JP3860667B2

JP3860667B2 - Vitamin-containing composition

Info

Publication number: JP3860667B2
Application number: JP22791298A
Authority: JP
Inventors: 正槙野; 潤一菊田; 義幸宮澤
Original assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1998-08-12
Publication date: 2006-12-20
Anticipated expiration: 2015-09-28
Also published as: JPH0995447A; JPH11130674A; JP3119801B2

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ビタミンＣ類を生理活性成分として含む組成物、および前記組成物を用いた造粒物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ビタミンＣ（アスコルビン酸）を含む粒剤は、種々の方法、例えば、混合、練合、造粒、乾燥、整粒および篩過工程を含む押出し造粒法により、顆粒剤として製造されている。これらの工程のうち、造粒工程、特にダイスからの造粒物の排出性（押出し性）は、顆粒の生産性および品質を支配する重要な工程である。すなわち、排出性は粒剤の特性、単位時間当たりの収量（処理能力）、品質に大きな影響を及ぼし、造粒物の排出性が低いと、ダイスの温度が上昇して品質低下が生じるだけでなく、造粒時間が長くなることにともなって単位時間当たりの収量（処理能力）の低下を招き、著しい場合には造粒不能となる。従って、造粒性、すなわち造粒物の排出性を向上させるため、界面活性剤などの潤滑剤を添加することが一般に行なわれている。
【０００３】
一方、アスコルビン酸は、水分の存在により変色することが知られている。そのため、ビタミンＣを含有する製剤の製造においては水分の厳密な管理が必要であり、水を透過しない包装材で包装することが要求される。また、アスコルビン酸は、他の成分との配合により変化しやすいため、前記潤滑剤などの添加によりアスコルビン酸が変色する場合が多い。そのため、ビタミンＣ含有製剤では、アスコルビン酸の安定性に留意しながら、製剤を設計し製造する必要がある。
【０００４】
さらに、アスコルビン酸の強い酸味、アスコルビン酸カルシウムの苦みなどを遮蔽するため、ビタミンＣを含有する粒剤では、糖類などの甘味剤が添加されている。また、高カロリー摂取を制限している患者への投与においては、甘味剤として低カロリーの甘味剤、例えば、マンニトール、キシリトール、ソルビトールなどの糖アルコールが使用されている。さらに、不快な味の矯味を必要とする場合には、糖アルコールの他に、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウムなどの高甘味度の甘味剤を少量添加している。しかし、これらの低カロリー甘味剤を用いて押出し造粒すると、ダイスからの排出性、造粒物同士の付着や製造装置に対する造粒物の付着などの点から生産性が低下し、押出し造粒に適さない場合がある。また、生産性は良好であっても、アスコルビン酸の安定性が低下し粒剤が着色するなどの問題が生じ、製造した粒剤の特性、および味を含めて服用感を損う場合が多い。
【０００５】
糖アルコールに属するエリスリトールに関し、特開昭６３−２３０６２７号公報には、エリスリトールを有効成分とする脳圧および眼圧降下剤が開示され、特開平１−２６８６２７号公報には、取り扱い性、吸湿などによる経時変化がなく、外観が良好な組成物を得るため、Ｌ−リジン、ビタミンＢ₁などの薬剤成分をメソ−エリスリトールの結晶中に含有させた薬剤成分固定化組成物が開示されている。しかし、この組成物を得るためには、薬剤成分を添加したエリスリトールの飽和水溶液からエリスリトールの結晶を析出させる必要があるため、生産性が大きく損われる。
特開平１−２６８６２８号公報には、吸湿などの変質がなく、化学的に安定であり、薬剤臭や薬剤味を改善するため、ビタミンＡ，ビタミンＢ₁などの薬剤を含む固形製剤の表面に、メソ−エリスリトールを主成分とする被覆剤の被覆層を形成した被覆固形製剤が開示されている。特開平５−２７１０５４号公報には、ビタミンＣ、ビタミンＥなどの薬効成分と、砂糖、澱粉糖、糖アルコールなどの糖類と、前記糖類粒子が湿る程度の水分を含む混合物を打錠し、口腔内での崩壊性、溶解性が高く、適度な機械的強度を有する錠剤を得ることが開示されている。この先行文献の実施例１には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、ｄ−α−トコフェロールなどを薬効成分とし、キシリトールを糖類とした錠剤が記載されている。
しかし、これらの先行文献には、ビタミンＣ類の安定化については記載されていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、ビタミンＣ類を安定に含有する組成物を提供することにある。
本発明の他の目的は、ビタミンＣ類を含んでいても、その安定性を損うことなく、高い押出し造粒性で造粒物を円滑かつ効率よく製造する上で有用な組成物を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、糖アルコールなどの他の製剤成分を含むにも拘らず、押出し造粒性の高い組成物を提供することにある。
本発明の別の目的は、前記組成物を用いて造粒物を連続的に効率よく高い収率で得ることができる方法を提供することにある。
本発明のさらに別の目的は、簡便な方法でビタミンＣ類を安定化できる方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意検討の結果、（１）ビタミンＣ類とエリスリトール（すなわち、メソ−エリスリトール）を含む組成物、および（２）ビタミンＣ類、エリスリトールおよびビタミンＥ類を含む組成物（以下、（１）および（２）を本発明組成物と総称することがある）においては、押出し造粒性が高められ、さらにビタミンＣ類が安定化されることを見いだし、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、（１）本発明のビタミンＣ含有組成物は、ビタミンＣ類およびエリスリトールを含んでいる。また、（２）本発明のビタミン含有組成物は、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含んでいる。この組成物において、（３）エリスリトールの割合は、組成物全体の１０〜９０重量％程度であってもよく、（４）ビタミンＣ類は遊離のアスコルビン酸とアスコルビン酸アルカリ土類金属塩とで構成されていてもよい。前記組成物は、（５）さらに、甘味料を含んでいてもよい。
（６）本発明の押出し造粒用組成物は、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含んでおり、この組成物は、（７）さらに、結合剤又は賦形剤を含んでいてもよい。
本発明の方法では、（８）ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含む組成物を練合して押出し造粒することにより造粒物を製造する。
さらに、本発明の他の方法では、（９）エリスリトールを共存させることによりビタミンＣ類を安定化させる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
ビタミンＣ類には、アスコルビン酸（Ｌ−アスコルビン酸、Ｄ−アスコルビン酸）、アスコルビン酸塩が含まれ、アスコルビン酸塩としては、例えば、アスコルビン酸アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩、カルシウム塩など）などが挙げられる。ビタミンＣ類は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。酸味の強いアスコルビン酸はアスコルビン酸塩（アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウムなど）、特にアスコルビン酸アルカリ土類金属塩と併用することが好ましい。両者を併用する場合、アスコルビン酸とアスコルビン酸塩との割合は、広い範囲で選択でき、例えば、遊離のアスコルビン酸／アスコルビン酸塩（アルカリ土類金属塩など）＝３０／７０〜９０／１０（重量％）、好ましくは４０／６０〜８０／２０（重量％）、さらに好ましくは５０／５０〜７０／３０（重量％）程度である。
【００１０】
ビタミンＣ類の本発明組成物に対する配合割合は、１０〜９０重量％、好ましくは１５〜８０重量％である。
【００１１】
ビタミン含有組成物に含まれるビタミンＥ類には、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどのビタミンＥ同族体とその誘導体（例えば、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）が含まれる。これらのビタミンＥ類は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
ビタミンＣ類とビタミンＥ類とを併用する場合、両者の配合の割合は、安定性、押出し造粒性などを損わない限り広い範囲で選択でき、例えば、前者／後者＝１／９９〜９９／１（重量％）、好ましくは３０／７０〜９５／５（重量％）、さらに好ましくは５０／５０〜９０／１０（重量％）程度である。
【００１２】
本発明組成物の特色は、ビタミンＣ類を安定化させるとともに押出し造粒性を高めるため、ビタミンＣ類とエリスリトールとを組み合わせる点にある。エリスリトールとの組み合わせにより、他の糖アルコール類に比べてビタミンＣ類を高度に安定化でき、経時変化や着色を大きく低減できるとともに、押出し造粒性を高めることができる。エリスリトールは、溶解潜熱が大きく清涼感が得られ、吸湿性が低いなどの多くの特徴を有する糖アルコールであり、ノンカロリー甘味剤でもある。そのため、服用感を改善でき、カロリー制限している人に適している。
【００１３】
本発明組成物におけるエリスリトールの割合は、ビタミンＣ類の製剤の製造性（造粒性）および安定性を改善できる範囲で選択でき、例えば、本発明組成物全体の１０〜９０重量％、好ましくは１０〜７５重量％程度であり、３０〜７０重量％程度である場合が多い。また、ビタミンＣ類に対するエリスリトールの割合は、例えば、ビタミンＣ類１００重量部に対して、１〜１０００重量部、好ましくは５〜５００重量部、さらに好ましくは１０〜４００重量部程度である。また、ビタミンＣ類とビタミンＥ類とで構成されたビタミン成分１００重量部に対するエリスリトールの量は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類との割合によって選択できるが、上記と同様の範囲から選択する場合が多い。
【００１４】
ビタミンＣ含有組成物及びビタミン含有組成物において、前記のようにアスコルビン酸は強い酸味を呈し、アスコルビン酸アルカリ金属塩、アスコルビン酸アルカリ土類金属塩は、不快な味（渋味、エグ味をともなう苦味）を呈する。そのため、遊離のアスコルビン酸及び／又はアスコルビン酸塩を用いる場合には、甘味料を用いるのが好ましい。甘味料としては、ショ糖の甘味度を１としたとき甘味度５０〜１，０００、好ましくは１００〜５００程度の甘味度を有する高甘味度の甘味料を用いて矯味（マスキング）するのが有用である。高甘味度の甘味料には、例えば、アスパルテーム、ペリラルチン、ヒロズルチン、サッカリン、サッカリンナトリウム、ズルチン、ヘキシルクロロナマラミド、シクロヘキシルスルファミン酸ナトリウム、グリチルリチン酸又はその塩（グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ジナトリウムなどのアルカリ金属塩）などが含まれる。好ましい高甘味度の甘味料には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸ジナトリウムなどが含まれる。これらの甘味料は単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
このような高甘味度の甘味料は低カロリーであり、エリスリトールもノンカロリー甘味剤である。そのため、エリスリトールと高甘味度の甘味料を用いた製剤や組成物は、カロリー摂取を制限している人に適している。また、高甘味度の甘味料により酸味や苦みなどをマスキングできるため、本発明組成物は、エリスリトールによる清涼感とともに、違和感をともなうことなく容易に服用できる。
【００１５】
高甘味度の甘味料の使用量は、例えば、前記ビタミンＣ類１００重量部に対して、０．０１〜１００重量部、好ましくは０．０５〜１０重量部、さらに好ましくは０．１〜５重量部程度である。高甘味度の甘味料の使用量は、本発明組成物全体に対して、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜１．５重量％、さらに好ましくは０．１〜１重量％程度である。
【００１６】
なお、ビタミンＣ類の安定性及び造粒性を損わない限り、通常の甘味料、例えば、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノースなどの砂糖類；ブドウ糖、麦芽糖（マルトース）、粉飴、水飴、異性化糖（果糖）などの澱粉糖類；乳糖、異性化乳糖（ラクチュロース）、還元乳糖（ラクチトール）などの乳糖類；蜂蜜糖類；エリスリトール以外の糖アルコール類（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、マルチトール、キシリトールなど）などを併用してもよい。
【００１７】
本発明組成物は、必要に応じて、前記ビタミン成分以外の生理活性成分を含んでいてもよい。このような活性成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、Ｌ−パントテン酸、Ｄ−パントテン酸、リボフラビン又はその誘導体（例えば、酪酸リボフラビンなど）、チアミン、フルスチルアミンおよびこれらの塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など）などのビタミン剤、鎮痛剤、解熱鎮痛剤、解熱剤、鎮咳去啖剤、健胃消化剤、鎮静剤、鎮痙剤、強心剤、抗ヒスタミン剤、糖尿病治療剤、肝疾患治療剤、潰傷治療剤、血圧降下剤、ホルモン剤、抗生物質、サルファ剤、精神神経用剤、抗てんかん剤、漢方薬エキス、制酸剤［水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム［例えば、ノイシリン（商品名）］、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト［例えば、アルカマック（商品名）］、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物［例えば、クムライト（商品名）］など］、粘膜保護剤（スクラルファートなど）、ミネラル類、アミノ酸類などが挙げられる。
【００１８】
さらに、本発明組成物は、担体や添加物を含んでいてもよい。担体としては、例えば、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース［アビセル（商品名）など］、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、アルファー化デンプン、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチルセルロースカルシウム［カルメロースカルシウム、例えば、ＥＣＧ５０５（商品名）］、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム［例えば、アクジゾル（商品名）］などの崩壊剤などが挙げられる。なお、エリスリトールは、前記賦形剤として使用してもよい。これらの担体のうち、少なくとも賦形剤および結合剤が繁用され、崩壊剤を併用する場合も多い。
添加剤としては、例えば、着香剤、着色剤、安定化剤、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤、崩壊延長剤などが挙げられる。なお、ビタミンＣ類の安定性を損わない限り、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリプロピレンオキサイド−ポリエチレンオキサイドブロック共重合体［プルロニック（商品名）など］などの非イオン系界面活性剤などの界面活性剤を用いてもよい。
【００１９】
なお、本発明において、組成物とは、最終的な製剤および製剤製造途上の組成物の両者を含有するものである。
本発明組成物は、粉粒状の結合剤などを用いる圧密造粒機などの乾式造粒機を利用した乾式造粒法、転動造粒機、撹拌造粒機、流動造粒機、噴霧造粒機、遠心転動造粒機、転動流動造粒機などの湿式造粒機を利用して、溶媒（アルコールなどの有機溶媒、特に水などの安全性の高い溶媒）を用いて造粒する湿式造粒法などにより造粒してもよいが、特に、ビタミンＣ類およびエリスリトールを含む組成物、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類およびエリスリトールを含む組成物は、押出し造粒用組成物として有用である。この組成物は、ビタミンＣ類を安定に含有しているとともに、低カロリーの糖アルコールに属するエリスリトールを含むにも拘らず、押出し造粒性が高い。そのため、押出し造粒により、造粒物を円滑かつ効率よく生産することができる。
【００２０】
押出し造粒は、慣用の方法、例えば、前記組成物を練合し、所定の孔径を有するダイスを備えた押出し造粒機から練合物を押出すことにより行なうことができる。前記組成物の練合は、溶媒を用いて行なわれる。溶媒としては、ビタミンＣ類の安定性を損わない溶媒、例えば、水、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、エステル類、ケトン類、エーテル類などの有機溶媒を使用してもよい。好ましい溶媒には、安全性の高い溶媒、例えば、水、アルコール（特にエタノール）及び水／アルコール混合溶媒が含まれる。特に、水／アルコール混合溶媒を用いる場合が多い。
溶媒の使用量は、組成物における成分の種類と量などに応じて選択でき、例えば、組成物全体１００重量部に対して２〜５０重量部、好ましくは３〜３０重量部程度であり、５〜２０重量部程度である場合が多い。
【００２１】
エリスリトールを含む組成物を練合して押出し造粒すると、練合物の流動性、ダイスからの排出性が高く、造粒物同士の付着、製造装置に対する造粒物の付着を抑制できる。また、エリスリトールの溶解潜熱が大きいため、押出し過程での温度上昇を抑制でき、ビタミンＣ類の劣化を抑制しつつ、造粒物を連続的に工業的に生産性よく得ることができ、均一な特性を有する造粒物を高い収率で得ることができる。さらに、他の糖アルコールに比べてエリスリトールは吸湿性が小さいため、製剤や組成物においてビタミンＣ類を安定化する上でも有利である。
【００２２】
ダイスから押出された造粒物は、通常乾燥することにより粒剤としての顆粒を得ることができる。造粒物は、必要に応じて、整粒、篩過してもよい。また、造粒物は、必要に応じて前記賦形剤、結合剤や崩壊助剤を添加して混合し、打錠して圧縮成形することにより錠剤としてもよく、造粒物で構成された粒剤をカプセルに充填することによりカプセル剤としてもよい。
【００２３】
本発明の方法では、前記エリスリトールを共存させることによりビタミンＣ類を安定化でき、ビタミンＣ類の劣化による着色が発生するのを有効に防止できる。エリスリトールの共存形態は特に制限されず、例えば、必要に応じて前記甘味料、担体および添加剤の少なくとも１つの成分とともに、粉末状又は粒状のビタミンＣ類と粉末状又は粒状のエリスリトールとの粉粒状混合物であってもよく、さらには必要に応じて前記甘味料、担体および添加剤のうち少なくとも１つの成分とともに、ビタミンＣ類とエリスリトールとが一体化した固形剤（例えば、前記ビタミンＣ含有組成物や造粒物など）であってもよい。好ましい形態では、ビタミンＣ類とエリスリトールとが固形剤に均一に配合されている。ビタミンＣ類の安定化（着色防止）において、エリスリトール類の使用量は前記と同様であり、甘味料、担体や添加剤は、前記本発明組成物と同様に使用できる。
【００２４】
【発明の効果】
本発明組成物では、エリスリトールを用いているため、ビタミンＣ類を安定に含有させることができ、劣化にともなう着色などが著しく抑制できる。また、ビタミンＣ類の安定性を損うことなく、高い押出し造粒性で造粒物を円滑かつ効率よく連続的に製造できる。さらに、糖アルコールに属するエリスリトールを含むにも拘らず、押出し造粒性が高い。そのため、前記ビタミン含有組成物を用いることにより、造粒物を効率よく高い収率で得ることができる。
さらに、本発明の方法では、エリスリトールを共存させるという簡単な方法で、ビタミンＣ類を確実かつ有効に安定化できる。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
実施例１および比較例１〜３
表１に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。なお、活性成分および添加剤を練合機（パウレック（株）製，バーチカルグラニュレータ）に仕込み、実施例１、比較例１および３では５０％エタノール水溶液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合し、比較例２ではプルロニックＦ−６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］と５０％エタノール水溶液との混合液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合し、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて６０ｒｐｍで造粒した。押出された造粒物同士の付着および装置に対する付着性を目視で観察するとともに、造粒開始時および終了時のダイスの温度差および造粒に要する時間を測定した。なお、付着性は次の基準で評価した。

また、得られた造粒物を真空乾燥機で乾燥した後、造粒物の重量を測定し、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物を採取し、乾燥した後、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）を測定した。また、前期と後期の造粒物の崩壊時間を、第１２改正日本薬局方の崩壊試験法に準じて測定し、下記式から崩壊時間変化度を算出した。なお、比較例１の造粒物では、試験容器に付着し、３０分経過後も崩壊しなかったため、崩壊時間変化度は０．９９以上とした。
【数１】

さらに、実施例１および比較例１〜３で得られた造粒物を、ＥＲＨ（水分活性）１０〜１５％に調製した後、瓶に詰めて密栓し、４０℃および５０℃で４週間保存した。そして、当初の造粒物に対する４週間経過後の造粒物の色差（△Ｅ）を測定し、下記の基準で評価した。

結果を表１に示す。
【００２６】
【表１】

表１より明らかなように、比較例１ではダイス温度が大きく上昇し、造粒物同士および装置に対する付着が認められた。また、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も大きく、造粒時間の経過に伴なって造粒物の特性が大きく変化する。さらに、保存によっても色差（△Ｅ）が大きくなり、着色しやすい。また、比較例２では、界面活性剤（プルロニックＦ−６８）を用いているため、付着性が低減し、造粒物の排出性は良好であるものの、ダイスの温度上昇および造粒過程での崩壊時間変化度が大きい。さらに、保存によって色差（△Ｅ）が極めて大きくなり、着色しやすい。さらに、比較例３では、ダイスの温度変化および付着性が小さいものの、保存によって色差（△Ｅ）が一番大きく、着色しやすい。また、比較例３の造粒物は保存により顆粒同士の付着が認められた。
これに対して、実施例１では、ダイスの温度変化、付着性、造粒過程での色差および崩壊時間変化率が小さく、保存によっても色差（△Ｅ）が小さく、殆ど着色しない。そのため、実施例１では、安定性に優れた粒剤を連続的に製造でき、生産性が高い。
【００２７】
実施例２、比較例４および比較例５
表２に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。なお、実施例２および比較例４では、酢酸トコフェロールを除く活性成分および添加剤を練合機（パウレック（株）製，バーチカルグラニュレータ）に仕込み、酢酸トコフェロールをエタノールで希釈した液を添加した後、５０％エタノール水溶液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合した。また、比較例５では酢酸トコフェロールおよびプルロニックＦ−６８［ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール］を除く活性成分および添加剤を練合機に仕込み、酢酸トコフェロールをエタノールで希釈した液を添加した後、プルロニックＦ−６８と５０％エタノール水溶液との混合液を用いて３００ｒｐｍで２分間練合した。次いで、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて６０ｒｐｍで造粒した。押出された造粒物同士の付着および装置に対する付着性を目視で観察するとともに、得られた造粒物を真空乾燥機で乾燥した後、実施例１と同様にして、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。なお、付着性は次の基準で評価した。
−：付着性がない
＋：付着性がある
さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物について、実施例１と同様にして、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）および前期と後期の造粒物の崩壊時間を測定し、崩壊時間変化度を算出した。
さらに、実施例２、比較例４および５で得られた造粒物を、ＥＲＨ（水分活性）１０〜１５％に調製した後、瓶に詰めて密栓し、４０℃および５０℃で４週間保存し、当初の造粒物に対する４週間経過後の造粒物の色差（△Ｅ）を測定し、下記の基準で評価した。

結果を表２に示す。
【００２８】
【表２】

表２より明らかなように、比較例４ではダイス温度が大きく上昇し、造粒物の排出量も少なく、造粒物同士および装置に対する付着が認められた。また、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も大きく、造粒時間の経過に伴なって造粒物の特性が大きく変化する。さらに、保存によっても色差（△Ｅ）が大きくなり、着色しやすい。また、比較例５では、界面活性剤（プルロニックＦ−６８）を用いているため、造粒物の排出性は比較的良好であるものの、ダイスの温度上昇および付着性が大きく、造粒過程での色差および崩壊時間変化度も比較的大きい。さらに、保存によって色差（△Ｅ）が極めて大きくなり、着色しやすい。
これに対して、実施例２では、造粒物の排出性が大きく、ダイスの温度変化、付着性、造粒過程での色差および崩壊時間変化率が小さく、保存によっても色差（△Ｅ）が小さく、殆ど着色しない。そのため、実施例２では、安定性に優れた粒剤を連続的に製造でき、生産性が高い。
【００２９】
実施例３〜６および比較例６
表３に示す成分を用い、押出し造粒法により造粒物を得た。すなわち、表３に示す活性成分および添加剤を練合機に仕込み、５０％エタノール水溶液を用いて練合し、０．６ｍｍφのダイスを有する円筒押出し造粒機（菊水製作所（株）製，ＲＧ−Ｃ１２５）を用いて造粒した。なお、エリスリトールの含有量は、組成物全体の０％（比較例６）、１０重量％（実施例３）、３０重量％（実施例４）、５０重量％（実施例５）、７０重量％（実施例６）である。そして、実施例１と同様にして、１分間当たりの造粒物の排出量と、造粒物１ｋｇ当たりの温度変化を算出した。また、得られた造粒物の味について、酸味を中心としてパネラーにより下記の基準で評価した。

さらに、造粒開始後１分（前期）と造粒終了直前（後期）に造粒物について、実施例１と同様にして、前期と後期の造粒物の色差（△Ｅ）を測定した。結果を表３に示す。
【００３０】
【表３】

表３より明らかなように、エリスリトールの量が増加するにつれて、造粒物の排出量が増加し、ダイス温度の上昇が抑制され、生産性が向上する。また、エリスリトールの量が増加するにつれて、味（酸味）も改善される。さらに、エリスリトールの添加により造粒過程での色差（着色）が小さくなり、均一で安定なビタミンＣ含有組成物が得られる。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a composition containing vitamin C as a physiologically active ingredient, and a method for producing a granulated product using the composition.
[0002]
[Prior art]
Granules containing vitamin C (ascorbic acid) are produced as granules by various methods, for example, extrusion granulation methods including mixing, kneading, granulating, drying, sizing and sieving steps. Among these processes, the granulation process, particularly the dischargeability (extrudability) of the granulated product from the die, is an important process that governs the productivity and quality of the granule. In other words, the discharge has a great influence on the characteristics of the granule, the yield per unit time (processing capacity), and the quality. If the discharge of the granulated material is low, the temperature of the die rises and the quality decreases. In addition, as the granulation time becomes longer, the yield per unit time (processing capacity) is reduced, and in a significant case, granulation becomes impossible. Therefore, a lubricant such as a surfactant is generally added to improve the granulation property, that is, the dischargeability of the granulated product.
[0003]
On the other hand, ascorbic acid is known to change color due to the presence of moisture. Therefore, in the manufacture of a preparation containing vitamin C, it is necessary to strictly control moisture, and packaging with a packaging material that does not transmit water is required. In addition, ascorbic acid is likely to change when blended with other components, so that ascorbic acid is often discolored by the addition of the lubricant and the like. For this reason, it is necessary to design and manufacture a vitamin C-containing preparation while paying attention to the stability of ascorbic acid.
[0004]
Furthermore, in order to shield the strong sour taste of ascorbic acid and the bitterness of calcium ascorbate, sweeteners such as saccharides are added to granules containing vitamin C. Moreover, in administration to patients who restrict high-calorie intake, low-calorie sweeteners such as sugar alcohols such as mannitol, xylitol, and sorbitol are used as sweeteners. Furthermore, when an unpleasant taste masking is required, a small amount of a sweetener with a high sweetness degree such as aspartame, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate is added in addition to the sugar alcohol. However, when extruding and granulating using these low calorie sweeteners, productivity decreases due to the discharge from the dies, adhesion between the granules and adhesion of the granulated product to the production equipment, and extrusion granulation. May not be suitable. In addition, even if the productivity is good, problems such as a decrease in the stability of ascorbic acid and coloring of the granules occur, and the feeling of taking is often impaired including the characteristics and taste of the manufactured granules. .
[0005]
Regarding erythritol belonging to sugar alcohol, JP-A-63-230627 discloses a brain pressure and intraocular pressure-lowering agent containing erythritol as an active ingredient, and JP-A-1-268627 discloses handling properties, moisture absorption, etc. L-lysine, vitamin B to obtain a composition having a good appearance without change over time ₁ A drug component-immobilized composition is disclosed in which a drug component such as is contained in meso-erythritol crystals. However, in order to obtain this composition, it is necessary to precipitate erythritol crystals from a saturated aqueous solution of erythritol to which a drug component has been added, so that productivity is greatly impaired.
In JP-A-1-268628, vitamin A, vitamin B are used for improving chemical odor and taste without chemical alteration such as moisture absorption and chemical stability. ₁ A coated solid preparation in which a coating layer of a coating agent mainly composed of meso-erythritol is formed on the surface of a solid preparation containing a drug such as is disclosed. JP-A-5-271054 discloses a tablet containing a mixture containing medicinal ingredients such as vitamin C and vitamin E, saccharides such as sugar, starch sugar, and sugar alcohol, and water such that the saccharide particles are moistened. It is disclosed to obtain a tablet having high disintegration property and solubility in the oral cavity and having appropriate mechanical strength. Example 1 of this prior document describes a tablet containing ascorbic acid, sodium ascorbate, d-α-tocopherol and the like as medicinal ingredients and xylitol as a saccharide.
However, these prior literatures do not describe stabilization of vitamin Cs.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
An object of the present invention is to provide a composition containing vitamin Cs stably.
Another object of the present invention is to provide a composition useful for smoothly and efficiently producing a granulated product with high extrusion granulation property without impairing its stability even if it contains vitamin Cs. There is to do.
Still another object of the present invention is to provide a composition having high extruding granulation property despite containing other formulation components such as sugar alcohol.
Another object of the present invention is to provide a method capable of continuously and efficiently obtaining a granulated product with a high yield using the composition.
Still another object of the present invention is to provide a method capable of stabilizing vitamin Cs by a simple method.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
As a result of diligent studies to achieve the above object, the present inventors have (1) a composition containing vitamin Cs and erythritol (ie, meso-erythritol), and (2) vitamins C, erythritol and vitamin E. In a composition containing (hereinafter, (1) and (2) may be collectively referred to as the composition of the present invention), it has been found that extrusion granulation is improved and vitamin Cs are further stabilized. The present invention has been completed.
[0008]
That is, (1) the vitamin C-containing composition of the present invention contains vitamin Cs and erythritol. (2) The vitamin-containing composition of the present invention contains vitamins C, vitamins E and erythritol. In this composition, the ratio of (3) erythritol may be about 10 to 90% by weight of the whole composition, and (4) vitamin C is composed of free ascorbic acid and alkaline earth metal ascorbate. It may be configured. The composition may further include (5) a sweetener.
(6) The composition for extrusion granulation of the present invention contains vitamins C, vitamins E and erythritol, and the composition may further contain (7) a binder or an excipient. .
In the method of the present invention, (8) a granulated product is produced by kneading and extruding and granulating a composition containing vitamin Cs, vitamin Es and erythritol.
Furthermore, in another method of the present invention, (9) vitamin C is stabilized by the coexistence of erythritol.
[0009]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Vitamin Cs include ascorbic acid (L-ascorbic acid, D-ascorbic acid) and ascorbate. Examples of ascorbate include alkali metal ascorbate (for example, sodium salt and potassium salt). And alkaline earth metal salts of ascorbic acid (eg, magnesium salts, calcium salts, etc.). Vitamin Cs can be used alone or in combination of two or more. Ascorbic acid having a strong acidity is preferably used in combination with ascorbate (sodium ascorbate, calcium ascorbate, etc.), in particular, an alkaline earth metal salt of ascorbate. When both are used in combination, the ratio of ascorbic acid and ascorbate can be selected within a wide range. For example, free ascorbic acid / ascorbate (such as an alkaline earth metal salt) = 30/70 to 90/10 ( % By weight), preferably 40/60 to 80/20 (% by weight), more preferably about 50/50 to 70/30 (% by weight).
[0010]
The compounding ratio of vitamin C to the composition of the present invention is 10 to 90% by weight, preferably 15 to 80% by weight.
[0011]
Vitamin Es included in the vitamin-containing composition include vitamin E homologues such as α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, δ-tocopherol and derivatives thereof (for example, tocopherol acetate, tocopherol succinate, tocopherol succinate) Calcium). These vitamin Es can be used alone or in combination of two or more.
When vitamins C and vitamins E are used in combination, the blending ratio of the two can be selected within a wide range as long as stability, extrusion granulation property, etc. are not impaired. For example, the former / the latter = 1/99 to 99 / 1 (% by weight), preferably 30/70 to 95/5 (% by weight), more preferably about 50/50 to 90/10 (% by weight).
[0012]
The feature of the composition of the present invention is that vitamin C is combined with erythritol in order to stabilize vitamin C and enhance extrusion granulation. By combining with erythritol, vitamin Cs can be highly stabilized as compared with other sugar alcohols, aging and coloring can be greatly reduced, and extrusion granulation can be enhanced. Erythritol is a sugar alcohol having many characteristics such as a large latent heat of dissolution, a refreshing feeling and low hygroscopicity, and is also a non-caloric sweetener. Therefore, the feeling of taking can be improved, and it is suitable for people who have calorie restriction.
[0013]
The ratio of erythritol in the composition of the present invention can be selected within a range that can improve the manufacturability (granulating property) and stability of the preparation of vitamin C, for example, 10 to 90% by weight of the total composition of the present invention, preferably It is about 10 to 75% by weight, and often about 30 to 70% by weight. Moreover, the ratio of erythritol with respect to vitamin Cs is 1-1000 weight part with respect to 100 weight part of vitamin C, for example, Preferably it is 5-500 weight part, More preferably, it is about 10-400 weight part. The amount of erythritol with respect to 100 parts by weight of the vitamin component composed of vitamin C and vitamin E can be selected depending on the ratio of vitamin C and vitamin E, but may be selected from the same range as above. Many.
[0014]
In the vitamin C-containing composition and the vitamin-containing composition, ascorbic acid exhibits a strong acidity as described above, and the ascorbic acid alkali metal salt and the ascorbic acid alkaline earth metal salt have an unpleasant taste (with astringent taste and a delicious taste. Bitterness). Therefore, when using free ascorbic acid and / or ascorbate, it is preferable to use a sweetener. As a sweetener, when the sweetness of sucrose is 1, the sweetness is 50 to 1,000, preferably a high sweetness having a sweetness of about 100 to 500 is used for masking. Useful. Examples of high-sweetness sweeteners include aspartame, perilartin, herozultin, saccharin, sodium saccharin, dulcin, hexylchloronamaramid, sodium cyclohexylsulfamate, glycyrrhizic acid or salts thereof (alkaline such as dipotassium glycyrrhizinate and disodium glycyrrhizinate). Metal salts). Preferred high intensity sweeteners include aspartame, saccharin, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate and the like. These sweeteners can be used alone or in combination of two or more.
Such high sweetness sweeteners are low calorie and erythritol is also a non-caloric sweetener. Therefore, preparations and compositions using erythritol and a high-intensity sweetener are suitable for people who have restricted caloric intake. In addition, since the sourness and bitterness can be masked by a sweetener having a high sweetness level, the composition of the present invention can be easily taken with a refreshing feeling due to erythritol and without feeling uncomfortable.
[0015]
The amount of the sweetener with high sweetness used is, for example, 0.01 to 100 parts by weight, preferably 0.05 to 10 parts by weight, and more preferably 0.1 to 5 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the vitamin Cs. About parts by weight. The amount of high-intensity sweetener used is 0.01 to 2% by weight, preferably 0.05 to 1.5% by weight, more preferably 0.1 to 1% by weight, based on the entire composition of the present invention. Degree.
[0016]
As long as the stability and granulation property of vitamin C are not impaired, normal sweeteners such as sugars such as sucrose, fructooligosaccharide, palatinose; glucose, maltose, maltose, starch syrup, Starch saccharides such as fructose (fructose); lactose such as lactose, isomerized lactose (lactulose), reduced lactose (lactitol); honey saccharides; sugar alcohols other than erythritol (for example, D-sorbitol, D-mannitol, multi Toll, xylitol, etc.) may be used in combination.
[0017]
The composition of the present invention may contain a physiologically active ingredient other than the vitamin ingredient as necessary. Examples of such active ingredients include nicotinic acid, nicotinic acid amide, L-pantothenic acid, D-pantothenic acid, riboflavin or a derivative thereof (for example, riboflavin butyrate), thiamine, furstilamine, and salts thereof (for example, Vitamins, analgesics, antipyretic analgesics, antipyretic drugs, antitussive expectorants, gastric digestives, sedatives, antispasmodics, cardiotonics, antihistamines, diabetes, etc. Therapeutic agent, liver disease therapeutic agent, anti-ulcer agent, antihypertensive agent, hormone agent, antibiotics, sulfa drugs, neuropsychiatric agent, antiepileptic agent, herbal medicine extract, antacid [magnesium hydroxide, aluminum hydroxide, sulfuric acid Aluminum, magnesium aluminate metasilicate [for example, Neusilin (trade name)], aluminate silicate Nesium, synthetic hydrotalcite [for example, Alkamak (trade name)], coprecipitation product of aluminum hydroxide and sodium hydrogen carbonate [for example, cumlite (trade name)], etc., mucosal protective agent (for example, sucralfate), mineral And amino acids.
[0018]
Furthermore, the composition of the present invention may contain a carrier and an additive. Examples of the carrier include corn starch, talc, crystalline cellulose [Avicel (trade name), etc.], excipients such as magnesium stearate, light anhydrous silicic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, L-cysteine; starch, pregelatinized starch , Gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, pullulan, dextrin, etc .; carboxymethylcellulose calcium [carmellose calcium such as ECG505 (trade name) ], Low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium [for example, Akjisol (trade name)] It is below. Erythritol may be used as the excipient. Of these carriers, at least excipients and binders are frequently used, and a disintegrant is often used in combination.
Examples of the additive include flavoring agents, coloring agents, stabilizers, adsorbents, preservatives, wetting agents, antistatic agents, and disintegration extenders. As long as the stability of vitamin C is not impaired, anionic surfactants such as sodium alkyl sulfate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene fatty acid ester, polyoxyethylene castor oil derivative, polypropylene oxide-polyethylene oxide A surfactant such as a nonionic surfactant such as a block copolymer [Pluronic (trade name), etc.] may be used.
[0019]
In addition, in this invention, a composition contains both the final formulation and the composition in the middle of formulation manufacture.
The composition of the present invention comprises a dry granulation method using a dry granulator such as a compacting granulator using a granular binder, a tumbling granulator, a stirring granulator, a fluid granulator, a spray granulator. Granulation using solvents (organic solvents such as alcohol, especially safe solvents such as water) using wet granulators such as granulators, centrifugal tumbling granulators, and rolling fluid granulators May be granulated by a wet granulation method or the like, and in particular, compositions containing vitamin Cs and erythritol, compositions containing vitamin Cs, vitamin Es and erythritol are useful as extrusion granulation compositions. It is. This composition contains vitamin Cs in a stable manner and has high extrudate granulation properties despite containing erythritol belonging to a low-calorie sugar alcohol. Therefore, the granulated product can be produced smoothly and efficiently by extrusion granulation.
[0020]
Extrusion granulation can be performed by a conventional method, for example, by kneading the composition and extruding the kneaded product from an extrusion granulator equipped with a die having a predetermined pore diameter. The kneading of the composition is performed using a solvent. As a solvent, you may use the solvent which does not impair the stability of vitamin C, for example, organic solvents, such as water, alcohols (methanol, ethanol, isopropanol, etc.), esters, ketones, ethers. Preferred solvents include highly safe solvents such as water, alcohols (especially ethanol) and water / alcohol mixed solvents. In particular, a water / alcohol mixed solvent is often used.
The amount of the solvent used can be selected according to the type and amount of the components in the composition, and is, for example, about 2 to 50 parts by weight, preferably about 3 to 30 parts by weight with respect to 100 parts by weight of the whole composition. Often about 20 parts by weight.
[0021]
When a composition containing erythritol is kneaded and extruded and granulated, the fluidity of the kneaded product and the discharge from the die are high, and adhesion between the granulated products and adhesion of the granulated product to the production apparatus can be suppressed. Moreover, since the dissolution latent heat of erythritol is large, the temperature rise in the extrusion process can be suppressed, and the granulated product can be obtained continuously industrially with high productivity while suppressing the deterioration of vitamin Cs. A granulated product having characteristics can be obtained in a high yield. Furthermore, since erythritol is less hygroscopic than other sugar alcohols, it is advantageous in stabilizing vitamin Cs in formulations and compositions.
[0022]
The granulated product extruded from the die is usually dried to obtain granules as granules. The granulated product may be sized and sieved as necessary. The granulated product may be a tablet by adding the above-mentioned excipient, binder and disintegration aid as necessary, mixing, tableting and compression molding, and the granulated product was composed of the granulated product. Capsules may be prepared by filling capsules with granules.
[0023]
In the method of the present invention, vitamin Cs can be stabilized by the coexistence of the erythritol, and coloring due to degradation of vitamin C can be effectively prevented. The coexistence form of erythritol is not particularly limited, and for example, powdery or granular vitamin C and powdered or granular erythritol together with at least one component of the sweetener, carrier and additive as necessary. It may be a mixture, and if necessary, a solid preparation in which vitamin Cs and erythritol are integrated together with at least one of the sweetener, carrier and additive (for example, the vitamin C-containing composition) Or a granulated product). In a preferred form, vitamin Cs and erythritol are uniformly mixed in the solid preparation. In stabilizing vitamin C (preventing coloring), the amount of erythritol used is the same as described above, and sweeteners, carriers and additives can be used in the same manner as the composition of the present invention.
[0024]
【The invention's effect】
In the composition of the present invention, since erythritol is used, vitamin C can be stably contained, and coloring associated with deterioration can be remarkably suppressed. In addition, a granulated product can be produced smoothly and efficiently continuously with a high extrusion granulation property without impairing the stability of vitamin Cs. Furthermore, the extrusion granulation property is high in spite of containing erythritol belonging to sugar alcohol. Therefore, by using the vitamin-containing composition, a granulated product can be obtained efficiently and with a high yield.
Furthermore, in the method of the present invention, vitamin Cs can be reliably and effectively stabilized by a simple method in which erythritol coexists.
[0025]
【Example】
Hereinafter, the present invention will be described in more detail based on examples, but the present invention is not limited to these examples.
Example 1 and Comparative Examples 1-3
Using the components shown in Table 1, a granulated product was obtained by an extrusion granulation method. The active ingredients and additives were charged into a kneading machine (manufactured by Paulec Co., Ltd., vertical granulator), and kneaded at 300 rpm for 2 minutes using 50% aqueous ethanol in Example 1, Comparative Examples 1 and 3, In Comparative Example 2, a mixture of Pluronic F-68 [polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol] and a 50% aqueous ethanol solution was kneaded at 300 rpm for 2 minutes and has a die of 0.6 mmφ. Granulation was performed at 60 rpm using a cylindrical extrusion granulator (manufactured by Kikusui Seisakusho, RG-C125). Adhesion between the extruded granules and adhesion to the apparatus were visually observed, and the temperature difference of the dies at the start and end of granulation and the time required for granulation were measured. Adhesion was evaluated according to the following criteria.

Moreover, after drying the obtained granulated material with a vacuum dryer, the weight of the granulated material was measured, and the discharge amount of the granulated material per minute and the temperature change per 1 kg of the granulated material were calculated. Furthermore, the granulated material was collected 1 minute after the start of granulation (first period) and immediately before the end of granulation (late period), dried, and then the color difference (ΔE) between the first and second periods was measured. Moreover, the disintegration time of the granule of the first period and the latter period was measured according to the disintegration test method of the 12th revision Japanese Pharmacopoeia, and the disintegration time change degree was calculated from the following formula. In addition, in the granulated material of the comparative example 1, since it adhered to the test container and did not disintegrate even after 30-minute progress, the disintegration time change rate was 0.99 or more.
[Expression 1]

Furthermore, after preparing the granulated material obtained in Example 1 and Comparative Examples 1 to 3 to ERH (water activity) 10 to 15%, it is packed in a bottle, sealed, and stored at 40 ° C. and 50 ° C. for 4 weeks. did. And the color difference ((DELTA) E) of the granulated material after four-week progress with respect to the original granulated material was measured, and the following reference | standard evaluated.

The results are shown in Table 1.
[0026]
[Table 1]

As is apparent from Table 1, in Comparative Example 1, the die temperature increased greatly, and adhesion between the granulated products and the apparatus was recognized. In addition, the color difference and the degree of change in disintegration time during the granulation process are large, and the characteristics of the granulated product change greatly as the granulation time elapses. Furthermore, the color difference (ΔE) increases due to storage, and it tends to be colored. Moreover, in Comparative Example 2, since the surfactant (Pluronic F-68) is used, the adhesion is reduced and the granule discharge is good, but the temperature rise of the die and the granulation process The degree of change in decay time is large. Furthermore, the color difference (ΔE) becomes extremely large due to storage, and coloration is easy. Further, in Comparative Example 3, although the temperature change and adhesion of the die are small, the color difference (ΔE) is the largest due to storage, and coloring is easy. In addition, the granulated product of Comparative Example 3 was found to adhere between granules upon storage.
On the other hand, in Example 1, the die temperature change, adhesion, color difference in the granulation process and rate of change in disintegration time are small, and the color difference (ΔE) is small even after storage, and hardly colored. Therefore, in Example 1, the granule excellent in stability can be manufactured continuously, and productivity is high.
[0027]
Example 2, Comparative Example 4 and Comparative Example 5
Using the components shown in Table 2, a granulated product was obtained by an extrusion granulation method. In Example 2 and Comparative Example 4, the active ingredients and additives excluding tocopherol acetate were charged into a kneading machine (manufactured by Pauleck Co., Ltd., vertical granulator), and a solution obtained by diluting tocopherol acetate with ethanol was added. And kneading at 300 rpm for 2 minutes using a 50% aqueous ethanol solution. In Comparative Example 5, active ingredients and additives other than tocopherol acetate and Pluronic F-68 [polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol] were charged into a kneader, and tocopherol acetate was diluted with ethanol. Then, kneading was performed at 300 rpm for 2 minutes using a mixed solution of Pluronic F-68 and 50% aqueous ethanol. Subsequently, it granulated at 60 rpm using the cylindrical extrusion granulator (Kikusui Seisakusho KK-made, RG-C125) which has a 0.6 mm diameter die. While visually observing the adhesion between the extruded granules and the adhesion to the apparatus, the obtained granules were dried with a vacuum dryer, and then granulated per minute in the same manner as in Example 1. The amount of discharged product and the temperature change per kg of the granulated product were calculated. Adhesion was evaluated according to the following criteria.
-: No adhesion
+: Adhesive
Further, for the granulated product 1 minute after the start of granulation (early period) and immediately before the end of granulation (late period), in the same manner as in Example 1, the color difference (ΔE) between the previous period and the latter period and Δ The disintegration time of the granulated product was measured, and the degree of change in disintegration time was calculated.
Furthermore, the granules obtained in Example 2 and Comparative Examples 4 and 5 were adjusted to 10-15% ERH (water activity), then sealed in bottles and stored at 40 ° C. and 50 ° C. for 4 weeks. Then, the color difference (ΔE) of the granulated product after 4 weeks from the original granulated product was measured and evaluated according to the following criteria.

The results are shown in Table 2.
[0028]
[Table 2]

As is clear from Table 2, in Comparative Example 4, the die temperature increased greatly, the amount of granulated material discharged was small, and adhesion between the granulated materials and the apparatus was observed. In addition, the color difference and the degree of change in disintegration time during the granulation process are large, and the characteristics of the granulated product change greatly as the granulation time elapses. Furthermore, the color difference (ΔE) increases due to storage, and it tends to be colored. In Comparative Example 5, since the surfactant (Pluronic F-68) is used, the granule discharge is relatively good, but the temperature rise and adhesion of the die are large, and during the granulation process The color difference and the disintegration time change are relatively large. Furthermore, the color difference (ΔE) becomes extremely large due to storage, and it tends to be colored.
On the other hand, in Example 2, the dischargeability of the granulated material is large, the temperature change of the die, the adhesiveness, the color difference in the granulation process and the rate of change of the disintegration time are small, and the color difference (ΔE) even after storage. Small and hardly colored. Therefore, in Example 2, the granule excellent in stability can be manufactured continuously, and the productivity is high.
[0029]
Examples 3 to 6 and Comparative Example 6
Using the components shown in Table 3, a granulated product was obtained by an extrusion granulation method. That is, the active ingredients and additives shown in Table 3 were charged into a kneader, kneaded using a 50% aqueous ethanol solution, and a cylindrical extrusion granulator having a 0.6 mmφ die (manufactured by Kikusui Seisakusho, RG -C125). The content of erythritol is 0% (Comparative Example 6), 10% by weight (Example 3), 30% by weight (Example 4), 50% by weight (Example 5), 70% by weight of the entire composition. (Example 6). And the discharge amount of the granulated material per minute and the temperature change per 1 kg of granulated material were computed like Example 1. Moreover, about the taste of the obtained granulated material, it evaluated on the following reference | standard by the paneler centering on sourness.

Further, the color difference (ΔE) between the first and second granulations was measured in the same manner as in Example 1 for the granulated product 1 minute after the start of granulation (first half) and immediately before the end of granulation (second half). The results are shown in Table 3.
[0030]
[Table 3]

As is apparent from Table 3, as the amount of erythritol increases, the discharged amount of the granulated product increases, the rise in the die temperature is suppressed, and the productivity is improved. In addition, as the amount of erythritol increases, the taste (sour taste) improves. Furthermore, the addition of erythritol reduces the color difference (coloring) during the granulation process, and a uniform and stable vitamin C-containing composition can be obtained.

Claims

A stabilized vitamin C-containing composition for extrusion granulation, comprising vitamin Cs , vitamin Es and erythritol.

The proportion of erythritol composition of claim 1, wherein 10 to 90% by weight of the total composition.

The composition of claim 1, wherein the vitamin C is constituted by the free ascorbic acid and ascorbic acid alkaline earth metal salt.

Composition further composition of claim 1 comprising a sweetener.

Composition further binder or composition of claim 1 comprising an excipient.

A method for producing a granulated product, wherein a composition containing vitamin Cs , vitamin Es and erythritol is kneaded and extruded and granulated.