s.d.値が極端に悪くなる場合には，その点を候補から除外することが望ましい。そこで，要素ａi に要素ｂj を対応付けた場合の全点間のr.m.s.d.値を算出し，r.m.s.d.値があるしきい値以下ならばその点を候補とし，そうでなければ候補から除外することによって対応付ける点の候補を効率よく生成することができる。
【００６６】
(6) 点の属性による候補の絞り込み
点集合Ａの要素ａi に点集合Ｂの要素ｂj を対応付ける際に，点の属性を利用することによって対応付ける点の候補を絞り込むことができる。点の属性として，例えば原子，原子団，分子の種類や，親水性，疎水性や，電荷の正負などを挙げることができる。これらが一致するかどうかを調べることによって，候補に加えるかどうかを判定する。
【００６７】
例えば，タンパク質の構成要素間を対応付ける場合には，点の属性としてアミノ酸残基の種類（原子団に相当する）を用いることにより，対応付ける候補を絞り込むことができる。なお，アミノ酸残基の種類等に関しては，例えば「“生化学の基礎”（東京化学同人出版）p.21〜26」等の参考資料を参照されたい。
【００６８】
また，ある特定の要素に対して制限を加えることによって，同様に対応付ける点の候補を絞ることができる。例えば，ある点に対してはｎｉｌを挿入しないという制限を設けたり，ある点に対して点の属性を指定することなどにより，検索するものに対してよりきめの細かい絞り込みが可能になる。
【００６９】
次に，物質の立体構造としてタンパク質を題材とした例を説明する。ただし，対象は基本的には立体座標であれば特に限定されないため，一般の分子構造についても同様の手法で適用することができる。
〔本発明の実施例〕
(1) 分子構造を重ね合わせる処理装置の例
物質の性質を調べるときには，各分子同士を重ね合わせてお互いに共通な部分や特異的な部分を判別することによって，各物質の性質を分析したり，あるいは予測したりすることができる。これらの作業は，従来人手で行われているため，各分子構造を自動的に重ね合わせて表示する装置が必要とされている。
【００７０】
それを実現する分子構造重ね合わせ表示装置のシステムは，図１に示す装置構成のうち，物質の立体構造に関する情報を登録したデータベース２１，登録されたデータおよびユーザからの入力コマンドを読み込むデータ入力処理手段１７，重ね合わせる立体構造の要素を対応付ける組合せ生成処理手段１４，データベース２１から読み込んだ物質の立体構造（三次元座標）に基づいて，r.m.s.d.値が最小となるように立体構造同士を重ね合わせる重ね合わせ算出処理手段１５および算出された結果に基づいて立体構造同士を重ね合わせて表示する結果出力処理手段１８等を用いて構成される。
【００７１】
(a) データベース２１
物質の立体構造に関する情報を格納したデータベース２１である。データベース２１には，物質の名称，物質を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００７２】
(b) データ入力処理手段１７
データ入力処理手段１７では，ユーザの入力コマンドに基づいて重ね合わせる物質のデータ（三次元座標）をデータベース２１から読み込み，組合せ生成処理手段１４，重ね合わせ算出処理手段１５へ送る処理を行う。
【００７３】
(c) 組合せ生成処理手段１４
各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する。
【００７４】
ここでの対応付けでは，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を対応付ける機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を対応付ける機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。
【００７５】
(d) 重ね合わせ算出処理手段１５
重ね合わせ算出処理手段１５では，物質の立体構造（三次元座標）について，r.m.s.d.値が最適な値をとるように物質を構成する要素間の対応付けを行い，その座標変換情報を求めて，結果を結果出力処理手段１８へ送る。
【００７６】
(e) 結果出力処理手段１８
結果出力処理手段１８によるグラフィック表示では，重ね合わせ算出処理手段１５で算出された結果に基づいて物質の立体構造を重ね合わせて表示する。表示結果を回転させながら見ることができるようにすることによって，どの部分がどのように重なっているかを三次元グラフィックにより判別することを，さらに容易化することができる。
【００７７】
タンパク質Calmodulinのアミノ酸残基配列を図１０（Ａ）に，TroponinＣのアミノ酸残基配列を図１０（Ｂ）に示す。図１０（Ｃ）はTroponinＣの立体構造を示している。なお，図１０（Ａ），（Ｂ）は，プロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ）に登録されているアミノ酸残基配列を抜粋したものである。
【００７８】
図１０（Ａ）に示したアミノ酸残基配列は，本来のアミノ酸残基配列に対してアミノ酸配列番号１−４，１４８番に相当するアミノ酸が欠落しているため番号がずれているが，以降の説明では，図に示したアミノ酸配列番号を使用することにする。
【００７９】
Calmodulinは生化学的な実験結果より，４個のＣａ2+を結合することが知られている。Ｃａ2+の結合部位はアミノ酸配列中に４箇所（サイト）あり，その中でアミノ酸配列番号８１−１０８，１１７−１４３は，TroponinＣ中に２箇所あるＣａ2+の結合部位と各々似た骨格を取ることが知られている。タンパク質はアミノ酸で構成されるが，その骨格は各アミノ酸を構成する一つの原子（Ｃα）の座標で代表できることが知られている。
【００８０】
そこで，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８を検索キー（検索キーをプローブともいう）として，アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分（単一サイト）を検索した結果を，図１１に示す。図１１の結果から，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８に対応付けられたTroponinＣ中のアミノ酸配列番号は９６−１２３番であることがわかる。本結果は，生化学的な実験結果と一致するものである。
【００８１】
図１２にCalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８と１１７−１４３とをプローブとしてアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分（複数サイト）を検索した結果を示す。図１２から，CalmodulinのＣａ2+の結合部位８１−１０８，１１７−１４３に対応付けられたTroponinＣ中のアミノ酸配列番号は，各々９６−１２３，１３２−１５８であることがわかる。本結果も同様に生化学的な実験結果と一致するものである。
【００８２】
このように，本装置を使用すれば，物質間の立体構造のr.m.s.d.値が小さくなるような物質の構成要素間の対応付けがなされるため，対応付けられた部分を重ね合わせて表示することによって，物質の最適な重ね合わせ表示を実現することができる。
【００８３】
(2) 立体構造検索装置，機能データベース生成装置の例
新薬の開発のように新しい機能を持つ物質を開発したり，既に存在する物質の機能強化を図るためには，物質の機能と構造の相関関係を解明することが不可欠である。このような作業を進めるに当たって，類似な立体構造を持つ物質を多数参照する必要が生じる。そのためには，データベースから立体構造が類似した物質を簡単に取り出せる立体構造検索装置が必要になる（また，このような装置があると機能と関係する立体構造を収集した機能データベースを作成することができる。機能データベースについては次の(3) で後述する）。
【００８４】
それを実現する立体構造検索装置は，図１に示す装置構成のうち，物質の立体構造に関する情報を登録したデータベース２１，登録されたデータおよびユーザからの入力コマンドを読み込むデータ入力処理手段１７，比較する立体構造の要素を対応づける組合せ生成処理手段１４，データベース２１から読み込んだ物質の立体構造（三次元座標）について，r.m.s.d.値が最小となる類似な構造を検索する類似性算出処理手段１６，および検索結果を表示する結果出力処理手段１８等を用いて構成される。
【００８５】
同様に機能データベース生成装置は，データベース２１，データ入力処理手段１７，組合せ生成処理手段１４，類似性算出処理手段１６および機能データベース生成処理手段１９等を用いて構成される。
【００８６】
(a) データベース２１
物質の立体構造に関する情報を格納したデータベースである。データベースには，物質の名称，物質を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００８７】
(b) データ入力処理手段１７
立体構造のデータおよびユーザからの入力コマンドに基づいて検索のキーとなる立体構造および検索時に参照するデータベース２１に登録されている立体構造のデータを読み込み，組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６へ送る。
【００８８】
(c) 組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６
類似性判定のために各要素を対応付ける際に，幾何学的な関係による候補の絞り込み，所定のしきい値条件による候補の絞り込み，または点の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約，しきい値条件または点の属性を満たす要素の組合せを生成する。この際，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を検索する機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。これにより類似性算出処理手段１６は，類似性の高い立体構造をデータベース２１中から選出する。
【００８９】
(d) 結果出力処理手段１８
結果出力処理手段１８では，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて類似な部分をアミノ酸配列名およびアミノ酸番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
【００９０】
(e) 機能データベース生成処理手段１９
また，機能データベース生成装置の場合，機能データベース生成処理手段１９は，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて，プローブの立体構造と類似する立体構造を，プローブの立体構造が発現する機能と同じ機能を持つものとする。そして，その情報を機能データベース２４に格納する。
【００９１】
タンパク質elongation factor のＧＴＰ（グアノシン３リン酸）のリン酸結合部位であるアミノ酸残基番号７から１４に対応するＣαの座標をプローブとしてＰＤＢから類似な立体構造の検索を行った結果を，図１３に示す。
【００９２】
この例では，プロテイン・データ・バンク（ＰＤＢ）に登録されているデータ９０５件中でタンパク質の立体構造７４４件を検索の対象とした。検索結果として，図１３に示すように，検索したターゲットタンパク質のアミノ酸残基番号，アミノ酸残基配列，プローブのアミノ酸残基配列およびターゲットとプローブの立体構造のr.m.s.d.値等の情報が出力される。途中の出力を図示省略するが，検索の結果，８個の立体構造が検索されている（プローブ自身を含む）。
【００９３】
タンパク質の種類別にみると，adenylate kinaseが３件，elongation factor が２件（内１件はプローブ自身），ras protein が３件であり，いずれもＡＴＰまたはＧＴＰのリン酸結合部位であった。これから，ＡＴＰまたはＧＴＰのリン酸との結合という機能と立体構造は非常に密接な関係にあり，かつ他のリン酸結合部位とは無関係な構造と偶然一致することがないため非常に特異的な構造を持っていることがわかる。
【００９４】
このように，本装置を使用すれば，プローブ（検索キー）となる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベース２１から類似構造を検索することができる。また，この検索結果を利用し，機能データベース２４を自動生成することができる。
【００９５】
(3) 機能予測装置
図１３に示した結果から推察されるように，タンパク質は，ある機能を発現するためにその機能に特異的な立体構造を持っていると考えられている。したがって，機能ごとにその機能に特異的な立体構造のデータベース（図１に示す機能データベース２４）があると，新しくＸ線結晶解析やＮＭＲ等の手法で物質の立体構造が決定された際に，その機能データベース２４に登録されている構造が立体構造内にあるかを調べることによって，その物質がどのような機能を持っており，その機能は立体構造中のどの部分（以下機能部位とよぶ）によって司られているかを予測することができる。
【００９６】
それを実現する機能予測装置は，図１に示す装置構成のうち，データ入力処理手段１７，機能と関連した立体構造を登録した機能データベース２４，これから読み込んだ立体構造の要素と，比較する立体構造の要素とを対応付ける組合せ生成処理手段１４，類似性を調べる類似性算出処理手段１６，その結果から機能と機能部位を予測する機能予測処理手段２０等を用いて構成される。
【００９７】
(a) データ入力処理手段１７
物質を構成する立体構造のデータを読み込み，組合せ生成処理手段１４へ送る。
【００９８】
(b) 機能データベース２４
物質の機能とその機能に特異的な立体構造に関する情報を格納したデータベースである。機能データベース２４には，機能の名称，機能に特異的な立体構造を構成する原子の三次元座標等が格納されている。
【００９９】
(c) 組合せ生成処理手段１４および類似性算出処理手段１６
ここでは，機能データベース２４に登録されている立体構造と入力された立体構造間の最適な重ね合わせを算出する。この際，タンパク質を構成するアミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する機能とアミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を検索する機能を提供する。アミノ酸配列順序に基づいて空間的に類似な部分を検索する場合には，タンパク質を構成する各アミノ酸をアミノ酸配列番号により順序付けられた順序集合として捉えることができ，対応付け処理の説明における(2) 〜(6) で述べた方式で類似な部分を算出することができる。また，各アミノ酸を単なる集合として捉えることによって，上記(1) ，(3) 〜(6) で述べた方式により，アミノ酸配列順序とは無関係に空間的に類似な部分を算出することができる。
【０１００】
(d) 機能予測処理手段２０
機能予測処理手段２０では，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて機能データベース２４に登録されている機能名，機能部位のアミノ酸配列名およびアミノ酸残基番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
〔本発明に関連する技術の実施例〕
化学物質やタンパク質の構造解析における類似構造の検索では，２つの立体構造を比較して類似性を算出しなければならない。そのために形成する点間の対応付けを自動化することが必要になる。本実施例では，立体構造を形成する点間の対応付けを容易にかつ高速化するために，点集合を構造的に意味のある部分構造に対応する点の部分集合に分割し，相手側の部分構造との類似性を調べ，部分構造が類似している場合に限って点集合全体の対応付けを行う。
【０１０１】
以下に構成要素の対応付けの具体的な方法を述べる。
(1) 点集合の部分集合への分割
構造Ａは点集合Ａ＝｛ａ1 ，ａ2 ，ａ3 ，…，ａi ，…，ａm ｝，１≦ｉ≦ｍ，Ｂ＝｛ｂ1 ，ｂ2 ，ｂ3 ，…，ｂj ，…，ｂn ｝，１≦ｊ≦ｎから構成され，各点はａi ＝（ｘi ，ｙi ，ｚi ），ｂj ＝（ｘj ，ｙj ，ｚj ）からなる三次元座標で表されるとする。
【０１０２】
各点間の対応付けを容易にするために，構造を構造的に意味のある部分構造に分割し，点集合を部分集合に分割する。構造的に意味のある部分構造の例として，化学物質では，官能基やある機能をもった部分構造，タンパク質では二次構造であるヘリックスやシート構造，機能を発現するために必要な部分構造などが挙げられる。
【０１０３】
部分構造の座標は既知のデータを使用したり，あるいは三次元座標より解析することによって求める。部分集合に分割された点集合ＡをＡ＝｛｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａk ｝，｛ａk+1 ，ａk+2 ，…，ａl ｝，…，｛ａl+1 ，ａl+2 ，…，ａm ｝｝，１≦ｋ≦ｌ≦ｍとする。ここで，ＳＡ１＝｛ａ1 ，ａ2 ，…，ａk ｝，ＳＡ２＝｛ａk+1 ，ａk+2 ，…，ａl ｝，…，ＳＡｐ＝｛ａl+1 ，ａl+2 ，…，ａm ｝とすると，その集合ＳＡは点集合Ａを構成する部分集合であり，ＡはＳＡによってＡ＝｛ＳＡ１，ＳＡ２，…，ＳＡｐ｝と表される。同様に点集合ＢもＢの部分集合であるＳＢに分割することによってＢ＝｛ＳＢ１，ＳＢ２，…，ＳＢｑ｝と表される。
【０１０４】
(2) 部分集合間の対応付け
構造Ａ＝｛ＳＡ１，ＳＡ２，…，ＳＡｐ｝と構造Ｂ＝｛ＳＢ１，ＳＢ２，…，ＳＢｑ｝の各要素を対応付けることを考える。この場合，要素間の対応付けは各集合内の要素を順次対応付けていき，対応付けた状態を表した木構造を作成することにより記述することができる。木のルート(root)の節点は開始点である。葉節点は可能な対応付けの結果を表し，中間節点は部分的な結果を表す。対応する要素が存在しない場合にはｎｉｌを対応付ける。
【０１０５】
全ての組み合わせに対応する状態木を生成すると，節点の数が膨大になるため，枝刈りすることを考える。２つの部分集合を対応付けて節点を加える際に部分集合間でマッチングを行い，その結果が制約条件を満たすものであれば節点を加えることにする。制約条件については後記の(4) で述べる。部分集合間のマッチングに関しては，上述した実施例による立体構造を形成する順序付けられた２つの点集合の各要素を対応付ける立体構造のマッチング方法によって行う。
【０１０６】
部分集合の対応付けを表す図を，図１４に示す。
(3) 部分的に対応付けられた部分集合または順序付けられた部分集合の対応付け
上記(2) の場合において部分的に対応付けられる部分集合同士が決まっている場合，対応付けられている部分集合を節点を生成する候補から取り除き木構造を生成することによって対応付ける。この場合にも(2) と同様の枝刈りを行う。
【０１０７】
(4) 部分集合間の類似性による候補の絞り込み
上記(2) ，(3) の方法において，候補である２つの部分集合間の類似性により枝刈りし，効率よく対応付けを行うことができる。類似性として，候補の持つ属性と２つの構造的な類似性を考える。部分集合の属性は化学物質では官能基の種類や機能の種類，タンパク質では二次構造の構成要素や機能の種類などがある。２つの部分集合の構造的な類似性を判定するためには，前の実施例で説明した立体構造検索装置の立体構造を形成する順序付けられた２つの点集合の各要素を対応付ける立体構造のマッチング方法を用いる。そして，この方法による最適なマッチングを行ったときに得られる各点間の平均二乗距離の平方根（r.m.s.d.）を算出する。
【０１０８】
候補となる２つの部分集合の属性が同じで，かつr.m.s.d.値がしきい値以下の場合だけそれらを対応付けた節点を生成することにより，候補を絞り込むことができる。以上の制約条件を考慮した集合ＡとＢの部分集合の対応付けアルゴリズムを，図１５に示す。
【０１０９】
点集合Ａより部分集合を取り出し，それをＳＡとする。また，点集合ＳＢより木構造中の先祖，兄弟に含まれない要素ＳＢを取り出しｄj とする。取り出せる要素がない場合はｄj ＝ｎｉｌとする。
【０１１０】
そして，ＳＡとｄj の属性が同じであるかどうかを調べ，同じでなければその組合せを棄却し，枝刈りする。属性が同じであれば，各点集合のマッチングを行い，最適なマッチングでのr.m.s.d.値を算出する。これが所定のしきい値以内であれば，ＳＡとｄj を対応付け木構造中のｄj-1 の子ノードとして登録し，最適な点の対応付けを配列に格納する。以上の処理をすべての部分集合について繰り返す。
【０１１１】
以上の方法を用いて実現可能なタンパク質立体構造の二次構造的類似性による検索システムについて述べる。
(1) タンパク質立体構造の二次構造的類似性による検索システム
図１６にその検索処理機構の構成を示す。本装置は，タンパク質の立体構造情報が登録されているデータベース１６０（図１に示すデータベース２１に相当するもの），データベース中の立体構造情報から二次構造を決定し部分構造に分割する二次構造算出部１６１（図１に示す部分構造算出処理手段１２に相当するもの），二次構造算出部１６１によって得られた結果を二次構造のタイプと構成する点の三次元座標として格納する二次構造座標テーブル１６２（図１に示す部分構造座標テーブル１３に相当するもの），ユーザの入力コマンドを読み込む入力部１６３（図１に示すデータ入力処理手段１７に相当するもの），入力されたコマンドと二次構造座標テーブルのデータに基づいて，前述した手法により類似構造を検索する検索部１６４（図１に示す類似性算出処理手段１６に相当するもの），および検索結果をグラフィカルに表示する表示部１６５（図１に示す結果出力処理手段１８に相当するもの）から構成される。以下に各部の詳細を述べる。
【０１１２】
(a) データベース１６０
タンパク質立体構造情報が格納されているデータベースである。タンパク質ごとに名前と構成する原子の三次元座標データが登録されている。タンパク質の立体構造は一本の鎖状のアミノ酸からなり，構成するアミノ酸は順序付けられている。各アミノ酸の位置をアミノ酸の構成原子の一つであるＣαの座標で代表することとし，順序付けられたアミノ酸の配列の一方の端を１番目とするとｎ個のアミノ酸からなるタンパク質は順序付けられたｎ個の座標の点集合として表される。ｉ番目（１≦ｉ≦ｎ）のアミノ酸の座標はｉ番目の座標に対応する。
【０１１３】
(b) 二次構造算出部１６１
データベースの三次元座標に基づいてタンパク質の構造を二次構造のタイプに分割し，点集合を部分集合に分割する。二次構造のタイプとその定義の例を，図１７に示す。この図１７に示す定義に従ってｉ＝１から順にｉ番目のアミノ酸がどのタイプに属するかを決定し，一連の座標のグループを一つの部分集合とする。決定された二次構造のタイプと構成するアミノ酸の座標データとを二次構造座標テーブル１６２に格納する。この作業を繰り返しｎ個のアミノ酸全てを部分集合に分割する。以上の二次構造の決定と部分集合への分割に関する処理の流れを，図１８に示す。
【０１１４】
(c) 二次構造座標テーブル１６２
二次構造座標テーブル１６２の構成例を，図１９に示す。これには，二次構造算出部１６１により決定された二次構造のタイプと二次構造を構成するアミノ酸の座標データが格納されている。この例では，部分集合Ｓ１，Ｓ２は，αヘリックスのタイプ，部分集合Ｓ３，…は，βシートのタイプに属している。
【０１１５】
(d) 入力部１６３
入力部１６３では，二次構造座標テーブル１６２およびユーザからの入力コマンドに基づいて検索キーとなるタンパク質名を読み込む。それを検索部１６４に送る。
【０１１６】
(e) 検索部１６４
検索部１６４では，入力部１６３から送られてきたキーとなるタンパク質の二次構造座標テーブル１６２に格納されているデータを読み込み，部分集合の対応付けを行い，２つの構造間の平均二乗距離の平方根（r.m.s.d.）を算出し，r.m.s.d.値がしきい値よりも小さいものを選ぶことによって類似性の高い構造を検索する。対応付けの際に前述した部分集合間の対応付けの方法を用いる。この場合，部分集合の属性は二次構造のタイプである。対応付けの候補である２つの部分集合のタイプが一致し，構造を最適にマッチングさせた時のr.m.s.d.値がしきい値以下の場合にのみ対応付けを行う。
【０１１７】
次に，対応付けられた点同士をマッチングさせ，構造全体のr.m.s.d.値を算出する。r.m.s.d.値がしきい値以下の場合類似構造として検索結果に登録する。この作業を二次構造座標テーブル１６２に格納されたタンパク質の全てに関して行い全てのデータから二次構造的に類似した立体構造を検索する。
【０１１８】
以上の検索部１６４での処理の例を，図２０に示す。
(f) 表示部１６５
検索部１６４で得られた検索結果に基づいて，類似構造を持つタンパク質名，およびキータンパク質と類似構造タンパク質の二次構造と，二次構造を構成するアミノ酸を表示する。
【０１１９】
図２１に，その出力例を示す。また，図２２に，検索したキータンパク質Ａとそれに類似する構造を持つ検索結果であるタンパク質Ｂの立体構造を示す。
図２２では，αヘリックスの部分構造をリボンのらせんで，βストランドの部分構造を矢印で，ループやターンの部分構造をチューブで示している。この結果より，キータンパク質はアミノ酸配列の順にαヘリックス，βストランド，ループ，βストランドの４つの部分構造に分割され，それぞれ部分集合ＳＡ１，ＳＡ２，ＳＡ３，ＳＡ４に対応していることがわかる。
【０１２０】
図２１に示すように，Ａ中のＳＡ１，ＳＡ２，ＳＡ４はそれぞれＢ中の矢印で示されている部分構造ＳＢ１０，ＳＢ１，ＳＢ３と類似し，３つの部分構造の空間的位置関係も類似している。Ａ中のループ部分ＳＡ３に矢印がないのは類似する部分構造がなかったことを示す。類似構造タンパク質Ｂ中の類似部分は，図２２（Ｂ）の図においてハッチングを施した部分である。
〔本発明に関連する技術の実施例〕
最初の実施例で説明した立体構造の検索システムでは，立体構造を形成する点集合間の要素の対応付けを，各集合内の点を順次対応付けていくことにより自動化した。この手法では，対応付けるべき点がない場合にｎｉｌを対応付けることによって，比較する点集合の要素の数が異なる場合でも，最適な対応付けを生成することができるようにしている。このようにして，生成された組合せの中からr.m.s.d.値が最小になる組合せを選択することにより，最良の対応付けを生成する。
【０１２１】
ここで，組合せに関する探索の枝刈りが行われない場合，それぞれの点集合の構成要素数をｍ，ｎ個とすると，生成される組合せ数はｍn 個となり，実質的に計算不可能な問題となってしまう。そこで，これらの対応付けを行う際に，各点集合の要素間の距離などの幾何学的関係，r.m.s.d.値，ｎｉｌの個数などのしきい値条件，また，構成要素の属性（タンパク質の場合，アミノ酸の種類など）を考慮することによって最適な組合せを生成するようにしている。どのような条件下でも高速に処理する手法を確立することは困難であるが，場合により，さらに計算時間の高速化を図ることができることがある。
【０１２２】
本実施例では，類似構造の抽出，検索のキーとなる立体構造の形状に注目し，検索などの処理の一層の高速化を可能とする。
図２３に本実施例を適用する対象を説明するための直線的構造と非直線的構造の例を示す。
【０１２３】
図２３（Ａ）に示すように，立体構造の両端の２点が最も遠い距離にあるような構造を直線的構造と呼ぶ。一方，図２３（Ｂ）に示すように，両端の２点が最も遠い距離ではない構造を非直線的構造と呼ぶ。本実施例は，図２３（Ａ）に示すような直線的構造を持つ立体構造に対して適用できる方式であり，さらに高速な検索処理等を可能とするものである。
【０１２４】
本実施例では，立体構造を形成する点集合Ａ，Ｂ間の要素の対応付けを行う際，点集合Ａの空間的な大きさや構成要素の数などに応じて，点集合Ｂを分割し，対応付けの候補となる点の部分集合を求めてから対応付けを行うことによって，効率良く組合せを生成する。以下において，対応付けの候補となる部分集合を求める手段について述べる。
【０１２５】
(1) 点集合Ａの構成要素数に応じた順序付けられた点集合Ｂの分割
図２４は，点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【０１２６】
点集合Ａの要素数ｍに応じた探索空間の大きさを設定し，その大きさで順序付けられた点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図る。図２４の例では，点集合Ａの要素数５の２倍の大きさ１０を探索空間の大きさとして設定し処理を行っている。
【０１２７】
図２５にその点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す。
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，以下の処理を行う。
【０１２８】
処理１：点集合Ａの要素数ｍを求める。
処理２：点集合Ｂ′の大きさを設定する関数ｆ（ｘ）により，Ｂ′の大きさ（ｆ（ｍ））を設定する。
【０１２９】
処理３：点集合Ｂを分割する。
(a) ｊ＝ｉ＋ｆ（ｍ）−１
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点ａ1 とｂi を対応付けた後，点集合Ａ，Ｂ′の残りの各要素の対応付けを行う。
【０１３０】
処理５：ｂj が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
ｂj が点集合Ｂの最後の要素ではない時，ｉ＝ｉ＋１にして処理３に戻る。
【０１３１】
(2) 点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割１
図２６に示すように，点集合Ａの両端の２点の距離ｄを求め，この距離ｄにより点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図る。特にこの手法は，次の探索空間に移る際，前の探索空間内で得られた解の位置を考慮して次の探索空間を設定することによって，探索空間が重なることにより同じ解を何度も計算してしまうことを避けた手法である。
【０１３２】
図２７は，点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，以下の処理を行う。
【０１３３】
処理１：点集合Ａ，Ｂの各点間の距離を計算し距離テーブル（図示省略）を作成する。
処理２：点集合Ａの最初と最後の点（ａ1 ，ａm ）の距離を距離テーブルより求め，ｄとする。
【０１３４】
処理３：点集合Ｂを分割する。
(a) ｂi （ｉ＝１から）との距離がｄ±αで，かつｍ≦ｊ−ｉ≦２ｍを満たすｂj のうちｊが最大のものを距離テーブルから求める。
【０１３５】
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点集合Ａ，Ｂ′の各要素の対応付けを行う。
処理５：ｂi が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
【０１３６】
処理６：ｂi が点集合Ｂの最後の要素ではない時
▲１▼点集合Ａ，Ｂ′の点が対応付けられた時，
ａ1 と対応付けられた点をｂk とする時，ｉ＝ｋ＋１として処理３に戻る。
【０１３７】
▲２▼点集合Ａ，Ｂ′の点が対応付けられなかった時，
ｉ＝ｉ＋１として処理３に戻る。
(3) 点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割２
図２８に示すアルゴリズムのように，点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序付けられた点集合Ｂの分割を行うこともできる。この例でも点集合Ａの両端の２点の距離を求め，この距離により点集合Ｂを分割し探索空間を縮小することによって，計算時間の高速化を図っている。また，次の探索空間に移る際，探索のキーとなる点集合Ａの要素数を考慮して次の探索空間を設定することによって，探索空間が重なり同じ解を何度も計算してしまうことを避けている。
【０１３８】
順序付けられた点集合Ａ＝｛ａ1 ，…，ａm ｝，Ｂ＝｛ｂ1 ，…，ｂi ，…，ｂj ，…，ｂn ｝と点集合Ｂの部分集合Ｂ′において，
処理１：点集合Ａ，Ｂの各点間の距離を計算し距離テーブル（図示省略）を作成する。
【０１３９】
処理２：点集合Ａの最初と最後の点（ａ1 ，ａm ）の距離を距離テーブルより求め，ｄとする。
処理３：点集合Ｂを分割する。
【０１４０】
(a) ｂi （ｉ＝１から）との距離がｄ±αで，かつｍ≦ｊ−ｉ≦２ｍを満たすｂj のうちｊが最大のものを距離テーブルから求める。
(b) 点集合Ｂ′＝｛ｂi ，ｂi+1 ，…，ｂj-1 ，ｂj ｝
処理４：点集合Ａ，Ｂ′の各要素の対応付けを行う。
【０１４１】
処理５：ｂi が点集合Ｂの最後の要素の時，終了。
ｂi が点集合Ｂの最後の要素ではない時，ｉ＝ｊ−ｍ＋１にして処理３に戻る。
【０１４２】
以上により，立体構造を形成する点同士を対応付ける際，立体構造の探索空間を分割してから点同士の対応付けを行うため，短時間に点同士を対応付けることができるようになる。
【０１４３】
本実施例による分子構造を重ね合わせて表示するシステムについても，最初に説明した実施例の場合と同様な構成で実現することができる。ただし，図１に示す組合せ生成処理手段１４による対応付け方法が異なる。
【０１４４】
具体例を説明するために，タンパク質Trypsin のアミノ酸（残基）配列を図２９（Ａ）に，Elastaseのアミノ酸配列を図２９（Ｂ）に示す。図２９はＰＤＢに登録されているアミノ酸配列を抜粋したものである。図２９に示したアミノ酸配列番号は，ＰＤＢに記載されているアミノ酸に対して単純に１から番号をふったものであるので本来のアミノ酸番号とは異なっているが，以降の説明では図に示したアミノ酸番号を使用することにする。
【０１４５】
図２９に示したTrypsin ，Elastaseはセリンプロテアーゼと呼ばれるタンパク質分解酵素の仲間で，活性部位にヒスチジン，セリン，アスパラギン酸が不可欠な酵素である。これらの酵素の基質特異性は全く異なるが，構造および触媒機構などの点で類似していることから進化的には一群の酵素であろうと考えられている。
【０１４６】
図３０（Ａ）に，Trypsin のヒスチジン活性部位（３６−４１）をプローブとして，Elastaseのヒスチジン活性部位を検索した結果を示す。この結果によると，Trypsin の活性部位３６−４１に対して，Elastaseの４１−４６が対応付けられたことがわかる。
【０１４７】
また，図３０（Ｂ）に，Trypsin のセリン活性部位（１７５−１７９）をプローブとして，Elastaseのセリン活性部位を検索した結果を示す。この結果によると，Trypsin の活性部位１７５−１７９に対して，Elastaseの１８６−１９０が対応付けられたことがわかる。これらの結果は，生化学的な実験で得られた結果と合致するものである。
【０１４８】
このように，本装置によってプローブとなる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベースからr.m.s.d.値が最小となる対応付けが算出できるため，対応付けられた部分を重ね合わせて表示することによって物質の最適な重ね合わせ表示を実現することができる。
【０１４９】
例えば，新薬の開発のように求める機能を持つ物質を開発する場合などには，物質の機能と構造の相関関係を解明するため，類似な立体構造を持つ物質を多数参照する必要が生じる。そのため，データベースから立体構造が類似した物質を簡単に取り出せる立体構造の検索システムが必要になるが，前述した例と同様に高速な検索システムを構成することができる。
【０１５０】
先に説明した実施例の手法により，組合せ生成処理手段１４によって効率よく要素の組合せを生成し，類似性算出処理手段１６によって類似する立体構造をデータベース２１から抽出する。そして，結果出力処理手段１８により，類似性算出処理手段１６の結果に基づいて，類似な部分をアミノ酸配列名，およびアミノ酸番号で表し，類似性の尺度としてr.m.s.d.値を表示する。
【０１５１】
このように，本装置によってプローブ（検索キー）となる物質の立体構造を指定することによって，物質の立体構造を格納したデータベース２１からr.m.s.d.値が最小となる類似構造を検索することができる。
【０１５２】
【発明の効果】
以上説明したように，本発明によれば，立体構造を形成する点同士を自動的に重ね合わせることができるため，グラフィックシステムにより立体構造を自動的に重ね合わせて表示することや，立体構造が類似した構造をデータベースから自動的に検索することが可能になる。また，機能データベースを生成し，新しい物質の機能を予測することが可能になる。したがって，新薬の開発やタンパク質の研究等に寄与するところが大きい。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の原理説明図である。
【図２】本発明に関係するr.m.s.d.値の算出方法を示す図である。
【図３】順序づけられていない点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図４】順序付けられていない点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図５】順序づけられた点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図６】順序付けられた点集合ＡとＢの対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図７】部分的に対応付けられた点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図８】幾何学的制約による候補の絞り込みを説明するための図である。
【図９】ｎｉｌ数を制限した点集合ＡとＢの対応付け説明図である。
【図１０】タンパク質の例を示す図である。
【図１１】本発明の実施例による検索結果の例を示す図である。
【図１２】本発明の実施例による検索結果の例を示す図である。
【図１３】立体構造検索結果の例を示す図である。
【図１４】集合ＡとＢの部分集合の対応付け説明図である。
【図１５】集合ＡとＢの部分集合の対応付けアルゴリズムの例を示す図である。
【図１６】本発明の実施例に係る検索処理機構の説明図である。
【図１７】タンパク質の二次構造のタイプの例とその定義説明図である。
【図１８】二次構造の決定と部分集合への分割の処理の例を示す図である。
【図１９】二次構造座標テーブルの構成例を示す図である。
【図２０】図１６に示す検索部での処理説明図である。
【図２１】タンパク質Ａのキーとした類似構造検索の出力例を示す図である。
【図２２】図２１に示す検索したタンパク質の立体構造を示す図である。
【図２３】本実施例を適用する対象を説明するための直線的構造と非直線的構造の例を示す図である。
【図２４】点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【図２５】点集合Ａの構成要素数に応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
【図２６】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割の例を説明するための図である。
【図２７】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの分割アルゴリズムを示す図である。
【図２８】点集合Ａの空間的な大きさに応じた順序づけられた点集合Ｂの他の分割アルゴリズムを示す図である。
【図２９】アミノ酸配列の例を示す図である。
【図３０】本実施例による検索結果の例を示す図である。
【符号の説明】
１０ 処理装置
１１ 制御部
１２ 部分構造算出処理手段
１３ 部分構造座標テーブル
１４ 組合せ生成処理手段
１５ 重ね合わせ算出処理手段
１６ 類似性算出処理手段
１７ データ入力処理手段
１８ 結果出力処理手段
１９ 機能データベース生成処理手段
２０ 機能予測処理手段
２１ データベース
２２ 入力装置
２３ 表示装置
２４ 機能データベース
Claims (4)
- タンパク質の二つの立体構造に関するデータを計算機により処理し，これらの二つの立体構造を重ね合わせる立体構造処理装置であって，
タンパク質の立体構造に関するデータが登録されたデータベース(21)と，
前記データベース (21) に登録されているデータおよびユーザからの指示情報を読み込むデータ入力処理手段(17)と，
前記データ入力処理手段 (17) が読み込んだデータに基づき，タンパク質の二つの立体構造について，タンパク質を構成する各アミノ酸を単位としアミノ酸の属性を有しアミノ酸配列番号に従った順序関係を持ちかつ点としての座標を有する要素の集合として記述されたデータを各々取得し，前記タンパク質の二つの立体構造についての集合間で各要素を対応付ける際に，集合の中から新たに対応付ける候補要素に関して，既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の距離関係もしくは既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の角度関係またはそれらの双方の集合間での差異に応じ対応付けを制約する幾何学的制約による候補の絞り込み，および対応付けられた各要素の間の距離と候補要素の間の距離の全体の平均の値の制限または対応する要素が存在しないことを示すｎｉｌの数の制限に関する所定のしきい値条件による候補の絞り込み，およびアミノ酸の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約およびしきい値条件およびアミノ酸の属性を満たす新たに対応が付けられる要素を組み入れて対応付けられた要素とし対応付けられた要素の組合せを生成する組合せ生成処理手段(14)と，
前記組合せ生成処理手段 (14) により生成された対応付けられた要素の組合せの複数の中から集合間で対応付けられた各要素の間の距離の平均が最も小さくなる組合せを探し出して，タンパク質の二つの立体構造の最もよく一致する重ね合わせのための位置と方向を算出する重ね合わせ算出処理手段(15)と，
前記重ね合わせ算出処理手段 (15) により算出された結果に基づいてタンパク質の二つの立体構造を重ね合わせて表示する結果出力処理手段(18)とを備えた
ことを特徴とする立体構造処理装置。 - タンパク質の立体構造に関するデータが格納されたデータベース(21)を備え，指定された立体構造を検索キーとして前記データベース(21)を検索することにより，該データベース(21)中から類似した立体構造を抽出する立体構造処理装置であって，
前記データベース(21)に登録されているデータおよびユーザからの検索キーとなる立体構造の指示情報を読み込むデータ入力処理手段(17)と，
前記データ入力処理手段 (17) が前記データベース (21) から読み込んだデータに基づき，前記データベース (21) に登録されているタンパク質の立体構造と前記検索キーとなる立体構造との二つの立体構造の類似性の判定のために前記二つの立体構造について，タンパク質を構成する各アミノ酸を単位としアミノ酸の属性を有しアミノ酸配列番号に従った順序関係を持ちかつ点としての座標を有する要素の集合として記述されたデータを各々取得し，前記タンパク質の二つの立体構造についての集合間で各要素を対応付ける際に，集合の中から新たに対応付ける候補要素に関して，既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の距離関係もしくは既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の角度関係またはそれらの双方の集合間での差異に応じ対応付けを制約する幾何学的制約による候補の絞り込み，および対応付けられた各要素の間の距離と候補要素の間の距離の全体の平均の値の制限または対応する要素が存在しないことを示すｎｉｌの数の制限に関する所定のしきい値条件による候補の絞り込み，およびアミノ酸の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約およびしきい値条件およびアミノ酸の属性を満たす新たに対応が付けられる要素を組み入れて対応付けられた要素とし対応付けられた要素の組合せを生成する組合せ生成処理手段(14)と，
前記組合せ生成処理手段 (14) により生成された対応付けられた要素の組合せの複数の中から集合間で対応付けられた各要素の間の距離の平均が最も小さくなる組合せを探し出し，探し出した結果をもとに前記二つの立体構造の類似性を算出し，算出した類似性の結果を用いて前記データベース (21) に登録されているタンパク質の各立体構造から前記検索キ ーとなる立体構造に最も類似性の高い立体構造を選び出す類似性算出処理手段(16)と，
前記類似性算出処理手段 (16) により選び出された類似性の高い立体構造を検索結果として出力する結果出力処理手段(18)とを備えた
ことを特徴とする立体構造処理装置。 - タンパク質の立体構造に関するデータが格納されたデータベース(21)を備え，指定されたある機能を発現する立体構造をもとに，それに類似する機能を発現する立体構造を前記データベース(21)中から抽出して収集し，タンパク質の機能と関連する立体構造に関するデータが格納された機能データベース (24) を生成する立体構造処理装置であって，
前記データベース(21)に登録されているデータおよびユーザからのある機能を発現する立体構造の指示情報を読み込むデータ入力処理手段(17)と，
前記データ入力処理手段 (17) が読み込んだデータに基づき，前記データベース (21) に登録されているタンパク質の立体構造と前記ある機能を発現する立体構造との二つの立体構造の類似性の判定のために前記二つの立体構造について，タンパク質を構成する各アミノ酸を単位としアミノ酸の属性を有しアミノ酸配列番号に従った順序関係を持ちかつ点としての座標を有する要素の集合として記述されたデータを各々取得し，前記タンパク質の二つの立体構造についての集合間で各要素を対応付ける際に，集合の中から新たに対応付ける候補要素に関して，既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の距離関係もしくは既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の角度関係またはそれらの双方の集合間での差異に応じ対応付けを制約する幾何学的制約による候補の絞り込み，および対応付けられた各要素の間の距離と候補要素の間の距離の全体の平均の値の制限または対応する要素が存在しないことを示すｎｉｌの数の制限に関する所定のしきい値条件による候補の絞り込み，およびアミノ酸の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約およびしきい値条件およびアミノ酸の属性を満たす新たに対応が付けられる要素を組み入れて対応付けられた要素とし対応付けられた要素の組合せを生成する組合せ生成処理手段(14)と，
前記組合せ生成処理手段 (14) により生成された対応付けられた要素の組合せの複数の中から集合間で対応付けられた各要素の間の距離の平均が最も小さくなる組合せを探し出し，探し出した結果をもとに前記二つの立体構造の類似性を算出し，算出した類似性の結果を用いて前記データベース (21) に登録されているタンパク質の各立体構造から前記ある機能を発現する立体構造に類似性の高い立体構造を選び出す類似性算出処理手段(16)と，
前記類似性算出処理手段 (16) により選び出された類似性の高い立体構造を収集し，その収集した立体構造に関するデータを，前記ユーザからの指示情報によって指定された機能に対応させて格納することにより前記機能データベース(24)を生成する機能データベース生成処理手段(19)とを備えた
ことを特徴とする立体構造処理装置。 - タンパク質の機能と関連する立体構造に関するデータが格納された機能データベース(24)を備え，指定されたあるタンパク質の立体構造をもとに，その立体構造が発現する機能を予測する立体構造処理装置であって，
前記機能データベース(24)に登録されているタンパク質の立体構造に関するデータおよびユーザから指定されたタンパク質の立体構造の指示情報を読み込むデータ入力処理手段(17)と，
前記データ入力処理手段 (17) が読み込んだデータに基づき，前記機能データベース(24)に登録されているタンパク質の立体構造と前記指定されたタンパク質の立体構造との二つの立体構造の類似性の判定のために前記二つの立体構造について，タンパク質を構成する各アミノ酸を単位としアミノ酸の属性を有しアミノ酸配列番号に従った順序関係を持ちかつ点としての座標を有する要素の集合として記述されたデータを各々取得し，前記タンパク質の二つの立体構造についての集合間で各要素を対応付ける際に，集合の中から新たに対応付ける候補要素に関して，既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の距離関係もしくは既に対応付けられた複数要素と候補要素との間の角度関係またはそれらの双方の 集合間での差異に応じ対応付けを制約する幾何学的制約による候補の絞り込み，および対応付けられた各要素の間の距離と候補要素の間の距離の全体の平均の値の制限または対応する要素が存在しないことを示すｎｉｌの数の制限に関する所定のしきい値条件による候補の絞り込み，およびアミノ酸の属性による候補の絞り込みを行い，これらの幾何学的制約およびしきい値条件およびアミノ酸の属性を満たす新たに対応が付けられる要素を組み入れて対応付けられた要素とし対応付けられた要素の組合せを生成する組合せ生成処理手段(14)と，
前記組合せ生成処理手段 (14) により生成された対応付けられた要素の組合せの複数の中から集合間で対応付けられた各要素の間の距離の平均が最も小さくなる組合せを探し出し，探し出した結果をもとに前記二つの立体構造の類似性を算出し，算出した類似性の結果を用いて前記機能データベース (24) に登録されているタンパク質の各立体構造から前記指定されたタンパク質の立体構造に類似性の高い立体構造を選び出す類似性算出処理手段(16)と，
前記類似性算出処理手段 (16) により選び出された類似性の高い立体構造が発現する機能を前記機能データベース (24) から取得し，前記指定されたタンパク質の立体構造が発現する機能であるとして予測し，その機能および機能部位に関する情報を出力する機能予測処理手段(20)とを備えた
ことを特徴とする立体構造処理装置。
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