JP3957954B2 - Process for producing macrocyclic ketones - Google Patents

Description

【０００３】
このシベトンの製造方法は、これまでに数多くの報告されて（Alvin S. Williams, Synthesis, 1999（10）, 1707-1723）おり、例えば、オレイン酸エステルのメタセシスで製造した9-オクタデセン二酸ジエステルを原料とし、クライゼン縮合（ディークマン縮合）により分子内環化させて、α-アルコキシカルボニル大環状ケトンとした後、これを加水分解してα-カルボキシ大環状ケトンとし、次にこのα-カルボキシ大環状ケトンを脱炭酸する（Choo, Yuen et al., J. Am. Oil Chem. Soc. 1994, 71（8）, 911-913）方法が知られている。
【０００４】
最近、本発明者らは、四塩化チタン（TiCl₄）、トリブチルアミン（Bu₃N）および必要に応じてクロロトリメチルシラン（TMSCl）触媒を使用する新しいクライゼン縮合方法を報告し（Y. Tanabe et al., Tetrahedron Letters 1999, 40 4227-4230）、さらにこの方法を用いて、炭素数18〜21の長鎖ジカルボン酸のジエステルから効率的に大環状ケトンを製造する方法を提案した（特願平2000-101905号）。
【０００５】
本発明者は、この新たに見出したクライゼン縮合について、さらに鋭意、研究を進めた結果、驚くべきことに、末端に二重結合を有するアルケン酸のエステルを出発原料とすると、高収率で、両末端にそれぞれ二重結合を有するアルカジエニルのβ-ケト酸エステルを得ることができ、これをメタセシス反応により分子内環化させて大環状ケトンを合成できること、及びこの一連の反応がワンポットで進行することを見出した。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記課題を解決するもので、本発明の目的は、高収率で、しかも効率よく大環状ケトン類を製造する方法を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、炭素数９〜１２を有するω-アルケン酸のエステルを四塩化チタン又は四塩化ジルコニウム及びトリアルキルアミンの存在下に縮合させてβ-ケト酸エステルとし、これをメタセシス反応により分子内環化してα-アルコキシカルボニル大環状ケトンを製造する方法、及びこの方法で得られたα-アルコキシカルボニル大環状ケトンを、加水分解した後、脱炭酸して大環状ケトンを製造する方法、または前記ω-アルケン酸エステルを四塩化チタン又は四塩化ジルコニウム、トリアルキルアミン及びメタセシス触媒の存在下に反応させて大環状ケトンを製造する方法からなる。
【０００８】
【発明の実施の態様】
本発明の反応スキームを次に示す。
【化２】

【０００９】
原料である炭素数９〜１２を有するω-アルケン酸のエステルは、上記スキーム中の化学式（2）で表されるものであり、この式中のnが6〜9のものを意味している。
上記化学式（2）中のRは炭化水素基であれば何ら支障はないが、特には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなどの炭素数1〜4の低級アルキル基、ベンジル基、フェネチル基が好適である。
【００１０】
特に好適な炭素数９〜１２を有するω-アルケン酸のエステルの具体例としては、8-ノネン酸、9-デセン酸、10-ウンデセン酸、11-ドデセン酸等のメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、ベンジルエステル、フェネチルエステル等を挙げることができる。
【００１１】
また、トリアルキルアミンとしては、炭素数1〜4の低級アルキル基のアミンが好ましく、特には、Bu₃Nが好適である。
【００１２】
これらのアルケン酸エステルを原料としてクライゼン縮合（A）を行うには、以下の方法が特に好ましい。
（1）アルケン酸エステルとトリアルキルアミンとの溶媒希釈液に、TiCl₄（または溶媒希釈液でもよい）を混合する方法。
（2）アルケン酸エステルとTiCl₄の溶媒希釈液にトリアルキルアミンを混合する方法。
（3）ZrCl₄の懸濁液に、アルケン酸エステル（または溶媒希釈液でもよい）、次いでトリアルキルアミン（または溶媒希釈液でもよい）を混合する方法。
【００１３】
この場合のトリアルキルアミンの使用量は、原料1モルに対し0.6〜3モル、好ましくは1.5〜2.5モルで、TiCl₄またはZrCl₄の使用量は、原料1モルに対し0.6〜2.5モル、好ましくは1.2〜2モルである。
【００１４】
溶媒は、本反応に不活性なものならいずれも使用できるが、炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素が良く、特にジクロロメタン、トルエンが好ましい。
【００１５】
溶媒の使用量は原料の種類によって、適宜選択されるが、一般的には、原料の濃度が0.2〜2モル／リットルになるような範囲から選ぶと良い。
【００１６】
反応温度は−20〜80℃、好ましくは−10〜30℃で反応させる。また、反応時間は反応液の濃度、混合速度などを考慮して適宜選定すればよい。
【００１７】
このクライゼン縮合反応によって、一般式（3）に示すような両末端にそれぞれ二重結合を有するω,ω’-アルカジエニルのβ-ケト酸エステル、例えば、9-デセン酸メチルエステルを原料とした場合は、3-オキソ-2-（7-オクテニル）-11-ドデセン酸メチルエステルが生成する。
【００１８】
このようにして得られるβ-ケト酸エステルをメタセシス反応（B）に供し、分子内環化を行う。このメタセシス反応は、有機溶媒中、メタセシス触媒の存在下に行われる。この場合の溶媒は、本反応に不活性なものならいずれも使用できるが、炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素が良く、特にジクロロメタン、トルエンが好ましい。また、溶媒の使用量は、原料の種類によって、適宜選択されるが、一般的には、原料の濃度が0.001〜0.2モル／リットルになるような範囲から選ぶと良い。
【００１９】
メタセシス触媒としては、一般に用いられているMo、W、Re、Ru等、4A〜8族の遷移金属の酸化物やカルボニル化合物等をアルミナやシリカゲル等に担持した触媒や前記遷移金属塩にアルキル金属を共触媒として加えたチーグラー型触媒をはじめ、リングクロージングメタセシス（RCM）に使用可能な触媒（Susan K. Armstrong, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 371-388）等を用いることができるが、特には、グルブス触媒（Grubb’s reagent：（Cy₃P）₂Cl₂Ru＝CHPh）を用いることが、分子内環化反応が効率よく進行し、好ましい。この触媒の使用量は、触媒の種類によって異なるため一概には決めることはできないが、グルブス触媒を用いる場合は、原料アルケン酸エステルに対し1〜20モル%の範囲になるように適宜選定すると良い。
【００２０】
反応温度は20〜200℃、好ましくは40〜150℃の範囲で適宜選定し、また、反応時間は反応液の濃度、混合速度などを考慮して適宜選定すればよい。
【００２１】
このメタセシス反応によって、一般式（4）に示すようなα-アルコキシカルボニル大環状ケトン、例えば、3-オキソ-2-（7-オクテニル）-11-ドデセン酸メチルエステルからは、2-メトキシカルボニル-9-シクロヘプタデセノン（α-メトキシカルボニルシベトン）が生成する。
【００２２】
これらの方法で得られるα-アルコキシカルボニル大環状ケトンは、E体とZ体が3：1の混合物であり、これを、公知の方法（例えばChoo, Yuen et al., J. Am. Oil Chem. Soc. 1994, 71（8）, 911-913）にしたがって加水分解、脱炭酸することにより、E体とZ体が前記割合の大環状ケトンを得ることができる。
【００２３】
なお、上記のクライゼン縮合反応とメタセシス反応は、ワンポット反応（C）により行うことができる。この場合は、脱α-アルコキシカルボニル化まで反応が進行し、大環状ケトン（5）が得られる。
【００２４】
このワンポット反応（C）は、先ず、前述のクライゼン縮合反応条件で反応を行い、この反応が終了した時点で、この反応液に、新たに所定の有機溶媒を加え、メタセシス触媒、特に好ましくは、グルブス触媒の所定量を添加し、反応温度を上げて、メタセシス反応を行わせる。また、反応の当初から、反応原料、溶媒、四塩化チタン又は四塩化ジルコニウム及びトリアルキルアミン、さらにはメタセシス触媒を加えておき、反応温度をクライゼン縮合条件の低温で反応させ、ついで、メタセシス反応条件の高温で反応させる方法で行っても特に支障はない。
【００２５】
以下に、具体例を挙げ、本発明を説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００２６】
【実施例１】
シベトン
0〜5℃で9-デセン酸メチルエステル（1.84g, 10.0mmol）とBu₃N（3.34g, 18.0mmol）のトルエン（16.0ml）溶液を撹拌している中に、TiCl₄（1.65ml, 15.0mmol）のトルエン（4.0ml）溶液を滴下した。さらに、同温度で1時間間撹拌した。反応混合物に水（20ml）を加え撹拌後、エーテル抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル=40／1）により精製し、3-オキソ-2-（7-オクテニル）-11-ドデセン酸メチルエステル（1.43g, 93%）を得た。
Pale yellow oil.
¹H-NMR （300 MHz, CDCl₃） δ 1.21-1.43 （16H, m）, 1.51-1.63 （2H, m）, 1.78-1.89 （2H, m）, 1.99-2.07 （4H, m）, 2.39-2.60, （2H, m）, 3.43 （0.97H, t, J = 7.4 Hz; keto form）, 3.71 （2.91H, s; keto form）, 3.75 （0.09H, s; enol form）, 4.90-5.03 （4H, m）, 5.72-5.87 （2H, m）.
¹³C-NMR （75 MHz, CDCl₃） δ 23.37, 27.37, 28.19, 28.70, 28.78, 28.83, 28.91, 29.11, 29.13, 33.62, 33.67, 41.77, 52.14, 58.94, 114.14, 114.18, 138.89, 138.96, 170.34, 205.27.
【００２７】
次に、グルブス触媒（25mg, 0.03mmol）のトルエン（1.0ml）溶液を、110℃の3-オキソ-2-（7-オクテニル）-11-ドデセン酸メチルエステル（101mg, 0.3mmol）のトルエン（79ml）溶液に数分間で滴下し、2時間攪拌反応させた。溶媒を減圧留去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル=40／1→20／1）により精製し、2-メトキシカルボニル-9-シクロヘプタデセノン（78mg, 84%；E:Z=ca. 3：1）を得た。
Pale yellow oil ; E : Z = ca. 3 :1.
¹H-NMR （400 MHz, CDCl₃）
δ 1.14-1.45 （16H, m）, 1.51-1.71 （2H, m）, 1.73-2.11 （6H, m）, 2.45-2.56 （2H, m）, 3.49 （0.25H, dd, J = 9.0 Hz, J = 5.4 Hz; Z form）, 3.51 （0.75H, dd, J = 8.7 Hz, J = 6.2 Hz;
E form）, 3.70 （3H, s）, 5.25-5.39 （2H, m）.
¹³C-NMR （100 MHz, CDCl₃） E-form; δ 23.40, 27.19, 27.37, 27.41, 27.84, 28.30, 28.40, 28.60, 28.70,28.84, 31.84, 41.43, 52.20, 58.35, 130.85, 131.08, 170.16, 206.73. Z form; δ 23.35, 26.58, 26.79, 27.05, 27.96, 28.00, 28.08, 28.15, 28.35,28.45, 28.98, 29.01, 41.54, 52.24, 58.42, 130.07, 130.15, 170.24, 206.36.
【００２８】
上記で得た2-メトキシカルボニル-9-シクロヘプタデセノン（247mg, 0.8mmol）を5％NaOH水溶液-MeOH-THF（6.5ml-13ml-6.5ml）混合液に加え、70℃で5時間撹拌した。0℃に冷却後、10％硫酸水溶液を微酸性になるまで加え、10分環流させた。
【００２９】
溶媒を減圧留去した後、エーテル抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル=30／1→20／1）により精製し、シベトン（190mg, 95%；E:Z = ca. 3：1）を得た。
Colorless oil ; E : Z = ca. 3 :1.
¹H-NMR （400 MHz, CDCl₃） δ 1.16-1.41 （16H, m）, 1.53-1.67 （4H, m）, 1.95-2.07 （4H, m）, 2.37 （1.5H, t, J = 7.1 Hz; E form）, 2.40 （0.5H, t, J = 6.7 Hz; Z form）, 5.25-5.39 （2H, m）.
¹³C-NMR （100 MHz, CDCl₃） E-form; δ 23.98, 27.38, 28.32, 28.74, 28.79, 31.91, 42.45, 130.93, 213.13. Z-form;δ 23.83, 26.66, 28.10, 28.18, 28.57, 29.00, 42.41, 130.12, 212.50.
【００３０】
【実施例２】
シベトン
0〜5℃で9-デセン酸メチルエステル（111mg, 0.6mmol）とBu₃N（200mg, 1.08mmol）のトルエン（2.6ml）溶液を撹拌している中に、TiCl₄のトルエン溶液（1.0M, 0.90ml, 0.9mmol）を滴下した。トルエン（76ml）を加えた後、さらに同温度で 1時間間撹拌した。次に、この溶液を110℃に昇温し、グルブス触媒（49mg, 0.06mmol）のトルエン（0.5ml）溶液を、数分間で滴下し、TLCでモニターしながら8時間攪拌反応させた。水（20ml）を加え、溶媒を減圧留去した後、エーテル抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮した粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エーテル=30／1→20／1）により精製し、シベトン（36mg, 48%）を得た。
【００３１】
【実施例３】
3- オキソ -2- （ 7- オクテニル） -11- ドデセン酸メチルエステル
アルゴン気流下、0〜5℃で、ZrCl₄（350mg, 1.5mmol）のトルエン懸濁液（1.2ml）に methyl 9-decenoate（184mg, 1.0mmol）のトルエン溶液（0.4ml）、次いで Bu₃N（334mg, 1.8mmol）のトルエン溶液（0.4ml）を加えた。さらに、同温度で、1時間撹拌した。反応混合液に水を加え撹拌後、エーテル抽出し、有機層を水洗、飽和食塩水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン / エーテル = 40 / 1 → 20 / 1）により精製し、3-オキソ-2-（7-オクテニル）-11-ドデセン酸メチルエステル（138mg, 82%）を得た。
【００３２】
【発明の効果】
本発明は、ω-アルケン酸エステルを四塩化チタン等とトリアルキルアミンの存在下に縮合させ、これをメタセシス反応により分子内環化させるようにしたため、高収率で、しかも効率よく大環状ケトン類を製造できるという格別の効果を奏する。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to a method for producing a macrocyclic ketone used as a product such as a fragrance or an intermediate thereof with high efficiency.
[0002]
[Prior art]
Macrocyclic ketones such as civeton represented by the following general formula (1) are known as aroma components of musk and are very expensive and traded.
[Chemical 1]

[0003]
Many methods for producing this civeton have been reported so far (Alvin S. Williams, Synthesis, 1999 (10), 1707-1723). For example, 9-octadecenedioic acid diester produced by metathesis of oleic acid ester Is used as a raw material, and is cyclized intramolecularly by Claisen condensation (Diekmann condensation) to obtain an α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone, which is then hydrolyzed to α-carboxy macrocyclic ketone, and then this α-carboxyketone. A method of decarboxylating macrocyclic ketones (Choo, Yuen et al., J. Am. Oil Chem. Soc. 1994 , 71 (8), 911-913) is known.
[0004]
Recently, the inventors have reported a new Claisen condensation process using titanium tetrachloride (TiCl ₄ ), tributylamine (Bu ₃ N) and optionally chlorotrimethylsilane (TMSCl) catalyst (Y. Tanabe et al. al., Tetrahedron Letters 1999 , 40 4227-4230) and proposed a method for efficiently producing macrocyclic ketones from diesters of long-chain dicarboxylic acids having 18 to 21 carbon atoms using this method (Japanese Patent Application 2000-101905).
[0005]
As a result of further diligent and research on the newly found Claisen condensation, the present inventors have surprisingly found that when an alkenoic acid ester having a double bond at the terminal is used as a starting material, the yield is high. A β-keto acid ester of alkadienyl having double bonds at both ends can be obtained, which can be cyclized intramolecularly by a metathesis reaction to synthesize a macrocyclic ketone, and this series of reactions proceeds in one pot. I found out.
[0006]
[Problems to be solved by the invention]
The present invention solves the above problems, and an object of the present invention is to provide a method for producing macrocyclic ketones with high yield and efficiency.
[0007]
[Means for Solving the Problems]
That is, the present invention condenses an ester of ω-alkenoic acid having 9 to 12 carbon atoms in the presence of titanium tetrachloride or zirconium tetrachloride and a trialkylamine to form a β-keto acid ester, which is obtained by a metathesis reaction. A method for producing an α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone by intramolecular cyclization, and a method for producing a macrocyclic ketone by decarboxylation after hydrolysis of the α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone obtained by this method, Alternatively, it comprises a method of producing a macrocyclic ketone by reacting the ω-alkenoic acid ester in the presence of titanium tetrachloride or zirconium tetrachloride, a trialkylamine and a metathesis catalyst.
[0008]
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
The reaction scheme of the present invention is shown below.
[Chemical 2]

[0009]
The ester of ω-alkenoic acid having 9 to 12 carbon atoms, which is a raw material, is represented by chemical formula (2) in the above scheme, and n in this formula means 6 to 9 .
R in the chemical formula (2) is not a problem as long as it is a hydrocarbon group, but in particular, a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, benzyl group, phenethyl group. Is preferred.
[0010]
Specific examples of particularly suitable esters of ω-alkenoic acid having 9 to 12 carbon atoms include methyl esters such as 8-nonenoic acid, 9-decenoic acid, 10-undecenoic acid, 11-dodecenoic acid, ethyl ester, propyl Examples include esters, isopropyl esters, butyl esters, benzyl esters, phenethyl esters, and the like.
[0011]
Further, as the trialkylamine, an amine having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is preferable, and Bu ₃ N is particularly preferable.
[0012]
In order to perform Claisen condensation (A) using these alkenoic acid esters as raw materials, the following method is particularly preferred.
(1) A method of mixing TiCl ₄ (or a solvent diluent) with a solvent diluent of an alkenoic acid ester and a trialkylamine.
(2) A method in which a trialkylamine is mixed with a solvent dilution of an alkenoic acid ester and TiCl ₄ .
(3) A method of mixing an alkenoic acid ester (or a solvent diluent) and then a trialkylamine (or a solvent diluent) into a suspension of ZrCl ₄ .
[0013]
In this case, the amount of trialkylamine used is 0.6 to 3 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, based on 1 mol of the raw material, and the amount of TiCl ₄ or ZrCl ₄ used is 0.6 to 2.5 mol, preferably 1 mol of the raw material. Is 1.2 to 2 moles.
[0014]
Any solvent can be used as long as it is inert to this reaction. However, hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, and halogenated hydrocarbons are preferable, and dichloromethane and toluene are particularly preferable.
[0015]
The amount of the solvent used is appropriately selected depending on the type of raw material, but in general, it may be selected from a range in which the concentration of the raw material is 0.2 to 2 mol / liter.
[0016]
The reaction temperature is -20 to 80 ° C, preferably -10 to 30 ° C. The reaction time may be appropriately selected in consideration of the concentration of the reaction solution, the mixing speed, and the like.
[0017]
When the raw material is a β-keto acid ester of ω, ω′-alkadienyl having double bonds at both ends as shown in the general formula (3), for example, 9-decenoic acid methyl ester, by this Claisen condensation reaction Produces 3-oxo-2- (7-octenyl) -11-dodecenoic acid methyl ester.
[0018]
The β-keto acid ester thus obtained is subjected to a metathesis reaction (B) to carry out intramolecular cyclization. This metathesis reaction is performed in an organic solvent in the presence of a metathesis catalyst. Any solvent can be used as long as it is inert to this reaction, but hydrocarbons, aromatic hydrocarbons and halogenated hydrocarbons are good, and dichloromethane and toluene are particularly preferred. The amount of the solvent used is appropriately selected depending on the type of raw material, but in general, it is preferably selected from a range in which the concentration of the raw material is 0.001 to 0.2 mol / liter.
[0019]
Metathesis catalysts include commonly used catalysts such as Mo, W, Re, Ru, etc., such as 4A-8 group transition metal oxides and carbonyl compounds supported on alumina, silica gel, etc. In addition to Ziegler-type catalysts, which are added as a cocatalyst, catalysts that can be used for ring closing metathesis (RCM) (Susan K. Armstrong, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998 , 371-388), etc. are used. In particular, it is preferable to use a Grubb's reagent (Gyb's reagent: (Cy ₃ P) ₂ Cl ₂ Ru = CHPh) because the intramolecular cyclization reaction proceeds efficiently. The amount of this catalyst used varies depending on the type of catalyst and cannot be determined unconditionally. .
[0020]
The reaction temperature is appropriately selected in the range of 20 to 200 ° C., preferably 40 to 150 ° C., and the reaction time may be appropriately selected in consideration of the concentration of the reaction solution, the mixing speed, and the like.
[0021]
By this metathesis reaction, an α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone represented by the general formula (4), for example, 3-oxo-2- (7-octenyl) -11-dodecenoic acid methyl ester is converted into 2-methoxycarbonyl- 9- cycloheptadecenone (α-methoxycarbonylcybetone) is produced.
[0022]
Α- alkoxycarbonyl macrocyclic ketone obtained by these methods, E body and Z-isomer of 3:.. A mixture of 1, this known method (for example Choo, Yuen et al, J. Am Oil Chem Soc. 1994 , 71 (8), 911-913) can be obtained by hydrolysis and decarboxylation to obtain a macrocyclic ketone having the above-mentioned proportion of E form and Z form.
[0023]
The Claisen condensation reaction and the metathesis reaction can be performed by a one-pot reaction (C). In this case, the reaction proceeds to de-α-alkoxycarbonylation, and the macrocyclic ketone (5) is obtained.
[0024]
This one-pot reaction (C) is first performed under the Claisen condensation reaction conditions described above, and when this reaction is completed, a predetermined organic solvent is newly added to the reaction solution, and a metathesis catalyst, particularly preferably, A predetermined amount of Grubbs catalyst is added, the reaction temperature is raised, and a metathesis reaction is performed. In addition, from the beginning of the reaction, reaction raw materials, solvent, titanium tetrachloride or zirconium tetrachloride and trialkylamine, and a metathesis catalyst are added, and the reaction temperature is reacted at a low temperature of the Claisen condensation condition, and then the metathesis reaction conditions. There is no particular problem even if the reaction is carried out at a high temperature.
[0025]
Hereinafter, the present invention will be described with specific examples, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[0026]
[Example 1]
Sibeton
While stirring a solution of 9-decenoic acid methyl ester (1.84 g, 10.0 mmol) and Bu ₃ N (3.34 g, 18.0 mmol) in toluene (16.0 ml) at 0-5 ° C., TiCl ₄ (1.65 ml, A solution of 15.0 mmol) in toluene (4.0 ml) was added dropwise. Furthermore, it stirred at the same temperature for 1 hour. Water (20 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ether = 40/1) to give 3-oxo-2- (7-octenyl) -11-dodecenoic acid methyl ester (1.43 g, 93%).
Pale yellow oil.
¹ H-NMR (300 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.21-1.43 (16H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 1.99-2.07 (4H, m), 2.39- 2.60, (2H, m), 3.43 (0.97H, t, J = 7.4 Hz; keto form), 3.71 (2.91H, s; keto form), 3.75 (0.09H, s; enol form), 4.90-5.03 ( 4H, m), 5.72-5.87 (2H, m).
¹³ C-NMR (75 MHz, CDCl ₃ ) δ 23.37, 27.37, 28.19, 28.70, 28.78, 28.83, 28.91, 29.11, 29.13, 33.62, 33.67, 41.77, 52.14, 58.94, 114.14, 114.18, 138.89, 138.96, 170.34, 205.27.
[0027]
Next, a solution of Grubus catalyst (25 mg, 0.03 mmol) in toluene (1.0 ml) was added to toluene (1.0 mg) of 3-oxo-2- (7-octenyl) -11-dodecenoic acid methyl ester (101 mg, 0.3 mmol) at 110 ° C. 79 ml) was added dropwise to the solution within a few minutes and allowed to react with stirring for 2 hours. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ethyl acetate = 40/1 → 20/1) to give 2-methoxycarbonyl-9- cycloheptadecenone (78 mg, 84%; E : Z = ca. 3: 1) was obtained.
Pale yellow oil; E: Z = ca. 3: 1.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ )
δ 1.14-1.45 (16H, m), 1.51-1.71 (2H, m), 1.73-2.11 (6H, m), 2.45-2.56 (2H, m), 3.49 (0.25H, dd, J = 9.0 Hz, J = 5.4 Hz; Z form), 3.51 (0.75H, dd, J = 8.7 Hz, J = 6.2 Hz;
E form), 3.70 (3H, s), 5.25-5.39 (2H, m).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) E-form; δ 23.40, 27.19, 27.37, 27.41, 27.84, 28.30, 28.40, 28.60, 28.70,28.84, 31.84, 41.43, 52.20, 58.35, 130.85, 131.08, 170.16, 206.73.Z form; δ 23.35, 26.58, 26.79, 27.05, 27.96, 28.00, 28.08, 28.15, 28.35, 28.45, 28.98, 29.01, 41.54, 52.24, 58.42, 130.07, 130.15, 170.24, 206.36.
[0028]
2-Methoxycarbonyl-9- cycloheptadecenone (247 mg, 0.8 mmol) obtained above was added to a 5% NaOH aqueous solution-MeOH-THF (6.5 ml-13 ml-6.5 ml) mixture and stirred at 70 ° C. for 5 hours. . After cooling to 0 ° C., a 10% aqueous sulfuric acid solution was added until it became slightly acidic and refluxed for 10 minutes.
[0029]
The solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ether = 30/1 → 20/1) to give civeton (190 mg, 95%; E: Z = ca. 3: 1).
Colorless oil; E: Z = ca. 3: 1.
¹ H-NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) δ 1.16-1.41 (16H, m), 1.53-1.67 (4H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.37 (1.5H, t, J = 7.1 Hz ; E form), 2.40 (0.5H, t, J = 6.7 Hz; Z form), 5.25-5.39 (2H, m).
¹³ C-NMR (100 MHz, CDCl ₃ ) E-form; δ 23.98, 27.38, 28.32, 28.74, 28.79, 31.91, 42.45, 130.93, 213.13. Z-form; δ 23.83, 26.66, 28.10, 28.18, 28.57, 29.00 , 42.41, 130.12, 212.50.
[0030]
[Example 2]
Sibeton
While stirring a toluene (2.6 ml) solution of 9-decenoic acid methyl ester (111 mg, 0.6 mmol) and Bu ₃ N (200 mg, 1.08 mmol) at 0-5 ° C., a toluene solution of TiCl ₄ (1.0 M , 0.90 ml, 0.9 mmol) was added dropwise. Toluene (76 ml) was added, and the mixture was further stirred at the same temperature for 1 hour. Next, the temperature of this solution was raised to 110 ° C., and a toluene (0.5 ml) solution of Grubbs catalyst (49 mg, 0.06 mmol) was added dropwise over several minutes, followed by stirring reaction for 8 hours while monitoring by TLC. Water (20 ml) was added and the solvent was distilled off under reduced pressure, followed by extraction with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The concentrated crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ether = 30/1 → 20/1) to give civetone (36 mg, 48%).
[0031]
[Example 3]
3 -Oxo- 2- ( 7- octenyl) -11- dodecenoic acid methyl ester ZrCl ₄ (350 mg, 1.5 mmol) in toluene suspension (1.2 ml) at 0-5 ° C. under argon stream A toluene solution (0.4 ml) of methyl 9-decenoate (184 mg, 1.0 mmol) was added followed by a toluene solution (0.4 ml) of Bu ₃ N (334 mg, 1.8 mmol). Furthermore, it stirred at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred and extracted with ether. The organic layer was washed with water and saturated brine, and then dried over anhydrous sodium sulfate. After distilling off the solvent under reduced pressure, the crude product was purified by silica gel chromatography (hexane / ether = 40/1 → 20/1) to give 3-oxo-2- (7-octenyl) -11-dodecenoic acid methyl ester (138 mg, 82%) was obtained.
[0032]
【The invention's effect】
In the present invention, ω-alkenoic acid ester is condensed with titanium tetrachloride and the like in the presence of trialkylamine, and this is subjected to intramolecular cyclization by a metathesis reaction. There is a special effect that can be manufactured.

Claims (3)

Condensing an ester of ω-alkenoic acid having 9 to 12 carbon atoms in the presence of titanium tetrachloride or zirconium tetrachloride and a trialkylamine to form a β-keto acid ester, which is cyclized intramolecularly by a metathesis reaction. A process for producing an α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone comprising: 2. A method for producing a macrocyclic ketone, comprising hydrolyzing and decarboxylating an α-alkoxycarbonyl macrocyclic ketone obtained by the method according to claim 1. A process for producing a macrocyclic ketone comprising reacting an ester of ω-alkenoic acid having 9 to 12 carbon atoms in the presence of titanium tetrachloride or zirconium tetrachloride, a trialkylamine and a metathesis catalyst.