JP3868034B2

JP3868034B2 - Benzocycloalkenes, production methods and agents thereof

Info

Publication number: JP3868034B2
Application number: JP19511996A
Authority: JP
Inventors: 滋紀大川; 治内川; 考司深津; 政臣宮本
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-07-26
Filing date: 1996-07-25
Publication date: 2007-01-17
Anticipated expiration: 2016-07-25
Also published as: JPH0995475A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れたメラトニン受容体親和性を有する新規ベンゾシクロアルケン類、その製造法および剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
メラトニン（Ｎ−アセチル−５−メトキシトリプタミン）は主に脳の松果体で合成、分泌されるホルモンで、暗環境で増加し、明環境で減少する。メラトニンは色素細胞や女性生殖線に抑制的に働き、また光周期情報伝達に関与して生物時計の同調因子として作用している。それゆえメラトニンは、生殖及び内分泌障害、睡眠−覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、老化に伴う各種障害等のメラトニン活性と関連した疾患の治療に用いることが考えられている。
また、最近ではメラトニンの生成量が老化とともに減少することが明らかになっており、メラトニンの生成量を維持することにより、老化そのものを防止できるとの報告〔アンナールズオブザニューヨークアカデミーオブサイエンスイズ（Ann．N．Y．Acad．Sci．），719巻，456-460頁（1994）〕もある。しかしながら、中枢神経系の作用を期待する場合、メラトニン自体は脳内移行性が良くないため、末梢投与では有効に作用が発現しないこと〔バイオオーガニックアンドメディシナルケミストリーレターズ（Bioorg. Med. Chem. Lett.），4巻，1485頁（1994年）〕、また、生体内の代謝酵素により容易に代謝されること〔臨床検査 38巻，11号，1994年〕がそれぞれ報告されている。
【０００３】
メラトニン作用物質またはその拮抗物質として、例えばＮ−〔２−（７−メトキシナフト−１−イル）エチル〕アセトアミドなどを含む、式
【化６】

〔Ｒは低級アルキル、Ｒ₁はＨ、低級アルキル等、Ｒ₂はＨ、ハロゲン化されていてもよい低級アルキル等〕で表されるナフタレン誘導体〔特開平７−４８３３１号、EP-A-447285〕、２位がアシルアミノ基で置換されたテトラヒドロナフタレン誘導体〔特開平３−１６９８４０号、ＥＰ−Ａ−４２００６４〕が報告されている。
【０００４】
一方、エンド二重結合を持つベンゾシクロアルケン類としては、例えば以下の化合物が知られている。
1）ステロイドの合成中間体として、式
【化７】

で表される化合物〔テトラヘドロンレターズ（Tetrahedron Lett.）, 2085頁（1969）〕。
2）式
【化８】

〔Ｒは CH₃，Cl，NO₂ を示す〕で表される化合物〔ジャーナルオブケミカルソサイエティー（J. Chem. Soc.)(C), 3506頁（1971）〕。該化合物の用途についての記載はない。
3）ドーパミン受容体アンタゴニスト作用を有するテトラサイクリックスピロベンズアゼピンの中間体として、式
【化９】

〔Ｒ¹はＨ、アルキル基等、Ｒ³およびＲ⁴はＨ、低級アルコキシ基等、Ｐは保護基、ｍは０〜２を示す〕で表される化合物〔ＵＳＰ５,１５８,９４８〕。
4）抗菌、抗炎症作用を有する式
【化１０】

〔Ｒ₁はアリール等、Ｒ₂はＨ、アリール等、Ｒ₃はＨ等、Ｒ₄はアシル等、Ｒ₅は低級アルキル、Ｒ₆はＨ等、Ｒ₇はＨ、低級アルコキシ等を示す〕で表される化合物〔ＵＳＰ３,６４２,７８５〕。
5）血小板活性化因子拮抗作用を有する式
【化１１】

〔Ｒ¹はＨ、低級アルキル、Ｒ²は−ＣＨ₂ＣＯＮＲＲ⁴等、Ｒ⁴はＨ、低級アルキル、Ｒ³は低級アルコキシ等、ｍは１ないし４、ｎは１、２又は３を示す〕で表される化合物〔ＵＳＰ４,６５６,１９０〕。
しかしながら、これらの化合物とメラトニン受容体との関係については全く報告されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
メラトニンと構造を異にし、メラトニンレセプターに対する親和性に優れ、脳内移行性、代謝安定性にも優れたメラトニンアゴニストは、治療上メラトニンよりも優れた効果を期待することができる。
現状では、メラトニン受容体活性、代謝安定性、および脳内移行性等の点で十分満足できるものが見いだされていない。そこで、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、優れたメラトニン受容体作動活性または拮抗活性を有し、医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、式
【化１２】

（式中、ｍは０〜２の整数を、Ａ環は下記と同意義を示す）のベンゾシクロアルケンのベンゼン環と共役したエンド二重結合部分にカルボニルアミノＣ_2-4アルキルを有することに化学構造上の特徴を有する、式
【化１３】

〔式中、Ｒ¹は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ｒ²は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基、
Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基または置換基を有する水酸基、
Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａ環は置換されたベンゼン環、
Ｘは置換基を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基、
Ｙは結合手または置換基を有していてもよい低級アルキレン基を示す〕で表される化合物（Ｉ）またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略記することもある〕の創製に初めて成功し、さらにこの化合物（Ｉ）を含む式
【化１４】

Ｒ^1aは水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基、
Ａ^a環は置換基を有していてもよいベンゼン環、
Ｘ^aは置換基を有していてもよい低級アルキレン基、
他の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ^a）と略記することもある〕がメラトニン受容体に対する親和性、安定性などメラトニンアゴニストとしての優れた性質を有しており、医薬として十分満足できるものであることを見出し、これらの知見に基づいて、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）、
（２）Ｒ¹が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
Ｒ²が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ_1-4アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリールチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基またはＣ_6-10アリールスルホニル基で１ないし５個置換されていてもよい、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含む５ないし１０員の複素環基、
Ｒ³が（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、または（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、
Ｒ⁴が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
Ａ環が（i）ハロゲン原子、
（ii）ヒドロキシル基、
（iii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、
（iv）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を１または２個有していてもよいアミノ基、
（v）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を有していてもよいメルカプト基、
（vi）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基を有する水酸基、
（vii）Ｃ_1-6アシルアミノ基、および
（viii）Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基から選ばれる置換基１ないし３個で置換されたベンゼン環、
Ｘが（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ_1-6アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（x）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ_2-4アルキレン基、および
Ｙが結合手または（i）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよい（a）Ｃ_1-6アルキル基、（b）Ｃ_2-6アルケニル基、（c）Ｃ_2-6アルキニル基、（d）Ｃ_3-6シクロアルキル基または（e）Ｃ_6-14アリール基、（ii）ハロゲン原子、（iii）ニトロ基、（iv）シアノ基、（v）ヒドロキシル基、（vi）Ｃ_1-6アルコキシ基、（vii）アミノ基、（viii）モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（ix）ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、（x）Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基または（xi）Ｃ_6-10アリールオキシ基で１ないし３個されていてもよい直鎖状Ｃ_1-3アルキレン基である前記（１）記載の化合物、
【０００８】
（３）Ｒ¹が水素原子またはＣ_1-6アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（４）Ｒ²が（i）水素原子、（ii）ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ_6-14アリール基、または（iii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_2-6アルケニル基、Ｃ_7-11アラルキル基、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_6-10アリールオキシ基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_6-10アリール−カルボニル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基、Ｃ_6-10アリール−カルボニルオキシ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−、ジ−またはトリ−ハロゲノＣ_1-4アルキル基、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、３ないし６員環状アミノ基、Ｃ_1-3アルキレンジオキシ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基、Ｃ_1-6アルキルチオ基、Ｃ_6-10アリールチオ基、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基、Ｃ_6-10アリールスルフィニル基、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基またはＣ_6-10アリールスルホニル基で１ないし３個置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基である前記（２）記載の化合物、
（５）Ｒ³がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、アミノ基、モノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、ジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基、Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル基、カルバモイル基、モノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、ジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基、モノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、ジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリールオキシ基で１ないし５個置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（６）Ｒ⁴が水素原子またはＣ_1-6アルキル基である前記（２）記載の化合物、
（７）Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環である前記（２）記載の化合物、
（８）Ａ環が
【化１５】

〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕である前記（２）記載の化合物、
（９）Ｘがエチレン基である前記（２）記載の化合物、
（１０）Ｙが結合手またはメチレン基である前記（２）記載の化合物、
【０００９】
（１１）Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が（i）水素原子または（ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基で１ないし３個置換されていてもよい（a）Ｃ_6-14アリール基または（b）５または６員芳香族複素環基、Ｒ³が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、Ｘがエチレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である前記（１）記載の化合物、
（１２）Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基、Ｒ³が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ_2-4アルキレン基、およびＹが結合手またはメチレン基である前記（１）記載の化合物、
（１３）２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミドまたはＮ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドである前記（１）記載の化合物、
（１４）式（i）
【化１６】

〔式中、Ｘ’は前記（１）記載のＸで示される基から水素原子をひとつ取り除いた３価の基を、その他の記号は前記と同意義を示す〕または
（ii）
【化１７】

〔式中、各記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物またはその塩とカルボン酸、その塩またはその反応性誘導体、あるいはイソシアナート類とを反応させることを特徴とする前記（１）記載の化合物の製造法、
（１５）前記（１）記載の化合物を含有してなる医薬組成物、
（１６）メラトニン受容体親和性組成物である前記（１５）記載の組成物、
（１７）生体リズム調節剤である前記（１６）記載の組成物、
（１８）睡眠覚醒リズム調節剤である前記（１６）記載の組成物、
（１９）時差ボケ調節剤である前記（１１）記載の組成物、
（２０）睡眠障害治療剤である前記（１５）記載の組成物、
（２１）化合物（Ｉ^a）を含有してなるメラトニン受容体親和性組成物、および
（２２）メラトニン受容体作動組成物である前記（２１）記載の組成物などに関する。
【００１０】
上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば脂肪族炭化水素基、単環式飽和炭化水素基および芳香族炭化水素基などがあげられ、炭素数１ないし１６個のものが好ましい。具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基およびアリール基などが用いられる。
該「アルキル基」としては、例えば低級アルキル基などが好ましく、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基などが汎用される。該「アルケニル基」としては、例えば低級アルケニル基などが好ましく、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基などが汎用される。
該「アルキニル基」としては、例えば低級アルキニル基などが好ましく、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基などが汎用される。
該「シクロアルキル基」としては、例えば低級シクロアルキル基などが好ましく、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが汎用される。
該「アリール基」としては、例えばフェニル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基などが用いられ、好ましくはフェニル基などが汎用される。
なお、Ｒ^1aが二重結合を介して環に結合している場合には、Ｒ^1aは前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」から水素原子をひとつ取り除いた２価の基を示す。
【００１１】
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、カルボキシル基、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、低級アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルなどのＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、ジ−低級アルキルカルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルなどのジ−Ｃ_1-6アルキルカルバモイル基など）、モノ−アリールカルバモイル基（例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイルなどのモノ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基）、ジ−アリールカルバモイル基（例えば、ジフェニルカルバモイルなどのジ−Ｃ_6-10アリールカルバモイル基）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基）、アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなどのＣ_6-10アリールオキシ基）などが用いられる。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」は、前記の置換基を、炭化水素基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１２】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれた１種または２種、好ましくは、１個ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０員の（単環式または２環式）複素環基などがあげられる。例えば２−または３−チエニル、２−または３−フリル、１−，２−または３−ピロリル、１−，２−または３−ピロリジニル、２−，４−または５−オキサゾリル、２−，４−または５−チアゾリル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−または５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む５員複素環基、例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジニル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員複素環基、例えばインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリジニル、キノリジニル、１,８−ナフチリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、クロマニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む２環性または３環性縮合環基（好ましくは、上述の５ないし６員環基が、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含んでいてもよい５ないし６員環１ないし２個と縮合して形成される基）等が用いられる。このうち好ましくは、ベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（例えば、２−，３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、１−，２−または３−インドリル、２−，３−，４−，５−または８−キノリルなど）などがあげられる。
【００１３】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_3-6シクロアルキル基など）、低級アルキニル基（例えば、エチニル、1-プロピニル、プロパルギル等のＣ_2-6アルキニル基など）、低級アルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アラルキル基（例えばベンジル、α-メチルベンジル、フェネチル等のＣ_7-11アラルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、ナフチルなどのＣ_6-10アリール基等、好ましくはフェニル基）、低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等のＣ_1-6アルコキシ基など）、アリールオキシ基（例えば、フェノキシ等のＣ_6-10アリールオキシ基など）、低級アルカノイル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル等のＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ナフトイル等のＣ_6-10アリール−カルボニル基）、低級アルカノイルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ等のＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基など）、アリール−カルボニルオキシ基（例えば、ベンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のＣ_6-10アリール−カルボニルオキシ基など）、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等のＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−低級アルキル基（例えば、クロロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル等のモノ−，ジ−またはトリ−ハロゲノ−Ｃ_1-4アルキル基など）、オキソ基、アミジノ基、イミノ基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ等のモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ等のジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３ないし６員の環状アミノ基（例えば、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、イミダゾリル、ビラゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、ジヒドロピリジル、ピリジル、Ｎ−メチルピペラジニル、Ｎ−エチルピペラジニル等の３ないし６員の環状アミノ基など）、アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等のＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、メルカプト基、スルホ基、スルフィノ基、ホスホノ基、スルファモイル基、モノアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等のモノ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、ジアルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ,Ｎ−ジブチルスルファモイル等のジ−Ｃ_1-6アルキルスルファモイル基など）、アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ等のＣ_1-6アルキルチオ基など）、アリールチオ基（例えば、フェニルチオ、ナフチルチオ等のＣ_6-10アリールチオ基など）、低級アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル等のＣ_1-6アルキルスルフィニル基など）、アリールスルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル等のＣ_6-10アリールスルフィニル基など）、低級アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等のＣ_1-6アルキルスルホニル基など）、アリールスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のＣ_6-10スルホニル基など）などが用いられる。好ましくは、Ｃ_6-10アリール基、Ｃ_7-11アラルキル基である。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」は、前記の置換基を、複素環基の置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１４】
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを置換基として１または２個有していてもよいアミノ基などがあげられる。該「アミノ基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えば低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなどのＣ_1-6アルキル基等）、低級アルケニル基（例、２−プロペニル、２−ブテニルなどのＣ_2-6アルケニル基等）、低級アルキニル基（例、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基等）、低級シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基等）などがあげられる。該低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基は前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもので１ないし５個、好ましくは１ないし３個置換されていてもよい。
Ｒ³で示される「置換基を有する水酸基」としては、水酸基の水素原子の代わりに例えば前記「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有する水酸基があげられる。このうち、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基などを１個有する水酸基などが好ましい。該「低級アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられ、「低級アルキル基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。
【００１５】
Ａ環で示される「置換されたベンゼン環」が有する置換基およびＡ^a環で示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」が有していてもよい置換基としては、それぞれ例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル基、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有する水酸基（好ましくは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基等）、アミド基（例えば、ホルムアミド、Ｃ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセトアミドなど）、好ましくはＣ_1-6アルキル−カルボニルアミノ基など）、低級アルキレンジオキシ基（例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシなどのＣ_1-3アルキレンジオキシ基など）などがあげられる。置換基が低級アルキレンジオキシ基である場合は、隣接する２個の炭素原子とともに環を形成することが望ましい。
該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば前記のＲ³で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいメルカプト基」としては、メルカプト基の水素原子の代わりに例えば前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などを１個有していてもよいメルカプト基が用いられる。該「置換基を有していてもよいメルカプト基」が有していてもよい置換基の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基など）、複素環基等があげられ、このうち好ましくはＣ_1-6アルキル基である。該「複素環基」としては、例えば前記のＲ²で示される「複素環基」と同様のものが用いられる。
該「置換基を有する水酸基」としては、例えば前記のＲ³で示される「置換基を有する水酸基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよい低級アルコキシ基」の「低級アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基などが用いられる。該「低級アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基と同様のもの、好ましくはアリール基等が同様の個数用いられる。
【００１６】
前記「置換されたベンゼン環」は、例えば前記の置換基等をベンゼン環の置換可能な位置に１ないし３個有し、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよいベンゼン環」は、例えば前記の置換基等をベンゼン環の置換可能な位置に１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換されたベンゼン環」および「置換基を有していてもよいベンゼン環」としては、例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチルなど）およびＣ_1-6アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）から選ばれた１ないし３個の置換基等で置換されたベンゼン環が好ましい。中でも１〜２個のハロゲン原子またはＣ_1-6アルコキシ基、特に、１個の例えばＣ_1-3アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換されたベンゼン環が好ましい。
【００１７】
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基」の「Ｃ_2-4アルキレン基」とは、炭素数２ないし４のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基を示す。該「Ｃ_2-4アルキレン基」としては、例えば、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレンなどがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ_2-4アルキレン基である。さらに好ましくはエチレン基である。
Ｘで示される「置換基を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基」の「Ｃ_2-4アルキレン基」が有していてもよい置換基としては、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノなどのモノ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、ジ−低級アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ基など）、低級アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニルなどのＣ_1-6アルキル−カルボニル基など）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシなど）などがあげられる。好ましくは置換基を有していてもよい炭化水素基などである。
上記の「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記のＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」と同様のものなどが用いられる。
該「置換基を有していてもよいＣ_2-4アルキレン基」の「Ｃ_2-4アルキレン基」は、例えば前記の置換基を、Ｃ_2-4アルキレン基の置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは１ないし２個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合は各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１８】
ＹまたはＸ^aで示される「置換基を有していてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」としては、例えば炭素数１ないし６のアルカンから水素原子を２個除いた２価の基等を示す。該「低級アルキレン基」としては、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどのＣ_1-6アルキレン基などがあげられる。好ましくは直鎖状Ｃ_1-3アルキレン基である。
ＹまたはＸ^aで示される「置換基を有していてもよい低級アルキレン基」の「低級アルキレン基」が有していてもよい置換基としては、例えば前記「Ｃ_2-4アルキレン基」が有していてもよい置換基と同様のものが同様の個数用いられる。Ｒ⁵で示される「Ｃ_1-6アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどがあげられる。好ましくはメトキシ基である。
【００１９】
前記の式中、
Ｒ¹またはＲ^1aで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ¹またはＲ^1aは水素原子、低級アルキル基などが好ましい。特に好ましくは水素原子である。
【００２０】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基など）、アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などである。このうち、Ｃ_6-14アリール基、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロプロピルなど）などが好ましく、Ｃ_6-14アリール基がさらに好ましい。該「アリール基」、「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
【００２１】
Ｒ²で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」の好ましいものとしては、例えば２−，３−または４−ピリジル、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−インドリルなどのベンゼン環と縮合していてもよい５または６員芳香族複素環基（好ましくは単環性複素環基）などである。これらの複素環基は、例えば前記「複素環基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ²は、i）水素原子、ii）ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基またはＣ_6-10アリール基で１ないし５個それぞれ置換されていてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−チエニルなど）または iii）低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが好ましい。さらに好ましくは水素またはフェニル基などである。特に好ましくはフェニル基である。
【００２２】
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」の好ましいものとしては、例えばアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基など）、アルケニル基（例えば、ビニル、アリルなどのＣ_2-6アルケニル基など）、アルキニル基（例えば、エチニル、プロパルギルなどのＣ_2-6アルキニル基など）、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などである。このうち、低級アルキル基（例えば、メチルなどのＣ_1-6アルキル基など）、低級シクロアルキル基（例えば、シクロプロピルなどのＣ_3-6シクロアルキル基など）などがさらに好ましい。該「アルキル基」、「アルケニル基」、「アルキニル基」、「シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、ハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。
Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の置換基の好ましいものとしては、例えば i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよいアリール基などが１または２個用いられる。該「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。該「アリール基」は、例えばフェニル基などのＣ_6-10アリール基などが用いられる。該「アリール基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくは、フッ素、塩素などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）を１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ³で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」としては、例えば１ないし３個の低級アルコキシ基（例えば、メトキシなど）で置換されたフェニルアミノ基などが汎用される。
【００２３】
Ｒ³で示される「置換基を有する水酸基」の置換基の好ましいものとしては、例えば置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが用いられる。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ³で示される「置換基を有する水酸基」の好ましいものとしては、例えば１ないし３個の置換基を有していてもよい低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）などが汎用される。該「低級アルコキシ基」の置換基としては、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などが用いられる。
【００２４】
Ｒ³は置換基を有していてもよい炭化水素基が好ましい。このうち、i）置換基を有していてもよい低級アルキル基および ii）置換基を有していてもよい低級シクロアルキル基などが好ましく、置換基を有していてもよい低級アルキル基がさらに好ましい。「低級アルキル基」は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキル基などが好ましい。「低級シクロアルキル基」は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのＣ_3-6シクロアルキル基などが好ましい。該「低級アルキル基」および「低級シクロアルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基などを１ないし３個有していてもよい。Ｒ³の好ましい例としては、ハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などがあげられる。特に好ましくはハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基である。
【００２５】
Ｒ⁴は水素原子または置換基を有していてもよい低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）などが好ましい。該「低級アルキル基」は、例えば前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基（好ましくはハロゲン原子など）などを１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。Ｒ¹は、さらに好ましくは、水素原子またはＣ_1-4アルキル基（例えば、メチルなど）などであり、特に水素原子が好ましい。
【００２６】
Ａ環およびＡ^a環は、低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）およびハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環が好ましい。このうち、
【化１８】

〔式中、Ｒ⁵はＣ_1-6アルコキシ基を示す〕などのときがさらに好ましい。Ｒ⁵は好ましくはメトキシ基である。
【００２７】
Ｘは、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよいＣ_2-4アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレンなど）などが好ましい。さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）を１ないし２個有していてもよい直鎖状Ｃ_2-3アルキレン基である。Ｘはさらに好ましくは、メチル基で１ないし２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘは特に好ましくはエチレン基である。
【００２８】
Ｘ^aは、例えば置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよい低級アルキレン基（例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、ペンチレンなどのＣ_1-6アルキレン基など）などが好ましい。さらに好ましくは、低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルなどのＣ_1-6アルキル基など）を１ないし２個有していてもよい直鎖状Ｃ_2-3アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン）である。Ｘ^aはさらに好ましくは、メチル基で１ないし２個置換されていてもよいエチレン基である。Ｘ^aは特に好ましくはエチレン基である。
【００２９】
Ｙは、例えば i）結合手または ii）ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を１ないし２個有していてもよいメチレン基などが好ましい。Ｙはさらに好ましくは、結合手またはメチレン基である。特に好ましくは結合手である。
【化１９】

【００３０】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩として、例えば
Ｒ¹が水素、
Ｒ²が i）水素または ii）１ないし５個、好ましくは１ないし３個の置換基（例えば、ハロゲン原子、Ｃ_1-6アルコキシ基、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_6-10アリール基）をそれぞれ有していてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基）または５〜６員芳香族複素環基（例えば２−，３−または４−ピリジル、２−，４−または５−イミダゾリル、２−または３−チエニル）、
Ｒ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｒ⁴が水素、
Ａ環が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、
ＸがＣ_2-4アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど、好ましくはエチレン）、
Ｙが結合手またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいメチレン基（好ましくは結合手またはメチレン基）である化合物が好ましい。
また、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子、Ｃ_6-10アリール基またはＣ_6-10アリール−Ｃ_1-4アルキル基（例えばベンジル、フェネチルなど）、Ｒ³が１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁴が水素原子、Ａ環がハロゲン原子およびＣ_1-6アルコキシ基から選ばれる置換基１ないし２個で置換されたベンゼン環、ＸがＣ_2-4アルキレン基、およびＹが結合手またはメチレン基の化合物も好ましい。
【００３１】
さらに好ましくは、例えば
Ｒ¹が水素、
Ｒ²が水素またはフェニル基、
Ｒ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｒ⁴が水素、
【化２０】

Ｘがエチレン基、
Ｙが結合手である化合物である。
【００３２】
化合物（Ｉ^a）またはその塩として、例えば
Ｒ^1aが水素、
Ｒ²が i）水素または ii）１ないし５個の置換基をそれぞれ有していてもよいアリール基（例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、２−インデニル、２−アンスリルなどのＣ_6-14アリール基）または５〜６員芳香族複素環基、
Ｒ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、４,４,４−トリフルオロブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、５,５,５−トリフルオロペンチル、ヘキシル、６,６,６−トリフルオロヘキシルなど）またはＣ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、
Ｒ⁴が水素、
Ａ^a環が低級アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシなどのＣ_1-6アルコキシ基など）またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）で置換されたベンゼン環、
Ｘ^aがＣ_2-4アルキレン基（例えば、エチレン、トリメチレン、プロピレンなど）、
Ｙが結合手またはハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいメチレン基、
【化２１】

【００３３】
さらに好ましくは、例えば
Ｒ^1aが水素、
Ｒ²が水素またはフェニル基、
Ｒ³がハロゲン化されていてもよいＣ_1-3アルキル基（例えば、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、２−ブロモエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、３,３,３−トリフルオロプロピル、イソプロピルなど）、
Ｒ⁴が水素、
【化２２】

Ｘ^aがエチレン基、
Ｙが結合手、
【化２３】

【００３４】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）の具体例として、例えば、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどがあげられる。
中でも、好ましくは２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕プロピオンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕ブチルアミドなどである。
【００３５】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）の塩としては、合成中間体として用いられる塩の他、薬学的に許容可能な塩などが用いられる。例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などがあげられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩があげられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩があげられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩があげられる。
中でも薬学的に許容可能な塩が好ましく、その例としては、化合物（Ｉ）内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、例えば酢酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩があげられ、酸性官能基を有する場合には、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩などがあげられる。
【００３６】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ）と略称する）、化合物（Ｉ^a）またはその塩（以下、単に化合物（Ｉ^a）と略称する）の製造法について以下に述べる。
本発明の化合物（Ｉ）は、例えば以下の反応式で示される方法またはこれに準じた方法等により得られる。また化合物（Ｉ^a）は、例えば以下の反応式で示される方法、これに準じた方法または前記の文献テトラヘドロンレターズ，2085頁（1969）、ジャーナルオブケミカルソサイエティー（C), 3506頁（1971）、ＵＳＰ５,１５８,９４８、ＵＳＰ３,６４２,７８５、ＵＳＰ４,６５６,１９０等に記載の方法により得られる。
以下にその反応式の略図を示すが、略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。
【００３７】
【化２４】

【００３８】
【化２５】

【００３９】
式中の化合物（II）〜（XII）は、塩を形成している場合も含み、この様な塩としては、例えば化合物（I）の塩と同様のものなどが用いられる。
化合物（II）〔式中、Ｌはハロゲン原子、アルキルスルホニル基、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を示す〕は自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）, 54巻, 491頁 (1989)、57巻, 3772頁 (1992)、ブレタンオブザケミカルソサイエティーオブジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.)，55巻, 918頁 (1982)などに記載の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
Ｌで示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。Ｌで示されるアルキルスルホニル基としては、例えばＣ_1-5アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル、エタンスルホニルなど）などが挙げられる。Ｌで示されるアルキルスルホニルオキシ基としては、例えばハロゲン化されていてもよいＣ_1-5アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリクロロメタンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。Ｌで示されるアリールスルホニルオキシ基としては、例えば置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（例えばp-トルエンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシなど）などが挙げられる。
【００４０】
化合物（V）は自体公知の方法、例えばジャーナルオブオーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）, 55巻，1874頁（1990）、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティ（J. Am. Chem. Soc.）, 105巻, 3992頁（1983）、ジャーナルオブケミカルソサエティパーキントランザケーション I （J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I）, 3399頁（1988）、リービッヒアンナーレンケミー（Liebigs. Ann. Chem.）, 263頁（1987）、オーガノメタリックス（Organometallics）, 10巻，508頁（1991）、ジャーナルオブメディシナルケミストリー（J. Med. Chem.), 8巻，53頁（1965）、ＵＳＰ５,０５９,６０９などに記載の方法またはそれに準じた方法によっても製造することができる。
また、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
【００４１】
化合物（III）〔式中、Ｒ⁶は炭化水素基を示す〕は、化合物（II）と式Ｒ²ＣＨ₂ＣＯＯＲ⁶ 〔式中、Ｒ²およびＲ⁶は前記と同意義を示す〕で表されるエステル誘導体とを、塩基の存在下で反応させることにより製造される。Ｒ⁶で示される「炭化水素基」としては、例えば前記の「炭化水素基」等があげられ、そのうち低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、イソプロピルなどのＣ_1-6アルキルなど）や置換基を有していてもよいベンジル基等が好ましい。該「置換基を有していてもよいベンジル基」は、ベンジル基の置換可能な位置に１ないし３個の、例えばハロゲン原子、Ｃ_1-3アルキル等の置換基を有していてもよく、具体例としては、例えばベンジル、p-クロロベンジル、p-メチルベンジルなどが挙げられる。
化合物（II）１モルに対し該エステル誘導体を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基の使用量は、化合物（II）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。生成物（III）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４２】
化合物（IV）は、酸あるいは塩基を用いて化合物（III）のエステル基を加水分解することにより製造される。酸加水分解には、一般に塩酸、硫酸などの鉱酸類や三塩化ホウ素、三臭化ホウ素などのルイス酸類、ルイス酸とチオールまたはスルフィドの併用、トリフルオロ酢酸、p-トルエンスルホン酸などの有機酸類が用いられる。アルカリ加水分解には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムなどの金属水酸化物類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの金属炭酸塩類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ホルムアミジンなどの有機塩基類などが用いられる。これら酸および塩基は、化合物（III）１モルに対して約０.５〜１０モル、好ましくは約０.５〜３.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜６０時間、好ましくは１０分〜１２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは０〜１２０℃である。生成物（IV）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４３】
化合物（V）は、化合物（IV）を自体公知の閉環反応に付して製造される。該環化反応としては、例えば、加熱による方法、酸性物質を用いる方法、ハロゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存在下で環化させる方法、およびこれらに準じる方法などが用いられる。
加熱により閉環する場合は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えば１,２,３,４−テトラヒドロナフタレンなどの高沸点炭化水素類、ジフェニルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどの高沸点エーテル類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜１０時間である。反応温度は通常１００〜３００℃、好ましくは１００〜２００℃である。
酸性物質を用いて閉環する場合、例えばオキシ塩化リン、五塩化リン、三塩化リン、チオニルクロリド、塩酸、硫酸、ポリリン酸などの酸性物質が用いられる。化合物（IV）１モルに対して酸性物質を約０.５〜１００モル、好ましくは約５.０〜２０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、無水酢酸などの酸無水物類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００４４】
ハロゲン化剤と反応させた後、ルイス酸存在下で閉環する場合、ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、臭化チオニルなどのハロゲン化チオニル類、塩化ホスホリル、臭化ホスホリルなどのハロゲン化ホスホリル類、五塩化リン、三塩化リン、五臭化リン、三臭化リンなどのハロゲン化リン類、オキサリルクロリドなどのオキサリルハライド類、ホスゲンなどが挙げられる。化合物（IV）１モルに対してハロゲン化剤を約１.０〜３０モル、好ましくは約１.０〜１０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜１２時間、好ましくは１０分〜５時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留などの分離手段により容易に精製され、次にルイス酸と共に処理される。ルイス酸としては、例えば無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄などが挙げられる。化合物（IV）１モルに対してルイス酸を約０.１〜２０モル、好ましくは約０.２〜５.０モル用いる。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、モノクロロベンゼン、オルトジクロロベンゼン、１,２,４−トリクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１２０℃である。前記の環化反応により得られた生成物（V）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４５】
化合物（VII）は、アセトニトリルを塩基処理して生成するカルボアニオンと化合物（V）とを反応させて化合物（VI）を得、次いで脱水反応に付すことによって製造される。化合物（VII）はＥ体あるいはＺ体の配置異性体単独またはＥおよびＺ体の混合物として得られる。化合物（V）１モルに対しアセトニトリルを約１.０〜３.０モル、好ましくは約１.０〜１.３モル用いる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられ、これら塩基の使用量は化合物（V）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常−７８〜１００℃、好ましくは−７８〜５０℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４６】
脱水反応に用いられる触媒としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硫酸水素カリウム、シュウ酸、p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、三フッ化ホウ素エーテル錯体などの酸性触媒、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基性触媒などが挙げられるが、さらに例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤、アルミナ、二酸化ナトリウム、オキシ塩化リン、塩化チオニル、メタンスルホニルクロリドなどを用いてもよい。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。
【００４７】
また、化合物（VII）はアルキルホスホン酸ジエステルの塩基処理により生成するホスホナートカルボアニオンと化合物（V）とを反応させて、Ｅ体あるいはＺ体の配置異性体単独またはＥおよびＺ異性体の混合物としても得られる。アルキルホスホン酸ジエステルとしては、例えばジエチルシアノメチルホスホナートなどが用いられる。化合物（V）１モルに対しアルキルホスホン酸ジエステルを約１.０〜３.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。これら塩基の使用量は化合物（V）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モルである。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜５０時間、好ましくは１時間〜１０時間である。反応温度は通常−７８〜２００℃、好ましくは０〜１５０℃である。化合物（VII）の異性体混合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００４８】
化合物（VII）の側鎖の炭素鎖を延長する場合、公知の炭素鎖延長反応に準じて行えばよく、例えばシアノ基をアルカリ性または酸性条件下で加水分解して、カルボキシル基とした後、あるいは該カルボキシル基をエステル体に導いた後、還元反応に付してアルコール体とし、次いでハロゲン化、シアノ化を経る反応などが採用される。
【００４９】
化合物（VIII）は、化合物（VII）を還元反応に付すことにより製造される。
式中、Ｘ’は前記Ｘで示される基から水素原子をひとつ取り除いた３価の基を示す。使用される還元剤としては、例えば水素化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムなどの金属水素化物類、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物類、または水素添加触媒として例えばラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒等が用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素化物の場合、化合物（VII）１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜３.０モル、金属水素錯化合物の場合、化合物（VII）１モルに対して約１.０〜１０モル、好ましくは約１.０〜３.０モル、水素添加の場合、ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を化合物（VII）に対して約１０〜１０００重量％、好ましくは約１００〜３００重量％である。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ギ酸、酢酸などの有機酸類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。ラネーニッケルやラネーコバルト触媒を用いる際には副反応を抑えるために、さらにアンモニア等のアミン類を添加してもよい。反応時間は、用いる還元剤や触媒の活性および量によって異なるが、通常１時間〜１００時間、好ましくは１時間〜５０時間である。反応温度は通常０〜１２０℃、好ましくは２０〜８０℃である。ラネーニッケル、ラネーコバルト等の触媒を用いた場合、水素の圧力は通常１〜１００ kgf/cm² である。生成物（VIII）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５０】
化合物（IX）は、化合物（VIII）を酸処理し、異性化させることにより製造される。酸触媒としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸類、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸などの有機酸類、三フッ化ホウ素エーテル錯体などが好ましい。これら酸触媒の使用量は化合物（VIII）１モルに対し約０.０１〜１０モル、好ましくは約０.０１〜５.０モルである。本反応は無溶媒で行うか、反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１分〜１２時間、好ましくは１分〜２時間である。反応温度は通常−１０〜２００℃、好ましくは−１０〜１００℃である。生成物（IX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５１】
化合物（I）は、化合物（IX）と、カルボン酸、その塩またはその反応性誘導体とを反応させることにより行われる。該カルボン酸としては、例えば式Ｒ³−ＣＯＯＨ〔式中、Ｒ³は前記と同意義を示す〕で表される化合物があげられる。該カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハロゲン化物（例、酸塩化物、酸臭化物など）、酸アミド（例、ピラゾール、イミダゾール、ベンゾトリアゾールなどとの酸アミドなど）、酸無水物（例、無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸などのＣ_1-6脂肪族カルボン酸無水物）、酸アジド、活性エステル（例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２,４−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、６−クロロ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとのエステル、１−ヒドロキシ−１Ｈ−２−ピリドンとのエステルなど）、活性チオエステル（例、２−ピリジルチオエステル、２−ベンゾチアゾリルチオエステルなど）などが用いられる。
【００５２】
また該反応性誘導体を用いる代わりに、該カルボン酸またはその塩を適当な縮合剤の存在下、直接化合物（IX）と反応させても良い。縮合剤としては、例えばＮ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）などのＮ,Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなどのアゾライド類、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなどの脱水剤、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが用いられる。これらの縮合剤を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て進行すると考えられる。式Ｒ³−ＣＯＯＨ（Ｒ³は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（IX）１モルに対し通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。カルボン酸の反応性誘導体として酸ハロゲン化物を用いる場合は、放出されるハロゲン化水素を反応系内から除去する目的で、脱酸剤の存在下に反応を行うことができる。このような脱酸剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類などを加えておくのが望ましい。脱酸剤の使用量は、化合物（IX）１モルに対し約０.８〜５モル、好ましくは約１〜３モルである。反応時間は用いる試薬や溶媒により異なるが通常３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００５３】
また化合物（I）は、化合物（VIII）に式Ｒ³−ＣＯＯＨ（Ｒ³は前記と同意義）で表されるカルボン酸またはその反応性誘導体を加え、酸性条件下で５分〜３時間、好ましくは１０分〜１時間、０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃で撹拌した後に、前記の脱酸剤を加えてアシル化反応に付すことにより、系内で異性化を伴いながら製造することもできる。該カルボン酸またはその反応性誘導体は、化合物（VIII）１モルに対し通常約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。得られた生成物（I）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５４】
さらに、化合物（I）のうちＲ⁴がアルキル基の場合には、上記アシル化の後、対応するアルキル化剤（例えば、アルキルハライド、アルコールのスルホン酸エステルなど）を用いて、塩基の存在下アルキル化反応を行う。化合物（I）１モルに対しアルキル化剤を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられる。化合物（I）１モルに対し塩基を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜４８時間、好ましくは３０分〜６時間である。反応温度は通常−２０〜２００℃、好ましくは−１０〜１５０℃である。生成物（I）は常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５５】
化合物（I）が尿素類である場合、化合物（VIII）または化合物（IX）とイソシアナート類とを反応させることにより製造される。該イソシアナート類としては、例えば式Ｒ³'Ｎ＝Ｃ＝Ｏ〔式中、Ｒ³'は前記のＲ³からＮＨを除いた基を示す〕で表わされる化合物またはその塩が用いられる。化合物（VIII）または（IX）１モルに対して該イソシアナート類を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜２４時間、好ましくは１０分〜４時間である。反応温度は通常０〜１００℃、好ましくは０〜７０℃である。
【００５６】
化合物（X）は、化合物（V）をアルキル化反応に付し、ついで臭化水素酸で処理することによって製造される。アルキル化反応は、シクロプロピルブロミドとマグネシウムから調製されるグリニャール試薬を不活性な溶媒で希釈した後、化合物（V）と反応させる。シクロプロピルブロミドからグリニャール試薬を調製する方法は、公知の方法に準じて行えばよい。シクロプロピルブロミド１モルに対してマグネシウムを約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜８０℃である。反応の際に、少量のヨウ素を存在させてもよい。反応終了後生成したグリニャール試薬は室温で放置して反応を完結させた後、溶媒を留去、あるいは留去することなく溶媒を添加して希釈し、化合物（V）を滴下して反応させる。該グリニャール試薬１モルに対して化合物（V）を約０.４〜３.０モル、好ましくは約０.４〜１.０モル用いる。希釈に使用される溶媒としては反応が進行する限り特に限定されないが、例えばベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類、クロロトルエンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。希釈に使用される溶媒の量は、該グリニャール試薬に対し容量で約１.０〜３０倍、好ましくは約１.０〜１５倍量用いる。反応時間は通常１０分〜１０時間、好ましくは１５分〜３時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは４０〜１００℃である。生成物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。臭化水素酸の使用量は、化合物（V）１モルに対し約１.０〜３０モル、好ましくは約１.０〜５.０モルが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ギ酸、酢酸などの有機酸類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常１時間〜６０時間、好ましくは１時間〜１５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは０〜８０℃である。生成物（X）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５７】
化合物（XI）は、化合物（X）とフタルイミドカリウムとを反応させることにより製造される。フタルイミドカリウムは化合物（X）１モルに対し約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜１.５モル用いる。化合物（X）とフタルイミドカリウムとの縮合は所望により塩基の存在下、無溶媒もしくは不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基類、ピリジン、ルチジンなどの芳香族アミン類、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルモルホリンなどの第３級アミン類、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド類、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム第三ブトキシドなどの金属アルコキシド類などが挙げられ、これらの使用量は化合物（X）１モルに対し塩基を約１.０〜５.０モル、好ましくは約１.０〜２.０モル用いる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温度は通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。生成物（XI）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５８】
化合物（XII）は、化合物（X）とシアノ化合物とを反応させることにより製造される。シアノ化合物としては、例えばシアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびこれらの混合物が挙げられる。また反応系中でシアン化水素と、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属塩類とを反応させることによって調製して用いることもできる。シアノ化合物は、化合物（X）１モルに対し約０.８〜１０モル、好ましくは約１.０〜２.０モルが好ましい。本置換反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１,２−ジクロロエタン、クロロベンゼン、オルトジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。また相関移動触媒の存在下、水と水に不溶、または難溶の上記有機溶媒を用いることもできる。相関移動触媒としては、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩類、４級ホスホニウム塩類が挙げられる。相関移動触媒の使用量は、化合物（X）１モルに対し約０.００１〜１０モル、好ましくは約０.００５〜０.５モル用いる。反応時間は通常３０分〜２０時間、好ましくは３０分〜８時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１５０℃である。生成物（XII）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。
【００５９】
化合物（IX）は、化合物（XI）の保護基を脱保護することにより製造される。化合物（XI）１モルに対し、例えばメチルアミン、エチルアミンなどのアミン類、ヒドラジン、フェニルヒドラジンなどのヒドラジン類、硫化ナトリウム、硫化カリウムなどの硫化アルカリ類、塩酸、硫酸などの鉱酸類などを通常約１.０モル〜２０モル、好ましくは約１.０モル〜５.０モル用いるのが好ましい。本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばメタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１,２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどの炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。反応時間は通常３０分〜１２時間、好ましくは３０分〜５時間である。反応温度は通常０〜２００℃、好ましくは２０〜１００℃である。生成物（IX）は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することができ、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。また化合物（IX）は、化合物（VII）から化合物（VIII）を製造する操作と同様の操作により、化合物（XII）のシアノ基を還元することによっても製造される。
【００６０】
前記の化合物（VII）および化合物（VIII）の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また新実験化学講座１４（日本化学会編）２５１〜２５３頁、または第４版実験化学講座１９（日本化学会編）２７３〜２７４頁に記載の方法およびそれらに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒などにより二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
化合物（Ｉ）は置換基の種類によっては立体異性体が生ずるが、この異性体単独のみならず、それらの混合物も本発明に含まれる。
上記の反応工程において、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二以上を組み合わせて行うことによっても化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば「新実験化学講座第１４,１５巻日本化学編昭和５２，５３年発行」等に記載された方法に準じて行えばよい。
【００６１】
前記本発明の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えばホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレン基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
【００６２】
カルボキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、トリチル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
ヒドロキシル基の保護基としては、例えばＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、Ｃ_1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル、プロピオニルなど）、ベンゾイル基、Ｃ_7-10アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニルなど）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、シリル基などが用いられる。これらの基は、１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピルなど）、フェニル基、Ｃ_7-10アラルキル基（例、ベンジルなど）、ニトロ基などで置換されていてもよい。
また、これらの保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどを使用する方法、還元などが用いられる。
【００６３】
本発明の化合物（I）は、公知の手段、例えば溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、本発明の化合物（I）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナルアイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）が光学活性体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
【００６４】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）は、メラトニン受容体に対し高い親和性を示し、また毒性が低く、かつ、副作用も少ないため、安全な医薬品として有用である。
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、メラトニンアゴニストとして作用し、メラトニン受容体親和性組成物、特にメラトニン受容体作動組成物として有用であり、生体リズム調節障害などのメラトニンにより影響される可能性のある疾患、例えば睡眠覚醒リズム障害、時差ボケ（jet lag）、三交替勤務等による体調の変調、季節的憂鬱病、生殖および神経内分泌疾患、老人性痴呆、アルツハイマー病、老化に伴う各種障害（例えば、老化防止など）、脳循環障害、ストレス、てんかん、痙攣、不安、うつ病、パーキンソン病、高血圧、緑内症、癌、不眠症、糖尿病などの予防・治療に使用でき、さらに、免疫調節、向知能、精神安定または排卵調整（例、避妊）に対しても有効である。本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）は、例えば生体リズム調節剤、好ましくは睡眠障害治療剤（例えば、睡眠導入剤など）、睡眠覚醒リズム調節剤（睡眠覚醒リズム調整作用も含む）、時間帯域変化症候群、いわゆる時差ボケ（jet lag）治療剤等として用いられる。
【００６５】
本発明の化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤など、さらにはチューインガム等として、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）の本発明製剤中の含有量は、例えば剤型、投与方法、担体等により変えることができるが、通常製剤全体の約０.０１ないし１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などによっても異なるが、例えば睡眠障害治療剤として、成人に対し、経口剤として投与する場合、有効成分化合物（Ｉ）または化合物（Ｉ^a）として約０.１ないし２０mg／kg体重、好ましくは約０.２ないし１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０.５ないし１０mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。さらに他の活性成分（例えばベンゾジアゼピン系化合物であるトリアゾラム、ジアゼパム、アルプラゾラム、エスタゾラムなどのベンゾジアゼピン系薬剤、例えば脂肪酸誘導体であるブトクタミドまたはその塩などの睡眠リズム調整剤、シス−９,１０−オクタデセノアミドなどの睡眠物質など）と併用してもよい。該その他の活性成分と化合物（Ｉ）または（Ｉ^a）とを自体公知の方法にしたがって混合し、医薬組成物（例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤など）として併用すればよい。
【００６６】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられ、例えば固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などがあげられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を適宜、適量用いることもできる。
賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
溶剤としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、などの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤としては、例えばブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロールなどが挙げられる。
【００６７】
【発明の実施の形態】
本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例および実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃から３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br ：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz ：ヘルツ（Herz）
ＣＤＣｌ₃ ：重クロロホルム
ｄ₆−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド
ＮＭＲ：プロトン核磁気共鳴
【００６８】
参考例１（Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル
アルゴン雰囲気下、１,１,１,３,３,３−ヘキサメチルジシラザン（２.１９ｇ，１３.６mmol）のテトラヒドロフラン（８０ml）溶液に、ノルマルブチルリチウムヘキサン溶液（１.５６Ｍ，８.７２ml，１３.６mmol）を−７８℃で徐々に滴下した。１０分間撹拌後、反応液にアセトニトリル（０.６５ml，１２.４mmol）を滴下した。さらに２０分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−２−フェニル−１−インダノン（２.７０ｇ，１１.３mmol）のテトラヒドロフラン（１０ml）溶液を滴下して、１時間撹拌した。反応液に水を注いで徐々に室温に戻し、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をトルエン（１００ml）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（０.５ｇ）を加えて反応混合物を２時間加熱還流した。反応液を飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を再結晶して表題化合物を得た（収量０.４７ｇ，収率１６％)。
融点１１２−１１４℃（酢酸エチル／イソプロピルエーテルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.03(1H,d,J=17Hz),3.59(1H,dd,J=8.2Hz,17Hz),3.86(3H,s),4.49(1H,d,J=8.2Hz),5.69(1H,d,J=2.6Hz),6.95-7.32(8H,m)。
【００６９】
参考例２２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン塩酸塩
（Ｅ）−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）アセトニトリル（０.４５ｇ，１.７２mmol）のエタノール（３０ml）溶液に、飽和アンモニア／エタノール溶液（１０ml）およびラネーコバルト（０.３ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（５ kgf／cm²）、室温で１０時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去して、２−（６−メトキシ−２−フェニルインダン−１−イリデン）エチルアミンを得た。これを塩化水素／エタノール溶液に溶解した後、減圧下で溶媒を留去して表題化合物を得た（収量０.３ｇ，収率５８％）。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
【００７０】
参考例３４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン
アルゴン雰囲気下、マグネシウム（２.９ｇ）を懸濁させたテトラヒドロフラン（１００ml）溶液に、ブロモシクロプロパン（１４.４ｇ，１１９mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。３０分間室温で撹拌後、反応液に７−メトキシ−１−テトラロン（１５ｇ，８５.１mmol）のテトラヒドロフラン（５０ml）溶液を滴下して、２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和塩化アンモニウム水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣を酢酸（１００ml）に溶解し、２０％臭化水素酸（７５ml）を加えて反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮後、飽和重曹水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量２０ｇ，収率８４％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.00-2.15(2H,m),2.17-2.30(2H,m),2.55-2.70(4H,m),3.45(2H,t,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.94(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.83(1H,d,J=2.6Hz),7.06(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₇ＢrＯとして
計算値：Ｃ，59.80；Ｈ，6.09。
実測値：Ｃ，59.77；Ｈ，6.32。
【００７１】
参考例４２−［３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル］イソインドール−１,３−ジオン
４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびフタルイミドカリウム（７.９ｇ，４２.７mmol）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ml）中、１００℃で１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１１.８ｇ，収率９５％, オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.95(2H,m),2.12-2.27(2H,m),2.48(2H,t,J=7.7Hz),2.63(2H,t,J=7.7Hz),3.70-3.93(5H,m),5.92(1H,t,J=4.6Hz),6.67(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),7.65-7.90(4H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₁ＮＯ₃として
計算値：Ｃ，76.06；Ｈ，6.09；Ｎ，4.03。
実測値：Ｃ，76.23；Ｈ，6.23；Ｎ，3.99。
【００７２】
参考例５３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミン
２−［３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル］イソインドール−１,３−ジオン（１１.８ｇ，３４.０mmol）およびヒドラジン一水和物（５.１ｇ，０.１mol）をエタノール（１５０ml）中、１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、生じた不溶物を濾過して得られた母液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た（収量５.７ｇ，収率７７％, オイル状)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.68(2H,m),2.15-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.80(4H,m),3.80(3H,s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ₂の２Ｈはブロードで確認できない。
【００７３】
参考例６４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリル
４−（３−ブロモプロピル）−１,２−ジヒドロ−６−メトキシナフタレン（１０ｇ，３５.６mmol）およびシアン化ナトリウム（１.９２ｇ，３９.１mmol）をジメチルスルホキシド（２０ml）中、室温で１時間撹拌した。反応液に水を注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９）で精製して表題化合物を得た（収量７.５ｇ，収率９３％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.80-1.98(2H,m),2.18-2.30(2H,m),2.35(2H,t,J=7.0Hz),2.50-2.75(4H,m),3.80(3H,s),5.95(1H,t,J=4.6Hz),6.70(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₇ＮＯとして
計算値：Ｃ，79.26；Ｈ，7.54；Ｎ，6.16。
実測値：Ｃ，79.23；Ｈ，7.66；Ｎ，6.36。
【００７４】
参考例７４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミン
参考例２と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチロニトリルから表題化合物を得た（収率９０％, オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：1.30-1.60(4H,m),2.05-2.67(10H,m),3.73(3H,s),5.87(1H,t,J=4.0Hz),6.70(1H,dd,J=2.0Hz,8.1Hz),6.76(1H,d,J=2.0Hz),7.05(1H,d,J=8.1Hz)。
【００７５】
参考例８（Ｅ）−（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
６０％水素化ナトリウム（２.７１ｇ，６７.９mmol）のテトラヒドロフラン（１５０ml）懸濁液に、シアノメチルホスホン酸ジエチル（１１.５ｇ，６４.８mmol）を氷冷下で滴下した。１５分間撹拌後、反応液に６−メトキシ−１−インダノン（１０.０ｇ，６１.７mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下して反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量６．００ｇ，収率５３％)。
融点９５−９６℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.01-3.18(4H,m),3.83(3H,s),5.61(1H,t,J=2.4Hz),6.96-7.03(2H,m),7.27(1H,d,J=8.8Hz)。
【００７６】
参考例９（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
（Ｅ）−（６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル（１.６０ｇ，８.６４mmol）のエタノール（８０ml）溶液に、２Ｍアンモニア／メタノール溶液（４０ml）およびラネーコバルト（１.６ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下（４ kgf／cm²）、４０℃で３２時間、さらに７０℃で８時間攪拌した。ラネーコバルトをろ去した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１からクロロホルム：メタノール：トリエチルアミン＝９０：８：２）で精製して表題化合物を得た（収量１.４０ｇ，収率８６％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70-2.80(2H,m),2.89-2.97(2H,m),3.48(2H,d,J=6.6Hz),3.81(3H,s),5.91-6.01(1H,m),6.77(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.96(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=8.2Hz)，ＮＨ₂の２Ｈはブロードで確認できない。
【００７７】
参考例１０３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸（４.０ｇ，２２.２mmol）の酢酸（２０ml）溶液に、臭素（３.９ｇ，２４.４mmol）を１０℃で徐々に滴下した。室温で３０分間撹拌後、反応液に水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（収量５.０ｇ，収率８７％)。
融点９４−９６℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.64(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),3.87(3H,s),6.82(1H,d,J=8.6Hz),7.11(1H,dd,J=2.2Hz,8.6Hz),7.39(1H,d,J=2.2Hz),9.15(1H,br s)。
元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＢrＯ₃として
計算値：Ｃ，46.36；Ｈ，4.28。
実測値：Ｃ，46.66；Ｈ，4.21。
【００７８】
参考例１１５−ブロモ−６−メトキシ−１−インダノン
３−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸（５.０ｇ，１９.３mmol）を塩化チオニル（１０ml）と共に１時間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮して過剰の塩化チオニルを除き、得られた残査を１,２−ジクロロエタン（５０ml）に溶解した。氷冷下で、反応液に塩化アルミニウム（２.８ｇ，２０.８mmol）を１０分かけて加え、室温でさらに１時間撹拌した。反応液を氷水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄して表題化合物を得た（収量４.３ｇ，収率９２％)。
融点１４９−１５１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.63-2.71(2H,m),3.02-3.15(2H,m),3.93(3H,s),7.19(1H,s),7.70(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₉ＢrＯ₂として
計算値：Ｃ，49.82；Ｈ，3.76；Ｂｒ，33.14。
実測値：Ｃ，49.77；Ｈ，3.71；Ｂｒ，32.95。
【００７９】
参考例１２（Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例８と同様の方法により、５−ブロモ−６−メトキシ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチルから表題化合物を得た（収率７５％）。
融点１８０−１８２℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.00-3.18(4H,m),3.92(3H,s),5.63(1H,t,J=2.4Hz),6.94(1H,s),7.56(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₀ＢrＮＯとして
計算値：Ｃ，54.57；Ｈ，3.82；Ｎ，5.30；Ｂｒ，30.25。
実測値：Ｃ，54.40；Ｈ，3.96；Ｎ，5.15；Ｂｒ，30.10。
【００８０】
参考例１３（Ｅ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率９５％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70-2.80(2H,m),2.85-3.00(2H,m),3.47(2H,d,J=7.0Hz),3.90(3H,s),5.98(1H,m),6.95(1H,s),7.41(1H,s)。
【００８１】
参考例１４２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
（Ｅ）−２−（５−ブロモ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（５.０ｇ，１８.６mmol）を飽和塩化水素／エタノール（２００ml）溶液に溶解して、２時間加熱還流した。反応液を冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量４.６１ｇ，収率８１％）。
融点２４４−２４７℃（エタノールから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.89(2H,t,J=7.1Hz),3.00-3.15(2H,m),3.31(2H,s),3.92(3H,s),6.46(1H,s),7.24(1H,s),7.65(1H,s),8.16(2H,br s)。
【００８２】
参考例１５２−ベンジリデン−６−メトキシ−１−インダノン
６−メトキシ−１−インダノン（１０ｇ，６１.２mmol）、ベンズアルデヒド（７.８５ｇ，７４.０mmol）、ピペリジン（１.０５ｇ，１２.３mmol）および酢酸（４.４ｇ，７４.０mmol）をトルエン（１５０ml）中、３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧下で溶媒を留去し、水を注いで有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量１２.３ｇ，収率８０％)。
融点１３１−１３３℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.87(3H,s),3.99(2H,s),7.21(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),7.36(1H,d,J=2.6Hz),7.37-7.72(7H,m)。
【００８３】
参考例１６２−ベンジル−６−メトキシ−１−インダノン
２−ベンジリデン−６−メトキシ−１−インダノン（１２.２５ｇ，４８.９mmol）のエタノール（５００ml）溶液に、１０％含水パラジウムカーボン（１.５ｇ）を加え、反応混合物を水素雰囲気下、常温常圧で接触還元した。パラジウムカーボンをろ去した後、減圧下でろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：８）で精製して表題化合物を得た（収量１１.２６ｇ，収率９２％，オイル状)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.60-3.20(4H,m),3.39(1H,dd,J=3.8Hz,13.9Hz),3.84(3H,s),7.12-7.39(8H,m)。
【００８４】
参考例１７（Ｅ）−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例１と同様の方法により、２−ベンジル−６−メトキシ−１−インダノンおよびアセトニトリルから表題化合物を得た(収率７６％)。本化合物はこれ以上精製することなく次反応に用いた。
【００８５】
参考例１８（Ｅ）−２−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率６９％，オイル状）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.32-3.30(9H,m),3.76(3H,s),5.97(1H,t,J=6.8Hz),6.75(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),7.01(1H,d,J=2.4Hz),7.08-7.40(6H,m)。
【００８６】
参考例１９２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（２−ベンジル−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから表題化合物を得た（収率７４％）。
融点２１７−２１９℃（エタノールから再結晶）。
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.96(4H,br s),3.15(2H,s),3.79(3H,s),3.82(2H,s),6.68(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),7.06(1H,d,J=2.2Hz),7.15-7.40(6H,m),8.13(2H,br s)。
【００８７】
参考例２０（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチル６０％水素化ナトリウム（５.７ｇ，１５４mmol）のテトラヒドロフラン（１５０ml）懸濁液に、ホスホノ酢酸トリエチル（３４.６ｇ，１５４mmol）を氷冷下滴下して、水素の発生が収まり反応液が均一になるまで約２０分間撹拌した。この反応液に３−フルオロ−４−メトキシベンズアルデヒド（１９.８ｇ，１２８mmol）のテトラヒドロフラン（３０ml）溶液を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製して表題化合物を得た（収量２８.８ｇ，定量的)。
融点３９−４１℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.34(3H,t,J=7.1Hz),3.93(3H,s),4.26(2H,q,J=7.1Hz),6.30(1H,d,J=16Hz),6.96(1H,t,J=8.6Hz),7.21-7.33(2H,m),7.59(1H,d,J=16Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₂Ｈ₁₃ＦＯ₃として
計算値：Ｃ，64.28；Ｈ，5.84；Ｆ，8.47。
実測値：Ｃ，64.33；Ｈ，5.74；Ｆ，8.32。
【００８８】
参考例２１３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル
参考例１６と同様の方法により、（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）アクリル酸エチルから表題化合物を得た（定量的，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.58(2H,t,J=7.5Hz),2.88(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),4.13(2H,q,J=7.2Hz),6.82-6.98(3H,m)。
【００８９】
参考例２２３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸エチル（２９.１ｇ，１２９mmol）のエタノール（５０ml）／水（５０ml）混合溶媒に、水酸化カリウム（９.４ｇ，１６７mmol）を加え８０℃で１時間加熱撹拌した。反応液を冷却後、希塩酸水溶液に注いで生じた結晶をろ取し、これをジエチルエーテルで洗浄して表題化合物を得た（収量２４.４ｇ，収率９６％)。
融点１１６−１１９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.80-7.00(3H,m)。
元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₁₁ＦＯ₃として
計算値：Ｃ，60.60；Ｈ，5.59。
実測値：Ｃ，60.49；Ｈ，5.43。
【００９０】
参考例２３５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノン
参考例１１と同様の方法により、３−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）プロピオン酸から表題化合物を得た（収率９４％）。
融点１５２−１５４℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.70(2H,t,J=5.5Hz),3.07(2H,t,J=5.5Hz),3.91(3H,s),7.17(1H,d,J=10.3Hz),7.29(1H,d,J=10.3Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₀Ｈ₉ＦＯ₂として
計算値：Ｃ，66.66；Ｈ，5.03。
実測値：Ｃ，66.85；Ｈ，4.97。
【００９１】
参考例２４（Ｅ）−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリル
参考例８と同様の方法により、５−フルオロ−６−メトキシ−１−インダノンおよびシアノメチルりん酸ジエチルから表題化合物を得た（収率７３％）。
融点１９７−１９９℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.00-3.19(4H,m),3.91(3H,s),5.52(1H,br s),6.99-7.10(2H,m)。
【００９２】
参考例２５（Ｅ）−２−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン
参考例９と同様の方法により、（Ｅ）−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）アセトニトリルから表題化合物を得た（収率８５％，オイル状）。
【００９３】
参考例２６２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩
参考例１９と同様の方法により、（Ｅ）−２−（５−フルオロ−６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから表題化合物を得た（収率７１％）。
融点２０７−２１０℃
ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）δ：2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.00-3.17(2H,m),3.29(2H,s),3.90(3H,s),6.40(1H,s),7.27(1H,d,J=8.1Hz),7.33(1H,d,J=11.1Hz),8.15(2H,br
s)。
【００９４】
実施例１２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド
２−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン塩酸塩（０.２ｇ，０.６７mmol）およびトリエチルアミン（０.３４ｇ，３.３３mmol）のテトラヒドロフラン（２ml）およびクロロホルム（２ml）混合溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０.２８ｇ，１.３３mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。２０分間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４）で精製して表題化合物を得た（収量０.２２ｇ，収率９２％)。
融点１３８−１３９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：3.03(2H,t,J=7.2Hz),3.61(2H,q,J=7.2Hz),3.71(2H,s),3.88(3H,s),6.29(1H,br s),6.81(1H,dd,J=2.2Hz,8.4Hz),7.03(1H,d,J=2.2Hz),7.39(1H,d,J=8.4Hz),7.40(5H,s)。
元素分析値：Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，66.48；Ｈ，5.02；Ｎ，3.88。
実測値：Ｃ，66.23；Ｈ，4.90；Ｎ，3.65。
【００９５】
実施例２２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル〕アセトアミド
（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（０.４ｇ，２.１１mmol）、トリフルオロ酢酸無水物（０.５３ｇ，２.５３mmol）およびトリフルオロ酢酸（０.４８ｇ，４.２２mmol）のジクロロメタン（２０ml）溶液に、氷冷下トリエチルアミン（０.８５ｇ，８.４４mmol）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌した後、反応液を水に注いで、有機物をクロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、さらにイソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量０.２０ｇ，収率３３％)。
融点８７−８８℃（イソプロピルエーテル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.84(2H,dt,J=1.2Hz,6.6Hz),3.32(2H,d,J=6.6Hz),3.70(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),6.33(1H,br s),6.40(1H,br s),6.80(1H,dd,J=2.2Hz,8.2Hz),6.91(1H,d,J=2.2Hz),7.36(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₄Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，58.95；Ｈ，4.95；Ｎ，4.91。
実測値：Ｃ，58.89；Ｈ，4.94；Ｎ，5.08。
【００９６】
実施例３２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−〔３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率８７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.84(2H,m),2.16-2.30(2H,m),2.50(2H,t,J=6.8Hz),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.40(2H,q,J=6.6Hz),3.80(3H,s),5.91(1H,t,J=4.6Hz),6.35(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.8Hz,8.2Hz),6.77(1H,d,J=2.8Hz),7.07(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，61.34；Ｈ，5.79；Ｎ，4.47；Ｆ，18.19。
実測値：Ｃ，61.22；Ｈ，5.77；Ｎ，4.63；Ｆ，18.22。
【００９７】
実施例４Ｎ−〔３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、３−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）プロピルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９０％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.75(2H,m),1.95(3H,s),2.13-2.30(2H,m),2.46(2H,t,J=7.4Hz),2.66(2H,t,J=7.9Hz),3.29(2H,q,J=6.5Hz),3.80(3H,s),5.50(1H,br s),5.89(1H,t,J=4.4Hz),6.69(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.79(1H,d,J=2.2Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。
実測値：Ｃ，74.23；Ｈ，8.21；Ｎ，5.33。
【００９８】
実施例５Ｎ−〔４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチル〕アセトアミド
実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびアセチルクロリドから表題化合物を得た（収率９５％）。
融点７９−８１℃（酢酸エチル/ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.49-1.62(4H,m),1.95(3H,s),2.14-2.30(2H,m),2.36-2.50(2H,m),2.66(2H,t,J=8.1Hz),3.20-3.33(2H,m),3.80(3H,s),5.44(1H,br s),5.87(1H,t,J=4.4Hz),6.68(1H,dd,J=2.4Hz,8.2Hz),6.80(1H,d,J=2.4Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.69；Ｈ，8.48；Ｎ，5.12。
実測値：Ｃ，74.66；Ｈ，8.30；Ｎ，5.01。
【００９９】
実施例６２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチル］アセトアミド
実施例１と同様の方法により、４−（７−メトキシ−３,４−ジヒドロナフタレン−１−イル）ブチルアミンおよびトリフルオロ酢酸無水物から表題化合物を得た（収率９７％，オイル状）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.40-1.70(4H,m),2.15-2.30(2H,m),2.38ー2.55(2H,m),2.67(2H,t,J=7.9Hz),3.30-3.42(2H,m),3.80(3H,s),5.87(1H,t,J=4.6Hz),6.27(1H,br s),6.69(1H,dd,J=2.6Hz,8.1Hz),6.78(1H,d,J=2.6Hz),7.07(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₇Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，62.38；Ｈ，6.16；Ｎ，4.28；Ｆ，17.41。
実測値：Ｃ，61.98；Ｈ，6.14；Ｎ，4.14；Ｆ，17.45。
【０１００】
実施例７Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミン（７３６mg，３.８９mmol）およびトリエチルアミン（０.５９ｇ，５.８４mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、塩化アセチル（０.３７ｇ，４.７０mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミドを得た（収量１.０ｇ，収率９０％)。
得られた（Ｅ）−Ｎ−［２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチル］アセトアミド（１.０ｇ，４.３２mmol）をトリフルオロ酢酸（６ml）／テトラヒドロフラン（６ml）の混合溶液に溶解し、１.５時間加熱還流した。反応液を水に注いで、有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝９６：４）で精製して表題化合物を得た（収量０.９ｇ，収率９０％)。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.96(3H,s),2.76(2H,t,J=6.4Hz),3.30(2H,s),3.60(2H,q,J=6.4Hz),3.85(3H,s),5.68(1H,br s),6.31(1H,s),6.79(1H,dd,J=2.4Hz,8.0Hz),6.94(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz)。
【０１０１】
実施例８２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩（１.２ｇ，３.９４mmol）およびトリエチルアミン（１.２ｇ，１１.８mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液に、無水トリフルオロ酢酸（０.９９ｇ，４.７３mmol）を氷冷下で徐々に滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応液を水に注ぎ有機物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水および水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１５：８５）で精製し、さらに酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して表題化合物を得た（収量１.０６ｇ，収率７４％)。
融点１２６−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.80-2.91(2H,m),3.32(2H,s),3.70(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),6.33(1H,s),6.46(1H,br s),6.95(1H,s),7.63(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₃ＢrＦ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，46.18；Ｈ，3.60；Ｎ，3.85；Ｂｒ，21.94；Ｆ，15.65。
実測値：Ｃ，46.06；Ｈ，3.49；Ｎ，3.75；Ｂｒ，21.78；Ｆ，15.58。
【０１０２】
実施例９Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモー５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点１４６−１４８℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.97(3H,s),2.71-2.84(2H,m),3.27-3.34(2H,m),3.58(2H,q,J=7.0Hz),3.95(3H,s),5.62(1H,br s),6.31(1H,t,J=1.7Hz),6.99(1H,s),7.61(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＢrＮＯ₂として
計算値：Ｃ，54.21；Ｈ，5.20；Ｎ，4.52；Ｂｒ，25.76。
実測値：Ｃ，54.16；Ｈ，5.23；Ｎ，4.67；Ｂｒ，25.77。
【０１０３】
実施例１０Ｎ−［２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−ブロモ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率９５％）。
融点１０６−１０９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.15(3H,t,J=7.6Hz),2.19(2H,q,J=7.6Hz),2.77(2H,dt,J=1.4Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=1.8Hz),3.60(2H,q,J=6.9Hz),3.95(3H,s),5.60(1H,br s),6.31(1H,s),6.98(1H,s),7.61(1H,s)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＢrＮＯ₂として
計算値：Ｃ，55.57；Ｈ，5.60；Ｎ，4.32；Ｂｒ，24.65。
実測値：Ｃ，55.55；Ｈ，5.68；Ｎ，4.07；Ｂｒ，24.78。
【０１０４】
実施例１１２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および無水トリフルオロ酢酸から表題化合物を得た（収率９５％）。
融点１２６−１２８℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：2.93(2H,t,J=7.1Hz),3.23(2H,s),3.60(2H,q,J=7.1Hz),3.80(2H,s),3.85(3H,s),6.45(1H,br s),6.72(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.92(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.37(6H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｆ₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，67.19；Ｈ，5.37；Ｎ，3.73。
実測値：Ｃ，67.22；Ｈ，5.35；Ｎ，3.45。
【０１０５】
実施例１２Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］アセトアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化アセチルから表題化合物を得た（収率９４％）。
融点１３３−１３５℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.87(3H,s),2.85(2H,t,J=6.6Hz),3.22(2H,s),3.50(2H,q,J=6.6Hz),3.82(2H,s),3.84(3H,s),5.52(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.94(1H,d,J=2.2Hz),7.12-7.34(6H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₁Ｈ₂₃ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，78.47；Ｈ，7.21；Ｎ，4.36。
実測値：Ｃ，78.30；Ｈ，7.04；Ｎ，4.32。
【０１０６】
実施例１３Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率９８％）。
融点１４９−１５１℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.10(2H,q,J=7.6Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22(2H,s),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.84(3H,s),5.52(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.13-7.39(6H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₂Ｈ₂₅ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，78.77；Ｈ，7.51；Ｎ，4.18。
実測値：Ｃ，78.79；Ｈ，7.46；Ｎ，4.29。
【０１０７】
実施例１４Ｎ−［２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例８と同様の方法により、２−（２−ベンジル−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率９７）。
融点１２７−１２９℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.70(2H,m),2.04(2H,t,J=7.5Hz),2.86(2H,t,J=7.0Hz),3.22(2H,s),3.51(2H,q,J=7.0Hz),3.82(2H,s),3.85(3H,s),5.51(1H,br s),6.70(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.95(1H,d,J=2.4Hz),7.12-7.35(6H,m)。
元素分析値：Ｃ₂₃Ｈ₂₇ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，79.05；Ｈ，7.79；Ｎ，4.01。
実測値：Ｃ，78.93；Ｈ，7.83；Ｎ，3.93。
【０１０８】
実施例１５Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
参考例１４と同様の方法により、（Ｅ）−２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンから２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩を得た。さらに実施例８と同様の方法により、２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率８６％）。
融点６１−６３℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.14(3H,t,J=7.5Hz),2.18(2H,q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.4Hz,6.6Hz),3.30(2H,d,J=1.8Hz),3.61(2H,q,J=6.6Hz),3.85(3H,s),5.55(1H,br s),6.31(1H,s),6.78(1H,dd,J=2.2Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.2Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，73.44；Ｈ，7.81；Ｎ，5.71。
実測値：Ｃ，73.24；Ｈ，7.74；Ｎ，5.85。
【０１０９】
実施例１６Ｎ−［２−（５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例１５と同様の方法により、２−（６−メトキシインダン−１−イリデン）エチルアミンおよび塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率６５％）。
融点６４−６７℃
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.74(2H,m),2.13(2H,t,J=7.5Hz),2.76(2H,t,J=7.0Hz),3.30(1H,br s),3.61(2H,q,J=6.4Hz),5.55(1H,br s),6.31(1H,br s),6.78(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₁ＮＯ₂として
計算値：Ｃ，74.10；Ｈ，8.16；Ｎ，5.40。
実測値：Ｃ，74.31；Ｈ，8.04；Ｎ，5.42。
【０１１０】
実施例１７Ｎ−［２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］プロピオンアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化プロピオニルから表題化合物を得た（収率８３％）。
融点１４０−１４３℃（酢酸エチルから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：1.15(3H,t,J=7.5Hz),2.19(2H,q,J=7.5Hz),2.76(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.29(2H,d,J=1.8Hz),3.60(2H,q,J=7.0Hz),3.94(3H,s),5.59(1H,br s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=10.6Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₅Ｈ₁₈ＦＮＯ₂として
計算値：Ｃ，68.42；Ｈ，6.89；Ｎ，5.32。
実測値：Ｃ，68.64；Ｈ，6.84；Ｎ，5.25。
【０１１１】
実施例１８Ｎ−［２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチル］ブチルアミド
実施例８と同様の方法により、２−（６−フルオロ−５−メトキシ−１Ｈ−インデン−３−イル）エチルアミン・塩酸塩および塩化ブチリルから表題化合物を得た（収率８０％）。
融点９０−９２℃（酢酸エチル／ヘキサンから再結晶）。
ＮＭＲ（ＣＤＣl₃）δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.65(2H,m),2.14(2H,t,J=7.5Hz),2.75(2H,dt,J=1.5Hz,7.0Hz),3.29(2H,br s),3.60(2H,q,J=6.6Hz),3.94(3H,s),5.60(1H,br s),6.26(1H,br s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,d,J=11.0Hz)。
元素分析値：Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮＯ₂として
計算値：Ｃ，69.29；Ｈ，7.27；Ｎ，5.05。
実測値：Ｃ，69.19；Ｈ，7.26；Ｎ，5.16。
【０１１２】
〔表１〕に、実施例１〜１８で得られた化合物の構造式を示す。
【表１】

【０１１３】
製剤例１
(１)実施例１で得られた化合物１０.０g
(２)乳糖６０.０g
(３)コーンスターチ３５.０g
(４)ゼラチン３.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム２.０g
実施例１で得られた化合物１０.０ｇと乳糖６０.０ｇおよびコーンスターチ３５.０ｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液３０ml（ゼラチンとして３.０ｇ）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２.０ｇと混合し、圧縮した。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングした。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して１０００錠のコート錠を得た。
【０１１４】
製剤例２
(１)実施例１で得られた化合物１０.０g
(２)乳糖７０.０g
(３)コーンスターチ５０.０g
(４)可溶性デンプン７.０g
(５)ステアリン酸マグネシウム３.０g
実施例１で得られた化合物１０.０ｇとステアリン酸マグネシウム３.０ｇを可溶性デンプンの水溶液７０ml（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０.０ｇおよびコーンスターチ５０.０ｇと混合した。混合物を圧縮して１０００錠の錠剤を得た。
【０１１５】
実験例１２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン結合の阻害作用
生後７日のヒヨコ（白色レグホン）より前脳を摘出し、氷冷したアッセイ緩衝液（５０mＭトリス−ＨＣl，pＨ７.７，２５℃）でホモジネートを調製し、４４,０００×ｇ、１０分間の遠心により沈渣を得た。これを同緩衝液で１回洗浄した後に０.３−０.４mg タンパク／mlとなるようにアッセイ緩衝液でホモジナイズして膜サンプルとした。試験管に薬液、膜サンプル、リガンド（８０pＭ２−〔¹²⁵Ｉ〕ヨードメラトニン、約１００,０００dpm）を全量０.５mlで混合し、２５℃、９０分間インキュベートした。氷冷したアッセイ緩衝液３mlを加えて直ちにワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂ上に吸引濾過し、フィルターはさらに氷冷したアッセイ緩衝液３mlで２回洗った後にγ−カウンターで放射活性を測定した。１０μＭメラトニン存在下の結合をノンスペシフィックバインディングとして差し引いた値をスペシフィックバインディングとした。５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）をログプロビット（log−probit）法により算出し、その結果を〔表２〕に示す。
【表２】

〔表２〕の結果から、本発明の化合物（I）および化合物（Ｉ^a）は、優れたメラトニン受容体親和性活性、特にメラトニン受容体作動活性を有することがわかる。
【０１１６】
【発明の効果】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩および化合物（Ｉ^a）またはその塩は、メラトニン受容体に対する優れた親和性を示すので、生体内におけるメラトニンの作用と関連した疾患の臨床上有用な予防・治療剤を提供することができる。また、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩および化合物（Ｉ^a）またはその塩は体内動態にも優れている。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to novel benzocycloalkenes having excellent melatonin receptor affinity, methods for producing the same, and agents.
[0002]
[Prior art]
Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) is a hormone synthesized and secreted mainly in the pineal gland of the brain, increasing in the dark environment and decreasing in the bright environment. Melatonin inhibits pigment cells and the female reproductive line, and is involved in photoperiod signal transmission and acts as a synchronizing factor for biological clocks. Therefore, melatonin is considered to be used for the treatment of diseases associated with melatonin activity such as reproduction and endocrine disorders, sleep-wake rhythm disorders, jet lag, various disorders associated with aging.
Recently, it has been clarified that the amount of melatonin produced decreases with aging. By maintaining the amount of melatonin produced, aging itself can be prevented [Annals of the New York Academy of Sciences (Ann N.Y.Acad.Sci.), 719, 456-460 (1994)]. However, when the action of the central nervous system is expected, melatonin itself does not transfer well into the brain, and therefore, it is not effective when administered peripherally [Bioorganic. Med. Chem. Lett. ), 4, 1485 (1994)], and that it is easily metabolized by metabolic enzymes in the body [Clinical Examination 38, 11, 1994], respectively.
[0003]
Melatonin agonists or antagonists thereof include, for example, N- [2- (7-methoxynaphth-1-yl) ethyl] acetamide and the like
[Chemical 6]

[R is lower alkyl, R ₁ Is H, lower alkyl, etc., R ₂ Is a naphthalene derivative represented by H, optionally substituted lower alkyl, etc.] [JP-A-7-48331, EP-A-447285], tetrahydronaphthalene derivative substituted at the 2-position with an acylamino group 3-169840, EP-A-420064] has been reported.
[0004]
On the other hand, as benzocycloalkenes having an endo double bond, for example, the following compounds are known.
1) As a steroid synthesis intermediate, formula
[Chemical 7]

[Tetrahedron Lett., Page 2085 (1969)].
2) Formula
[Chemical 8]

[R is CH _Three , Cl, NO ₂ [Journal of Chemical Society (J. Chem. Soc.) (C), page 3506 (1971)]. There is no description about the use of this compound.
3) As an intermediate of tetracyclic spirobenzazepine having dopamine receptor antagonist activity,
[Chemical 9]

[R ¹ Is H, alkyl group, etc., R ^Three And R ^Four Is H, a lower alkoxy group, etc., P is a protecting group, and m is 0 to 2.] [USP 5,158, 948].
4) Formula with antibacterial and anti-inflammatory effects
[Chemical Formula 10]

[R ₁ Is aryl etc., R ₂ Is H, aryl, etc., R _Three Is H etc., R _Four Is acyl, R _Five Is lower alkyl, R ₆ Is H etc., R ₇ Represents H, lower alkoxy, etc.] [USP 3,642,785].
5) Formula with platelet activating factor antagonism
Embedded image

[R ¹ Is H, lower alkyl, R ² Is -CH ₂ CONRR ^Four Etc., R ^Four Is H, lower alkyl, R ^Three Is lower alkoxy and the like, m is 1 to 4, and n is 1, 2 or 3.] [USP 4,656,190].
However, the relationship between these compounds and melatonin receptors has never been reported.
[0005]
[Problems to be solved by the invention]
A melatonin agonist that has a different structure from melatonin, has excellent affinity for melatonin receptors, and is excellent in migration into the brain and metabolic stability can be expected to have a therapeutically superior effect than melatonin.
Under the present circumstances, what has been found to be sufficiently satisfactory in terms of melatonin receptor activity, metabolic stability, and ability to migrate into the brain has not been found. Therefore, development of a compound that has a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds, has excellent melatonin receptor agonistic activity or antagonistic activity, and is sufficiently satisfactory as a pharmaceutical product is desired.
[0006]
[Means for Solving the Problems]
We have the formula
Embedded image

(Wherein m represents an integer of 0 to 2 and A ring has the same meaning as described below) benzoamino group conjugated to the benzene ring of benzocycloalkene has a carbonylamino C _2-4 Having the chemical structural characteristics of having an alkyl, formula
Embedded image

[In the formula, R ¹ Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
R ² Is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group,
R ^Three Is an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted amino group or a substituted hydroxyl group,
R ^Four Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
Ring A is a substituted benzene ring,
X is an optionally substituted C _2-4 An alkylene group,
Y represents a bond or a lower alkylene group which may have a substituent] and succeeded in the creation of a compound (I) or a salt thereof [hereinafter sometimes abbreviated as compound (I)]. And a compound containing this compound (I)
Embedded image

R ^1a Is a hydrogen atom or an optionally substituted hydrocarbon group,
A ^a The ring is an optionally substituted benzene ring,
X ^a Is a lower alkylene group which may have a substituent,
Other symbols are as defined above] or a salt thereof [hereinafter referred to as Compound (I ^a It is abbreviated as)] and has excellent properties as a melatonin agonist such as affinity and stability for melatonin receptors, and is found to be sufficiently satisfactory as a medicine. Based on these findings The present invention has been completed.
[0007]
That is, the present invention
(1) Compound (I),
(2) R ¹ (I) a hydrogen atom or (ii) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
R ² (I) hydrogen atom, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group, or (iii) a halogen atom, C _1-6 Alkyl group, C _3-6 A cycloalkyl group, C _2-6 Alkynyl group, C _2-6 Alkenyl group, C _7-11 Aralkyl group, C _6-10 Aryl group, C _1-6 Alkoxy group, C _6-10 Aryloxy group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _6-10 Aryl-carbonyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyloxy group, C _6-10 Aryl-carbonyloxy group, carboxyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-, di- or tri-halogeno C _1-4 Alkyl group, oxo group, amidino group, imino group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, 3- to 6-membered cyclic amino group, C _1-3 Alkylenedioxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, mono-C _1-6 Alkylsulfamoyl group, di-C _1-6 Alkylsulfamoyl group, C _1-6 Alkylthio group, C _6-10 Arylthio group, C _1-6 Alkylsulfinyl group, C _6-10 Arylsulfinyl group, C _1-6 Alkylsulfonyl group or C _6-10 A 5- to 10-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom, which may be substituted with 1 to 5 arylsulfonyl groups;
R ^Three (I) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
(Ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An amino group optionally having one or two aryl groups, or (iii) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 A hydroxyl group having an aryl group,
R ^Four (I) a hydrogen atom or (ii) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
Ring A is (i) a halogen atom,
(Ii) a hydroxyl group,
(Iii) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An aryl group,
(Iv) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 An amino group optionally having one or two aryl groups,
(V) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 A mercapto group optionally having an aryl group,
(Vi) Halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 A hydroxyl group having an aryl group,
(Vii) C _1-6 An acylamino group, and
(Viii) C _1-3 A benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from an alkylenedioxy group,
X is (i) a halogen atom, a nitro group, a cyano group, a hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 Aryl group, (ii) halogen atom, (iii) nitro group, (iv) cyano group, (v) hydroxyl group, (vi) C _1-6 Alkoxy group, (vii) amino group, (viii) mono-C _1-6 Alkylamino group, (ix) di-C _1-6 Alkylamino group, (x) C _1-6 An alkyl-carbonyl group or (xi) C _6-10 Linear C optionally having 1 to 3 aryloxy groups _2-4 An alkylene group, and
Y is a bond or (i) a halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups (a) C _1-6 Alkyl group, (b) C _2-6 An alkenyl group, (c) C _2-6 Alkynyl group, (d) C _3-6 A cycloalkyl group or (e) C _6-14 Aryl group, (ii) halogen atom, (iii) nitro group, (iv) cyano group, (v) hydroxyl group, (vi) C _1-6 Alkoxy group, (vii) amino group, (viii) mono-C _1-6 Alkylamino group, (ix) di-C _1-6 Alkylamino group, (x) C _1-6 An alkyl-carbonyl group or (xi) C _6-10 Linear C optionally having 1 to 3 aryloxy groups _1-3 The compound according to (1), which is an alkylene group,
[0008]
(3) R ¹ Is a hydrogen atom or C _1-6 The compound according to the above (2), which is an alkyl group,
(4) R ² (I) hydrogen atom, (ii) halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 C optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups _6-14 An aryl group, or (iii) a halogen atom, C _1-6 Alkyl group, C _3-6 A cycloalkyl group, C _2-6 Alkynyl group, C _2-6 Alkenyl group, C _7-11 Aralkyl group, C _6-10 Aryl group, C _1-6 Alkoxy group, C _6-10 Aryloxy group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _6-10 Aryl-carbonyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyloxy group, C _6-10 Aryl-carbonyloxy group, carboxyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-, di- or tri-halogeno C _1-4 Alkyl group, oxo group, amidino group, imino group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, 3- to 6-membered cyclic amino group, C _1-3 Alkylenedioxy group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, mono-C _1-6 Alkylsulfamoyl group, di-C _1-6 Alkylsulfamoyl group, C _1-6 Alkylthio group, C _6-10 Arylthio group, C _1-6 Alkylsulfinyl group, C _6-10 Arylsulfinyl group, C _1-6 Alkylsulfonyl group or C _6-10 The compound according to the above (2), which is a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group optionally substituted by 1 to 3 arylsulfonyl groups,
(5) R ^Three Is a halogen atom, nitro group, cyano group, hydroxyl group, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, amino group, mono-C _1-6 Alkylamino group, di-C _1-6 Alkylamino group, carboxyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl group, C _1-6 Alkoxy-carbonyl group, carbamoyl group, mono-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, di-C _1-6 Alkylcarbamoyl group, mono-C _6-10 Arylcarbamoyl group, di-C _6-10 Arylcarbamoyl group, C _6-10 Aryl group or C _6-10 C optionally substituted with 1 to 5 aryloxy groups _1-6 The compound according to the above (2), which is an alkyl group,
(6) R ^Four Is a hydrogen atom or C _1-6 The compound according to the above (2), which is an alkyl group,
(7) Ring A is a halogen atom and C _1-6 The compound according to the above (2), which is a benzene ring substituted with 1 to 2 substituents selected from an alkoxy group,
(8) Ring A is
Embedded image

[In the formula, R ^Five Is C _1-6 The compound according to the above (2), which represents an alkoxy group;
(9) The compound according to (2), wherein X is an ethylene group,
(10) The compound according to (2), wherein Y is a bond or a methylene group,
[0009]
(11) R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is (i) a hydrogen atom or (ii) a halogen atom, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group or C _6-10 Optionally substituted by 1 to 3 aryl groups (a) C _6-14 An aryl group or (b) a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, R ^Three May be substituted with 1 to 3 halogen atoms _1-6 Alkyl group, R ^Four Is a hydrogen atom, ring A is a halogen atom and C _1-6 A benzene ring substituted with 1 or 2 substituents selected from alkoxy groups, X is an ethylene group, and Y is a bond or a methylene group,
(12) R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is a hydrogen atom, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Aryl-C _1-4 Alkyl group, R ^Three May be substituted with 1 to 3 halogen atoms _1-6 Alkyl group, R ^Four Is a hydrogen atom, ring A is a halogen atom and C _1-6 A benzene ring substituted with 1 to 2 substituents selected from an alkoxy group, wherein X is C _2-4 An alkylene group, and the compound according to (1), wherein Y is a bond or a methylene group,
(13) 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (5-methoxy-1H- Inden-3-yl) ethyl] propionamide or N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide,
(14) Formula (i)
Embedded image

[Wherein, X ′ is a trivalent group obtained by removing one hydrogen atom from the group represented by X in (1) above, and other symbols are as defined above] or
(Ii)
Embedded image

[Wherein each symbol is as defined above] or a salt thereof and a carboxylic acid, a salt or a reactive derivative thereof, or an isocyanate is reacted (1) ) A method for producing the described compound,
(15) A pharmaceutical composition comprising the compound according to (1),
(16) The composition according to the above (15), which is a melatonin receptor affinity composition,
(17) The composition according to the above (16), which is a biological rhythm regulating agent,
(18) The composition according to (16), which is a sleep / wake rhythm regulator,
(19) The composition according to the above (11), which is a time difference blur adjusting agent,
(20) The composition according to (15), which is a therapeutic agent for sleep disorders,
(21) Compound (I ^a And a melatonin receptor affinity composition comprising:
(22) The composition according to (21), which is a melatonin receptor working composition.
[0010]
In the above formula, R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four Or R ^1a Examples of the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an aliphatic hydrocarbon group, a monocyclic saturated hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group. And those having 1 to 16 carbon atoms are preferred. Specifically, for example, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, and an aryl group are used.
The “alkyl group” is preferably a lower alkyl group, for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. _1-6 Alkyl groups are widely used. The “alkenyl group” is preferably, for example, a lower alkenyl group, for example, C, such as vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc. _2-6 Alkenyl groups are widely used.
The “alkynyl group” is preferably, for example, a lower alkynyl group, for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc. _2-6 Alkynyl groups are widely used.
As the “cycloalkyl group”, for example, a lower cycloalkyl group and the like are preferable, for example, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. _3-6 A cycloalkyl group is generally used.
Examples of the “aryl group” include C, such as phenyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like. _6-14 An aryl group or the like is used, and a phenyl group or the like is preferably used.
R ^1a Is bound to the ring via a double bond, R ^1a Represents a divalent group obtained by removing one hydrogen atom from the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”.
[0011]
R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four Or R ^1a As the substituent that the “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” represented by, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) , Nitro group, cyano group, hydroxyl group, lower alkoxy group (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. _1-6 Alkoxy groups, etc.), lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, etc.) _1-6 Alkyl group, etc.), amino group, mono-lower alkylamino group (eg, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.) _1-6 Alkyl-amino groups), di-lower alkylamino groups (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, etc.) _1-6 Alkylamino group, etc.), carboxyl group, lower alkyl-carbonyl group (for example, C such as acetyl, propionyl, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), lower alkoxy-carbonyl groups (for example, C such as methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl group, etc.), carbamoyl group, mono-lower alkylcarbamoyl group (for example, mono-C such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl) _1-6 Alkyl-carbamoyl groups), di-lower alkylcarbamoyl groups (for example, di-C such as dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl) _1-6 Alkyl-carbamoyl groups, etc.), mono-arylcarbamoyl groups (eg, mono-C such as phenylcarbamoyl, naphthylcarbamoyl, etc.) _6-10 Arylcarbamoyl group), di-arylcarbamoyl group (for example, di-C such as diphenylcarbamoyl) _6-10 Arylcarbamoyl group), aryl group (for example, C such as phenyl, naphthyl, etc.) _6-10 Aryl group), aryloxy group (for example, C such as phenyloxy, naphthyloxy, etc.) _6-10 Aryloxy group) and the like are used.
The “hydrocarbon group” of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the hydrocarbon group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0012]
R ² As the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)”, for example, one or two selected from nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom in addition to carbon atom, preferably Includes 5- to 10-membered (monocyclic or bicyclic) heterocyclic groups containing 1 to 4 heteroatoms. For example 2- or 3-thienyl, 2- or 3-furyl, 1-, 2- or 3-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, 2-, 4- or 5-oxazolyl, 2-, 4- Or carbon such as 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-pyrazolyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H- or 2H-tetrazolyl 5-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to atoms, such as 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-pyrimidinyl, Thiomorpholinyl, morpholinyl, piperidinyl, pyranyl, thiopyranyl, 1,4-oxazinyl, 1,4-thiazinyl, 1,3-thiazinyl, piperazinyl, triazinyl, 3- or 4-pi 6-membered heterocyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom other than carbon atom such as lidazinyl, pyrazinyl, for example, indolyl, benzofuryl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzimidazolyl, In addition to carbon atoms such as quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, indolizinyl, quinolidinyl, 1,8-naphthyridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenanthridinyl, chromanyl, phenothiazinyl, phenoxazinyl, oxygen atom, sulfur atom A bicyclic or tricyclic fused ring group containing 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen atoms (preferably the above-mentioned 5- to 6-membered ring group is an oxygen atom, a sulfur atom, a nitrogen atom in addition to a carbon atom) Heteroatom selected from atoms is 1 Or a group formed by condensation with 1 to 2 5- to 6-membered rings which may contain 4 or 6). Of these, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group which may be condensed with a benzene ring (for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 1-, 2- or 3 is preferable. -Indolyl, 2-, 3-, 4-, 5- or 8-quinolyl, etc.).
[0013]
R ² As the substituent that the “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent” represented by the above, for example, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) A lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl) _1-6 Alkyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.), a lower alkynyl group (for example, C such as ethynyl, 1-propynyl, propargyl, etc.) _2-6 Alkynyl group, etc.), lower alkenyl groups (eg, vinyl, allyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), aralkyl groups (eg C, such as benzyl, α-methylbenzyl, phenethyl, etc.) _7-11 Aralkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, naphthyl, etc. C) _6-10 Aryl groups and the like, preferably phenyl groups), lower alkoxy groups (eg methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, etc.) _1-6 Alkoxy groups), aryloxy groups (for example, C such as phenoxy) _6-10 Aryloxy groups), lower alkanoyl groups (for example, C such as acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), arylcarbonyl group (for example, C such as benzoyl, naphthoyl, etc.) _6-10 Aryl-carbonyl group), lower alkanoyloxy group (for example, C such as acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyloxy groups, etc.), aryl-carbonyloxy groups (eg, benzoyloxy, naphthoyloxy, etc.) _6-10 Aryl-carbonyloxy group, etc.), carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.) _1-6 Alkoxy-carbonyl groups, etc.), carbamoyl groups, mono-, di- or tri-halogeno-lower alkyl groups (eg mono-, di- or tri-halogeno such as chloromethyl, dichloromethyl, trifluoromethyl, trifluoroethyl etc.) -C _1-4 Alkyl groups, etc.), oxo groups, amidino groups, imino groups, amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, etc.) _1-6 Alkyl-amino groups, etc.), di-lower alkylamino groups (eg, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, diisopropylamino, dibutylamino, etc.) _1-6 An alkylamino group, etc.), a 3- to 6-membered cyclic amino group which may contain 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom and one nitrogen atom (for example, Aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolyl, imidazolyl, virazolyl, imidazolidinyl, piperidino, morpholino, dihydropyridyl, pyridyl, N-methylpiperazinyl, N-ethylpiperazinyl, etc. ), An alkylenedioxy group (for example, C such as methylenedioxy, ethylenedioxy, etc.) _1-3 Alkylenedioxy group, etc.), hydroxyl group, nitro group, cyano group, mercapto group, sulfo group, sulfino group, phosphono group, sulfamoyl group, monoalkylsulfamoyl group (for example, N-methylsulfamoyl, N-ethyl) Mono-C such as sulfamoyl, N-propylsulfamoyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl _1-6 Alkylsulfamoyl groups, etc.), dialkylsulfamoyl groups (eg, N, N-dimethylsulfamoyl, N, N-diethylsulfamoyl, N, N-dipropylsulfamoyl, N, N-dibutylsulfa) G-C such as Moyle _1-6 Alkylsulfamoyl groups, etc.), alkylthio groups (eg, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, etc.) _1-6 Alkylthio groups, etc.), arylthio groups (eg, phenylthio, naphthylthio, etc.) _6-10 Arylthio groups, etc.), lower alkylsulfinyl groups (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, etc.) _1-6 Alkylsulfinyl groups, etc.), arylsulfinyl groups (eg, phenylsulfinyl, naphthylsulfinyl, etc.) _6-10 Arylsulfinyl group, etc.), lower alkylsulfonyl groups (for example, C such as methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, etc.) _1-6 Alkylsulfonyl groups, etc.), arylsulfonyl groups (eg, phenylsulfonyl, naphthylsulfonyl, etc.) _6-10 Sulfonyl group and the like). Preferably, C _6-10 Aryl group, C _7-11 Aralkyl group.
The “heterocyclic group” of the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” has 1 to 5, preferably 1 to 3 of the above substituents at substitutable positions of the heterocyclic group. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0014]
R ^Three As the “amino group optionally having substituent (s)” represented by the above, for example, one or two of the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” may be substituted. An amino group etc. are mention | raise | lifted. Preferred examples of the substituent that the “amino group” may have include a lower alkyl group (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, etc.). _1-6 Alkyl groups, etc.), lower alkenyl groups (eg, 2-propenyl, 2-butenyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), lower alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C) _2-6 Alkynyl group, etc.), lower cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 Cycloalkyl group and the like). The lower alkyl group, lower alkenyl group, lower alkynyl group and lower cycloalkyl group are the same as the substituents that the "hydrocarbon group" may have, and are substituted by 1 to 5, preferably 1 to 3 May be.
R ^Three Examples of the “hydroxyl group having a substituent” include, for example, a hydroxyl group having one of the above-mentioned “hydrocarbon groups optionally having substituents” instead of the hydrogen atom of the hydroxyl group. Among these, for example, a hydroxyl group having one lower alkyl group which may have a substituent is preferable. Examples of the “lower alkyl group” include C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl and the like. _1-6 As the substituent that the “lower alkyl group” may have, for example, the same number as the substituent that the “hydrocarbon group” may have may be used. .
[0015]
Substituents of “substituted benzene ring” represented by A ring and A ^a Examples of the substituent that the “optionally substituted benzene ring” represented by the ring may have include a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a hydroxyl group, and a substituent. A hydrocarbon group optionally having a group, an amino group optionally having a substituent, a mercapto group optionally having a substituent, a hydroxyl group having a substituent (preferably having a substituent) Lower alkoxy group etc.), amide group (for example, formamide, C _1-6 An alkyl-carbonylamino group (eg acetamide, etc.), preferably C _1-6 Alkyl-carbonylamino group and the like), lower alkylenedioxy groups (for example, C such as methylenedioxy and ethylenedioxy) _1-3 Alkylenedioxy group, etc.). When the substituent is a lower alkylenedioxy group, it is desirable to form a ring with two adjacent carbon atoms.
Examples of the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include the above R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four Or R ^1a The same as the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
Examples of the “amino group optionally having substituent (s)” include the above-mentioned R ^Three The same as the “amino group optionally having a substituent” represented by
The “optionally substituted mercapto group” is, for example, the above R in place of the hydrogen atom of the mercapto group. ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four Or R ^1a A mercapto group which may have one “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by the formula (1) is used. Preferred examples of the substituent that the “optionally substituted mercapto group” may have include, for example, an alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl). , Tert-butyl, pentyl, hexyl, etc. _1-6 Alkyl groups, etc.), aryl groups (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl, etc.) _6-14 Aryl groups, etc.), heterocyclic groups, etc., among these, preferably C _1-6 It is an alkyl group. Examples of the “heterocyclic group” include the above R ² The same as the “heterocyclic group” represented by
As the “hydroxyl group having a substituent”, for example, the above R ^Three The same as the “hydroxyl group having a substituent” represented by
Examples of the “lower alkoxy group” of the “lower alkoxy group optionally having substituent (s)” include C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. _1-6 An alkoxy group or the like is used. Examples of the substituent that the “lower alkoxy group” may have are the same as the substituent that the “hydrocarbon group” may have, preferably the same number of aryl groups and the like. .
[0016]
The “substituted benzene ring” has, for example, 1 to 3 substituents as described above at substitutable positions of the benzene ring, and when the number of substituents is 2 or more, each substituent is the same or different. Also good.
The “optionally substituted benzene ring” may have, for example, 1 to 3 of the above-described substituents at substitutable positions of the benzene ring, and the number of substituents is 2 or more. Each substituent may be the same or different.
Examples of the “substituted benzene ring” and “optionally substituted benzene ring” include a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl groups (eg, methyl, ethyl, etc.) and C _1-6 A benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from alkoxy groups (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.) is preferable. Among them, 1-2 halogen atoms or C _1-6 An alkoxy group, in particular one such as C _1-3 A benzene ring substituted with an alkoxy group (for example, methoxy and the like) is preferred.
[0017]
“C which may have a substituent” represented by X _2-4 “C” in the alkylene group _2-4 The “alkylene group” refers to a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane having 2 to 4 carbon atoms. The “C _2-4 Examples of the “alkylene group” include ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene and the like. Preferably linear C _2-4 An alkylene group; More preferably, it is an ethylene group.
“C which may have a substituent” represented by X _2-4 “C” in the alkylene group _2-4 Examples of the substituent that the “alkylene group” may have include, for example, a hydrocarbon group that may have a substituent, a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), a nitro group, a cyano group, Hydroxyl group, lower alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc. _1-6 Alkoxy groups), amino groups, mono-lower alkylamino groups (for example, mono-C such as methylamino, ethylamino, etc.) _1-6 Alkyl-amino groups), di-lower alkylamino groups (for example, di-C such as dimethylamino, diethylamino, etc.) _1-6 Alkylamino group, etc.), lower alkyl-carbonyl groups (for example, C such as acetyl, propionyl, etc.) _1-6 Alkyl-carbonyl group, etc.), C _6-10 Examples thereof include aryloxy groups (for example, phenyloxy, naphthyloxy, etc.). A hydrocarbon group which may have a substituent is preferred.
As the above-mentioned “hydrocarbon group optionally having substituent (s)”, the above R ¹ , R ² , R ^Three , R ^Four Or R ^1a The same as the “hydrocarbon group which may have a substituent” represented by
The “optionally substituted C _2-4 “C” in the alkylene group _2-4 “Alkylene group” means, for example, that the above substituent is C _2-4 The alkylene group may have 1 to 3, preferably 1 to 2, at substitutable positions. When the number of substituents is 2 or more, each substituent may be the same or different.
[0018]
Y or X ^a The “lower alkylene group” of the “lower alkylene group optionally having substituent (s)” is, for example, a divalent group obtained by removing two hydrogen atoms from an alkane having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the “lower alkylene group” include C such as methylene, ethylene, propylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, butylene, isobutylene and pentylene. _1-6 Examples thereof include an alkylene group. Preferably linear C _1-3 An alkylene group;
Y or X ^a Examples of the substituent that the “lower alkylene group” of the “lower alkylene group optionally having substituent (s)” represented by the above-mentioned “C” _2-4 The same number as the substituent which the “alkylene group” may have is used. R ^Five "C" _1-6 Examples of the “alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like. A methoxy group is preferred.
[0019]
In the above formula,
R ¹ Or R ^1a Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown above include alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). _1-6 Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl, allyl, etc.) _2-6 Alkenyl group), alkynyl group (for example, C such as ethynyl, propargyl, etc.) _2-6 Alkynyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.). Of these, lower alkyl groups (for example, C such as methyl) _1-6 Alkyl group, etc.), lower cycloalkyl group (for example, C such as cyclopropyl) _3-6 Cyclopropyl etc.) are more preferred. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, and “cycloalkyl group” include, for example, a substituent (preferably a halogen atom) etc. that the “hydrocarbon group” may have. Or 5 to 1 and preferably 1 to 3.
R ¹ Or R ^1a Is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like. Particularly preferred is a hydrogen atom.
[0020]
R ² Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” include an aryl group (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl). , C such as 2-anthryl _6-14 Aryl groups, etc.), alkyl groups (eg C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.) _1-6 Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl, allyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C) _2-6 Alkynyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.). Of these, C _6-14 Aryl group, lower alkyl group (for example, C such as methyl) _1-6 Alkyl group, etc.), lower cycloalkyl group (for example, C such as cyclopropyl) _3-6 Cyclopropyl etc.) are preferred, and C _6-14 More preferred is an aryl group. The “aryl group”, “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, “cycloalkyl group” may be, for example, a substituent (preferably a halogen atom) that the “hydrocarbon group” may have. Etc.) may be 1 to 5, preferably 1 to 3.
[0021]
R ² Preferred examples of the “heterocyclic group” in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” include 2-, 3- or 4-pyridyl, 2- or 3-thienyl, 2- or 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group (preferably monocyclic heterocyclic group) which may be condensed with a benzene ring such as 3-furyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 2- or 3-indolyl Etc. These heterocyclic groups may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3, substituents (preferably a halogen atom, etc.) that the “heterocyclic group” may have. .
R ² Are i) hydrogen atom, ii) halogen atom, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group or C _6-10 An aryl group optionally substituted by 1 to 5 aryl groups (for example, C such as phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl); _6-14 Aryl group) or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 2- or 3-thienyl, etc.) or iii) a lower alkyl group ( For example, C such as methyl, ethyl, propyl, butyl _1-6 Alkyl group and the like) are preferred. More preferred is hydrogen or a phenyl group. Particularly preferred is a phenyl group.
[0022]
R ^Three Preferred examples of the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group optionally having substituent (s)” shown above include alkyl groups (eg, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc.). _1-6 Alkyl group), alkenyl group (for example, C such as vinyl, allyl, etc.) _2-6 Alkenyl groups, etc.), alkynyl groups (eg, ethynyl, propargyl, etc. C) _2-6 Alkynyl groups, etc.), cycloalkyl groups (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.) _3-6 A cycloalkyl group, etc.). Of these, lower alkyl groups (for example, C such as methyl) _1-6 Alkyl group, etc.), lower cycloalkyl group (for example, C such as cyclopropyl) _3-6 A cycloalkyl group and the like are more preferred. The “alkyl group”, “alkenyl group”, “alkynyl group”, and “cycloalkyl group” include, for example, a substituent (preferably a halogen atom) etc. that the “hydrocarbon group” may have. Or 5 to 1 and preferably 1 to 3.
R ^Three Preferred examples of the substituent of the “amino group optionally having substituent (s)” shown below are i) a lower alkyl group optionally having substituent (s) and ii) having a substituent. One or two aryl groups may be used. The “lower alkyl group” is, for example, C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl. _1-6 An alkyl group or the like is used. The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. The “aryl group” is, for example, a C such as a phenyl group. _6-10 An aryl group or the like is used. The “aryl group” is, for example, a substituent that the above “hydrocarbon group” may have (preferably a halogen atom such as fluorine or chlorine, or a C atom such as methoxy or ethoxy). _1-6 It may have 1 to 5, preferably 1 to 3 alkoxy groups. R ^Three As the “amino group optionally having substituent (s)”, for example, a phenylamino group substituted with 1 to 3 lower alkoxy groups (for example, methoxy and the like) is generally used.
[0023]
R ^Three Preferred examples of the substituent of the “hydroxyl group having a substituent” represented by the following are, for example, lower alkyl groups (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, and optionally substituted). C such as tert-butyl _1-6 Alkyl group and the like). The “lower alkyl group” may have 1 to 3 substituents which the “hydrocarbon group” may have, for example. R ^Three Preferable examples of the “hydroxyl group having a substituent” represented by the above are lower alkoxy groups optionally having 1 to 3 substituents (for example, C such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy and the like). _1-6 Alkoxy groups and the like are widely used. As the substituent of the “lower alkoxy group”, for example, a substituent that the “hydrocarbon group” may have is used.
[0024]
R ^Three Is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent. Among these, i) a lower alkyl group which may have a substituent and ii) a lower cycloalkyl group which may have a substituent are preferable, and a lower alkyl group which may have a substituent is preferable. Further preferred. “Lower alkyl group” means C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, etc. _1-6 An alkyl group and the like are preferable. “Lower cycloalkyl group” means C, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc. _3-6 A cycloalkyl group and the like are preferable. The “lower alkyl group” and “lower cycloalkyl group” may have, for example, 1 to 3 substituents that the “hydrocarbon group” may have. R ^Three As a preferable example, C may be halogenated. _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl) or C _3-6 Examples thereof include cycloalkyl groups (for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like). Particularly preferably C which may be halogenated _1-6 It is an alkyl group.
[0025]
R ^Four Is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, etc.) _1-6 Alkyl group and the like) are preferred. The “lower alkyl group” may have, for example, 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents (preferably a halogen atom, etc.) that the “hydrocarbon group” may have. . R ¹ Is more preferably a hydrogen atom or C _1-4 An alkyl group (for example, methyl and the like), and a hydrogen atom is particularly preferable.
[0026]
Ring A and A ^a The ring is a lower alkoxy group (for example, C such as methoxy and ethoxy). _1-6 A benzene ring substituted with 1 to 2 substituents selected from an alkoxy group and the like and a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine and the like) is preferable. this house,
Embedded image

[In the formula, R ^Five Is C _1-6 More preferably, it represents an alkoxy group. R ^Five Is preferably a methoxy group.
[0027]
X is, for example, C optionally having 1 to 2 hydrocarbon groups which may have a substituent. _2-4 An alkylene group (for example, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, etc.) and the like are preferable. More preferably, lower alkyl groups (eg C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl) _1-6 Linear C which may have one or two alkyl groups) _2-3 An alkylene group; X is more preferably an ethylene group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups. X is particularly preferably an ethylene group.
[0028]
X ^a Is, for example, a lower alkylene group which may have 1 to 2 hydrocarbon groups which may have a substituent (for example, C such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, butylene, isobutylene and pentylene). _1-6 An alkylene group, etc.) are preferred. More preferably, lower alkyl groups (eg C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl) _1-6 Linear C which may have one or two alkyl groups) _2-3 An alkylene group (for example, ethylene, trimethylene). X ^a Is more preferably an ethylene group optionally substituted by 1 to 2 methyl groups. X ^a Is particularly preferably an ethylene group.
[0029]
Y is preferably, for example, i) a bond or ii) a methylene group optionally having 1 to 2 hydrocarbon groups optionally having a halogen atom or a substituent. Y is more preferably a bond or a methylene group. Particularly preferred is a bond.
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[0030]
As the compound (I) of the present invention or a salt thereof, for example,
R ¹ Is hydrogen,
R ² I) hydrogen or ii) 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents (eg halogen atom, C _1-6 Alkoxy group, C _1-6 Alkyl group, C _6-10 Aryl groups each having an aryl group (for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl, etc.) _6-14 Aryl group) or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group (for example, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4- or 5-imidazolyl, 2- or 3-thienyl),
R ^Three C may be halogenated _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl) or C _3-6 A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.),
R ^Four Is hydrogen,
A ring is a lower alkoxy group (for example, C such as methoxy and ethoxy). _1-6 A benzene ring substituted with an alkoxy group or a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
X is C _2-4 An alkylene group (for example, ethylene, trimethylene, propylene, etc., preferably ethylene),
A compound in which Y is a bond or a methylene group (preferably a bond or methylene group) which may have a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.) is preferable.
R ¹ Is a hydrogen atom, R ² Is a hydrogen atom, C _6-10 Aryl group or C _6-10 Aryl-C _1-4 An alkyl group (eg benzyl, phenethyl, etc.), R ^Three May be substituted with 1 to 3 halogen atoms _1-6 Alkyl group, R ^Four Is a hydrogen atom, ring A is a halogen atom and C _1-6 A benzene ring substituted with 1 to 2 substituents selected from an alkoxy group, wherein X is C _2-4 An alkylene group and a compound in which Y is a bond or a methylene group are also preferable.
[0031]
More preferably, for example
R ¹ Is hydrogen,
R ² Is hydrogen or a phenyl group,
R ^Three C may be halogenated _1-3 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, etc.),
R ^Four Is hydrogen,
Embedded image

X is an ethylene group,
A compound in which Y is a bond.
[0032]
Compound (I ^a ) Or a salt thereof, for example
R ^1a Is hydrogen,
R ² I) hydrogen or ii) an aryl group optionally having 1 to 5 substituents (eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, biphenylyl, 2-indenyl, 2-anthryl and the like) _6-14 Aryl group) or a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
R ^Three C may be halogenated _1-6 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, butyl, 4,4,4-trifluorobutyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 5,5,5-trifluoropentyl, hexyl, 6,6,6- Trifluorohexyl) or C _3-6 A cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, etc.),
R ^Four Is hydrogen,
A ^a The ring is a lower alkoxy group (for example, C such as methoxy and ethoxy) _1-6 A benzene ring substituted with an alkoxy group or a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
X ^a Is C _2-4 An alkylene group (eg, ethylene, trimethylene, propylene, etc.),
A methylene group in which Y may have a bond or a halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.);
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[0033]
More preferably, for example
R ^1a Is hydrogen,
R ² Is hydrogen or a phenyl group,
R ^Three C may be halogenated _1-3 An alkyl group (eg, methyl, chloromethyl, difluoromethyl, trichloromethyl, trifluoromethyl, ethyl, 2-bromoethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, pentafluoroethyl, propyl, 3,3,3-trifluoro; Propyl, isopropyl, etc.),
R ^Four Is hydrogen,
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X ^a Is ethylene group,
Y is a bond,
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[0034]
Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a ), For example, 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide, 2,2,2-tri Fluoro-N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide, 2,2,2-trifluoro-N- [2- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalene- 1-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl] ) Ethyl] propionamide, N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide and the like.
Among them, 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (5-methoxy-1H) is preferable. -Inden-3-yl) ethyl] propionamide, N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide and the like.
[0035]
Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a In addition to salts used as synthetic intermediates, pharmaceutically acceptable salts and the like are used. Examples include salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And salt. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like. It is done.
Among them, a pharmaceutically acceptable salt is preferable. For example, when the compound (I) has a basic functional group, for example, an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, Salts of organic acids such as acetic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc., and having an acidic functional group Examples thereof include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, ammonium salt and the like.
[0036]
Compound (I) of the present invention or a salt thereof (hereinafter simply referred to as Compound (I)), Compound (I ^a ) Or a salt thereof (hereinafter simply referred to as Compound (I ^a (Hereinafter abbreviated as)) is described below.
Compound (I) of the present invention can be obtained, for example, by the method shown by the following reaction formula or a method analogous thereto. In addition, compound (I ^a ) Is, for example, a method represented by the following reaction formula, a method analogous thereto or the above-mentioned document Tetrahedron Letters, page 2085 (1969), Journal of Chemical Society (C), page 3506 (1971), USP 5,158. 948, USP 3,642,785, USP 4,656,190 and the like.
A schematic diagram of the reaction formula is shown below, and each symbol of the compound in the schematic diagram has the same meaning as described above.
[0037]
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[0038]
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[0039]
The compounds (II) to (XII) in the formula include the case where a salt is formed, and as such a salt, for example, the same salt as the salt of the compound (I) is used.
Compound (II) [wherein L represents a halogen atom, an alkylsulfonyl group, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group] is a method known per se, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 54 Vol., 491 (1989), 57, 3772 (1992), Bulletin of the Chemical Society of Japan (Bull. Chem. Soc. Jpn.), 55, 918 (1982), etc. Can be produced according to a method according to the above.
Examples of the halogen atom represented by L include fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples of the alkylsulfonyl group represented by L include C. _1-5 Examples thereof include alkylsulfonyl groups (for example, methanesulfonyl, ethanesulfonyl, etc.). Examples of the alkylsulfonyloxy group represented by L include C which may be halogenated. _1-5 Examples thereof include alkylsulfonyloxy groups (for example, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trichloromethanesulfonyloxy, etc.). Examples of the arylsulfonyloxy group represented by L include an optionally substituted benzenesulfonyloxy group (for example, p-toluenesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and the like).
[0040]
Compound (V) can be obtained by a method known per se, for example, Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), 55, 1874 (1990), Journal of American Chemical Society (J. Am. Chem. Soc.), 105 Vol. 3992 (1983), Journal of Chemical Society Perkin Transaction I (J. Chem. Soc., Perkin. Trans. I), 3399 (1988), Liebigs. Ann. Chem., 263 (1987), Organometallics, 10, 508 (1991), Journal of Medicinal Chemistry, 8, 53 (1965), USP 5,059,609 It can also be produced by the method described in the above or a method analogous thereto.
Moreover, when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
[0041]
Compound (III) [wherein R ⁶ Represents a hydrocarbon group] is the compound (II) and the formula R ² CH ₂ COOR ⁶ [In the formula, R ² And R ⁶ Is the same as defined above] and is produced by reacting in the presence of a base. R ⁶ Examples of the “hydrocarbon group” represented by the above include the above-mentioned “hydrocarbon group” and the like, among which a lower alkyl group (for example, C such as methyl, ethyl, isopropyl, etc.). _1-6 Alkyl and the like) and an optionally substituted benzyl group are preferred. The “benzyl group optionally having substituent (s)” may be substituted with 1 to 3, for example, a halogen atom, C, at the substitutable position of the benzyl group. _1-3 It may have a substituent such as alkyl, and specific examples include benzyl, p-chlorobenzyl, p-methylbenzyl and the like.
The ester derivative is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (II). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, tertiary amines such as N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, Examples thereof include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide. The amount of these bases to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (II). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio Nitriles such as nitriles, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. The reaction temperature is generally −20 to 200 ° C., preferably −10 to 150 ° C. The product (III) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0042]
Compound (IV) is produced by hydrolyzing the ester group of compound (III) using an acid or a base. For acid hydrolysis, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, Lewis acids such as boron trichloride and boron tribromide, combined use of Lewis acid and thiol or sulfide, organic acids such as trifluoroacetic acid and p-toluenesulfonic acid Is used. Alkaline hydrolysis includes metal hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide and barium hydroxide, metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. Metal alkoxides, organic bases such as triethylamine, imidazole and formamidine are used. These acids and bases are used in an amount of about 0.5 to 10 mol, preferably about 0.5 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (III). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, formic acid, Organic acids such as acetic acid, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2 -Halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 10 minutes to 60 hours, preferably 10 minutes to 12 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably 0 to 120 ° C. The product (IV) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0043]
Compound (V) is produced by subjecting compound (IV) to a known ring-closing reaction. Examples of the cyclization reaction include a method using heating, a method using an acidic substance, a method of reacting with a halogenating agent and then cyclizing in the presence of a Lewis acid, and a method analogous thereto.
In the case of ring closure by heating, it is advantageously carried out without solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, solvents such as high boiling point hydrocarbons such as 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, high boiling point ethers such as diphenyl ether and diethylene glycol dimethyl ether, or the like A mixed solvent of The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 10 hours. The reaction temperature is usually 100 to 300 ° C, preferably 100 to 200 ° C.
In the case of ring closure using an acidic substance, acidic substances such as phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride, hydrochloric acid, sulfuric acid, and polyphosphoric acid are used. The acidic substance is used in an amount of about 0.5 to 100 mol, preferably about 5.0 to 20 mol, per 1 mol of compound (IV). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Amides such as ethers, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, and acid anhydrides such as acetic anhydride Solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
[0044]
In the case of ring closure in the presence of a Lewis acid after reacting with a halogenating agent, examples of the halogenating agent include halogenated thionyls such as thionyl chloride and thionyl bromide, and halogenated phosphoryls such as phosphoryl chloride and phosphoryl bromide. , Phosphorus halides such as phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentabromide and phosphorus tribromide, oxalyl halides such as oxalyl chloride, and phosgene. The halogenating agent is used in an amount of about 1.0 to 30 mol, preferably about 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (IV). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Solvents such as ethers, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, or a mixed solvent thereof Is preferred. The reaction time is usually 10 minutes to 12 hours, preferably 10 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably −10 to 120 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization and distillation. Treated with Lewis acid. Examples of the Lewis acid include anhydrous aluminum chloride, anhydrous zinc chloride, and anhydrous iron chloride. The Lewis acid is used in an amount of about 0.1 to 20 mol, preferably about 0.2 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (IV). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, monochlorobenzene, orthodichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene, dichloromethane, chloroform, and tetrachloride. Solvents such as halogenated hydrocarbons such as carbon and 1,2-dichloroethane or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 6 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably −10 to 120 ° C. The product (V) obtained by the cyclization reaction can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, recrystallized and distilled. It can be easily purified by separation means such as chromatography.
[0045]
Compound (VII) is produced by reacting a carbanion produced by base treatment of acetonitrile with compound (V) to obtain compound (VI), followed by a dehydration reaction. Compound (VII) can be obtained as a configuration isomer of E form or Z form alone or a mixture of E and Z forms. Acetonitrile is used in an amount of about 1.0 to 3.0 mol, preferably about 1.0 to 1.3 mol, per 1 mol of compound (V). Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Examples include metal alkoxides such as butoxide, and the amount of these bases to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Solvents such as hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, or the like A mixed solvent of The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. The reaction temperature is generally −78 to 100 ° C., preferably −78 to 50 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to.
[0046]
Examples of the catalyst used in the dehydration reaction include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, potassium hydrogen sulfate, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, boron trifluoride ether complex and other acidic catalysts, sodium hydroxide And basic catalysts such as potassium hydroxide, etc., and dehydrating agents such as N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, sodium dioxide, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, methanesulfonyl chloride and the like may be used. . This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Preferred are hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. The reaction time is usually 30 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C.
[0047]
Compound (VII) is obtained by reacting a phosphonate carbanion produced by base treatment of an alkylphosphonic acid diester with compound (V) to form E or Z configurational isomers alone or a mixture of E and Z isomers. Can also be obtained. As the alkylphosphonic acid diester, for example, diethyl cyanomethylphosphonate is used. The alkylphosphonic acid diester is used in an amount of about 1.0 to 3.0 mol, preferably about 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V). Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, metal amides such as sodium amide, lithium diisopropylamide and lithium hexamethyldisilazide, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium Examples thereof include metal alkoxides such as butoxide. The amount of these bases to be used is about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Preferred are hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. The reaction time is usually 1 hour to 50 hours, preferably 1 hour to 10 hours. The reaction temperature is usually -78 to 200 ° C, preferably 0 to 150 ° C. The isomer mixture of compound (VII) can be used in the next reaction as the reaction mixture or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to conventional methods, and separated by recrystallization, distillation, chromatography, etc. It can be easily purified by means.
[0048]
When extending the carbon chain of the side chain of compound (VII), it may be carried out according to a known carbon chain extension reaction, for example, after hydrolyzing a cyano group under alkaline or acidic conditions to form a carboxyl group, or After introducing the carboxyl group into an ester, a reduction reaction is performed to obtain an alcohol, and then a reaction through halogenation or cyanation is employed.
[0049]
Compound (VIII) is produced by subjecting compound (VII) to a reduction reaction.
In the formula, X ′ represents a trivalent group obtained by removing one hydrogen atom from the group represented by X. Examples of the reducing agent used include metal hydrides such as aluminum hydride and diisobutylaluminum hydride, metal hydrogen complex compounds such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride, and hydrogenation catalysts such as Raney nickel and Raney. A catalyst such as cobalt is used. For example, in the case of a metal hydride, the reducing agent is used in an amount of about 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (VII). About 1.0 to 10 mol, preferably about 1.0 to 3.0 mol, per mol of compound (VII), and in the case of hydrogenation, a catalyst such as Raney nickel or Raney cobalt is added to compound (VII). It is 10 to 1000% by weight, preferably about 100 to 300% by weight. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, etc. Of these, hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, amides such as N, N-dimethylacetamide, organic acids such as formic acid and acetic acid, or a mixed solvent thereof are preferable. When using Raney nickel or Raney cobalt catalyst, amines such as ammonia may be further added to suppress side reactions. While the reaction time varies depending on the activity and amount of the reducing agent and catalyst used, it is generally 1 hour to 100 hours, preferably 1 hour to 50 hours. The reaction temperature is usually 0 to 120 ° C, preferably 20 to 80 ° C. When a catalyst such as Raney nickel or Raney cobalt is used, the hydrogen pressure is usually 1 to 100 kgf / cm. ² It is. The product (VIII) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product in the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0050]
Compound (IX) is produced by subjecting compound (VIII) to acid treatment and isomerization. Examples of the acid catalyst include inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, oxalic acid, phthalic acid, fumaric acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, Preference is given to organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorsulfonic acid, boron trifluoride ether complex and the like. The amount of these acid catalysts to be used is about 0.01 to 10 mol, preferably about 0.01 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (VIII). This reaction is advantageously carried out without a solvent or using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferable. The reaction time is usually 1 minute to 12 hours, preferably 1 minute to 2 hours. The reaction temperature is usually −10 to 200 ° C., preferably −10 to 100 ° C. The product (IX) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0051]
Compound (I) is produced by reacting compound (IX) with a carboxylic acid, a salt thereof or a reactive derivative thereof. Examples of the carboxylic acid include the formula R ^Three -COOH [wherein R ^Three Are as defined above]. Examples of the reactive derivative of the carboxylic acid include acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides), acid amides (eg, acid amides with pyrazole, imidazole, benzotriazole, etc.), acid anhydrides (eg, , C such as acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride _1-6 Aliphatic carboxylic acid anhydride), acid azide, active ester (eg, diethoxyphosphate, diphenoxyphosphate, p-nitrophenyl ester, 2,4-dinitrophenyl ester, cyanomethyl ester, pentachlorophenyl ester, N- Ester with hydroxysuccinimide, ester with N-hydroxyphthalimide, ester with 1-hydroxybenzotriazole, ester with 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole, ester with 1-hydroxy-1H-2-pyridone) , Active thioesters (eg, 2-pyridylthioester, 2-benzothiazolylthioester, etc.) and the like are used.
[0052]
Instead of using the reactive derivative, the carboxylic acid or a salt thereof may be directly reacted with the compound (IX) in the presence of a suitable condensing agent. Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, N, N′-disubstituted carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (WSC), N, N′— Azolides such as carbonyldiimidazole, dehydrating agents such as N-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, phosphorus oxychloride, alkoxyacetylene, 2-chloromethylpyridinium iodide, 2-fluoro-1-methyl A 2-halogenopyridinium salt such as pyridinium iodide is used. When these condensing agents are used, the reaction is considered to proceed through a reactive derivative of carboxylic acid. Formula R ^Three -COOH (R ^Three Is the same as defined above) or the reactive derivative thereof is usually used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (IX). . This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, N, N-dimethyl, etc. Amides such as formamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a mixed solvent thereof is preferred. When an acid halide is used as the reactive derivative of the carboxylic acid, the reaction can be performed in the presence of a deoxidizing agent for the purpose of removing the released hydrogen halide from the reaction system. Examples of such a deoxidizer include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4- It is desirable to add tertiary amines such as dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine and N-methylmorpholine. The amount of the deoxidizer to be used is about 0.8 to 5 mol, preferably about 1 to 3 mol, per 1 mol of compound (IX). While the reaction time varies depending on the reagent and solvent to be used, it is generally 30 min to 24 hr, preferably 30 min to 4 hr. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
[0053]
In addition, compound (I) is converted to compound R ^Three -COOH (R ^Three Is the same as defined above) or a reactive derivative thereof, and is added under acidic conditions for 5 minutes to 3 hours, preferably 10 minutes to 1 hour, 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C. After stirring, it can also be produced with isomerization in the system by adding the deoxidizing agent and subjecting it to an acylation reaction. The carboxylic acid or reactive derivative thereof is generally used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIII). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, N, N-dimethyl, etc. Amides such as formamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a mixed solvent thereof is preferred. The obtained product (I) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0054]
Further, R of the compounds (I) ^Four When is an alkyl group, after the acylation, an alkylation reaction is performed in the presence of a base using a corresponding alkylating agent (for example, alkyl halide, sulfonate ester of alcohol, etc.). The alkylating agent is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (I). Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, tertiary amines such as N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, Examples thereof include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, and potassium tert-butoxide. The base is preferably used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (I). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, acetonitrile, propio A nitrile such as nitrile, a solvent such as sulfoxide such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof is preferable. The reaction time is usually 30 minutes to 48 hours, preferably 30 minutes to 6 hours. The reaction temperature is generally −20 to 200 ° C., preferably −10 to 150 ° C. The product (I) can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and can be easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography and the like.
[0055]
When compound (I) is ureas, it is produced by reacting compound (VIII) or compound (IX) with isocyanates. Examples of the isocyanates include those represented by the formula R ^Three 'N = C = O [where R is ^Three 'Is the above R ^Three Or a salt thereof is used. The isocyanate is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (VIII) or (IX). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds as such a solvent, for example, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, Preferred are solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, or a mixed solvent thereof. The reaction time is usually 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 4 hours. The reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 70 ° C.
[0056]
Compound (X) is produced by subjecting compound (V) to an alkylation reaction and then treatment with hydrobromic acid. In the alkylation reaction, a Grignard reagent prepared from cyclopropyl bromide and magnesium is diluted with an inert solvent and then reacted with the compound (V). The Grignard reagent may be prepared from cyclopropyl bromide according to a known method. About 1.0 to 5.0 moles, preferably about 1.0 to 1.5 moles of magnesium is used per mole of cyclopropyl bromide. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Such a solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds, but for example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane and the like. Preference is given to solvents such as ethers, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or mixed solvents thereof. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 3 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 40 to 80 ° C. A small amount of iodine may be present during the reaction. The Grignard reagent produced after completion of the reaction is allowed to stand at room temperature to complete the reaction, and then the solvent is distilled off or diluted without adding the solvent, and the compound (V) is added dropwise to react. Compound (V) is used in an amount of about 0.4 to 3.0 mol, preferably about 0.4 to 1.0 mol, per 1 mol of the Grignard reagent. The solvent used for dilution is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene, saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane, halogenated hydrocarbons such as chlorotoluene, Preferred are solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, ethers such as 1,2-dimethoxyethane, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof. . The amount of the solvent used for the dilution is about 1.0 to 30 times, preferably about 1.0 to 15 times the volume of the Grignard reagent. The reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 15 minutes to 3 hours. The reaction temperature is generally 0 to 150 ° C, preferably 40 to 100 ° C. The product can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily purified by separation means such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. be able to. The amount of hydrobromic acid to be used is about 1.0 to 30 mol, preferably about 1.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (V). This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, alcohols such as methanol, ethanol and propanol, organic acids such as formic acid and acetic acid, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N and N -Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethylsulfoxide, solvents such as water, or a mixed solvent thereof are preferred. The reaction time is usually 1 hour to 60 hours, preferably 1 hour to 15 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 80 ° C. The product (X) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0057]
Compound (XI) is produced by reacting compound (X) with potassium phthalimide. Potassium phthalimide is used in an amount of about 1.0 to 5.0 mol, preferably about 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (X). The condensation of compound (X) with potassium phthalimide is advantageously carried out using a solvent-free or inert solvent in the presence of a base if desired. Examples of the base include inorganic bases such as sodium carbonate, potassium carbonate and sodium hydrogen carbonate, aromatic amines such as pyridine and lutidine, triethylamine, tripropylamine, tributylamine, cyclohexyldimethylamine, 4-dimethylaminopyridine, N , N-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylpyrrolidine, tertiary amines such as N-methylmorpholine, alkali metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, sodium amide, lithium diisopropylamide, Examples thereof include metal amides such as lithium hexamethyldisilazide, metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, and the like. 1. 5.0 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mols. Examples of the solvent include alcohols such as methanol, ethanol and propanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane and hexane, N, N- Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, nitriles such as acetonitrile and propionitrile, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide Or a solvent mixture thereof is preferred. The reaction time is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 8 hours. The reaction temperature is usually 0 to 150 ° C., preferably 20 to 100 ° C. The product (XI) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method and easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0058]
Compound (XII) is produced by reacting compound (X) with a cyano compound. Examples of the cyano compound include sodium cyanide, potassium cyanide and a mixture thereof. It can also be prepared and used by reacting hydrogen cyanide with alkali metal salts such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate in the reaction system. The cyano compound is used in an amount of about 0.8 to 10 mol, preferably about 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (X). This substitution reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. The solvent is not particularly limited as long as the reaction proceeds. For example, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons such as benzene, toluene, cyclohexane, hexane, N, N -Amides such as dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene and orthodichlorobenzene, and sulfoxides such as dimethyl sulfoxide A solvent or a mixed solvent thereof is preferable. In addition, in the presence of a phase transfer catalyst, the above organic solvent insoluble or hardly soluble in water and water can also be used. Examples of the phase transfer catalyst include quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide and benzyltriethylammonium chloride, and quaternary phosphonium salts. The amount of the phase transfer catalyst to be used is about 0.001 to 10 mol, preferably about 0.005 to 0.5 mol, per 1 mol of compound (X). The reaction time is usually 30 minutes to 20 hours, preferably 30 minutes to 8 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 150 ° C. The product (XII) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified.
[0059]
Compound (IX) is produced by deprotecting the protecting group of compound (XI). Usually, for example, amines such as methylamine and ethylamine, hydrazines such as hydrazine and phenylhydrazine, alkali sulfides such as sodium sulfide and potassium sulfide, mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, etc. are usually added to 1 mol of compound (XI). It is preferable to use 1.0 mol to 20 mol, preferably about 1.0 mol to 5.0 mol. This reaction is advantageously performed using a solvent inert to the reaction. Although it does not specifically limit as long as reaction advances as such a solvent, For example, ethers, such as methanol, ethanol, propanol, diethyl ether, tetrahydrofuran, a dioxane, 1, 2- dimethoxyethane, benzene, toluene, cyclohexane, Preferred are hydrocarbons such as hexane, amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, and mixed solvents thereof. The reaction time is usually 30 minutes to 12 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. The reaction temperature is usually 0 to 200 ° C, preferably 20 to 100 ° C. The product (IX) can be used as it is in the reaction solution or as a crude product for the next reaction, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and can be easily separated by means of separation such as recrystallization, distillation, chromatography, etc. Can be purified. Compound (IX) can also be produced by reducing the cyano group of compound (XII) by the same procedure as the procedure for producing compound (VIII) from compound (VII).
[0060]
The configuration isomers (E and Z forms) of the compound (VII) and the compound (VIII) are isolated by usual separation means such as extraction, recrystallization, distillation, chromatography, etc., when isomerization occurs. Can be purified and pure compounds can be produced. In addition, according to the method described in New Experimental Chemistry Course 14 (Edition of Chemical Society of Japan) pages 251 to 253 or Fourth Edition Experimental Chemistry Course 19 (Edition of Chemical Society of Japan) pages 273 to 274 and a method analogous thereto, heating, acid catalyst The corresponding pure isomer can also be obtained by proceeding isomerization of the double bond with a transition metal complex, a metal catalyst, a radical species catalyst, light irradiation or a strong base catalyst.
Compound (I) may have a stereoisomer depending on the kind of the substituent, and not only this isomer alone but also a mixture thereof is also included in the present invention.
In the above reaction step, a known deprotection reaction, acylation reaction, alkylation reaction, hydrogenation reaction, oxidation reaction, reduction reaction, carbon chain extension reaction, and substituent exchange reaction may be performed alone or in combination, respectively, as desired. Compound (I) can also be synthesized by combining the above. These reactions may be carried out in accordance with, for example, the method described in “New Experimental Chemistry Course Vol. 14, 15 Nihon Kagaku ed.
[0061]
In each reaction of the present invention and each reaction of the raw material compound synthesis, when the raw material compound has an amino group, a carboxyl group, or a hydroxyl group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like for these groups. May be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
Examples of amino-protecting groups include formyl group, C _1-6 Alkyl-carbonyl groups (eg, acetyl, propionyl, etc.), C _1-6 Alkyloxycarbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc.), benzoyl group, C _7-10 Aralkyl-carbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl groups, phthaloyl groups, N, N-dimethylaminomethylene groups and the like are used. These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), nitro group and the like.
[0062]
Examples of the protecting group for the carboxyl group include C _1-6 An alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl group, trityl group, silyl group and the like are used. These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), formyl group, C _1-6 It may be substituted with an alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, butyryl, etc.), a nitro group or the like.
Examples of hydroxyl protecting groups include C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl group, C _7-10 Aralkyl groups (eg, benzyl, etc.), C _1-6 Alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl, etc.), benzoyl group, C _7-10 Aralkyl-carbonyl groups (eg, benzylcarbonyl, etc.), tetrahydropyranyl groups, tetrahydrofuranyl groups, silyl groups and the like are used. These groups have 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), C _1-6 Alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, etc.), phenyl group, C _7-10 It may be substituted with an aralkyl group (eg, benzyl etc.), a nitro group or the like.
In addition, as a method for removing these protecting groups, a method known per se or a method equivalent thereto is used. For example, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, acetic acid A method using palladium or the like, reduction or the like is used.
[0063]
Compound (I) of the present invention can be isolated and purified by a known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. The starting compound of the compound (I) of the present invention or a salt thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but as it is as a starting material for the next step as it is without isolation. May be provided.
When the desired product is obtained in the free state by the above reaction, it may be converted into a salt according to a conventional method. When it is obtained as a salt, it is converted into a free form or other salt according to a conventional method. You can also. The compound (I) thus obtained can be isolated and purified from the reaction solution by known means such as phase transfer, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
In addition, when compound (I) exists as a configurational isomer (configuration isomer), diastereomer, conformer, or the like, each can be isolated by the separation and purification means, if desired. Further, when compound (I) is an optically active substance, it can be separated into d-form and l-form by ordinary optical resolution means.
[0064]
Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a ) Shows a high affinity for melatonin receptors, has low toxicity and has few side effects, and is therefore useful as a safe pharmaceutical product.
Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a ) Acts as a melatonin agonist on mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans, etc.), and a melatonin receptor affinity composition, particularly melatonin receptor Useful as a body-acting composition, diseases that may be affected by melatonin such as impaired biological rhythm regulation, such as sleep-wake rhythm disorder, jet lag, three-shift work, physical condition modulation, seasonal Depression, reproductive and neuroendocrine diseases, senile dementia, Alzheimer's disease, various disorders associated with aging (eg anti-aging), cerebral circulation disorders, stress, epilepsy, convulsions, anxiety, depression, Parkinson's disease, high blood pressure, green It can be used to prevent or treat internal diseases, cancer, insomnia, diabetes, etc., and it can also be used for immune regulation, intelligence, mental stability or ovulation regulation (eg, avoidance) It is also effective against pregnancy. Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a ), For example, a biological rhythm regulating agent, preferably a sleep disorder therapeutic agent (for example, a sleep induction agent), a sleep / wake rhythm regulator (including a sleep / wake rhythm adjusting action), a time zone change syndrome, so-called jet lag ) Used as a therapeutic agent.
[0065]
Compound (I) or Compound (I) of the present invention ^a ) Is a low-toxicity pharmaceutical composition in which a pharmacologically acceptable carrier is mixed as it is or according to a method known per se, such as tablets (including sugar-coated tablets and film-coated tablets), powders, granules, capsules, (Including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, patches, etc., and chewing gum etc., orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration, etc.) can do. Compound (I) or Compound (I ^a ) In the preparation of the present invention can vary depending on, for example, the dosage form, administration method, carrier and the like, but is usually about 0.01 to 100% by weight of the whole preparation. The dose varies depending on the administration subject, administration route, disease and the like, but when administered as an oral agent to an adult, for example, as a therapeutic agent for sleep disorder, the active ingredient compound (I) or compound (I ^a ) About 0.1 to 20 mg / kg body weight, preferably about 0.2 to 10 mg / kg body weight, more preferably about 0.5 to 10 mg / kg body weight, and is administered once or several times a day. can do. Furthermore, other active ingredients (for example, benzodiazepines such as benzodiazepines such as triazolam, diazepam, alprazolam, estazolam, sleep rhythm regulators such as butactamide or a salt thereof such as fatty acid derivatives, cis-9,10-octadeseno A sleeping substance such as an amide) may be used in combination. Other active ingredients and compound (I) or (I ^a ) In accordance with a method known per se and used in combination as a pharmaceutical composition (for example, tablets, powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release agents, etc.). .
[0066]
Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the preparation of the preparation of the present invention include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as preparation materials. For example, excipients, lubricants, binding agents in solid preparations. Agents, disintegrants; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations. If necessary, additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, Examples thereof include hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and hydroxypropyl cellulose.
Examples of isotonic agents include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, α-tocopherol and the like.
[0067]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The present invention will be further described in detail by the following Reference Examples, Examples, Formulation Examples and Experimental Examples, which are merely implementations and do not limit the present invention. You may change in the range which does not deviate.
“Room temperature” in the following Reference Examples and Examples usually indicates about 10 ° C. to 35 ° C. % Indicates weight percent unless otherwise specified.
Other abbreviations used in the text have the following meanings.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
br: broad
J: coupling constant
Hz: Herz
CDCl _Three : Deuterated chloroform
d ₆ -DMSO: heavy dimethyl sulfoxide
NMR: Proton nuclear magnetic resonance
[0068]
Reference Example 1 (E)-(6-Methoxy-2-phenylindan-1-ylidene) acetonitrile
Under an argon atmosphere, a solution of 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (2.19 g, 13.6 mmol) in tetrahydrofuran (80 ml) was added to a normal butyl lithium hexane solution (1.56 M, 8.72 ml). , 13.6 mmol) was gradually added dropwise at -78 ° C. After stirring for 10 minutes, acetonitrile (0.65 ml, 12.4 mmol) was added dropwise to the reaction solution. After further stirring for 20 minutes, a solution of 6-methoxy-2-phenyl-1-indanone (2.70 g, 11.3 mmol) in tetrahydrofuran (10 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred for 1 hour. Water was poured into the reaction solution to gradually return to room temperature, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in toluene (100 ml), 10-camphorsulfonic acid (0.5 g) was added and the reaction mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was recrystallized to obtain the title compound (yield 0.47 g, yield 16%).
Melting point 112-114 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / isopropyl ether).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.03 (1H, d, J = 17Hz), 3.59 (1H, dd, J = 8.2Hz, 17Hz), 3.86 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 8.2Hz), 5.69 (1H , d, J = 2.6 Hz), 6.95-7.32 (8H, m).
[0069]
Reference Example 2 2- (5-Methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride
(E)-(6-Methoxy-2-phenylindan-1-ylidene) acetonitrile (0.45 g, 1.72 mmol) in ethanol (30 ml) was added to a saturated ammonia / ethanol solution (10 ml) and Raney cobalt (0.1 ml). 3 g) is added and the reaction mixture is placed under a hydrogen atmosphere (5 kgf / cm ² ) And stirred at room temperature for 10 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 2- (6-methoxy-2-phenylindan-1-ylidene) ethylamine. This was dissolved in a hydrogen chloride / ethanol solution, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (yield 0.3 g, yield 58%). This compound was used in the next reaction without further purification.
[0070]
Reference Example 3 4- (3-Bromopropyl) -1,2-dihydro-6-methoxynaphthalene
Under an argon atmosphere, bromocyclopropane (14.4 g, 119 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling to a tetrahydrofuran (100 ml) solution in which magnesium (2.9 g) was suspended. After stirring at room temperature for 30 minutes, a solution of 7-methoxy-1-tetralone (15 g, 85.1 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, saturated aqueous ammonium chloride was poured, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was dissolved in acetic acid (100 ml), 20% hydrobromic acid (75 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was concentrated, poured into saturated aqueous sodium hydrogen carbonate, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to obtain the title compound (yield 20 g, yield 84%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.00-2.15 (2H, m), 2.17-2.30 (2H, m), 2.55-2.70 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.80 (3H, s), 5.94 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₇ As BrO
Calculated value: C, 59.80; H, 6.09.
Found: C, 59.77; H, 6.32.
[0071]
Reference Example 4 2- [3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] isoindole-1,3-dione
4- (3-Bromopropyl) -1,2-dihydro-6-methoxynaphthalene (10 g, 35.6 mmol) and potassium phthalimido (7.9 g, 42.7 mmol) in N, N-dimethylformamide (50 ml) The mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 1 hour. After cooling the reaction solution to room temperature, water was poured and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (yield 11.8 g, yield 95%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.95 (2H, m), 2.12-2.27 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.7Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.7Hz), 3.70-3.93 (5H, m ), 5.92 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.67 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.1) Hz), 7.65-7.90 (4H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty two} H _{twenty one} NO _Three As
Calculated values: C, 76.06; H, 6.09; N, 4.03.
Found: C, 76.23; H, 6.23; N, 3.99.
[0072]
Reference Example 5 3- (7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine
2- [3- (7-Methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] isoindole-1,3-dione (11.8 g, 34.0 mmol) and hydrazine monohydrate (5.1 g) , 0.1 mol) was heated to reflux in ethanol (150 ml) for 1 hour. The reaction solution was ice-cooled, and the mother liquor obtained by filtering the resulting insoluble material was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (yield 5.7 g, yield 77%, oily). This compound was used in the next reaction without further purification.
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.68 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.60-2.80 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.89 (1H) , t, J = 4.4Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.83 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz), NH ₂ No 2H can be confirmed broad.
[0073]
Reference Example 6 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butyronitrile
4- (3-Bromopropyl) -1,2-dihydro-6-methoxynaphthalene (10 g, 35.6 mmol) and sodium cyanide (1.92 g, 39.1 mmol) were dissolved in dimethyl sulfoxide (20 ml) at room temperature. Stir for hours. Water was poured into the reaction solution, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 9) to obtain the title compound (yield 7.5 g, yield 93%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.80-1.98 (2H, m), 2.18-2.30 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.50-2.75 (4H, m), 3.80 (3H, s), 5.95 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.6 Hz, 8.1 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₇ As NO
Calculated: C, 79.26; H, 7.54; N, 6.16.
Found: C, 79.23; H, 7.66; N, 6.36.
[0074]
Reference Example 7 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butylamine
In the same manner as in Reference Example 2, the title compound was obtained from 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butyronitrile (yield 90%, oily).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 1.30-1.60 (4H, m), 2.05-2.67 (10H, m), 3.73 (3H, s), 5.87 (1H, t, J = 4.0Hz), 6.70 (1H, dd, J = 2.0Hz, 8.1Hz), 6.76 (1H, d, J = 2.0Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1Hz).
[0075]
Reference Example 8 (E)-(6-Methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
To a suspension of 60% sodium hydride (2.71 g, 67.9 mmol) in tetrahydrofuran (150 ml), diethyl cyanomethylphosphonate (11.5 g, 64.8 mmol) was added dropwise under ice cooling. After stirring for 15 minutes, a solution of 6-methoxy-1-indanone (10.0 g, 61.7 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise to the reaction solution, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8), and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield 6.00 g, yield 53%).
Melting point 95-96 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.01-3.18 (4H, m), 3.83 (3H, s), 5.61 (1H, t, J = 2.4Hz), 6.96-7.03 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.8Hz) ).
[0076]
Reference Example 9 (E) -2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethylamine
To a solution of (E)-(6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (1.60 g, 8.64 mmol) in ethanol (80 ml), 2M ammonia / methanol solution (40 ml) and Raney cobalt (1.6 g) were added. The reaction mixture in a hydrogen atmosphere (4 kgf / cm ² ), And stirred at 40 ° C. for 32 hours and further at 70 ° C. for 8 hours. After Raney cobalt was removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 9: 1 to chloroform: methanol: triethylamine = 90: 8: 2) to obtain the title compound (yield 1.40 g, yield 86%, Oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.70-2.80 (2H, m), 2.89-2.97 (2H, m), 3.48 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.81 (3H, s), 5.91-6.01 (1H, m), 6.77 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.2Hz), NH ₂ No 2H can be confirmed broad.
[0077]
Reference Example 10 3- (3-Bromo-4-methoxyphenyl) propionic acid
Bromine (3.9 g, 24.4 mmol) was gradually added dropwise at 10 ° C. to a solution of 3- (4-methoxyphenyl) propionic acid (4.0 g, 22.2 mmol) in acetic acid (20 ml). After stirring at room temperature for 30 minutes, water was poured into the reaction solution, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with hexane to obtain the title compound (yield 5.0 g, yield 87%).
Melting point 94-96 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.64 (2H, t, J = 7.8Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.8Hz), 3.87 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.2 Hz, 8.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.15 (1H, br s).
Elemental analysis value: C _Ten H ₁₁ BrO _Three As
Calculated: C, 46.36; H, 4.28.
Found: C, 46.66; H, 4.21.
[0078]
Reference Example 11 5-Bromo-6-methoxy-1-indanone
3- (3-Bromo-4-methoxyphenyl) propionic acid (5.0 g, 19.3 mmol) was heated to reflux with thionyl chloride (10 ml) for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove excess thionyl chloride, and the resulting residue was dissolved in 1,2-dichloroethane (50 ml). Under ice-cooling, aluminum chloride (2.8 g, 20.8 mmol) was added to the reaction mixture over 10 minutes, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was washed with hexane to obtain the title compound (yield 4.3 g, yield 92%).
Melting point 149-151 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.63-2.71 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.70 (1H, s).
Elemental analysis value: C _Ten H ₉ BrO ₂ As
Calculated: C, 49.82; H, 3.76; Br, 33.14.
Found: C, 49.77; H, 3.71; Br, 32.95.
[0079]
Reference Example 12 (E)-(5-Bromo-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 8, the title compound was obtained from 5-bromo-6-methoxy-1-indanone and diethyl cyanomethylphosphate (yield 75%).
Melting point 180-182 ° C
NMR (CDCl _Three ): 3.00-3.18 (4H, m), 3.92 (3H, s), 5.63 (1H, t, J = 2.4Hz), 6.94 (1H, s), 7.56 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₂ H _Ten As BrNO
Calculated: C, 54.57; H, 3.82; N, 5.30; Br, 30.25.
Found: C, 54.40; H, 3.96; N, 5.15; Br, 30.10.
[0080]
Reference Example 13 (E) -2- (5-Bromo-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine
In the same manner as in Reference Example 9, the title compound was obtained from (E)-(5-bromo-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 95%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.47 (2H, d, J = 7.0Hz), 3.90 (3H, s), 5.98 (1H, m), 6.95 (1H) , s), 7.41 (1H, s).
[0081]
Reference Example 14 2- (6-Bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride
(E) -2- (5-Bromo-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine (5.0 g, 18.6 mmol) was dissolved in a saturated hydrogen chloride / ethanol (200 ml) solution and heated to reflux for 2 hours. . After cooling the reaction solution, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting crystals were washed with diethyl ether to obtain the title compound (yield 4.61 g, yield 81%).
Melting point 244-247 ° C. (recrystallization from ethanol).
NMR (d ₆ −DMSO) δ: 2.89 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.00-3.15 (2H, m), 3.31 (2H, s), 3.92 (3H, s), 6.46 (1H, s), 7.24 (1H , s), 7.65 (1H, s), 8.16 (2H, br s).
[0082]
Reference Example 15 2-Benzylidene-6-methoxy-1-indanone
6-methoxy-1-indanone (10 g, 61.2 mmol), benzaldehyde (7.85 g, 74.0 mmol), piperidine (1.05 g, 12.3 mmol) and acetic acid (4.4 g, 74.0 mmol) were added to toluene ( 150 ml) and refluxed for 3 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was poured, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting crystals were washed with diethyl ether to obtain the title compound (yield 12.3 g, yield 80%).
Melting point 131-133 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.87 (3H, s), 3.99 (2H, s), 7.21 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.37-7.72 (7H, m).
[0083]
Reference Example 16 2-Benzyl-6-methoxy-1-indanone
To a solution of 2-benzylidene-6-methoxy-1-indanone (12.25 g, 48.9 mmol) in ethanol (500 ml) was added 10% aqueous palladium carbon (1.5 g), and the reaction mixture was kept at room temperature under a hydrogen atmosphere. Reduced by pressure. The palladium carbon was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 2: 8) to obtain the title compound (yield 11.26 g, yield 92%, oily).
NMR (CDCl _Three ): 2.60-3.20 (4H, m), 3.39 (1H, dd, J = 3.8Hz, 13.9Hz), 3.84 (3H, s), 7.12-7.39 (8H, m).
[0084]
Reference Example 17 (E)-(2-Benzyl-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 1, the title compound was obtained from 2-benzyl-6-methoxy-1-indanone and acetonitrile (yield 76%). This compound was used in the next reaction without further purification.
[0085]
Reference Example 18 (E) -2- (2-benzyl-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine
In the same manner as in Reference Example 9, the title compound was obtained from (E)-(2-benzyl-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 69%, oily).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 2.32-3.30 (9H, m), 3.76 (3H, s), 5.97 (1H, t, J = 6.8Hz), 6.75 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 7.01 ( 1H, d, J = 2.4Hz), 7.08-7.40 (6H, m).
[0086]
Reference Example 19 2- (2-Benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 14, the title compound was obtained from (E) -2- (2-benzyl-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine (yield 74%).
Melting point 217-219 ° C. (recrystallization from ethanol).
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 2.96 (4H, br s), 3.15 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.82 (2H, s), 6.68 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15-7.40 (6H, m), 8.13 (2H, br s).
[0087]
Reference Example 20 (E) -3- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl acrylate 60% sodium hydride (5.7 g, 154 mmol) in a suspension of tetrahydrofuran (150 ml) in triethyl phosphonoacetate (34. 6 g, 154 mmol) was added dropwise under ice-cooling, and the mixture was stirred for about 20 minutes until hydrogen evolution ceased and the reaction mixture became homogeneous. To this reaction solution, a solution of 3-fluoro-4-methoxybenzaldehyde (19.8 g, 128 mmol) in tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 1) to obtain the title compound (yield 28.8 g, quantitative).
Melting point 39-41 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.34 (3H, t, J = 7.1Hz), 3.93 (3H, s), 4.26 (2H, q, J = 7.1Hz), 6.30 (1H, d, J = 16Hz), 6.96 (1H, t , J = 8.6Hz), 7.21-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 16Hz).
Elemental analysis value: C ₁₂ H ₁₃ FO _Three As
Calculated value: C, 64.28; H, 5.84; F, 8.47.
Found: C, 64.33; H, 5.74; F, 8.32.
[0088]
Reference Example 21 Ethyl 3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) propionate
In the same manner as in Reference Example 16, the title compound was obtained from (E) -3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) ethyl acrylate (quantitative, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.24 (3H, t, J = 7.2Hz), 2.58 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.5Hz), 3.87 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2Hz), 6.82-6.98 (3H, m).
[0089]
Reference Example 22 3- (3-Fluoro-4-methoxyphenyl) propionic acid
Potassium hydroxide (9.4 g, 167 mmol) was added to a mixed solvent of ethyl 3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) propionate (29.1 g, 129 mmol) in ethanol (50 ml) / water (50 ml) at 80 ° C. And stirred for 1 hour. After cooling the reaction solution, it was poured into a dilute hydrochloric acid aqueous solution, and the resulting crystals were collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (yield 24.4 g, yield 96%).
Melting point 116-119 ° C
NMR (CDCl _Three ): 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.87 (3H, s), 6.80-7.00 (3H, m).
Elemental analysis value: C _Ten H ₁₁ FO _Three As
Calculated value: C, 60.60; H, 5.59.
Found: C, 60.49; H, 5.43.
[0090]
Reference Example 23 5-Fluoro-6-methoxy-1-indanone
In the same manner as in Reference Example 11, the title compound was obtained from 3- (3-fluoro-4-methoxyphenyl) propionic acid (yield 94%).
Melting point 152-154 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.70 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.07 (2H, t, J = 5.5Hz), 3.91 (3H, s), 7.17 (1H, d, J = 10.3Hz), 7.29 (1H, d, J = 10.3 Hz).
Elemental analysis value: C _Ten H ₉ FO ₂ As
Calculated value: C, 66.66; H, 5.03.
Found: C, 66.85; H, 4.97.
[0091]
Reference Example 24 (E)-(5-Fluoro-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile
In the same manner as in Reference Example 8, the title compound was obtained from 5-fluoro-6-methoxy-1-indanone and diethyl cyanomethylphosphate (yield 73%).
Melting point 197-199 ° C
NMR (CDCl _Three ): 3.00-3.19 (4H, m), 3.91 (3H, s), 5.52 (1H, br), 6.99-7.10 (2H, m).
[0092]
Reference Example 25 (E) -2- (5-Fluoro-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine
In the same manner as in Reference Example 9, the title compound was obtained from (E)-(5-fluoro-6-methoxyindan-1-ylidene) acetonitrile (yield 85%, oily).
[0093]
Reference Example 26 2- (6-Fluoro-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride
In the same manner as in Reference Example 19, the title compound was obtained from (E) -2- (5-fluoro-6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine (yield 71%).
Melting point 207-210 ° C
NMR (d ₆ -DMSO) δ: 2.87 (2H, t, J = 7.4Hz), 3.00-3.17 (2H, m), 3.29 (2H, s), 3.90 (3H, s), 6.40 (1H, s), 7.27 (1H , d, J = 8.1Hz), 7.33 (1H, d, J = 11.1Hz), 8.15 (2H, br
s).
[0094]
Example 1 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
2- (5-Methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride (0.2 g, 0.67 mmol) and triethylamine (0.34 g, 3.33 mmol) in tetrahydrofuran (2 ml) and chloroform ( To the mixed solution, trifluoroacetic anhydride (0.28 g, 1.33 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring for 20 minutes, the reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 1: 4) to obtain the title compound (yield 0.22 g, yield 92%).
Melting point 138-139 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 3.03 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.61 (2H, q, J = 7.2Hz), 3.71 (2H, s), 3.88 (3H, s), 6.29 (1H, br s), 6.81 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.4Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.40 (5H, s).
Elemental analysis value: C ₂₀ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 66.48; H, 5.02; N, 3.88.
Found: C, 66.23; H, 4.90; N, 3.65.
[0095]
Example 2 2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
(E) -2- (6-Methoxyindan-1-ylidene) ethylamine (0.4 g, 2.11 mmol), trifluoroacetic anhydride (0.53 g, 2.53 mmol) and trifluoroacetic acid (0.48 g, To a solution of 4.22 mmol) in dichloromethane (20 ml), triethylamine (0.85 g, 8.44 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction solution was poured into water and the organic matter was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: hexane = 15: 85), and recrystallized from isopropyl ether / hexane to give the title compound (yield 0.20 g, yield 33%).
Melting point 87-88 ° C. (recrystallization from isopropyl ether / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.84 (2H, dt, J = 1.2Hz, 6.6Hz), 3.32 (2H, d, J = 6.6Hz), 3.70 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.85 (3H, s), 6.33 (1H, br s), 6.40 (1H, br s), 6.80 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.2Hz), 6.91 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₄ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 58.95; H, 4.95; N, 4.91.
Found: C, 58.89; H, 4.94; N, 5.08.
[0096]
Example 3 2,2,2-trifluoro-N- [3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] acetamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine and trifluoroacetic anhydride (yield 87%, oily) .
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.84 (2H, m), 2.16-2.30 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 6.8Hz), 2.67 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.40 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.80 (3H, s), 5.91 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.35 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.8Hz, 8.2Hz), 6.77 (1H , d, J = 2.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.2 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₁₈ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 61.34; H, 5.79; N, 4.47; F, 18.19.
Found: C, 61.22; H, 5.77; N, 4.63; F, 18.22.
[0097]
Example 4 N- [3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propyl] acetamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 3- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) propylamine and acetyl chloride (yield 90%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.75 (2H, m), 1.95 (3H, s), 2.13-2.30 (2H, m), 2.46 (2H, t, J = 7.4Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.29 (2H, q, J = 6.5Hz), 3.80 (3H, s), 5.50 (1H, br s), 5.89 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.69 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated: C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40.
Found: C, 74.23; H, 8.21; N, 5.33.
[0098]
Example 5 N- [4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butyl] acetamide
By the same method as in Example 1, the title compound was obtained from 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butylamine and acetyl chloride (yield 95%).
Melting point 79-81 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.49-1.62 (4H, m), 1.95 (3H, s), 2.14-2.30 (2H, m), 2.36-2.50 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 8.1Hz), 3.20 -3.33 (2H, m), 3.80 (3H, s), 5.44 (1H, br s), 5.87 (1H, t, J = 4.4Hz), 6.68 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.2Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.2Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H _{twenty three} NO ₂ As
Calculated: C, 74.69; H, 8.48; N, 5.12.
Found: C, 74.66; H, 8.30; N, 5.01.
[0099]
Example 6 2,2,2-trifluoro-N- [4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butyl] acetamide
In the same manner as in Example 1, the title compound was obtained from 4- (7-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1-yl) butylamine and trifluoroacetic anhydride (yield 97%, oily).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.40-1.70 (4H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.38-2.55 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 7.9Hz), 3.30-3.42 (2H, m) , 3.80 (3H, s), 5.87 (1H, t, J = 4.6Hz), 6.27 (1H, br s), 6.69 (1H, dd, J = 2.6Hz, 8.1Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.6Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₇ H ₂₀ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 62.38; H, 6.16; N, 4.28; F, 17.41.
Found: C, 61.98; H, 6.14; N, 4.14; F, 17.45.
[0100]
Example 7 N- [2- (5-Methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
To a solution of (E) -2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine (736 mg, 3.89 mmol) and triethylamine (0.59 g, 5.84 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) was added acetyl chloride (0.37 g, 4.70 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into water and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain (E) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl]. Acetamide was obtained (yield 1.0 g, yield 90%).
The obtained (E) -N- [2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethyl] acetamide (1.0 g, 4.32 mmol) was added to a mixed solution of trifluoroacetic acid (6 ml) / tetrahydrofuran (6 ml). Dissolved and heated to reflux for 1.5 hours. The reaction solution was poured into water, and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: methanol = 96: 4) to obtain the title compound (yield 0.9 g, yield 90%).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.96 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.4Hz), 3.30 (2H, s), 3.60 (2H, q, J = 6.4Hz), 3.85 (3H, s), 5.68 ( 1H, br s), 6.31 (1H, s), 6.79 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.0Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0Hz ).
[0101]
Example 8 2,2,2-Trifluoro-N- [2- (6-bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
To a solution of 2- (6-bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride (1.2 g, 3.94 mmol) and triethylamine (1.2 g, 11.8 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml). , Trifluoroacetic anhydride (0.99 g, 4.73 mmol) was gradually added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was poured into water and the organic matter was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (ethyl acetate: hexane = 15: 85), and recrystallized from ethyl acetate / hexane to give the title compound (yield 1.06 g, yield 74%).
Melting point 126-129 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.80-2.91 (2H, m), 3.32 (2H, s), 3.70 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.95 (3H, s), 6.33 (1H, s), 6.46 (1H, br s), 6.95 (1H, s), 7.63 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₃ BrF _Three NO ₂ As
Calculated: C, 46.18; H, 3.60; N, 3.85; Br, 21.94; F, 15.65.
Found: C, 46.06; H, 3.49; N, 3.75; Br, 21.78; F, 15.58.
[0102]
Example 9 N- [2- (6-Bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
In the same manner as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (6-bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and acetyl chloride (yield 83%).
Melting point 146-148 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.97 (3H, s), 2.71-2.84 (2H, m), 3.27-3.34 (2H, m), 3.58 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.95 (3H, s), 5.62 (1H , br s), 6.31 (1H, t, J = 1.7 Hz), 6.99 (1H, s), 7.61 (1H, s).
Elemental analysis value: C ₁₄ H ₁₆ BrNO ₂ As
Calculated: C, 54.21; H, 5.20; N, 4.52; Br, 25.76.
Found: C, 54.16; H, 5.23; N, 4.67; Br, 25.77.
[0103]
Example 10 N- [2- (6-Bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] propionamide
By the same method as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (6-bromo-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and propionyl chloride (yield 95%).
Melting point 106-109 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.15 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.77 (2H, dt, J = 1.4Hz, 7.0Hz), 3.29 (2H, d, J = 1.8Hz), 3.60 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.95 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 6.31 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.61 (1H, s) ).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ BrNO ₂ As
Calculated: C, 55.57; H, 5.60; N, 4.32; Br, 24.65.
Found: C, 55.55; H, 5.68; N, 4.07; Br, 24.78.
[0104]
Example 11 2,2,2-Trifluoro-N- [2- (2-benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
By the same method as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (2-benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and trifluoroacetic anhydride (yield 95%).
Melting point 126-128 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 2.93 (2H, t, J = 7.1Hz), 3.23 (2H, s), 3.60 (2H, q, J = 7.1Hz), 3.80 (2H, s), 3.85 (3H, s), 6.45 ( 1H, br s), 6.72 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.12-7.37 (6H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H ₂₀ F _Three NO ₂ As
Calculated: C, 67.19; H, 5.37; N, 3.73.
Found: C, 67.22; H, 5.35; N, 3.45.
[0105]
Example 12 N- [2- (2-Benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide
In the same manner as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (2-benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and acetyl chloride (yield 94%).
Melting point 133-135 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.87 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 6.6Hz), 3.22 (2H, s), 3.50 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.82 (2H, s), 3.84 ( 3H, s), 5.52 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.12-7.34 (6H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty one} H _{twenty three} NO ₂ As
Calculated: C, 78.47; H, 7.21; N, 4.36.
Found: C, 78.30; H, 7.04; N, 4.32.
[0106]
Example 13 N- [2- (2-Benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] propionamide
In the same manner as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (2-benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and propionyl chloride (yield 98%).
Melting point 149-151 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.10 (3H, t, J = 7.6Hz), 2.10 (2H, q, J = 7.6Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.22 (2H, s), 3.51 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.82 (2H, s), 3.84 (3H, s), 5.52 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 6.95 (1H, d , J = 2.4Hz), 7.13-7.39 (6H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty two} H _{twenty five} NO ₂ As
Calculated: C, 78.77; H, 7.51; N, 4.18.
Found: C, 78.79; H, 7.46; N, 4.29.
[0107]
Example 14 N- [2- (2-Benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide
The title compound was obtained from 2- (2-benzyl-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and butyryl chloride by the same method as in Example 8 (yield 97).
Melting point 127-129 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.50-1.70 (2H, m), 2.04 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.22 ( 2H, s), 3.51 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.82 (2H, s), 3.85 (3H, s), 5.51 (1H, br s), 6.70 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.12-7.35 (6H, m).
Elemental analysis value: C _{twenty three} H ₂₇ NO ₂ As
Calculated values: C, 79.05; H, 7.79; N, 4.01.
Found: C, 78.93; H, 7.83; N, 3.93.
[0108]
Example 15 N- [2- (5-Methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] propionamide
In the same manner as in Reference Example 14, 2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride was obtained from (E) -2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine. Furthermore, the title compound was obtained from 2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and propionyl chloride by the same method as in Example 8 (yield 86%).
Melting point 61-63 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.14 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.18 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.76 (2H, dt, J = 1.4Hz, 6.6Hz), 3.30 (2H, d, J = 1.8Hz), 3.61 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.85 (3H, s), 5.55 (1H, br s), 6.31 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.2Hz, 8.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₉ NO ₂ As
Calculated values: C, 73.44; H, 7.81; N, 5.71.
Found: C, 73.24; H, 7.74; N, 5.85.
[0109]
Example 16 N- [2- (5-Methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide
In the same manner as in Example 15, the title compound was obtained from 2- (6-methoxyindan-1-ylidene) ethylamine and butyryl chloride (yield 65%).
Melting point 64-67 ° C
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.93 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.58-1.74 (2H, m), 2.13 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.0Hz), 3.30 ( 1H, br s), 3.61 (2H, q, J = 6.4Hz), 5.55 (1H, br s), 6.31 (1H, br s), 6.78 (1H, dd, J = 2.4Hz, 8.1Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.4Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H _{twenty one} NO ₂ As
Calculated: C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40.
Found: C, 74.31; H, 8.04; N, 5.42.
[0110]
Example 17 N- [2- (6-Fluoro-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] propionamide
By the same method as in Example 8, the title compound was obtained from 2- (6-fluoro-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and propionyl chloride (yield 83%).
Melting point 140-143 ° C. (recrystallization from ethyl acetate).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 1.15 (3H, t, J = 7.5Hz), 2.19 (2H, q, J = 7.5Hz), 2.76 (2H, dt, J = 1.5Hz, 7.0Hz), 3.29 (2H, d, J = 1.8Hz), 3.60 (2H, q, J = 7.0Hz), 3.94 (3H, s), 5.59 (1H, br s), 6.26 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz) , 7.19 (1H, d, J = 10.6Hz).
Elemental analysis value: C ₁₅ H ₁₈ FNO ₂ As
Calculated: C, 68.42; H, 6.89; N, 5.32.
Found: C, 68.64; H, 6.84; N, 5.25.
[0111]
Example 18 N- [2- (6-Fluoro-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide
The title compound was obtained from 2- (6-fluoro-5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethylamine hydrochloride and butyryl chloride by the same method as in Example 8 (yield 80%).
Melting point 90-92 ° C. (recrystallization from ethyl acetate / hexane).
NMR (CDCl _Three ) Δ: 0.94 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.65 (2H, m), 2.14 (2H, t, J = 7.5Hz), 2.75 (2H, dt, J = 1.5Hz, 7.0Hz), 3.29 (2H, br s), 3.60 (2H, q, J = 6.6Hz), 3.94 (3H, s), 5.60 (1H, br s), 6.26 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.19 (1H, d, J = 11.0Hz).
Elemental analysis value: C ₁₆ H ₂₀ FNO ₂ As
Calculated: C, 69.29; H, 7.27; N, 5.05.
Found: C, 69.19; H, 7.26; N, 5.16.
[0112]
[Table 1] shows the structural formulas of the compounds obtained in Examples 1 to 18.
[Table 1]

[0113]
Formulation Example 1
(1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 60.0g
(3) Corn Starch 35.0g
(4) Gelatin 3.0g
(5) Magnesium stearate 2.0g
A mixture of 10.0 g of the compound obtained in Example 1, 60.0 g of lactose and 35.0 g of corn starch was granulated through a 1 mm mesh sieve using 30 ml of 10% by weight aqueous gelatin solution (3.0 g as gelatin). It dried at 40 degreeC and sieved again. The obtained granules were mixed with 2.0 g of magnesium stearate and compressed. The obtained center tablet was coated with sugar coating with an aqueous suspension of sucrose, titanium dioxide, talc and gum arabic. The coated tablets were polished with beeswax to obtain 1000 coated tablets.
[0114]
Formulation Example 2
(1) 10.0 g of the compound obtained in Example 1
(2) Lactose 70.0g
(3) Cornstarch 50.0g
(4) 7.0g soluble starch
(5) Magnesium stearate 3.0g
The compound obtained in Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) are granulated with 70 ml of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), then dried, 70.0 g of lactose and 50.0 g of corn starch. Mixed with. The mixture was compressed to obtain 1000 tablets.
[0115]
Experimental Example 1 2- [ ¹²⁵ I] Inhibition of iodomelatonin binding
The forebrain was removed from a 7-day-old chick (white leghorn), and a homogenate was prepared with an ice-cooled assay buffer (50 mM Tris-HCl, pH 7.7, 25 ° C.), 44,000 × g for 10 minutes. A sediment was obtained by centrifugation. This was washed once with the same buffer, and then homogenized with assay buffer to give a membrane sample of 0.3 to 0.4 mg protein / ml. Add chemical, membrane sample, ligand (80 pM 2- [ ¹²⁵ I] iodomelatonin (about 100,000 dpm) was mixed in a total volume of 0.5 ml and incubated at 25 ° C. for 90 minutes. 3 ml of ice-cold assay buffer was added and immediately filtered with suction over Whatman GF / B. The filter was further washed twice with 3 ml of ice-cold assay buffer and radioactivity was measured with a γ-counter. A value obtained by subtracting the binding in the presence of 10 μM melatonin as non-specific binding was defined as specific binding. 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) Is calculated by the log-probit method, and the results are shown in [Table 2].
[Table 2]

From the results of [Table 2], the compound (I) and the compound (I ^a ) Has excellent melatonin receptor affinity activity, especially melatonin receptor agonist activity.
[0116]
【The invention's effect】
Compound (I) of the present invention or a salt thereof and Compound (I) ^a ) Or a salt thereof exhibits an excellent affinity for melatonin receptors, and thus can provide a clinically useful prophylactic / therapeutic agent for diseases associated with the action of melatonin in vivo. In addition, the compound (I) of the present invention or a salt thereof and the compound (I ^a ) Or its salts have excellent pharmacokinetics.

Claims

formula

[Wherein R ¹ is a hydrogen atom,
R ² is substituted with (i) a hydrogen atom, or (ii) a C _1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 5 halogen atoms or C _6-10 aryl groups, or 1 to 5 substituents with halogen atoms. An _{optionally substituted} C _6-14 aryl group,
R ³ may be substituted with 1 to 5 halogen atoms (a) a C _1-6 alkyl group, (b) a C _2-6 alkenyl group, or (d) a C _3-6 cycloalkyl group,
R ⁴ is a hydrogen atom,
A benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom and a hydroxyl group having a C _1-6 alkyl group in the A ring;
Or a salt thereof, wherein X represents a linear C _2-4 alkylene group which may be substituted with 1 to 3 C _1-6 alkyl groups, and Y represents a bond or a C ₁ alkylene group. .

The compound according to claim 1, wherein R ² is (i) a hydrogen atom or (ii) a C _6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 5 halogen atoms.

The compound according to claim 1, wherein R ³ is a C _1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 5 halogen atoms.

The compound according to claim 1, wherein the A ring is a benzene ring substituted with 1 to 2 substituents selected from a halogen atom and a C _1-6 alkoxy group.

Ring A is

The compound according to claim 1, wherein R ⁵ represents a C _1-6 alkoxy group.

The compound according to claim 1, wherein X is an ethylene group.

R ¹ is a hydrogen atom, R ² is (i) a hydrogen atom or (ii) a C _6-14 aryl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, and R ³ is substituted by 1 to 3 halogen atoms An optionally substituted C _1-6 alkyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, A ring is a benzene ring substituted with 1 or 2 substituents selected from a halogen atom and a C _1-6 alkoxy group, X is an ethylene group The compound according to claim 1, wherein Y and Y are a bond or a methylene group.

R ¹ is a hydrogen atom, R ² is a hydrogen atom, a C _6-10 aryl group or a C _6-10 aryl-C _1-4 alkyl group, and R ³ may be substituted with 1 to 3 halogen atoms. _{A 1-6} alkyl group, R ⁴ is a hydrogen atom, A ring is a benzene ring substituted with 1 or 2 substituents selected from a halogen atom and a C _1-6 alkoxy group, X is a C _2-4 alkylene group, and The compound according to claim 1, wherein Y is a bond or a methylene group.

2,2,2-trifluoro-N- [2- (5-methoxy-2-phenyl-1H-inden-3-yl) ethyl] acetamide, N- [2- (5-methoxy-1H-indene-3) The compound according to claim 1, which is -yl) ethyl] propionamide or N- [2- (5-methoxy-1H-inden-3-yl) ethyl] butyramide.

Formula (i)

[Wherein, X ′ is a trivalent group obtained by removing one hydrogen atom from the group represented by X in claim 1, and other symbols are as defined in claim 1] or (ii)

Wherein each symbol is as defined in claim 1 or a salt thereof and a carboxylic acid, a salt thereof or a reactive derivative thereof, or an isocyanate. A process for producing the compound according to claim 1.

A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1.

The composition according to claim 11 , which is a melatonin receptor affinity composition.

The composition according to claim 12 , which is a biological rhythm regulator.

The composition according to claim 12 , which is a sleep / wake rhythm regulator.

The composition according to claim 12 , which is a jet lag adjusting agent.

The composition according to claim 12 , which is a sleep disorder therapeutic agent.