JP3935839B2 - エストラジオール含有貼付剤 - Google Patents

Description

技術分野
本発明はエストラジオールを含有する貼付剤に関する。
背景技術
閉経後の女性に観察される更年期障害、骨粗しょう症、アルツハイマー痴呆症等の原因として、閉経に伴う卵胞ホルモンの減少が指摘されている。現在、上記の症状に対して経口剤等による補充療法が行われている。
しかしながら、経口剤の場合、消化管及び肝臓ですみやかに代謝されてしまうため、多量の投与が必要となる。近年、肝臓での代謝（初回通過効果）を回避する方法として、薬物を皮膚面を通して体内に投与する経皮吸収テープが開発されている。
一般に、皮膚からの薬物の透過は低いために、薬物の皮膚からの吸収性を向上させる方法が提案されている（例えば、特開平１−２３３２１３号公報、特開平５−１７８７６３号公報、及び特開平６−２０５８３９号公報）。
また、卵胞ホルモンであるエストラジオールに関しても、例えば、特表平３−５０２９２５号公報、及び特表平６−５０３５７６号公報でエストラジオールの皮膚吸収性を向上させるための吸収促進剤が提案されている。
しかしながらこれらの技術においては、薬物の皮膚透過性を向上させることは可能だが、効果が不十分である、皮膚透過性向上が持続しない、また、安全性や経済性の点でいまだ満足できるものが得られていない。
本発明の目的は、エストラジオールの皮膚透過性に優れ、かつ長時間にわたって皮膚透過性の向上が持続し、また安全性や経済性に優れた貼付剤を提供することである。
本発明者らは、かかる目的を達成するために鋭意研究した結果、エストラジオールと吸収促進剤及び粘着剤を含有する粘着剤層が設けられた貼付剤において、特定の吸収促進剤を用いることにより、上記本発明の目的が達成されることを見出し本発明を完成した。
発明の開示
すなわち本発明は、柔軟な支持体の片面に薬物と吸収促進剤及び粘着剤を含有する粘着剤層が設けられた貼付剤において、
（ｉ）該薬物が、エストラジオールであり、
（ｉｉ）該吸収促進剤が、ソルビタンモノラウレート及びポリエチレングリコールモノラウレートから選ばれる一以上と、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類から選ばれる一種以上とからなり、
（ｉｉｉ）該粘着剤が、アクリル系粘着剤である
貼付剤を提供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明において用いられる吸収促進剤は、ソルビタンモノラウレート及びポリエチレングリコールモノラウレートから選ばれる一以上と、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類から選ばれる一種以上との混合物であることが重要である。この混合物を用いた場合のみ、優れた経皮吸収性及びエストラジオールの皮膚透過性が長時間持続する貼付剤を得ることができる。
該吸収促進剤が、ソルビタンモノラウレート及びポリエチレングリコールモノラウレートから選ばれる一以上だけの場合は上記特性を有する貼付剤は得られない。同様に、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類から選ばれる一種以上だけの場合でも、かかる貼付剤は得られない。
本発明において、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類より選ばれる一種以上は、高級脂肪酸エステルと炭化水素類の混合物であることが好ましい。なぜなら、エストラジオールの吸収性向上や持続性の点だけでなく、皮膚に対する粘着力、経済性の点で効果的だからである。
上記高級脂肪酸エステルと炭化水素類との混合物を用いる場合、その混合比は、０．１：０．９から０．８：０．２が好ましい。
更に、本発明における吸収促進剤は、エストラジオールの吸収性向上、持続的な吸収性の向上、皮膚に対する粘着力、経済性、または入浴等に対する耐水性の点から、ソルビタンモノラウレート、高級脂肪酸エステル、及び炭化水素類の混合物であることが特に好ましい。
本発明における室温で液状の高級脂肪酸エステルとしては、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、オレイン酸エチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デシル、セバシン酸ジエチル、及びラウリン酸ヘキシルなどがあげられる。これらの中でも、エストラジオールの吸収性の向上、長時間にわたる効果の持続性や皮膚刺激性の点からミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはオレイン酸エチルが好ましい。さらに、ミリスチン酸イソプロピルを特に好ましいものとして挙げることができる。
本発明における炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン、スクワレン、ゲル化炭化水素、及びワセリンなどがあげられる。これらの中でも、エストラジオールの吸収性の向上、持続的な吸収性の向上、経済性及び粘着力の点から流動パラフィン及び／又はスクワランが好ましい。
本発明において、粘着剤層中のソルビタンモノラウレート及びポリエチレングリコールモノラウレートから選ばれる一以上の含有量は、２ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下であることが好ましい。含有量が２ｗｔ％未満では、薬物の十分な皮膚透過性を向上させることが困難となり、また１０ｗｔ％を超えると薬物の皮膚透過性の向上の効果が頭打ちになるので、安全性や経済性の点から好ましくない。
また、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類より選ばれる一種以上の粘着剤層中での含有量は５ｗｔ％以上３５ｗｔ％以下であることが好ましい。含有量が５ｗｔ％未満では、十分な薬物の皮膚透過性及び長時間にわたる皮膚透過性を持続性することが難しい。また、３５ｗｔ％を超えると、薬物の皮膚透過性の向上の効果が頭打ちになるため、経済性の点から好ましくなくなる。加えて、貼付剤を皮膚に適用した後それを剥がす際に皮膚に糊残りが生じやすくなる。
本発明におけるアクリル系粘着剤としては、炭素数２〜２０の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分とし、１０ｗｔ％以下の（メタ）アクリル酸を含有する（メタ）アクリル酸アルキルエステル共重合体が好ましい。かかる炭素数２〜２０の（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、エチル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、ヘキサデシル（メタ）アクリレート、及びドデシル（メタ）アクリレートなどがあげられる。これらのなかでも、特に２−エチルヘキシルアクリレートを主成分とする共重合体が粘着力の点から好ましい。
本発明において、例えば上記の「（メタ）アクリル酸アルキルエステル」は、アクリル酸アルキルエステルまたはメタクリル酸アルキルエステルを意味する。
また、粘着力を調整する目的で、アクリル系粘着剤に酢酸ビニル系粘着剤、シリコーン系粘着剤をアクリル系粘着剤の等量未満で混合してもよい。
本発明のエストラジオールとは、天然型卵胞ホルモンと合成卵胞ホルモンおよびそれらの誘導体をいい、例えば、エストラジオール、安息香酸エストラジオール、ジプロピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、及びエチニルエストラジオール等があげられる。中でもエストラジオールが好ましい。
本発明のエストラジオールの貼付剤中における含有量は、０．４ｗｔ％以上２．５ｗｔ％以下が好ましく、特に好ましくは０．６ｗｔ％以上２．０ｗｔ％以下である。含有量が０．４ｗｔ％未満では、十分な量の薬物の皮膚透過性が得られにくい。また、含有量が２．５ｗｔ％を超える場合、使用後の貼付剤の残存薬物量が増えるため不経済である。
薬物を該粘着剤層に含有させる方法としては、従来公知の方法を採用することができる。例えば、溶液状の粘着剤に薬物溶液をあらかじめ混合して薬物含有粘着剤層とする方法、または薬物を含有しないか又は薬物を十分には含有しない粘着剤層に、含浸、転着、またはスプレー等により薬物を経皮吸収に十分な量含有させる方法等である。
また本発明の粘着剤層中に、粘着剤層の凝集力を向上させる目的で架橋を行うこともできる。かかる架橋の方法としては、紫外線やγ線などによる架橋、あるいは無水ケイ酸、ポリイソシアネート化合物、有機金属塩、金属キレート化合物、ポリイオンコンプレックス形成可能な高分子などの架橋剤を添加して架橋する方法などを用いることができる。
更に本発明の粘着剤中に従来既知の安定化剤、抗酸化剤、香料、防腐剤やｐＨ調整剤などを必要に応じて添加することもできる。具体的には、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、無水クエン酸などの安定化剤；例えば、アスコルビン酸、酢酸トコフェロール、ビタミンＥなどの抗酸化剤；例えば、メントール、カンフル、ハッカ油、レモン油などの香料；例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、パラオキシ安息香酸イソブチルなどの防腐剤；例えばクエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素ナトリウムなどのｐＨ調整剤などをあげることができる。これらは単独でも、１種または２種以上の混合系でも使用できる。
本発明において用いられる支持体としては、粘着剤層を貼りあわせることができ、自己形状保持性を有しているものであればよく、その材質や形状等に特に制限はない。例えば、ポリエステル、ポリオレフィン、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン及びセルロースエステルなどのポリマーフィルム；ポリエステル、ポリオレフィン、ポリウレタン、セルロースエステル及びポリアミド等の繊維からなる織物・編物・不織布及び紙；ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン及びポリアミド等からなる多孔性膜；及びこれらの２種以上の組み合わせからなる積層体などから選ぶことができる。該支持体の厚さは特に制限はないが、５０〜１０００μｍが取り扱い性の点から好ましい。
本発明における粘着剤層の厚みは特に制限はないが、１０〜３００μｍが好ましく、４０〜２００μｍが特に好ましい。
上述したように、エストラジオールとアクリル系粘着剤及び吸収促進剤からなる粘着剤層が設けられた貼付剤において、吸収促進剤として、ソルビタンモノラウレート及びポリエチレングリコールモノラウレートから選ばれる一以上と、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類から選ばれる一種以上との混合物を用いることにより、エストラジオールの皮膚透過性に優れ、かつ長時間にわたって皮膚透過性が持続され、また安全性や経済性にも優れた貼付剤が得られる。
実施例
以下に本発明を実施例により説明する。なお、実施例中、部および％は、それぞれ重量部および重量％を意味する。また、実施例中の血液中薬物濃度は、ヘラレスラットに貼付剤を貼付し、貼付後７時間、２４時間後に採血を行い、血液中のエストラジオールをラジオイムノアッセイにて定量した。
実施例１
アクリル系粘着剤として、２−エチルヘキシルアクリレート９０％、メタアクリル酸メチル７％、アクリル酸３％からなるポリアクリル酸アルキルエステル共重合体溶液（固形分１５％）２４．３部にエストラジオールの５％アセトン溶液１．２部、ソルビタンモノラウレート０．２５部、ミリスチン酸イソプロピル１．０部、架橋剤としてポリビニルピロリドン０．０５部、酢酸エチル１９部、エタノール１３部を加えた。次いでこれをシリコーンコートした離型フィルム上に乾燥後の粘着剤層の厚みが７０μｍとなるように塗工し、６０℃で３０分乾燥し、次いで粘着剤層の片面に１２μｍのＰＥＴフィルムを貼りあわせて貼付剤を得た。得られた貼付剤をΦ（直径）２７ｍｍに打ち抜いたものを体重約１４０ｇの除毛したヘアレスラットの背部に貼付した。貼付後７時間、２４時間後に採血を行い、ラジオイムノアッセイにて血液中の薬物濃度を定量した。結果を表１に示す。表１に示すように、得られた貼付剤は高い薬物吸収性を示した。
実施例２〜８、比較例１〜２
表１に示す配合組成に変えた以外は実施例１と同様にして貼付剤を得た。
表１に示すように実施例２〜８の貼付剤は長時間にわたって高い薬物吸収性を示した。これに対して、比較例１、２のように、吸収促進剤としてソルビタンモノラウレートあるいはミリスチン酸イソプロピルを単独で用いた貼付剤は、薬物の経皮吸収性が不十分であった。

Claims (3)

1. 柔軟な支持体の片面に薬物と吸収促進剤、架橋剤及び粘着剤からなる粘着剤層が設けられた貼付剤であり、
   （ｉ）該薬物が、エストラジオールであり、
   （ｉｉ）該吸収促進剤が、ソルビタンモノラウレートと、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類からなり、該室温で液状の高級脂肪酸エステルがミリスチン酸イソプロピルであり、該炭化水素類がスクワランであり、
   （ｉｉｉ）該架橋剤が、ポリビニルピロリドン、
   （ｉｖ）該粘着剤が、アクリル系粘着剤
   からなることを特徴とする貼付剤。
2. 該吸収促進剤において、ソルビタンモノラウレートの濃度が２ｗｔ％以上１０ｗｔ％以下であり、室温で液状の高級脂肪酸エステル及び炭化水素類の濃度が５ｗｔ％以上３５ｗｔ％以下である請求の範囲第１項に記載の貼付剤。
3. 該貼付剤中のエストラジオールの濃度が０．４ｗｔ％以上２．５ｗｔ％以下であることを特徴とする請求の範囲第１項または第２項に記載の貼付剤。