JP3869770B2 - Amide derivatives - Google Patents

Description

【０００７】
（式中、Ｒ^1aは炭素数１０〜２６の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、Ｒ^2aは炭素数９〜２５の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示す。）
【０００８】
更に、本出願人は同様の効果を有するアミド誘導体を含有する皮膚外用剤を、特開昭６３−２１６８１２号公報、特開昭６３−２１８６０９号公報、特開昭６３−２２２１０７号公報、特開昭６３−２２７５１３号公報、特開昭６４−２９３４７号公報及び特開昭６４−３１７５２号公報等において提案した。
【０００９】
しかしながら、これらの皮膚外用剤に用いられているアミド誘導体は、上記の優れた効果をもたらすものではあるものの、高融点、高結晶性、基剤に対する低溶解性等の性質を有するため、皮膚外用剤等に配合する場合に、配合性や配合安定性等の面で、なお問題が残されている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
従って、本発明の目的は、角質層の水分保持能力を根本的に改善（維持・補強）する効果を有し、かつ配合性や配合安定性等が向上したアミド誘導体を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記一般式（１）で表わされるアミド誘導体を含有する皮膚外用剤が、上記目的を達成するものであることを見出した。
【００１２】
【化３】

【００１３】
（式中、Ｒ¹及びＲ²は同一又は異なって、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を示し、Ｘ及びＹは同一又は異なって、酸素原子又はメチレン基を示す。但し、Ｘ及びＹが同時に酸素原子の場合を除く。Ｚは水素原子又は２，３−ジヒドロキシプロピル基を示し、ｍは１〜６の数を示し、ｎは０〜３の数を示す）
【００１４】
上記一般式（１）において、Ｘが酸素原子でＹがメチレン基のものは新規化合物であり、本発明は、次の一般式（２）
【００１５】
【化４】

【００１６】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｚ、ｍ及びｎは前記と同じ意味を示す）
で表わされるアミド誘導体を提供するものである。
【００１７】
【発明の実施の形態】
前記一般式（１）又は（２）の式中、Ｒ¹及びＲ²で示される炭化水素基としては、ヒドロキシル基を有していてもよい炭素数１〜４０の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基等が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、ヘンイコシル、ドコシル、トリコシル、テトラコシル、ペンタコシル、ヘキサコシル、ヘプタコシル、オクタコシル、ノナコシル、トリアコンチル、イソステアリル、イソペンタデシル、２−エチルヘキシル、９−オクタデセニル、６−ペンタデセニル、９，１２−オクタデカジエニル、６，９−ペンタデカジエニル、１６−ヒドロキシヘキサデシル、１３−ヒドロキシトリデシル、２−ヒドロキシヘキサデシル、１２−ヒドロキシオクタデシル、９−ヒドロキシペンタデシル、１２−ヒドロキシ−９−オクタデセニル、９−ヒドロキシ−６−ペンタデセニル基等が挙げられる。
【００１８】
これらのうち、Ｒ¹としては炭素数８〜２６の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばオクチル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、ヘキサコシル、イソステアリル、２−エチルヘキシル、２−ヘプチルウンデシル、９−オクタデセニル基等が挙げられる。Ｒ¹として特に好ましい炭化水素基は、炭素数１２〜２２の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、例えばドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、ドコシル、メチル分岐イソステアリル基等が挙げられる。
【００１９】
また、Ｒ²としては炭素数５〜２３の直鎖又は分岐鎖のアルキル又はアルケニル基が好ましく、例えばヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イソオクタデシル、イソペンタデシル、９−オクタデセニル、６−ペンタデセニル、１３−ヒドロキシトリデシル、９−ヒドロキシペンタデシル基等が挙げられる。Ｒ²として特に好ましい炭化水素基は、炭素数７〜１９の直鎖及び分岐鎖のアルキル基であり、例えばノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、オクタデシル、メチル分岐イソペンタデシル、メチル分岐イソオクタデシル基等が挙げられる。
【００２０】
また、ｍは１〜６の数を示し、特に２〜４、更に２〜３が好ましい。ｎは０〜３の数を示し、特に１〜２、更に１であるのが好ましい。
【００２１】
一般式（１）又は（２）で表わされるアミド誘導体としては、例えば以下（１−１）〜（１−２０４）のものが挙げられる。なお、以下の化合物において、ｐ及びｑは、ｐ＋ｑ＝１０〜１６、ｐ＝４〜１０、ｑ＝４〜１０で、ｐ＝６〜７、ｑ＝６〜７を頂点とする分布を有する数を示し、Ａはｎ−Ｃ₁₇Ｈ₃₅、ｎ−Ｃ₁₅Ｈ₃₁及びｎ−Ｃ₁₃Ｈ₂₇の混合物を示す。
【００２２】
【化５】

【００２３】
【化６】

【００２４】
【化７】

【００２５】
【化８】

【００２６】
【化９】

【００２７】
【化１０】

【００２８】
【化１１】

【００２９】
【化１２】

【００３０】
【化１３】

【００３１】
【化１４】

【００３２】
【化１５】

【００３３】
【化１６】

【００３４】
【化１７】

【００３５】
【化２】

【００３６】
【化３】

【００３７】
【化２０】

【００３８】
【化２１】

【００３９】
【化２２】

【００４０】
【化２３】

【００４１】
【化２４】

【００４２】
【化２５】

【００４３】
これらのアミド誘導体（１）のうち、特に（１−３）、（１−５）、（１−９）、（１−１１）、（１−２１）、（１−２５）、（１−２７）、（１−３１）、（１−３３）、（１−４３）、（１−４７）、（１−４９）、（１−５３）、（１−５５）、（１−５９）、（１−６１）、（１−６２）、（１−６９）、（１−７５）、（１−８１）、（１−８６）、（１−９１）、（１−９７）、（１−１０３）、（１−１０９）、（１−１１３）、（１−１１９）、（１−１２１）、（１−１２２）、（１−１２５）、（１−１２７）、（１−１３１）、（１−１３２）、（１−１３６）、（１−１３７）、（１−１４３）、（１−１４９）、（１−１６０）、（１−１６１）、（１−１６７）、（１−１７３）、（１−１８３）、（１−１８５）、（１−１９１）、（１−１９５）、（１−１９７）のものが好ましい。
【００４４】
一般式（１）又は（２）で表わされるアミド誘導体は、例えば次の製造法１−１及び製造法１−２に従って製造することができる。
【００４５】
【化２６】

【００４６】
【化２７】

【００４７】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｘ、Ｙ、ｍ及びｎは、前記と同じ意味を示す。
Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁸は、ハロゲン原子、メシレート基、トシレート基等の脱離基を示す。Ｒ³としては、入手の容易さ等の点から塩素原子、臭素原子、メシレート基及びトシレート基が好ましく、Ｒ⁵としては、入手の容易さ等の点から、メシレート基又はトシレート基が好ましく、Ｒ⁸としては、入手の容易さ等の点から塩素原子又は臭素原子、特に塩素原子が好ましい。
Ｒ⁴は、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基等のエーテル系などの水酸基に適用される保護基を示す。
Ｒ⁶、Ｒ⁷及びＲ⁹は炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、好ましくは炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基で、特に好ましくはメチル基である。
Ｒ¹⁰は水素原子、アルカリ金属原子又はＣＯＲ⁹基を示す。）
【００４８】
製造法１−１及び製造法１−２の各工程の反応条件は次のとおりである。
【００４９】
（工程１）
アミド誘導体（５）は、アミド誘導体（４）に化合物（８）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることにより、製造することができる。
【００５０】
（工程２）
目的アミド誘導体（１ａ）は、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体（５）を脱保護することによって製造することができる。
【００５１】
（工程３）
ジオキソラン−アミド誘導体（６）は、アミド誘導体（１ａ）に化合物（９）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることにより、製造することができる。
【００５２】
ジオキソラン−アミド誘導体（６）はまた、以下のような方法によっても製造することができる。
【００５３】
（工程４）
アミド誘導体（１ａ）に１〜２０当量のエポキシド（１０）、好ましくはエピクロロヒドリンを、無溶媒であるいは水又はテトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、１〜１０当量の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、室温〜１５０℃で反応させることにより、アミド誘導体（７）を製造することができる。この際、テトラブチルアンモニウムブロマイド、テトラブチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムクロライド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロマイド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロライド、ビステトラオキシエチレンステアリルメチルアンモニウムクロライド等の第四級アンモニウム塩やラウリルジメチルカルボキシアンモニウムベタイン等のベタイン等の相間移動触媒の存在下で反応を行うことが収率の面等で好ましい。
【００５４】
（工程５）
工程４で得られたアミド誘導体（７）に、カルボニル化合物（１１）、好ましくはアセトン、メチルエチルケトン等の低級脂肪族ケトンを、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、三フッ化ホウ素、四塩化スズ等のルイス酸等の酸触媒の存在下に反応させて、ジオキソラン−アミド誘導体（６）を製造することができる。
【００５５】
（工程６）
また、ジオキソラン−アミド誘導体（６）は、アミド誘導体（４）にジオキソラン誘導体（１２）を、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物等の塩基の存在下で、無溶媒であるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、反応させることによっても、製造することができる。
【００５６】
（工程７）
目的のアミド誘導体（１ｂ）は、ジオキソラン−アミド誘導体（６）を、硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、酢酸等のカルボン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸等の酸性条件下で、アミド誘導体（５）を脱保護することによって製造することができる。
【００５７】
（工程８）
更に、目的のアミド誘導体（１ｂ）は、アミド誘導体（７）を、カルボン酸誘導体（１３）、好ましくは酢酸等の低級脂肪酸、酢酸ナトリウム等の低級脂肪酸アルカリ金属塩、無水酢酸等の低級脂肪酸無水物と単独あるいは組合わせて、トリエチルアミン等の第三級アミン等の塩基性触媒の存在下又は無存在下で、反応させた後、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性条件下等で、選択的に加水分解することによっても、製造することができる。
【００５８】
なお、製造法１において用いられるアミド誘導体（４）は、例えば次の製造法２又は製造法３に従って製造することができる。
【００５９】
【化２８】

【００６０】
（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記と同じ意味を示す。Ｒ¹¹はアルコキシル基、ヒドロキシル基又はハロゲン原子を示し、好ましくはメトキシ基、エトキシ基又は塩素原子である。Ｍはアルカリ金属原子を示し、好ましくはナトリウム又はカリウムである）
【００６１】
（工程９）
アミン誘導体（４ａ）又は（４ｂ）は、アミン誘導体（１５ａ）又は（１５ｂ）にカルボン酸誘導体（１４）を、無溶媒であるいは水又はメタノール、エタノール、２−プロパノール等の低級アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコール、ジメチルエーテル等のエーテル系溶媒、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、あるいはこれらの任意の混合溶媒中等において、無溶媒あるいは水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸カルシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等の塩基性触媒の存在下、常圧〜０．０１mmHgの減圧下に、０℃〜２２０℃で反応させることにより、製造することができる。
【００６２】
アミド誘導体（１）の皮膚外用剤への配合量は、特に制限されないが、通常乳化型の皮膚外用剤の場合には全組成の０．００１〜５０重量％（以下単に％で示す）、特に０．１〜２０％が好ましく、またスクワレン等の液状炭化水素を基剤とする油性の皮膚外用剤の場合には１〜５０％、特に１〜２０％が好ましい。
【００６３】
上記皮膚外用剤には界面活性剤を併用することが好ましい。界面活性剤としては、非イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤の何れをも使用できるが、特に非イオン界面活性剤が好適である。
【００６４】
非イオン界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、グリセリルエーテル等が挙げられる。その中でも、次の一般式（１６）：
【００６５】
【化２９】

【００６６】
（式中、Ｒ¹²は炭素数８〜２４のアルキル基を示す。）
で表わされるグリセリルエーテル、このうちＲ¹²が次式（１７）：
【００６７】
【化３０】

【００６８】
（式中、ｐは４〜１０の整数、ｑは５〜１１の整数を示し、ｐ＋ｑ＝１１〜１７、ｑ＝８を頂点とする分布を有する。）
で表わされるものが特に好ましい。
【００６９】
界面活性剤の配合量は、全組成の０．０１〜２０％、特に０．１〜５％が好ましい。
【００７０】
上記皮膚外用剤は、その使用形態において、薬用皮膚外用剤と化粧料に大別される。
薬用皮膚外用剤としては、例えば薬効成分を含有する各種軟膏剤を挙げることができる。軟膏剤としては、油性基剤をベースとするもの、油／水、水／油型の乳化系基剤をベースとするもののいずれであってもよい。油性基剤としては、特に制限はなく、例えば植物油、動物油、合成油、脂肪酸及び天然又は合成のグリセライド等が挙げられる。また薬効成分としては、特に制限はなく、例えば鎮痛消炎剤、鎮痒剤、殺菌消毒剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤等を必要に応じて適宜使用することができる。
【００７１】
また、化粧料として使用する場合は、必須成分の他に化粧料成分として一般に使用されている油分、保湿剤、紫外線吸収剤、アルコール類、キレート剤、pH調整剤、防腐剤、増粘剤、色素、香料等を任意に組合わせて配合することができる。
【００７２】
化粧料としては、種々の形態、例えば水／油、油／水型乳化化粧料、クリーム、化粧乳液、化粧水、油性化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤等の皮膚化粧料とすることができる。
【００７３】
【発明の効果】
アミド誘導体（２）は、優れた水分保持能力及び水遮断能力を有し、更に優れた角質層の水分保持能力の改善効果を有する。また、低融点化、低結晶化又は基剤に対する溶解性の向上等の改善により、配合性や配合安定性が良好なものである。
【００７４】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７５】
製造例１（Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）の合成）
（１）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）の合成：
５００mLフラスコに、ｎ−ヘキサデシルアルコールのアクリロニトリルによるシアノエチル化及びその後のラネーニッケル触媒を用いた接触水素化反応により得たｎ−ヘキサデシルオキシプロパンアミン（bp．１９２〜１９８℃／４mmHg）３５．０７ｇ（１１７．１mmol）及びｎ−ヘキサデカン酸メチル３２．２２ｇ（１１９．１mmol）を入れ、Ｎ₂流通下、１５０℃の油浴中で９時間加熱した。放冷後、反応粗生成物をエタノールから結晶化し、標記化合物（４ａ−ｉ）４９．８３ｇ（３６．６mmol、７９．１％）を得た。
【００７６】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)；6.25-6.15(br,1H), 3.52(t,2H), 3.44-3.32(m,4H),
2.13(t,2H), 1.82-1.69(m,2H), 1.60-1.50(m,4H), 1.3-1.25(m,50H),
0.87(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3328, 2924, 2856, 1640, 1548, 1496, 1474, 1428, 1382,
1130, 716.
【００７７】
（２）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルヘキサデカンアミド（５−ｉ）の合成：
メカニカルスターラー、温度計、還流冷却管及び滴下ロートを備えた５００mL４つ口フラスコに、窒素雰囲気下、６０％ＮａＨ４．４５ｇ（１１１mmol）及び乾燥ＴＨＦ８０mLを入れた。室温下、攪拌しながらＮ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）２３．０４ｇ（４２．８３mmol）のＴＨＦ溶液（乾燥ＴＨＦ１８０mLを加熱して溶解させた。）をゆっくり滴下した後、８０℃の油浴で加熱還流させた。ここにテトラヒドロピラニル２−ブロモエチルエーテルの乾燥ＴＨＦ溶液（１９．７０ｇ（９４．２５mmol）／４０mL）を滴下し、３０時間加熱還流を続けた。ＴＨＦを約２００mL留去し、反応溶液を濃縮した後、水２００mLの入ったビーカーに移した。希塩酸で中和後、ヘキサン２５０mLで４回抽出した。ヘキサン抽出溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０００mL、次いで飽和食塩水１０００mLで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。反応粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標記化合物（５−ｉ）２７．３３ｇ（９５．８％）を白色固体として得た。
【００７８】
mp；３８〜４１℃．
¹H-NMR(CDCl₃,TMS基準,δ)；4.58(t,1H), 3.86-3.70(m,2H), 3.62-3.34(m,8H), 2.41-2.29(m,2H), 1.88-1.52(m,12H), 1.4-1.15(m,50H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；2928, 2856, 1652, 1468, 1424, 1368, 1302, 1262, 1202,
1118, 1036, 988, 870, 752, 716.
【００７９】
（３）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）の合成：
Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチルヘキサデカンアミド（５−ｉ）２６．８１ｇ（４０．２４mmol）をエタノール５０mLに溶解し、これにｐ−トルエンスルホン酸・１水和物０．３８ｇ（２．０mmol）を加え、４０℃の油浴で１時間加熱した。エタノールを留去した後、内容物をクロロホルム１５０mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mL、次いで飽和食塩水１００mLで２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを減圧留去し、標記化合物（１ａ−ｉ）２２．９７ｇ（３９．４７mmol、９８．１％）を白色固体として得た。
【００８０】
mp；６１．０〜６１．５℃．
¹H-NMR(CDCl₃,TMS基準,δ)；3.75(t,2H), 3.54-3.35(m,7H), 2.36(t,2H),
1.88-1.75(m,2H), 1.63-1.41(m,4H), 1.35-1.19(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3380, 2974, 2856, 1616, 1488, 1466, 1428, 1376, 1200,
1186, 1112, 1094, 1064, 896, 720, 632.
【００８１】
製造例２（Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ｉ）の合成）
（１）Ｎ−２−〔１−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メトキシ〕エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（６−ｉ）の合成：
還流冷却管を備えた５００mL２口フラスコに、Ｎ₂雰囲気下、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２−ヒドロキシエチルヘキサデカンアミド（１ａ−ｉ）１７．８７ｇ（３０．７０mmol）、６０％ＮａＨ２．８４ｇ（７１．０mmol）、ｐ−トシル酸 ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメチル１２．６９ｇ（４４．３mmol）、及び乾燥ＴＨＦ２５０mLを入れ、８０℃の油浴で加熱し、７２時間還流させた。その後、ＴＨＦ約１５０mLを留去し、内容物を水３００mL及びクロロホルム３００mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム３００mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出溶液と合一した。
このクロロホルム溶液を、飽和食塩水５００mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mLで２回、更に飽和食塩水５００mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６−ｉ）１２．２０ｇ（１７．５mmol、５７．１％）を得た。
【００８２】
（２）Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ｉ）の合成：
５００mLのナスフラスコに、Ｎ−２−〔１−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メトキシ〕エチル−Ｎ−３−ヘキサデシルプロピルヘキサデカンアミド（６−ｉ）１６．２５ｇ（２３．３４mmol）を入れた後、更にエタノール１００mL及びメタノール１００mLを加え、４０℃に加熱して溶解させた。
次に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．４４ｇ（２．３mmol）を加え、４０℃で３時間攪拌を続けた。溶媒を留去し、反応粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、標記化合物（１ｂ−ｉ）９．２６ｇ（１４．２mmol、６０．６％）を白色結晶として得た。
【００８３】
mp；６１．５〜６２．０℃．
¹H-NMR(CDCl₃,TMS基準,δ)；3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,8H),
3.50-3.30(m,6H), 3.15-2.95(m,1H), 2.66(t(br),1H), 2.40-2.28(m,2H),
1.90-1.72(m,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.40-1.20(m,50H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3392, 3304, 2904, 2856, 1616, 1488, 1470, 1418, 1294,
1262, 1238, 1200, 1160, 1140, 1050, 1008, 916, 896.
【００８４】
製造例３（Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ii）の合成）
（１）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メチルヘキサデカンアミド（６−ii）の合成：
還流冷却管を備えた５００mL２口フラスコに、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピルヘキサデカンアミド（４ａ−ｉ）２０．００ｇ（３７．１８mmol）、６０％ＮａＨ２．８３ｇ（７０．８mmol）、ｐ−トシル酸 ３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメチル１１．０３ｇ（４２．２５mmol）、及び乾燥ＴＨＦ２５０mLを入れ、８０℃の油浴で加熱し、７２時間還流させた。その後、ＴＨＦ約２００mLを留去し、内容物を水３００mL及びクロロホルム３００mLの入ったビーカーにあけ、攪拌しながら希塩酸を少量ずつ加え、中和した。分層後、水層をクロロホルム２００mLで洗浄し、先のクロロホルム抽出液と合一した。これを飽和食塩水５００mL、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５００mLで２回、更に飽和食塩水５００mLで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、標記化合物（６−ii）２４．２０ｇ（３７．１１mmol、９９．８％）を得た。
【００８５】
（２）Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピルヘキサデカンアミド（１ｂ−ii）の合成：
１リットルのナスフラスコに、Ｎ−３−ヘキサデシルオキシプロピル−Ｎ−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソラン）メチルヘキサデカンアミド（６−ii）２４．００ｇ（３６．８０mmol）を入れた後、エタノール１２５mL及びメタノール１２５mLを加え、４０℃に加熱して溶解させた。
次に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物０．７０ｇ（３．７mmol）を加え、４０℃で３時間攪拌を続けた。その後、１５℃まで冷却し、析出物を濾別した。濾別物をエタノール−メタノール１：１（ｖ／ｖ）１０mLで３回洗浄した後、減圧乾燥し、標記化合物（１ｂ−ii）１９．４８ｇ（３１．８２mmol、８６．０％）を白色結晶として得た。
【００８６】
mp；８９．０〜８９．５℃．
¹H-NMR(CDCl₃,TMS基準,δ)；3.85-3.70(m,1H), 3.70-3.60(m,1H),
3.60-3.30(m,10H), 2.37(t,2H), 1.89-1.77(m,2H), 1.70-1.50(m,4H),
1.40-1.20(m,50H), 0.89(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3368, 3280, 2960, 2924, 2852, 1608, 1492, 1468, 1430,
1378, 1362, 1276, 1202, 1166, 920, 722, 672, 626.
【００８７】
製造例４（Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（１ｂ−iv）の合成）
（１）Ｎ−オクタデシルテトラデシルオキシエタンアミド（４ｂ−iv）の合成：
ｎ−テトラデシルアルコールのクロロ酢酸ナトリウムによるオキシカルボキシレート化及び続くカルボン酸、エステルへの変換により得たｎ−テトラデシルオキシ酢酸メチル５９．１１ｇ（２０９．５mmol）、ｎ−オクタデシルアミン１１２．９ｇ（４１８．９mmol）、及びナトリウムメチラート１．０８ｇ（２０．０mmol）を、１リットルフラスコに入れ、Ｎ₂流通下、６０℃の油浴中で、一昼夜加熱攪拌した。内容物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）で精製し、標記化合物（４ｂ−iv）９８．２８ｇ（１８７．５mmol、８９．６％）を得た。
【００８８】
¹H-NMR(CDCl₃,δ)； 6.53(br,1H), 3.91(s,2H), 3.49(t,2H), 3.26(m,2H),
1.70-1.40(m,4H), 1.40-1.10(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3344, 2924, 2856, 1652, 1534, 1474, 1346, 1278, 1262,
1156, 1116, 1088, 944, 718, 680, 580.
【００８９】
（２）Ｎ−２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（６−iv）の合成：
Ｎ₂雰囲気下、１００mLフラスコにＮ−オクタデシルテトラデシルエタンアミド（４ｂ−iv）２．４８ｇ（４．７７mmol）、６０％ＮａＨ０．３９ｇ（９．８mmol）、ｐ−トシル酸 ２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）エチル２．０４ｇ（６．１７mmol）、及びトルエン２０mLを加え、１００℃の油浴中で２０時間加熱攪拌した。その後、トルエンを留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）により精製し、標記化合物（６−iv）２．８０ｇ（４．１０mmol、８６％）を得た。
【００９０】
（３）Ｎ−２−（２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（１ｂ−iv）の合成：
５０mLフラスコに、Ｎ−２−（３，３−ジメチル−２，４−ジオキソランメトキシ）−Ｎ−オクタデシル−３−オキサヘプタデカンアミド（６−iv）２．８０ｇ（４．１０mmol）、メタノール３０mL、及びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物０．１６ｇ（０．８４mmol）を入れ、室温下３時間攪拌した。
メタノールを留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン−メタノール）により粗生成物を精製し、標記化合物（１ｂ−iv）２．１８ｇ（３．４０mmol、８２．８％）を得た。
【００９１】
mp；３６．０〜３７．５℃．
¹H-NMR(CDCl₃,δ)； 4.16(d,2H), 3.90-3.75(m,1H), 3.70-3.50(m,10H),
3.29(t,2H), 1.70-1.45(m,4H), 1.45-1.05(m,52H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3424, 2924, 2856, 1638, 1470, 1380, 1364, 1308, 1260,
1236, 1226, 1212, 1114, 1042, 720.
【００９２】
製造例５（Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ａ−ｖ）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例１と同様にして標記化合物（１ａ−ｖ）を得た。
【００９３】
mp；５６．０〜５６．８℃．
¹H-NMR(CDCl₃,δ)；3.85-3.72(m,3H), 3.52(t,2H), 3.30-3.20(m,2H),
2.33(t,2H), 1.70-1.50(m,4H), 1.30-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3408, 2960, 2920, 2856, 1602, 1474, 1424, 1348, 1206,
1170, 1066, 714, 582.
【００９４】
製造例６（Ｎ−２−（２，３−ヒドロキシプロピルオキシ）エチル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ｂ−vi）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例２と同様にして標記化合物（１ｂ−vi）を得た。
【００９５】
mp；５０．５〜５１．５℃．
¹H-NMR(CDCl₃,δ)； 3.86-3.74(m,1H), 3.67-3.46(m,7H), 3.35-3.21(m,2H),
3.00-2.90(m,1H), 2.70-2.60(m,1H), 2.35-2.26(m,2H), 1.78-1.50(m,4H),
1.40-1.10(m,54H), 0.87(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3382, 3312, 2960, 2920, 2852, 1608, 1468, 1314, 1142,
1088, 1066, 710.
【００９６】
製造例７（Ｎ−２，３−ジヒドロキシプロピル−Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミド（１ｂ−vii）の合成）
Ｎ−オクタデシルヘキサデカンアミドを原料とし、製造例３と同様にして標記化合物（１ｂ−vii）を得た。
【００９７】
mp；６３．０〜６４．３℃．
¹H-NMR(CDCl₃,δ)；3.80-3.70(m,1H), 3.60-3.20(m,9H), 2.32(t,2H),
1.70-1.50(m,4H), 1.40-1.10(m,54H), 0.88(t,6H).
IR(KBr,cm^-1)；3360, 3290, 2960, 2920, 2852, 1610, 1498, 1466, 1436,
1368, 1316, 1290, 1238, 1178, 1158, 1110, 918, 718, 652.
【００９８】
実施例１
製造例１〜７で製造したアミド誘導体とワセリンとを、アミド誘導体／ワセリン＝１／３（重量比）の割合で混合し、それぞれについて下記方法により皮膚コンダクタンス及び肌荒れについて評価した。結果を表１に示す。
【００９９】
（試験方法）
冬期に頬部に肌荒れを起こしている２０〜５０才の女性１０名を被験者とし、左右の頬に異なる皮膚外用剤を２週間塗布する。２週間の塗布が終了した翌日に次の項目につき試験を行った。
【０１００】
（１）皮膚コンダクタンス：
３７℃の温水にて洗顔後、温度２０℃、湿度４０％の部屋で２０分間安静にした後、角質層の水分含有量を皮膚コンダクタンスメータ（ＩＢＳ社製）にて測定した。コンダクタンス値は値が小さいほど皮膚は肌荒れしており、５以下ではひどい肌荒れである。一方この値が２０以上であれば肌荒れはほとんど認められない。
【０１０１】
（２）肌荒れスコア：
肌荒れを肉眼で観測し、下記基準により判定した。スコアは平均値で示した。
【０１０２】
０：肌荒れを認めない。
１：かすかな肌荒れを認める。
２：肌荒れを認める。
３：ややひどい肌荒れを認める。
４：ひどい肌荒れを認める。
【０１０３】
【表１】

【０１０４】
実施例２
アミド誘導体（１ａ−ｉ）〜（１ｂ−vii）を用い、下記表２に示す組成の皮膚外用剤（乳化化粧料）を製造し、その肌荒れ改善効果を実施例１と同様の方法により評価した。結果を表３に示す。
【０１０５】
【表２】

【０１０６】
【表３】

[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a novel amide derivative that enhances the moisture retention of the stratum corneum and has an effect of improving skin roughness.
[0002]
[Prior art]
Conventionally, it is known that the moisture in the stratum corneum is important for moisturizing and softening the skin. The retention of the moisture is attributed to water-soluble components contained in the stratum corneum, that is, free amino acids, organic acids, urea, or inorganic ions.
[0003]
From such a point of view, improvement or prevention of rough skin has been achieved by blending these substances alone or in combination with a medicinal skin external preparation or cosmetic.
In addition to the above substances, many moisturizing substances having high affinity with water have been developed and used for the purpose of improving rough skin.
[0004]
However, when these moisturizing substances are applied to the skin, the action is on the skin stratum corneum and supplies water to the stratum corneum, and the effect is temporary, and the moisture of the stratum corneum itself is fundamentally. It could not be said that it improved retention ability and essentially prevented or treated rough skin.
[0005]
Therefore, the present applicant has previously described a skin external preparation containing an amide derivative represented by the following formula (3) as a skin external preparation having an effect of fundamentally improving the water retention ability of the stratum corneum [Japanese Patent Publication No. 1]. No. -42934 (JP-A-62-228048)].
[0006]
[Chemical 2]

[0007]
(Wherein R ^1a Represents a linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group having 10 to 26 carbon atoms, and R ^2a Represents a C9-25 linear or branched saturated or unsaturated hydrocarbon group. )
[0008]
Further, the applicant of the present invention has disclosed an external preparation for skin containing an amide derivative having the same effect as disclosed in JP-A 63-216812, JP-A 63-218609, JP-A 63-222107, JP It has been proposed in Japanese Patent Laid-Open Nos. 63-227513, 64-29347, 64-31752 and the like.
[0009]
However, although the amide derivatives used in these external preparations for skin have the above-mentioned excellent effects, they have properties such as a high melting point, high crystallinity, and low solubility in the base. In the case of blending with an agent or the like, problems still remain in terms of blendability and blending stability.
[0010]
[Problems to be solved by the invention]
Accordingly, an object of the present invention is to provide an amide derivative having an effect of fundamentally improving (maintaining / reinforcing) the moisture retention ability of the stratum corneum and having improved compoundability and stability.
[0011]
[Means for Solving the Problems]
Under such circumstances, the present inventors have conducted intensive studies and found that a skin external preparation containing an amide derivative represented by the following general formula (1) achieves the above object.
[0012]
[Chemical 3]

[0013]
(Wherein R ¹ And R ² Are the same or different and each represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms which may have a hydroxyl group, and X and Y are the same or different and each represents an oxygen atom or a methylene group. However, the case where X and Y are oxygen atoms simultaneously is excluded. Z represents a hydrogen atom or a 2,3-dihydroxypropyl group, m represents a number of 1 to 6, and n represents a number of 0 to 3)
[0014]
In the above general formula (1), those in which X is an oxygen atom and Y is a methylene group are novel compounds, and the present invention relates to the following general formula (2)
[0015]
[Formula 4]

[0016]
(Wherein R ¹ , R ² , Z, m and n have the same meaning as described above)
The amide derivative represented by these is provided.
[0017]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
In the formula of the general formula (1) or (2), R ¹ And R ² Examples of the hydrocarbon group represented by the formula include a linear or branched alkyl group or alkenyl group having 1 to 40 carbon atoms which may have a hydroxyl group, and specifically include methyl, ethyl, propyl. , Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, heicosyl, docosyl, tricosyl, tetracosyl, pentacosyl, hexacosyl, heptacosyl, cotacosyl, cotacosyl , Triacontyl, isostearyl, isopentadecyl, 2-ethylhexyl, 9-octadecenyl, 6-pentadecenyl, 9,12-octadecadienyl, 6,9-pentadecadienyl, 16-hydroxyhexadecyl, 3-hydroxy tridecyl, 2-hydroxy hexadecyl, 12-hydroxy-octadecyl, 9-hydroxy-pentadecyl, 12-hydroxy-9-octadecenyl, 9-hydroxy-6-pentadecenyl group and the like.
[0018]
Of these, R ¹ Is preferably a linear or branched alkyl or alkenyl group having 8 to 26 carbon atoms, such as octyl, decyl, dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, docosyl, hexacosyl, isostearyl, 2-ethylhexyl, 2-heptylundecyl. , 9-octadecenyl group and the like. R ¹ Particularly preferred hydrocarbon groups are linear or branched alkyl groups having 12 to 22 carbon atoms, such as dodecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl, docosyl, and methyl branched isostearyl groups.
[0019]
R ² Is preferably a linear or branched alkyl or alkenyl group having 5 to 23 carbon atoms, such as hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, octadecyl, isooctadecyl, iso Examples include pentadecyl, 9-octadecenyl, 6-pentadecenyl, 13-hydroxytridecyl, and 9-hydroxypentadecyl group. R ² Particularly preferred hydrocarbon groups are linear and branched alkyl groups having 7 to 19 carbon atoms, such as nonyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, hexadecyl, octadecyl, methyl branched isopentadecyl, methyl branched An isooctadecyl group etc. are mentioned.
[0020]
Moreover, m shows the number of 1-6, 2-4 are especially preferable, and 2-3 are preferable. n represents a number of 0 to 3, particularly 1 to 2, and preferably 1.
[0021]
Examples of the amide derivative represented by the general formula (1) or (2) include the following (1-1) to (1-204). In the following compounds, p and q are numbers having a distribution with p + q = 10 to 16, p = 4 to 10, q = 4 to 10, p = 6 to 7, and q = 6 to 7 as vertices. A is n-C ₁₇ H ₃₅ , N-C ₁₅ H ₃₁ And n-C ₁₃ H ₂₇ A mixture of
[0022]
[Chemical formula 5]

[0023]
[Chemical 6]

[0024]
[Chemical 7]

[0025]
[Chemical 8]

[0026]
[Chemical 9]

[0027]
[Chemical Formula 10]

[0028]
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[0029]
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[0030]
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[0031]
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[0032]
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[0033]
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[0034]
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[0035]
[Chemical 2]

[0036]
[Chemical 3]

[0037]
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[0038]
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[0039]
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[0040]
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[0041]
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[0042]
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[0043]
Among these amide derivatives (1), (1-3), (1-5), (1-9), (1-11), (1-21), (1-25), (1- 27), (1-31), (1-33), (1-43), (1-47), (1-49), (1-53), (1-55), (1-59) , (1-61), (1-62), (1-69), (1-75), (1-81), (1-86), (1-91), (1-97), ( 1-103), (1-109), (1-113), (1-119), (1-121), (1-122), (1-125), (1-127), (1- 131), (1-132), (1-136), (1-137), (1-143), (1-149), (1-160), (1-161), (1-167) , (1-173), (1-183), (1-1 5), (1-191), (1-195), preferably from (1-197).
[0044]
The amide derivative represented by the general formula (1) or (2) can be produced, for example, according to the following production method 1-1 and production method 1-2.
[0045]
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[0046]
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[0047]
(Wherein R ¹ , R ² , X, Y, m and n have the same meaning as described above.
R ^Three , R ^Five And R ⁸ Represents a leaving group such as a halogen atom, a mesylate group, or a tosylate group. R ^Three Are preferably a chlorine atom, a bromine atom, a mesylate group, and a tosylate group from the viewpoint of availability. ^Five Is preferably a mesylate group or a tosylate group from the viewpoint of availability, R ⁸ Is preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly a chlorine atom from the viewpoint of availability.
R ^Four Represents a protecting group applied to an ether-based hydroxyl group such as a methoxymethyl group, a methylthiomethyl group, a 2-methoxyethoxymethyl group, a tetrahydropyranyl group, or a trimethylsilyl group.
R ⁶ , R ⁷ And R ⁹ Represents a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, preferably a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, particularly preferably a methyl group.
R ^Ten Is a hydrogen atom, an alkali metal atom or COR ⁹ Indicates a group. )
[0048]
The reaction conditions in each step of production method 1-1 and production method 1-2 are as follows.
[0049]
(Process 1)
The amide derivative (5) is obtained by converting the amide derivative (4) into the compound (8), an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, or potassium carbonate. In the presence of a base such as an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, or an alkali metal hydride such as sodium hydride, in the absence of a solvent, or in a non-solvent such as N, N-dimethylformamide Produced by reacting in a protic polar solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, a hydrocarbon solvent such as hexane, benzene, toluene, xylene, or any mixed solvent thereof. Can do.
[0050]
(Process 2)
The target amide derivative (1a) deprotects the amide derivative (5) under acidic conditions such as mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, carboxylic acids such as acetic acid, and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. Can be manufactured.
[0051]
(Process 3)
The dioxolane-amide derivative (6) is obtained by converting the amide derivative (1a) into the compound (9), an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, In the presence of a base such as alkali metal carbonates such as potassium, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, without solvent, or N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc. Produced by reacting in an aprotic polar solvent, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, a hydrocarbon solvent such as hexane, benzene, toluene, xylene, or any mixed solvent thereof. can do.
[0052]
The dioxolane-amide derivative (6) can also be produced by the following method.
[0053]
(Process 4)
1 to 20 equivalents of epoxide (10) to amide derivative (1a), preferably epichlorohydrin, without solvent or ether solvent such as water, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, hexane, benzene, toluene, xylene 1 to 10 equivalents of an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, and the like in a hydrocarbon solvent such as The amide derivative (7) can be produced by reacting at room temperature to 150 ° C. in the presence of an alkali metal carbonate such as potassium carbonate and an alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate. At this time, quaternary ammonium salts such as tetrabutylammonium bromide, tetrabutylammonium chloride, hexadecyltrimethylammonium chloride, hexadecyltrimethylammonium bromide, stearyltrimethylammonium chloride, bistetraoxyethylenestearylmethylammonium chloride and lauryldimethylcarboxyammonium It is preferable in terms of yield to perform the reaction in the presence of a phase transfer catalyst such as betaine.
[0054]
(Process 5)
To the amide derivative (7) obtained in Step 4, a carbonyl compound (11), preferably a lower aliphatic ketone such as acetone or methyl ethyl ketone, a mineral acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid or phosphoric acid, a carboxylic acid such as acetic acid, The dioxolane-amide derivative (6) can be produced by reacting in the presence of an acid catalyst such as a Lewis acid such as boron fluoride and tin tetrachloride.
[0055]
(Step 6)
Further, the dioxolane-amide derivative (6) is obtained by converting the dioxolane derivative (12) into an amide derivative (4), an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, or an alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide. In the presence of a base such as alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, without solvent, or N, N-dimethylformamide, React in an aprotic polar solvent such as dimethyl sulfoxide, an ether solvent such as tetrahydrofuran, dioxane or ethylene glycol dimethyl ether, a hydrocarbon solvent such as hexane, benzene, toluene or xylene, or any mixed solvent thereof. Can also be manufactured.
[0056]
(Step 7)
The target amide derivative (1b) is obtained by subjecting the dioxolane-amide derivative (6) to acidic conditions such as mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid and phosphoric acid, carboxylic acids such as acetic acid, and sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid. The amide derivative (5) can be produced by deprotection.
[0057]
(Process 8)
Furthermore, the target amide derivative (1b) is obtained by converting the amide derivative (7) into the carboxylic acid derivative (13), preferably a lower fatty acid such as acetic acid, a lower fatty acid alkali metal salt such as sodium acetate, or a lower fatty acid anhydride such as acetic anhydride. After reacting in the presence or absence of a basic catalyst such as a tertiary amine such as triethylamine alone or in combination with a product, an alkali metal hydroxide such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, water Alkali earth metal hydroxides such as calcium oxide, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkaline earth metal carbonates such as calcium carbonate, alkali metal alcoholates such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide It can also be produced by selective hydrolysis under basic conditions such as
[0058]
The amide derivative (4) used in the production method 1 can be produced, for example, according to the following production method 2 or production method 3.
[0059]
Embedded image

[0060]
(Wherein R ¹ , R ² And R ^Three Indicates the same meaning as described above. R ¹¹ Represents an alkoxyl group, a hydroxyl group or a halogen atom, preferably a methoxy group, an ethoxy group or a chlorine atom. M represents an alkali metal atom, preferably sodium or potassium)
[0061]
(Step 9)
The amine derivative (4a) or (4b) is obtained by adding the carboxylic acid derivative (14) to the amine derivative (15a) or (15b) without solvent or water or lower alcohol such as methanol, ethanol, 2-propanol, tetrahydrofuran, dioxane. In an ether solvent such as ethylene glycol and dimethyl ether, a hydrocarbon solvent such as hexane, benzene, toluene and xylene, or any mixed solvent thereof, no solvent or alkali metal water such as potassium hydroxide or sodium hydroxide Oxide, alkaline earth metal hydroxide such as calcium hydroxide, alkali metal carbonate such as potassium carbonate, alkaline earth metal carbonate such as calcium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Alkali metal Arco The presence of a basic catalyst over bets like, under a reduced pressure of normal pressure ～0.01MmHg, by reacting at 0 ° C. to 220 ° C., can be produced.
[0062]
The blending amount of the amide derivative (1) in the external preparation for skin is not particularly limited, but in the case of an emulsion type external preparation for skin, usually 0.001 to 50% by weight (hereinafter simply expressed as%) of the total composition, 0.1 to 20% is preferable, and in the case of an oily skin external preparation based on a liquid hydrocarbon such as squalene, 1 to 50%, particularly 1 to 20% is preferable.
[0063]
It is preferable to use a surfactant in combination with the above-mentioned external preparation for skin. As the surfactant, any of a nonionic surfactant, an anionic surfactant and an amphoteric surfactant can be used, and a nonionic surfactant is particularly preferable.
[0064]
Examples of the nonionic surfactant include polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether, polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, fatty acid monoglyceride, and glyceryl ether. Among them, the following general formula (16):
[0065]
Embedded image

[0066]
(Wherein R ¹² Represents an alkyl group having 8 to 24 carbon atoms. )
Glyceryl ether represented by ¹² Is the following formula (17):
[0067]
Embedded image

[0068]
(In the formula, p represents an integer of 4 to 10, q represents an integer of 5 to 11, and has a distribution with ap + q = 11 to 17 and q = 8 as vertices.)
Is particularly preferred.
[0069]
The blending amount of the surfactant is preferably 0.01 to 20%, particularly preferably 0.1 to 5% of the total composition.
[0070]
The said skin external preparation is divided roughly into a medicinal skin external preparation and cosmetics in the usage form.
Examples of the medicinal skin external preparation include various ointments containing medicinal ingredients. The ointment may be one based on an oily base, or one based on an oil / water or water / oil type emulsion base. The oily base is not particularly limited, and examples thereof include vegetable oils, animal oils, synthetic oils, fatty acids, and natural or synthetic glycerides. The medicinal component is not particularly limited, and for example, an analgesic / anti-inflammatory agent, an antipruritic agent, a bactericidal / disinfectant, an astringent, an emollient, a hormonal agent and the like can be used as needed.
[0071]
In addition, when used as a cosmetic, in addition to the essential components, oils, moisturizers, ultraviolet absorbers, alcohols, chelating agents, pH adjusters, preservatives, thickeners commonly used as cosmetic ingredients, Dyes, fragrances, and the like can be arbitrarily combined and blended.
[0072]
As cosmetics, various forms such as water / oil, oil / water emulsified cosmetics, creams, cosmetic emulsions, lotions, oily cosmetics, lipsticks, foundations, skin cleansing agents and the like may be used. it can.
[0073]
【The invention's effect】
The amide derivative (2) has an excellent moisture retention ability and water blocking ability, and further has an excellent effect of improving the moisture retention ability of the stratum corneum. In addition, the compounding property and the compounding stability are good due to improvements such as lowering the melting point, lowering the crystallization, and improving the solubility in the base.
[0074]
【Example】
EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is demonstrated, this invention is not limited to these Examples.
[0075]
Production Example 1 (Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2-hydroxyethylhexadecanamide (1a-i))
(1) Synthesis of N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (4a-i):
In a 500 mL flask, 35.07 g of n-hexadecyloxypropanamine (bp. 192 to 198 ° C./4 mmHg) obtained by cyanoethylation of n-hexadecyl alcohol with acrylonitrile and subsequent catalytic hydrogenation reaction using Raney nickel catalyst 117.1 mmol) and 32.22 g (119.1 mmol) of methyl n-hexadecanoate. ₂ The mixture was heated in an oil bath at 150 ° C. for 9 hours under circulation. After allowing to cool, the reaction crude product was crystallized from ethanol to obtain 49.83 g (36.6 mmol, 79.1%) of the title compound (4a-i).
[0076]
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 6.25-6.15 (br, 1H), 3.52 (t, 2H), 3.44-3.32 (m, 4H),
2.13 (t, 2H), 1.82-1.69 (m, 2H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.3-1.25 (m, 50H),
0.87 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3328, 2924, 2856, 1640, 1548, 1496, 1474, 1428, 1382,
1130, 716.
[0077]
(2) Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2- (2-tetrahydropyranyloxy) ethylhexadecanamide (5-i):
In a 500 mL four-necked flask equipped with a mechanical stirrer, thermometer, reflux condenser and dropping funnel, 4.45 g (111 mmol) of 60% NaH and 80 mL of dry THF were placed under a nitrogen atmosphere. After slowly dropping dropwise a THF solution of 23.04 g (42.83 mmol) of N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (4a-i) at room temperature with stirring, 180 mL of dry THF was heated and dissolved. The mixture was heated to reflux in an oil bath at 80 ° C. A solution of tetrahydropyranyl 2-bromoethyl ether in dry THF (19.70 g (94.25 mmol) / 40 mL) was added dropwise thereto, and heating and refluxing were continued for 30 hours. About 200 mL of THF was distilled off, and the reaction solution was concentrated and transferred to a beaker containing 200 mL of water. After neutralization with dilute hydrochloric acid, extraction was performed 4 times with 250 mL of hexane. The hexane extraction solution was washed twice with 1000 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with 1000 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The reaction crude product was purified by silica gel chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 27.33 g (95.8%) of the title compound (5-i) as a white solid.
[0078]
mp; 38-41 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , TMS standard, δ); 4.58 (t, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.62-3.34 (m, 8H), 2.41-2.29 (m, 2H), 1.88-1.52 (m, 12H), 1.4-1.15 (m, 50H), 0.87 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 2928, 2856, 1652, 1468, 1424, 1368, 1302, 1262, 1202,
1118, 1036, 988, 870, 752, 716.
[0079]
(3) Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2-hydroxyethylhexadecanamide (1a-i):
26.81 g (40.24 mmol) of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2- (2-tetrahydropyranyloxy) ethylhexadecanamide (5-i) was dissolved in 50 mL of ethanol and dissolved in p-toluenesulfone. 0.38 g (2.0 mmol) of acid monohydrate was added and heated in an oil bath at 40 ° C. for 1 hour. After distilling off ethanol, the content was dissolved in 150 mL of chloroform, washed twice with 50 mL of saturated aqueous sodium bicarbonate solution and then with 100 mL of saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. Chloroform was distilled off under reduced pressure to obtain 22.97 g (39.47 mmol, 98.1%) of the title compound (1a-i) as a white solid.
[0080]
mp; 61.0-61.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , TMS standard, δ); 3.75 (t, 2H), 3.54-3.35 (m, 7H), 2.36 (t, 2H),
1.88-1.75 (m, 2H), 1.63-1.41 (m, 4H), 1.35-1.19 (m, 50H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3380, 2974, 2856, 1616, 1488, 1466, 1428, 1376, 1200,
1186, 1112, 1094, 1064, 896, 720, 632.
[0081]
Production Example 2 (Synthesis of N-2- (2,3-dihydroxypropyloxy) ethyl-N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (1b-i))
(1) Synthesis of N-2- [1- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolane) methoxy] ethyl-N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (6-i):
In a 500 mL two-necked flask equipped with a reflux condenser, N ₂ Under atmosphere, N-3-hexadecyloxypropyl-N-2-hydroxyethylhexadecanamide (1a-i) 17.87 g (30.70 mmol), 60% NaH 2.84 g (71.0 mmol), p-tosylic acid 3 , 3-dimethyl-2,4-dioxolane methyl (12.69 g, 44.3 mmol) and dry THF (250 mL) were added, heated in an oil bath at 80 ° C., and refluxed for 72 hours. Thereafter, about 150 mL of THF was distilled off, the contents were poured into a beaker containing 300 mL of water and 300 mL of chloroform, and diluted hydrochloric acid was added little by little while stirring to neutralize. After separation, the aqueous layer was washed with 300 mL of chloroform and combined with the previous chloroform extract solution.
The chloroform solution was washed twice with 500 mL of saturated brine, then with 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and further with 500 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off chloroform, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 12.20 g (17.5 mmol, 57.1%) of the title compound (6-i).
[0082]
(2) Synthesis of N-2- (2,3-dihydroxypropyloxy) ethyl-N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (1b-i):
In a 500 mL eggplant flask, N-2- [1- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolane) methoxy] ethyl-N-3-hexadecylpropylhexadecanamide (6-i) 16.25 g (23. 34 mmol), 100 mL of ethanol and 100 mL of methanol were further added and heated to 40 ° C. to dissolve.
Next, 0.44 g (2.3 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and stirring was continued at 40 ° C. for 3 hours. The solvent was distilled off, and the reaction crude product was purified by silica gel column chromatography (chloroform-methanol) to obtain 9.26 g (14.2 mmol, 60.6%) of the title compound (1b-i) as white crystals. .
[0083]
mp; 61.5-62.0 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , TMS standard, δ); 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 8H),
3.50-3.30 (m, 6H), 3.15-2.95 (m, 1H), 2.66 (t (br), 1H), 2.40-2.28 (m, 2H),
1.90-1.72 (m, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 50H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3392, 3304, 2904, 2856, 1616, 1488, 1470, 1418, 1294,
1262, 1238, 1200, 1160, 1140, 1050, 1008, 916, 896.
[0084]
Production Example 3 (Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2,3-dihydroxypropylhexadecanamide (1b-ii))
(1) Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolane) methylhexadecanamide (6-ii):
In a 500 mL two-necked flask equipped with a reflux condenser, 20.00 g (37.18 mmol) of N-3-hexadecyloxypropylhexadecanamide (4a-i), 2.83 g (70.8 mmol) of 60% NaH, p-tosylic acid 3,3-Dimethyl-2,4-dioxolane methyl (11.03 g, 42.25 mmol) and dry THF (250 mL) were added, heated in an oil bath at 80 ° C., and refluxed for 72 hours. Thereafter, about 200 mL of THF was distilled off, and the contents were poured into a beaker containing 300 mL of water and 300 mL of chloroform, and diluted hydrochloric acid was added little by little while stirring to neutralize. After separation, the aqueous layer was washed with 200 mL of chloroform and combined with the previous chloroform extract. This was washed with 500 mL of saturated brine, then with 500 mL of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution twice, and further with 500 mL of saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent was distilled off, the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 24.20 g (37.11 mmol, 99.8%) of the title compound (6-ii).
[0085]
(2) Synthesis of N-3-hexadecyloxypropyl-N-2,3-dihydroxypropylhexadecanamide (1b-ii):
In a 1 liter eggplant flask, 24.00 g (36.80 mmol) of N-3-hexadecyloxypropyl-N- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolane) methylhexadecanamide (6-ii) was placed. Thereafter, 125 mL of ethanol and 125 mL of methanol were added and heated to 40 ° C. to dissolve.
Next, 0.70 g (3.7 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate was added, and stirring was continued at 40 ° C. for 3 hours. Then, it cooled to 15 degreeC and filtered the deposit. The filtered product was washed 3 times with 10 mL of ethanol-methanol 1: 1 (v / v) and then dried under reduced pressure to give 19.48 g (31.82 mmol, 86.0%) of the title compound (1b-ii) as white crystals. Obtained.
[0086]
mp; 89.0-89.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , TMS standard, δ); 3.85-3.70 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H),
3.60-3.30 (m, 10H), 2.37 (t, 2H), 1.89-1.77 (m, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H),
1.40-1.20 (m, 50H), 0.89 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3368, 3280, 2960, 2924, 2852, 1608, 1492, 1468, 1430,
1378, 1362, 1276, 1202, 1166, 920, 722, 672, 626.
[0087]
Production Example 4 (Synthesis of N-2- (2,3-dihydroxypropyloxy) ethyl-N-octadecyl-3-oxaheptadecanamide (1b-iv))
(1) Synthesis of N-octadecyltetradecyloxyethanamide (4b-iv):
59.11 g (209.5 mmol) of methyl n-tetradecyloxyacetate obtained by oxycarboxylation of n-tetradecyl alcohol with sodium chloroacetate and subsequent conversion to carboxylic acid, ester, 112.9 g of n-octadecylamine ( 418.9 mmol), and 1.08 g (20.0 mmol) sodium methylate in a 1 liter flask. ₂ Under circulation, the mixture was heated and stirred overnight in an oil bath at 60 ° C. The contents were purified by silica gel column chromatography (methylene chloride-methanol) to obtain 98.28 g (187.5 mmol, 89.6%) of the title compound (4b-iv).
[0088]
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 6.53 (br, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.49 (t, 2H), 3.26 (m, 2H),
1.70-1.40 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 52H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3344, 2924, 2856, 1652, 1534, 1474, 1346, 1278, 1262,
1156, 1116, 1088, 944, 718, 680, 580.
[0089]
(2) Synthesis of N-2- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolanemethoxy) -N-octadecyl-3-oxaheptadecanamide (6-iv):
N ₂ Under atmosphere, N-octadecyltetradecylethaneamide (4b-iv) 2.48 g (4.77 mmol), 60% NaH 0.39 g (9.8 mmol), p-tosylic acid 2- (3,3-dimethyl) in a 100 mL flask -2,4-Dioxolanemethoxy) ethyl (2.04 g, 6.17 mmol) and toluene (20 mL) were added, and the mixture was heated with stirring in an oil bath at 100 ° C. for 20 hours. Thereafter, toluene was distilled off, and the resulting crude product was purified by silica gel column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain 2.80 g (4.10 mmol, 86%) of the title compound (6-iv). .
[0090]
(3) Synthesis of N-2- (2,3-dihydroxypropyloxy) ethyl-N-octadecyl-3-oxaheptadecanamide (1b-iv):
In a 50 mL flask, N-2- (3,3-dimethyl-2,4-dioxolanemethoxy) -N-octadecyl-3-oxaheptadecanamide (6-iv) 2.80 g (4.10 mmol), methanol 30 mL, And 0.16 g (0.84 mmol) of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added and stirred at room temperature for 3 hours.
After distilling off methanol, the crude product was purified by silica gel column chromatography (methylene chloride-methanol) to obtain 2.18 g (3.40 mmol, 82.8%) of the title compound (1b-iv).
[0091]
mp; 36.0-37.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 4.16 (d, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 10H),
3.29 (t, 2H), 1.70-1.45 (m, 4H), 1.45-1.05 (m, 52H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3424, 2924, 2856, 1638, 1470, 1380, 1364, 1308, 1260,
1236, 1226, 1212, 1114, 1042, 720.
[0092]
Production Example 5 (Synthesis of N-2-hydroxyethyl-N-octadecylhexadecanamide (1a-v))
The title compound (1a-v) was obtained in the same manner as in Production Example 1 using N-octadecylhexadecanamide as a raw material.
[0093]
mp; 56.0-56.8 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 3.85-3.72 (m, 3H), 3.52 (t, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H),
2.33 (t, 2H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.30-1.10 (m, 54H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3408, 2960, 2920, 2856, 1602, 1474, 1424, 1348, 1206,
1170, 1066, 714, 582.
[0094]
Production Example 6 (Synthesis of N-2- (2,3-hydroxypropyloxy) ethyl-N-octadecylhexadecanamide (1b-vi))
The title compound (1b-vi) was obtained in the same manner as in Production Example 2 using N-octadecylhexadecanamide as a starting material.
[0095]
mp; 50.5-51.5 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 3.86-3.74 (m, 1H), 3.67-3.46 (m, 7H), 3.35-3.21 (m, 2H),
3.00-2.90 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.35-2.26 (m, 2H), 1.78-1.50 (m, 4H),
1.40-1.10 (m, 54H), 0.87 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3382, 3312, 2960, 2920, 2852, 1608, 1468, 1314, 1142,
1088, 1066, 710.
[0096]
Production Example 7 (Synthesis of N-2,3-dihydroxypropyl-N-octadecylhexadecanamide (1b-vii))
The title compound (1b-vii) was obtained in the same manner as in Production Example 3 using N-octadecylhexadecanamide as a starting material.
[0097]
mp; 63.0-64.3 ° C.
¹ H-NMR (CDCl _Three , δ); 3.80-3.70 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 9H), 2.32 (t, 2H),
1.70-1.50 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 54H), 0.88 (t, 6H).
IR (KBr, cm ^-1 ); 3360, 3290, 2960, 2920, 2852, 1610, 1498, 1466, 1436,
1368, 1316, 1290, 1238, 1178, 1158, 1110, 918, 718, 652.
[0098]
Example 1
The amide derivative and petrolatum produced in Production Examples 1 to 7 were mixed at a ratio of amide derivative / petroleum = 1/3 (weight ratio), and skin conductance and rough skin were evaluated by the following methods. The results are shown in Table 1.
[0099]
(Test method)
In the winter, 10 females aged 20 to 50 years with rough skin on the cheeks are subjects, and different skin external preparations are applied to the left and right cheeks for 2 weeks. The next item was tested the next day after the application for 2 weeks was completed.
[0100]
(1) Skin conductance:
After washing with warm water of 37 ° C. and resting for 20 minutes in a room with a temperature of 20 ° C. and a humidity of 40%, the moisture content of the stratum corneum was measured with a skin conductance meter (manufactured by IBS). The smaller the conductance value is, the rougher the skin is, and when the conductance value is 5 or less, the skin is severely rough. On the other hand, if this value is 20 or more, rough skin is hardly recognized.
[0101]
(2) Rough skin score:
The rough skin was observed with the naked eye and judged according to the following criteria. The score was shown as an average value.
[0102]
0: No rough skin is recognized.
1: A slight rough skin is recognized.
2: The rough skin is recognized.
3: Slightly severe skin roughness is recognized.
4: Severe rough skin is recognized.
[0103]
[Table 1]

[0104]
Example 2
Using amide derivatives (1a-i) to (1b-vii), skin external preparations (emulsified cosmetics) having the compositions shown in Table 2 below were produced, and the effect of improving skin roughness was evaluated by the same method as in Example 1. . The results are shown in Table 3.
[0105]
[Table 2]

[0106]
[Table 3]

Claims (1)

The following general formula (2)

(In the formula, R ¹ and R ² are the same or different and each represents a linear or branched hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms which may have a hydroxyl group, and Z represents a hydrogen atom or 2, 3 -Represents a dihydroxypropyl group, m represents a number from 1 to 6, and n represents a number from 0 to 3 (provided that when n is 0, Z is not a hydrogen atom ))
An amide derivative represented by: